KR20030070043A - 세팔로스포린 제조에 유용한 커플링법 및 중간체 - Google Patents

세팔로스포린 제조에 유용한 커플링법 및 중간체 Download PDF

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KR20030070043A
KR20030070043A KR10-2003-7007396A KR20037007396A KR20030070043A KR 20030070043 A KR20030070043 A KR 20030070043A KR 20037007396 A KR20037007396 A KR 20037007396A KR 20030070043 A KR20030070043 A KR 20030070043A
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주안 카를로스 콜버그
알레산드로 도나델리
지오바니 포그리아토
모리지오 제노니
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화이자 프로덕츠 인크.
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00—Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
    • C07D501/02—Preparation
    • C07D501/04—Preparation from compounds already containing the ring or condensed ring systems, e.g. by dehydrogenation of the ring, by introduction, elimination or modification of substituents
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Abstract

본 발명은 화학식 Ⅱ의 쯔비터이온 화합물로부터의 또는 화학식 V의 화합물로부터의 화학식 I의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 신규 제조법에 관한 것이다
<화학식 I>
(여기서, CO2R1기는 카르복실산 또는 카르복실레이트 염이고; R2는
화학식을 갖고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 및 C1-10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고; A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬) 또는 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고; R2는앞서 정의한 바와 같고, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴임). 또한, 본 발명은 상기 화학식 Ⅱ 및 Ⅴ의 화합물의 제조에 관한 것이다.

Description

세팔로스포린 제조에 유용한 커플링법 및 중간체{COUPLING PROCESS AND INTERMEDIATES USEFUL FOR PREPARING CEPHALOSPORINS}
영국 특허 제 1405758호에서는, 몇몇 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조의 대체 방법을 기술하였다.
또한 문헌[J. Antibiotics (1994), vol. 47(2), page 253] 및 WO 92/01696에서는 하기에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조의 대체방법 및 상기방법에서 유용한 화합물을 기술하였다.
미국특허 제 6,020,329호 및 6,077,952호에서는 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 염, 다형체, 용매화물 및 수화물을 기술하였다.
미국특허 제 6,001,997호에서는 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 대체제조 방법을 기술하였다.
2000년 11월 30일에 출원한 발명의 명칭이 "세팔로스포린 제조에 유용한 커플링반응 및 중간체(Coupling Process And Intermediates Useful For Preparing Cephalosporins)"인 미국 가특허출원은 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린을 제조하기 위한 중간체 및 방법을 언급하였다.
상기 문헌, 특허 및 특허출원 각각은 전체로 본원의 참고문헌으로서 혼입되어 있다.
본원 발명자들은 하기에서 정의한 화학식(Ⅰ)의 화합물을 제조하는 데 유용한 하기에서 정의한 화학식(Ⅲa)의 신규 화합물을 발견하였다. 본원 발명자들은 또한 하기 화학식(Ⅰ)의 화합물의 제조를 위한 고수율 방법을 발견하였다.
본 발명은 3-시클릭-에테르 치환 세팔로스포린의 신규 제조법에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 이러한 세팔로스포린의 제조에 유용한 쯔비터이온, 파라-니트로벤질 에스테르 및 알릴 에스테르의 신규 제조법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린에 관한 것이다. 이들 화합물들은 결정 형태 및 높은 거울상이성질체 선택도(enantiomeric excess(e.e.))과 같은 몇몇 이로운 성질들을 가진다.
발명의 요약
본 발명은 용매 및 염기의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조법에 관한 것이다.
(여기서, CO2R1기는 카르복실산 또는 카르복실레이트 염이고 ; R2는
의 화학식을 갖고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로시클릴이고; A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬) 또는 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)임)
R2L
(여기서, R2는 앞서 정의한 바와 같고, L은 이탈기임)
임의적으로, 전술한 방법은 커플링제 및 촉매의 존재하에 수행될 수 있다.
바람직하게는, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물의 OA2기는 아미드 결합에 대해 시스(cis)이고, 즉, Z-형이 바람직하다.
화학식 Ⅱ의 화합물로부터 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 전술한 전환 방법을 위한 용매는 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 용매는 에틸 아세테이트이다. 바람직하게는, 용매는 물, 아세톤 또는 그들의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 가장 바람직하게는, 용매는 아세톤 및 물의 1.3:1 혼합물이다.
전술한 본 발명의 전환을 위한 적절한 염기는 디이소프로필에틸아민 또는 수산화나트륨을 포함한다. 바람직하게는, 염기는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 15% 수산화나트륨 수용액이다.
전술한 본 발명의 전환을 위한 적절한 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디프로필 카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드,
N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N, N'-카르보닐디티아졸을 포함한다. 바람직한 커플링제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이다. 바람직하게는, 전술한 전환은 커플링제 없이 수행된다.
전술한 본 발명의 전환을 위한 적절한 촉매는 루이스산을 포함한다. 적절한 루이스산은 보론 트리브로마이드와 같은 보론 트리할라이드, 및 염화알루미늄과 같은 알루미늄 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 바람직하게는, 전술한 전환은 촉매 없이 수행된다.
전술한 본 발명의 전환은 약 - 40 ℃ 내지 약 + 30 ℃, 바람직하게는 약 + 20 ℃ 내지 약 + 30 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 방법은 약 1 시간 내지 약 24 시간; 바람직하게는 약 3 시간동안 수행될 수 있다 .
전술한 전환의 전술한 화학식 Ⅲ의 화합물의 적절한 이탈기 L은 히드록시, 할로, 아지도, 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬) (C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, (C1-6알킬)-(CO)-S-, 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 또는 N-옥시-숙신이미딜을 포함한다.
전술한 본 발명의 전환의 한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 히드록시, 할로 및 아지도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트 및 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐 및 (C1-6알킬)-(CO)-S-로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 및 N-옥시-숙신이미딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 할로, 메탄설포닐, 디에틸포스포로티오에이트 및 3-벤즈티아졸릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 본 발명의 전환의 바람직한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, 더욱 바람직하게는 디에틸포스포로티오에이트이다.
또한, 본 발명은 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 적절한 탈보호제를 반응시키는 것을 포함하는 상기 화학식 Ⅰ의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염 제조의 별법에 관한 것이다.
(여기서, R2는
의 화학식을 갖고; A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 또는 C1-10헤테로시클릴이고; A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬) 또는 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)이고; R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 알릴임)
본원에서 사용된 용어 "알킬"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 직쇄, 분지쇄 부분 또는 그의 조합을 가지는 1가 포화 탄화수소 라디칼을 포함한다. 알킬기는 어느 경우에서라도 임의적으로 적합한 치환기에 의하여 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "시클로알킬"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 모노시클릭 또는 바이시클릭 카르보시클릭 고리(예를 들면, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 바이시클로[2.2.1]헵타닐, 바이시클로[3.2.1]옥타닐 및 바이시클로[5.2.0]노나닐 등)을 포함하며, 임의적으로는 1 또는 2개의 이중결합을 포함하고 임의적으로는 하기에서 정의한 플루오로, 클로로, 트리플루오로메틸, (C1-4)알콕시, (C6-10)아릴옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시 또는 (C1-4)알킬, 더욱 바람직하게는 플루오로, 클로로, 메틸, 에틸 및 메톡시와 같은 적합한 치환기 1 내지 3개로 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "알콕시"는 O-알킬기를 포함하며, 여기서 "알킬"은 상기와 같이 정의된다.
본원에서 사용된 용어 "할로"는 특별히 다르게 나타내지 않으면 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 포함하며, 바람직하게는 브롬 또는 염소이다.
본원에서 사용된 용어 "아릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 페닐 또는 나프틸과 같이 방향족 탄화수소로부터 하나 또는 그 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함하며, 임의적으로는 플루오로, 클로로, 시아노, 니트로, 트리플루오로메틸, (C1-6)알콕시, (C6-10)아릴옥시, (C3-8)시클로알킬옥시, 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 또는 (C1-6)알킬과 같은 적합한 치환기 1 내지 3개에 의해 치환된다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로아릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조푸라자닐, 2H-1-벤조피라닐, 벤조티아디아진, 벤조티아지닐, 벤조티아졸릴, 벤조티오페닐, 벤조옥사졸릴, 크로마닐, 신놀리닐, 푸라자닐, 푸로피리디닐, 푸릴, 이미다졸릴, 인다졸릴, 인돌리닐, 인돌리지닐, 인돌릴, 3H-인돌릴, 이소인돌릴, 이소퀴놀리닐, 이소티아졸릴, 이소옥사졸릴, 나프티리디닐, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 프테리디닐, 푸리닐, 피라지닐, 피리다지닐, 피리디닐, 피리미디닐, 피라졸릴, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 퀴녹살리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티에닐, 트리아지닐 및 트리아졸릴과 같이 방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 하나 이상의 수소가 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함하고, 여기서 상기 (C1-10)헤테로아릴은 F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)알킬, (C1-4)퍼플루오로알킬, (C1-4)퍼플루오로알콕시, (C1-4)알콕시 및 (C3-8)시클로알킬옥시로부터 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체에 의해 추가적 결합의 형성이 가능한 고리 탄소원자의 모든 위치에서 임의적으로 치환된다. 상기 열거한 화합물로부터 유도된 것과 같은 상기 기들은 C-부착 또는 N-부착이 가능한 위치에서 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면 피롤로부터 유도된 기가 피롤-1-일(N-부착되는 경우임) 또는 피롤-3-일(C-부착되는 경우임)일 수 있다.
본원에서 사용된 용어 "헤테로시클릴"은 특별히 다르게 나타내지 않으면 3-아자바이시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자바이시클로[4.1.0]-헵타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로피리미딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 퀴놀리지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 및 트리티아닐과 같은 비방향족 헤테로시클릭 화합물로부터 하나 이상의 수소를 제거함으로써 유도된 유기 라디칼을 포함한다. 상기 열거한 화합물로부터 유도한 바와 같은 상기 기들은 C-부착 또는 N-부착이 가능한 위치에 C-부착 또는 N-부착될 수 있다. 예를 들면 피페리딘으로부터 기는 피페리딘-1-일(N-부착되는 경우임) 또는 피페리딘-4-일(C-부착되는 경우임)일 수 있다. 앞선 기들은, 상기 열거한 화합물로부터 유도된 바와 같은 상기 기들은 임의적으로는 그러한 치환이 가능한 위치에서 옥소, F, Cl, Br, CN, OH, (C1-4)알킬, (C1-4)퍼플루오로알킬, (C1-4)퍼플루오로알콕시, (C1-4)알콕시 또는 (C3-8)시클로알킬옥시와 같은 적합한 치환체에 의해 치환될 수 있다.
어구 "적합한 치환체"는 화학적 및 제제약학적으로 허용가능한 기, 즉 본 발명 화합물의 억제 활성을 부인하지 않는 부분을 의미하고자 함이다. 그러한 적합한 치환체는 당업자에 의해 통상적으로 선택될 수 있다. 적합한 치환체의 예시적인 예는 할로기, 퍼플루오로알킬기, 퍼플루오로알콕시기, 알킬기, 히드록시기, 옥소기, 머캅토기, 알킬티오기, 알콕시기, 아릴 또는 헤테로아릴기, 아릴옥시 또는 헤테로아르알킬기, 아르알킬 또는 헤테로아릴옥시기, 아르알콕시 또는 헤테로아르알킬기, 카르복시기, 아미노기, 알킬아미노기 및 디알킬아미노기, 카르바모일기, 알킬카르보닐기, 알콕시카르보닐기, 알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노 카르보닐기, 아릴카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기, 알킬설포닐기, 아릴설포닐기 등을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 명세서에 사용된 용어 "카르복실레이트 염"은 금속염 (예를 들면, 알루미늄, 또는 나트륨 또는 칼륨, 바람직하게는 나트륨과 같은 알칼리 금속염), 알칼리토금속염 (예를 들면, 칼슘 또는 마그네슘염), 및 암모늄 염을 포함한다. 암모늄 염은 C1-6알킬아민 (예를 들면, 트리에틸아민), 히드록시-(C1-6)알킬아민(예를 들면, 2-히드록시에틸아민, 비스-(2-히드록시에틸)아민, 또는 트리스-(2-히드록시에틸)아민), 시클로알킬아민 (예를 들면, 디시클로헥실아민), 프로카인, 디벤질아민, N,N-디벤질에틸렌디아민, 1-에펜아민, N-메틸모르폴린, N-에틸피페리딘, N-벤질-β-펜에틸아민, 데히드로아비에틸아민, N,N'-비스-데히드로-아비에틸아민, 에틸렌디아민, 또는 피리딘 형태의 염기들 (예를 들면, 피리딘, 콜리딘 또는 퀴놀린), 또는 공지된 페니실린 및 3-시클릭-에테르 치환 세팔로스포린과의 염을 형성하는데 사용되어온 그 밖의 아민들로 치환될 수 있다. 그 밖의 유용한 염은 리튬염 및 은염을 포함한다. 화학식 I의 화합물 내의 염은 통상적인 방법의 염 교환으로 제조될 수 있다.
본 명세서에 사용된 용어 "활성 화합물"은 화학식 Ⅰ의 화합물을 나타낸다.
화학식(I)의 화합물은 키랄 중심을 포함하고 따라서 다른 거울상 이성질체 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식(I)의 화합물의 모든 광학 이성질체, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 및 입체 이성질체 및 그의 혼합물에 관한 것이다. 또한, 본 발명의 화합물은 다른 토토머 형태로 존재한다. 본 발명은 화학식(I)의 모든 토토머에 관한 것이다. 세팔로스포린 핵이 용액에서 토토머의 혼합물로 존재한다는 것은 당업자에게 잘 알려져 있다. 고체에서 및 액체 형태에서 토토머의 다양한 비는 화합물을 단리하기 위해 이용되는 특정 결정 기술 뿐만 아니라 분자의 다양한 치환체에 의존한다.
바람직하게는, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물의 OA2기는 아미드 결합에 대해 시스이고, 즉, Z-형이 바람직하다.
화학식 V의 화합물로부터 본 발명의 화학식 I의 화합물로의 전술한 전환 방법을 위한 적절한 탈보호제는 소듐 디티오나이트 또는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐(0)을 포함한다.
전술한 전환을 위한 적절한 용매는 아세톤, 물, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물이다. 본 발명의 또다른 실시태양에서, 용매는 테트라히드로푸란이다. 전술한 본 발명의 전환의 바람직한 실시태양에서, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 전환은 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 1 시간 내지 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
전술한 전환의 한 실시태양에서, R3는 파라-니트로벤질이다. 본 실시태양 내에서, 적절한 탈보호제는 소듐 디티오나이트이다. 본 실시태양 내에서, 전술한 전환은 적절하게는 약 40 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 본 실시태양 내에서, 전술한 방법은 적절하게는 약 4 시간동안 수행될 수 있다.
전술한 전환의 바람직한 실시태양에서, R3는 알릴이다. 본 실시태양 내에서, 바람직한 탈보호제는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)이다. 본 실시태양 내에서, 전술한 방법은 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃; 바람직하게는 약 27 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 수행된다. 본 실시태양 내에서, 바람직하게는, 전술한 방법은 약 5 시간동안 수행된다.
또한, 본 발명은 용매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 적절한 탈보호제를 반응시키는 것을 포함하는 상기 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조법을 포함한다.
(여기서, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 파라-니트로벤질이고; X는 할로, 바람직하게는 클로로임)
화학식 Ⅳ의 화합물로부터 본 발명의 화학식 Ⅱ의 화합물로의 전환 방법을 위한 적절한 용매는 아세톤, 물, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 본 발명의 한 실시태양에서, 용매는 아세톤, 물, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물이다. 바람직하게는, 용매는 아세톤 및 물의 혼합물이다. 더욱 바람직하게는, 용매는 아세톤 및 물의 3:1 혼합물이다.
전술한 전환을 위한 적절한 탈보호제는 소듐 디티오나이트, 촉매 작용을 갖는 수소화제 (예를 들면, 탄소상의 10% 팔라듐 위에서 수소 기체 이용) 또는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)을 포함한다.
전술한 전환은 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환 약 1 시간 내지 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
전술한 전환의 바람직한 실시태양에서, R3는 파라-니트로벤질이다.
본 실시태양 내에서, 바람직한 탈보호제는 소듐 디티오나이트이다. 바람직하게는, 전술한 방법은 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 바람직하게는, 전술한 방법은 약 1 시간동안 수행될 수 있다.
본 발명의 또다른 실시태양에서, R3는 알릴이다. 본 실시태양 내에서, 적절한 탈보호제는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)이다. 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드 및 테트라히드로푸란을 포함한다. 전술한 방법은 약 20 ℃ 내지 약 35 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 용매의 존재하에서 상기 화학식 IV의 화합물(여기서, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴, 바람직하게는 알릴이고; X는 할로, 바람직하게는 클로로임)과 앞서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 상기 화학식 V의 화합물의 제조법에 관한 것이다. 임의적으로, 전술한 방법은 임의적인 커플링제 또는 임의적인 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다.
화학식 Ⅳ의 화합물로부터 화학식 V의 화합물로의 전술한 전환을 위한 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물을 포함한다.
전술한 본 발명의 전환의 한 실시태양에서는, 커플링제가 사용된다. 본 실시태양 내에서, 적절한 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디프로필 카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 또는 N,N'-카르보닐디티아졸을 포함한다. 바람직한 커플링제는 N,N'-디시클로헥실카르보디이미드이다. 바람직하게는, 전술한 전환은 커플링제 없이 수행될 수 있다.
전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서는, 촉매가 사용된다. 본 실시태양 내에서, 촉매는 루이스산일 수 있다. 적절한 루이스산은 보론 트리브로마이드와 같은 보론 트리할라이드 또는 염화알루미늄과 같은 알루미늄 할라이드이다. 바람직하게는, 전술한 전환은 촉매 없이 수행된다.
전술한 전환은 약 -40 ℃ 내지 약 +40 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 전환은 약 1 시간 내지 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
전술한 본 발명의 전환의 한 실시태양에서, R3는 파라-니트로벤질이다. 본 실시태양 내에서, 적절하게는, 전술한 전환은 약 +20 ℃ 내지 약 +30 ℃에서 수행된다. 본 실시태양 내에서, 적절하게는, 전술한 전환은 약 3 시간동안 수행된다.
전술한 본 발명의 전환의 바람직한 실시태양에서, R3는 알릴이다. 본 실시태양 내에서, 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이다. 본 실시태양 내에서, 바람직하게는 전술한 전환은 약 20 ℃ 내지 약 40 ℃에서 수행된다. 본 실시태양 내에서, 바람직하게는, 전술한 전환은 약 24 시간동안 수행된다.
적절하게는, 전술한 본 발명의 전환에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 히드록시, 할로, 아지도, 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴) (C1-6알킬)카르복실레이트, 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, (C1-6알킬)설포닐, 모노 (C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, (C1-6알킬)-(CO)-S-, 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 또는 N-옥시-숙신이미딜을 포함한다.
전술한 본 발명의 전환의 한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 히드록시, 할로 및 아지도로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트 및 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐 및 (C1-6알킬)-(CO)-S으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의이탈기 L은 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 및 N-옥시-숙신이미딜로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또한, 전술한 본 발명의 전환의 또다른 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 할로, 메탄설포닐, 디에틸포스포로티오에이트 및 3-벤즈티아졸릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택된다.
전술한 본 발명의 전환의 바람직한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물의 이탈기 L은 모노(C1-6알킬)카르보네이트, 더욱 바람직하게는 아세테이트이다.
또한, 본 발명은 화학식 Ⅱ의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 Ⅱ>
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식 Ⅱ의 화합물은 96% 내지 100%; 바람직하게는 97%의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 순도를 갖는다.
또한, 본 발명은 화학식 V의 화합물에 관한 것이다.
<화학식 V>
(여기서, R2는 앞서 정의한 바와 같고; R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴; 바람직하게는 알릴임)
본 발명의 한 실시태양에서, 화학식 V의 화합물은 96% 내지 100%; 바람직하게는 97%의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 순도를 갖는다.
상기 각 실시태양의 상위 또는 하위 실시태양에서, 상기 R2의 A1부분은 페닐과 같은 C6-10아릴이다. 본 발명의 다른 상위 또는 하위 실시태양에서, 상기 R2의 A1부분은 푸릴, 티에닐, 피리딜, 아미노티아졸릴 및 아미노티아디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택된 C1-10헤테로아릴이며, 이 경우, 이러한 아미노티아졸릴 또는 아미노티아디아졸릴의 아미노 부분은 임의적으로 보호된 것이다. 본 발명의 다른 상위 또는 하위 실시태양에서, 상기 R2의 A1부분은 C1-10헤테로시클릴, 예를 들면, 3-아자비시클로[3.1.0]헥사닐, 3-아자비시클로 [4.1.0]-헵타닐, 아제티디닐, 디히드로푸라닐, 디히드로피라닐, 디히드로티에닐, 디옥사닐, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-디티아닐, 헥사히드로아제피닐, 헥사히드로피리미딘, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 이소옥사졸리디닐, 모르폴리닐, 옥사졸리디닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 2H-피라닐, 4H-피라닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 퀴놀리지닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 1,2,3,6-테트라히드로피리디닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로티오피라닐, 티오모르폴리닐, 티옥사닐 또는 트리티아닐이다. 바람직하게는, 상기 R2의 A1부분은 아미노티아졸릴이다.
본 발명의 다른 상위 또는 하위 실시태양에서, 상기 R2의 A2부분은 수소 또는 C1-6알킬이다. 본 발명의 바람직한 실시태양은 R2의 A2부분이 C1-6알킬, 더욱 바람직하게는 메틸인 상기 각각의 상위 및 하위 실시태양을 포함한다.
본 발명의 상기 각각의 상위 및 하위 실시태양의 바람직한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 화학식 Ⅲa를 갖는다.
(여기서, L은 할로, 메탄설포닐, 디에틸포스포로티오에이트와 같은 디알킬포스포로티오에이트, 또는 3-벤즈티아졸릴옥시와 같은 이탈기임)
본 발명의 각각의 상기 실시태양의 가장 바람직한 실시태양에서, 화학식 Ⅲ의 화합물은 L이 디에틸포스포로티오에이트 또는 아세테이트인 앞서 정의한 바와 같은 화학식 Ⅲa를 갖는다.
R2의 다른 R2로의 임의적인 전환 및 제약학적으로 허용가능한 염의 임의적 형성은 당해 기술분야에서 잘 공지된 방법을 사용하여 수행될 수 있다.
지금까지 및 지금부터 기술된 방법들에서, 보호기를 제거하는 것이 필요할수 있다. 탈보호는 원치 않는 부반응들을 최소화하도록 하는 당해 기술분야에서 공지된 편리한 방법으로 수행될 수 있다. 원치 않는 부산물들의 분리는 당업자에게 공지된 표준 방법들 (예를 들면, 문헌["Protection of the Amino Group", in Protective Groups in Organic Synthesis, 2nd Edition, T. W. Greene and P. G. M. Wuts, Ed., Wiley and Sons, Inc. 1991, pp. 309-405] 참조)을 이용하여 수행될 수 있다.
또한, 본 발명은 쯔비터이온 중간체를 사용한 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조법에 관한 것이다 .
발명의 상세한 설명
본 발명의 방법 및 본 발명의 화합물의 제조는 하기 반응식에 도시되어 있다. 달리 지시하는 경우를 제외하고, 반응식 및 이에 따른 검토에서 치환체 R1, R2, R3, L, A1, A2및 X는 달리 기술된 바 없으면 앞서 정의한 바와 같다.
반응식 1은 화학식 Ⅰ의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 1에 따라, 화학식 I의 화합물은 염기 및 용매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜 제조할 수 있다.
<화학식 Ⅲ>
R2-L
(여기서, L은 이탈기임)
적절한 이탈기는 히드록시, 할로, 아지도, 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬) (C6-10아릴) 설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴) 설포닐, (C1-6알킬)-(CO)-S-, 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 또는 N-옥시-숙신이미딜을 포함한다. 바람직하게는, 이탈기는 디에틸포스포로티오에이트와 같은 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트이다.
적절한 염기는 디이소프로필에틸아민 또는 수산화나트륨, 바람직하게는 수산화나트륨, 가장 바람직하게는 15% 수산화나트륨 수용액을 포함한다.
적절한 용매는 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄, 또는 그들의 혼합물; 바람직하게는 물 및 아세톤의 혼합물, 가장 바람직하게는 물 및 아세톤의 1:1.3 혼합물을 포함한다.
전술한 반응은 약 -40 ℃ 내지 약 30 ℃, 바람직하게는 약 20 ℃ 내지 약 30 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 반응은 약 1 시간 내지 약 24 시간동안, 바람직하게는 약 3 시간동안 수행될 수 있다.
임의적으로, 전술한 반응은, 예를 들면, 삼급 아민 (예를 들면, 트리에틸아민), 피리딘 (예를 들면, 2,6-루티딘 또는 4-디메틸아미노피리딘), 또는 디메틸아닐린과 같은 산결합제의 존재하에서 수행될 수 있다. 또한, 임의적으로, 전술한 반응은 분자체, 무기 염기 (예를 들면, 탄산칼슘 또는 탄산수소나트륨) 또는 전술한 반응에서 방출된 수소 기체에 결합하는 옥시란의 존재하에서 수행될 수 있다. 옥시란은 바람직하게는 산화에틸렌 또는 산화프로필렌과 같은 C1-6알킬-1,2-알킬렌 옥시드이다.
임의적으로, 전술한 반응은 커플링제의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디프로필 카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 및 N,N'-카르보닐디티아졸을 포함한다. 바람직하게는, 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드이다. 바람직하게는, 반응은 커플링제 없이 수행된다.
임의적으로, 전술한 반응은 촉매의 존재하에서 수행될 수 있다. 적절한 촉매는 보론 트리할라이드 또는 알루미늄 할라이드와 같은 루이스산을 포함한다. 바람직하게는 반응은 촉매 없이 수행된다.
화학식 Ⅲ의 화합물은 당해 기술분야에서 공지된 방법으로 제조될 수 있다. 적절한 방법은, 예를 들면, U.K. 특허 제 2 107 307호 B,U.K. 특허 명세서 제 1,536,281호 및 U.K. 특허 명세서 제 1, 508,064호에 기술된 방법을 포함한다. 바람직하게는, R2가
의 화학식을 갖고, A1이 2-아미노티아졸-4-일이고, A2가 메틸이며, L이 메틸설포닐과 같은 (C1-6알킬)설포닐, 또는 디에틸포스포로티오에이트와 같은 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트인 화학식 Ⅲ(즉, R2L)의 화합물은 화학식 Ⅲb의 화합물과 메탄설포닐클로라이드와 같은 (C1-6알킬)설포닐할라이드 또는 디에틸티오포스폰산과 같은 디(C1-6알킬)티오포스폰산과의 반응으로 제조될 수 있다.
가장 바람직하게는, 화학식 Ⅲ의 화합물은 U.S. 특허 제 5,567,813호 및 EP 628561에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있는 디에틸티오포스포릴-[Z]-2-아미노티아졸-4-일-메톡실아미노(DAMA)이다.
반응식 2는 화학식 Ⅱ의 화합물의 제조를 나타낸다. 반응식 2에 따라, 화학식 Ⅱ의 화합물은 용매 중에서 화학식 IV(여기서, R3는 바람직하게는 파라-니트로벤질 에스테르이고; X는 바람직하게는 클로로임)의 화합물과 적절한 탈보호제와의 반응으로 제조될 수 있다.
적절한 탈보호제는 소듐 디티오나이트 또는 탄소상의 10% 팔라듐 위에서의수소 기체와 같은 촉매작용을 갖는 수소화제를 포함한다.
적절한 용매는 아세톤, 물, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는 용매는 아세톤 및 물의 3:1 혼합물이다.
전술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃, 바람직하게는 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 반응은 약 1 시간 내지 약 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간동안 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 2000년 11월 30일자로 출원된 미국 가특허출원(발명의 명칭:"Process and Ester Derivatives Useful For Preparation of Cephalosporins")의 표제를 가진 미국 가특허출원에 기술된 방법과 같은 다양한 합성법으로 제조될 수 있다.
반응식 3은 화학식Ⅰ의 화합물 제조의 별법을 나타낸다. 반응식 3에 따라, 화학식 I의 화합물은 용매 중에서 화학식 V의 화합물(여기서, R3는 바람직하게는 알릴임)과 적절한 탈보호제와의 반응으로 제조될 수 있다.
적절한 탈보호제는 소듐 디티오나이트 또는 테트라키스 트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)을 포함한다.
적절한 용매는 아세톤, 물, 테트라히드로푸란, 메틸렌 클로라이드 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
전술한 반응은 약 0 ℃ 내지 약 45 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 반응은 약 1 시간 내지 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
화학식 V의 화합물은 용매 중에서 화학식 IV의 화합물(여기서, R3는 바람직하게는 알릴이고; X는 바람직하게는 클로로임)과 화학식 Ⅲ의 화합물과의 반응으로 제조될 수 있다.
<화학식 Ⅲ>
R2L
전술한 반응을 위한 적절한 용매는 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물을 포함한다. 바람직하게는, 용매는 메틸렌 클로라이드이다.
임의적으로, 전술한 반응은 커플링제의 존재 하에서 수행될 수 있다. 적절한 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디프로필 카르보디이미드,
N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'- [3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸, 또는 N,N'-카르보닐디티아졸을 포함한다. 바람직하게는, 커플링제는 N,N'-디에틸카르보디이미드이다. 바람직하게는 전술한 반응은 커플링제 없이 수행될 수 있다.
임의적으로, 전술한 반응은 촉매의 존재하에 수행될 수 있다. 적절한 촉매는 보론 트리할라이드 또는 알루미늄 할라이드와 같은 루이스산을 포함한다. 바람직하게는 전술한 반응은 촉매 없이 수행된다.
전술한 반응은 약 -40 ℃ 내지 약 +40 ℃, 바람직하게는 약 +20 ℃ 내지 약 +40 ℃의 온도에서 수행될 수 있다. 전술한 반응은 약 1 시간 내지 약 24 시간; 바람직하게는 약 24 시간동안 수행될 수 있다.
화학식 IV의 화합물은 상기 반응식 2에 대한 설명 부분에 나타낸 바와 같이 제조될 수 있다.
본 발명의 화합물들은 유기 용매와 같은 용매들로부터 결정화 또는 재결정화될 수 있다. 이러한 경우에 있어서, 용매화물이 생성될 수 있다. 본 발명은 동결건조와 같은 방법에 의해 제조될 수 있는 다양한 양의 물을 포함하는 화합물들 뿐만 아니라 수화물을 포함하는 화학양론적 용매화물을 그 범주 내에 포함한다.
화학식 (I)의 화합물은 예를 들면, 활성 화합물인 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린의 제조에 유용하다. 활성 화합물은 그람양성균 및 그람음성균에 대해 활성을 갖는다. 활성 분석법 및 활성 화합물의 제제화 및 투여 방법은 2000년 2월 1일자로 등록된 미국 특허 6,020,329에 개시되어 있다. 또한, 전술한 특허에는 처리방법도 기술되어 있다.
다음의 실시 양태는 본 발명의 화합물의 제조를 설명한다. 녹는점은 보정되지 않았다. NMR 데이타는 ppm(part per million)으로 기록되었고 샘플 용매(다르게 특정하지 않는다면 듀테리오클로로포름)로부터 중수소 고정 신호(lock signal)로 기준을 삼았다. 상업적인 시약은 추가의 정제없이 이용되었다. 실온 또는 주위온도는 20℃ 내지 25℃를 나타낸다. 모든 비수성 반응은 편의상 및 수율을 극대화하기 위해 질소분위기에서 수행하였다. 감압 농축은 회전 증발기가 이용되었음을 의미한다. TLC는 박막 액체 크로마토그래피를 나타낸다. HPLC는 고압 액체 크로마토그래피를 나타낸다. GC는 가스 크로마토그래피를 나타낸다.
실시예 1
소듐 7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)-3-(테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4. 2. O]옥트-2-엔-2-카르복실레이트
방법 A: 7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-
비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-카르복실산으로부터의 제조방법 .
7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥타-1(6),2,4 트리엔-2-카르복실산 20 g(75 mmol), 물 (300 ml), 아세톤 (400 ml), 및 (Z)-2-아미노-α-(메톡시이미노)-4-티아졸아세트산 무수물 및 O,O-디에틸 수소포스포로티오에이트 27 g(1.06 당량)의 혼합물을 한데 합쳐 슬러리를 형성하였다. 슬러리의 pH를 수산화나트륨 수용액을 사용하여 7 내지 7.5로 조정하였다. 용해가 끝난 후에, 반응 혼합물을 3 시간동안 교반하였다. 아세톤(3200 mL)을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. 생성된 슬러리를 과립화하고, 여과하고, 진공하에서 건조시켜 표제의 화합물 29.0 g(80%)을 얻었다.
방법 B: 알릴-7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)-3-테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-
카르복실레이트, 벤젠 술핀산 염으로 부터의 제조방법
질소 분위기에서, 10-리터 유리 용기에 메틸렌 클로라이드 (4.50 리터)을 채우고, 이어서 테트라키스 (트리페닐포스핀) 팔라듐 9.0 g (7.8 mmoles)을 넣었다. 트리페닐포스핀 1.0 g(3.8 mmoles)을 용액에 첨가하고 교반하였다. 알릴-7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)-3-테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 벤젠 술핀산염 225.0g (354 mmoles)을 채우고, 27-30 ℃로 가온하였다. 반응을 HPLC로 모니터하여, 요구되는 촉매의 후속첨가를 하였다. 종결 후, 고체 생성물을 여과하고, 메틸렌 클로라이드 (총 700 ml)으로 2 번 세척하였다. 그 다음, 노란색 내지 황갈색 생성물을 냉장고에서 저장하기 전에 공기건조하여 고정 중량을 획득하였다. 수율 범위가 49-110.1 %였다.
실시예 2
7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥타-1(6),2,4-트리엔-2-카르복실산
7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0] 옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르 20 g(54 mmol), 물 (30 ml) 및 아세톤 (90 ml)을 한데 합쳐 슬러리를 형성하였다. 슬러리의 pH를 수용성 암모니아 용액 (15%)을 사용하여 7 로 조정하였다. 생성된 용액에 물 (40 mL) 용액 중의 차아황산나트륨 32 g(3.8 당량)을 첨가하였다. 온도를 40 ℃ 내지 45 ℃로 유지하면서, 생성된 용액의 pH를 수용성 암모니아 (15%)를 사용하여 7로 조정하였다. 45 ℃ 에서 1 시간 동안 교반한 후, 염산 수용액 (15%)을 사용하여 pH를 3.5 까지 재조정하였다. 생성된 슬러리를 과립화하고, 여과하고 건조시켜서 표제의 화합물 11.3 g(80%)을 얻었다.
제조 1: (3-벤질-7-옥소-4-티아-2. 6-디아자-비시클로 [3. 2. 0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시아세트산-4-니트로-벤질 에스테르
이소프로판올 500ml, 메틸렌 클로라이드 1800ml 및 (1R)-(4-니트로페닐)메틸 에스테르-α,1-메틸에틸리덴)-7-옥소-3-(페닐메틸)-4-티아-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-아세트산 250g을 합치고 반응 혼합물을 -70℃로 냉각하였다. 냉각된 반응 혼합물에, 오존을 버블링시켜 가오존분해를 완결하였다. 그로부터 얻은 용액에, 빙초산 625ml 및 이소프로판올 750ml 혼합물을 첨가하고 다음에 이소프로판올 100ml, 물 100ml, 소듐 보로히드라이드 22g의 혼합물을 첨가하였다. 환원이 완결된 후, 소듐 메타바이설파이트 수용액을 첨가하고 다음에 15％ 염산으로 pH를 1.5 내지 2.5로 조정하였다. 층을 분리하고 유기층을 염화나트륨 수용액 1000ml로 두번 세척하였다. 유기층을 진공에서 농축하고 그로부터 제조된 슬러리를 과립화하고, 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조하였다.
제조 2: 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르
브롬 51g 및 메탄올 270ml를 합치고, 다음에 30℃에서 메탄올 30ml에 (S)-1-(테트라히드로-2-푸라닐)-에타논 30g을 녹인 용액을 적가하였다. 다음에 소듐 티오설페이트 수용액을 첨가한 후 메틸렌 클로라이드 300ml를 첨가하였다. 층을 분리하고 유기층을 탄산수소나트륨 수용액 300ml로 두번 세척하였다. 그로부터 제조된 유기층을 농축하고 다음에 아세톤 600ml 및 파라-톨루엔 설폰산 6g을 첨가하였다. 2시간동안 가열 환류후에, 반응물을 냉각시키고 (3-벤질-7-옥소-4-티아-2,6-디아자-바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-6-일)-히드록시-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르 100g 및 추가의 파라-톨루엔 설폰산 6g을 넣었다. 이렇게 하여 얻은 용액을 2시간 동안 교반하고 피리딘을 이용하여 pH 3 내지 4로 pH를 조정하였다. 반응물을 농축하고 다음에 물 180ml, 메틸렌 클로라이드 600ml 및 15％ 염산 9ml 첨가하여 pH를 1 내지 2로 조정하였다. 층을 분리하고 메틸렌 클로라이드를 메탄올 600ml로 대체하였다. 이소프로판올 300ml를 첨가하여 침전을 완결시키고, 그로부터 얻은 슬러리를 과립화하고, 여과하고, 케이크를 이소프로판올로 세척하였다. 생성물을 진공에서 건조하였다.
제조 3:7-아미노-8-옥소-3-(테트라히드로푸란-2-일)-5-티아-1-아자-바이시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실산 4-니트로-벤질 에스테르
티오닐 클로라이드 45ml(0.615mol)를 -20℃에서 디클로로메탄 4리터에 히드록시-{2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-아세트산 4-니트로-벤질 에스테르 202g(0.362mol) 및 2,6-루티딘 58ml(0.500mol)을 녹인 용액에 적가하였다. 1시간동안 교반후에, 용액을 포화 염화나트륨 1리터로 2번 세척하였고 농축시켰다. 그 농축된 용액에 트리메틸포스핀을 테트라히드로푸란에 녹인 용액 110ml(3M, 330mmol)을 첨가하였고, 그 용액을 1시간 동안 교반되고, 묽은 탄산수소나트륨 용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 환류하면서 16시간동안 교반후에, 용액을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하였다. 그 용액을 농축하고 -40℃까지 냉각시키고 다음에 오염화인 104g(0.5mol)을 적가하였다. 디클로로메탄 60ml에 α-피콜린 92ml을 녹인 용액을 온도를 -40℃ 내지 -30℃로 유지하면서 첨가하였다. 그 혼합물을 1시간동안 교반하고 다음에 이소프로판올 660ml를 첨가하였다. 반응 혼합물을 가온하여 22℃로 하고, 과립화하고, 여과하고 건조시켜 표제 화합물 250g을 얻었다(45％).
실시예 3
알릴-7-(2-(2-아미노티아졸-4-일)-2-메톡시이미노)-3-테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]옥트-2-엔-2-카르복실레이트, 벤젠 술핀산
제조1: 알릴-7-페닐아세타미도-3-(테트라히드로푸란-2-일)-8-옥소-5-티아-1-아자-비시클로[4.2.0]-옥트-2-엔-2-카르복실레이트
100리터 유리용기에 톨루엔 47리터 및 {2-옥소-4-[2-옥소-2-(테트라히드로푸란-2-일)-에틸설파닐]-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일}-(트리메틸-α-포스파닐리덴)-아세트산 알릴 에스테르 1990g을 첨가하였다. 용액을 질소로 퍼징하고 환류하였다. 존재하는 모든 물을 수집하였고, 용액을 20시간동안 환류하였다. TLC/HPLC 분석을 위하여 분취 후에, 용액을 다시 주위 온도로 냉각하였다. 용액을 다음에 실리카 겔 60 (Silica Gel 60) 4.5kg에 통과시키고, 다음에 그 실리카를 추가적인 톨루엔 33리터로 용출시켰다. 그 다음 그 톨루엔을 진공에서 최고온도 60℃까지 스트리핑하였다. 다음에 에틸 아세테이트를 첨가하고, 최고온도 60℃까지 진공에서 스트리핑하였다. 이 반고체 오일에 tert-부틸 메틸 에테르 2.5리터를 첨가하였고 그 용액을 밤새 교반하였다. 결정 생성물을 여과하고 추가의 tert-부틸 메틸 에테르 0.3리터로 세척하였다. 모액을 농축하고 실리카 크로마토그래피를 재수행하고(톨루엔 5리터에 녹이고, 실리카에 첨가하고, 톨루엔 15리터로 용출함), 동일한 방법으로 결정화하여 제 2 산물을 얻었다. 그 생성물은 백색 결정고체로단리되었다. 수율은 70％ 내지 80％의 범위이다.
제조 2: 알릴-2-트리-n-메틸포스포라닐리덴-2-(3-페닐아세타미도-4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐-메틸티오)아제티딘-온-1-일)아세테이트
실시예 3의 제조 1로부터 얻은 테트라히드로푸란 중의 알릴-2-히드록시-2-(3-페닐아세타미도-4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐-메틸티오)아제티딘-온-1-일)아세테이트 용액을 다시 추가의 테트라히드로푸란 (총 테트라히드로푸란은 12 리터임)으로 희석하였다. 그 용액을 질소중에서 다시 -20℃로 냉각하고 2,6-루티딘 654.0g(6.09mol)를 첨가하였고, 다음에 티오닐 클로라이드 724.0g(6.09mol)을 최고온도 -20℃까지 적가하였다. 30분간의 교반후에, 그 용액을 -10℃까지 가온하고 TLC를 위해 분취하였다. TLC로부터 출발 물질이 알릴-2-클로로-3-(3-페닐아세타미도-4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐-메틸티오)아제티딘-온-1-일)아세테이트로 완전히 전환되었음을 알아내었다. 그 다음, 침전된 화합물을 여과하고 테트라히드로푸란으로 추가로 세척하였다. 그 테트라히드로푸란 용액을 진공에서 최고온도 30℃까지 농축하고, 신선한 테트라히드로푸란 6리터로 다시 녹이고 -10℃로 냉각하였다. 주위온도에서 밤새 교반한 후, 용액을 분취하여 반응종결을 확인하고, 에틸 아세테이트 35리터로 희석하고 5％ 탄산수소나트륨 20리터 및 20％ 포화 염화나트륨 용액 20리터로 세척하였다. 에틸 아세테이트를 진공에서 최고온도 40℃까지 스트립핑하여 걸쭉한 어두운색 오일을 얻었다. 수율은 88％ 내지 90％의 범위이다.
제조 3: 알릴-2-히드록시-2-(3-페닐아세타미도-4-(테트라히드로푸란-2-일카르보닐-메틸티오)아제티딘-온-1-일)아세테이트
20-리터 플라스크에 메틸렌 클로라이드 (10.0 리터), 테트라히드로푸란 (1.0 리터) 및 알릴 2-히드록시-2-(3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온) 아세테이트 2016 g (6.05 moles)을 첨가하였다. 이 용액에 45％ 파라-톨루엔 설폰산 수용액 500.0g을 첨가하였다. 3시간의 교반후에 그 용액을 TLC로 반응의 종결을 알기 위해 분취하였다. 다음에 그 용액을 50리터 유리 분리용기에 이전하고 메틸렌 클로라이드 5리터를 첨가하고 다음에 물 2리터를 첨가하였다. 분리된 유기상은 물 4리터로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드 상을 황산나트륨으로 건조하여, 메틸렌 클로라이드 중의 히드록시-(2-머캅토-4-옥소-3-페닐아세틸아미노-아제티딘-1-일)-아세트산 알릴 에스테르의 건조한 용액을 얻고, 그 용액을 지체없이 바로 사용하였다. 상기 용액에 그 용액의 86％의 메틸렌 클로라이드 중의 2-브로모아세틸테트라히드로푸란(6.3mol)을 첨가하였다. 이렇게 하여 얻어진 용액을 진공에서 최고 온도 30℃까지 그 부피의 50％가 되도록 스트립핑하였다. 피리딘 503.1g(6.36mol)을 최고온도 10℃까지 첨가하였다. 그 용액을 밤새 교반하고, 메틸렌 클로라이드 10리터로 희석하고 물(총 10리터)로 두번 세척하고, 다음에 10％ 포화 염화나트륨 용액 10리터로 한번 세척하였다. 황산나트륨으로 건조한 후, 용액을 최고 온도 40℃에서 진공중에서 농축하여 확실하게 건조시켰다. 다음 단계에서 사용하기 위해, 용액은 테트라히드로푸란 5리터로 녹였다. 보관이 필요하다면, 테트라히드로푸란 용액을 보관하고 사용전에 건조시켰다.
제조 4: 2-브로모아세틸테트라히드로푸란
20리터의 유리용기에 메틸렌 클로러이드 10.0리터를 첨가하고 다음에 아세틸테트라히드로푸란 838.0g(7.34몰)을 첨가하였다. 용액을 다시 -10℃로 냉각하고 트리에틸아민을 854.0g(8.44몰) 첨가하였다. 용기를 질소로 퍼징하고 트리메틸실란 트리플레이트 1713.0g(7.71몰)을 최고온도 -8℃까지 적가하였다. 첨가는 통상적으로 45분 내에 종결되었다. 15분 동안 교반후 샘플을 TLC와 GC 분석을 위해 제거하였고, 그 분석을 통해 반응이 종결되었음을 알았다. N-브로모숙신이미드 1340g(7.53몰)을 용액에 최고온도 -5℃까지 45분동안 6 부분으로 나누어 첨가하였다. 30분 교반후 용액을 GC 및 TLC분석을 위해 분취하였고 반응이 종결하였음을 알았다. 용액을 50리터 분별 용기로 옮기고 5％ 탄산수소나트륨 5리터를 조심스럽게 첨가하였다. 그 용액을 교반하고 분리하였다. 상층의 수성상을 버리고 메틸렌 클로라이드 상을 물로 세척하고, 황산나트륨으로 건조하고, 여과하고, 다음 단계에 사용하기 전에 냉동장치에서 보관하였다.
제조 5: 알릴-2-히드록시-2-(3-벤질-4-티아-2,6-디아자비시클로[3.2.O]헵트 -2-엔-7-온)아세테이트
50리터의 유리용기에 메틸렌 클로라이드 20.6리터를 첨가하고 다음에 3-벤질-4-티아-2,6-디아자바이시클로[3.2.0]헵트-2-엔-7-온 1700g(7.79몰)을 첨가하였다. 이 현탁액에 알릴 글리옥실레이트 일수화물 1285g(9.74몰)을 첨가하고 다음에 충분한 트리에틸아민 약 175g을 넣어 용액의 pH를 7.5 내지 7.9로 만들었다. 1시간의 교반후에 용액을 TLC/HPLC 분석을 위해 분취하였다. 반응의 종결시에, 용액을 0.1M 염산 2.75리터로 pH 4.50 내지 5.00이 되도록 하여 켄칭하였다. 상층 수성상을 버리고, 메틸렌 클로라이드 상을 물 8리터, 포화 염화나트륨 수용액 8리터로 세척하였다. 용액을 황산나트륨으로 건조시키고, 농축하여 걸쭉한 오일을 얻었다. 그 오일을 헥산 5리터에 분산시키고, 여과하고, tert-부틸 메틸 에테르 5리터에서 재슬러리화하였고, 여과한 후 추가의 tert-부틸 메틸 에테르로 세척하였다. 공기 건조를 하여 회백색 결정 생성물을 얻었다. 수율은 72 내지 99％의 범위에 있다.
본 발명이 그에 관한 몇몇 특정 실시 태양을 참조하여 설명 및 예시하고 있지만, 당업자들은 본 발명의 사상 및 범위에서 벗어나지 않고 절차 및 프로토콜의 다양한 개작, 변화, 변형, 치환, 제거 또는 첨가가 행해질 수 있고, 따라서 본 발명은 다음에 오는 특허청구범위의 범위에 의해서 정의되고 그러한 청구범위는 합리적인 수준 만큼 넓게 해석됨을 이해할 수 있다.

Claims (15)

  1. 용매, 염기, 임의적인 커플링제 및 임의적인 촉매의 존재하에서 화학식 Ⅱ의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시키는 것을 포함하는 화학식 I의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조법.
    <화학식 I>
    (여기서, CO2R1기는 카르복실산 또는 카르복실레이트 염이고; R2는
    의 화학식을 갖고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 및 C1-10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴) (C1-6알킬) 또는 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    <화학식 Ⅱ>
    <화학식 Ⅲ>
    R2L
    (여기서, R2는 앞서 정의한 바와 같고, L은 히드록시, 할로, 아지도, 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬) (C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, (C1-6알킬)-(CO)-S-, 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 또는 N-옥시-숙신이미딜로 이루어진 군으로터 선택됨)
  2. 제 1항에 있어서, 용매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 적절한 탈보호제를 반응시켜서 상기 화학식 Ⅱ의 화합물을 제조하는 단계를 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 IV>
    (여기서, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴이고; X는 할로임)
  3. 용매의 존재하에서 화학식 V의 화합물과 적절한 탈보호제를 반응시키는 것을 포함하는 화학식 Ⅰ의 3-시클릭-에테르-치환 세팔로스포린 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조법.
    <화학식 I>
    (여기서, CO2R1기는 카르복실산 또는 카르복실레이트 염이고 ; R2는
    의 화학식을 갖고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 및 C1-10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴)(C1-6알킬) 및 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택됨)
    <화학식 V>
    (여기서, R2는 앞서 정의한 바와 같고, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴임)
  4. 제 3 항에 있어서, 용매의 존재하에서 화학식 IV의 화합물과 화학식 Ⅲ의 화합물을 반응시켜서 상기 화학식 V의 화합물을 제조하는 것을 추가로 포함하는 방법.
    <화학식 IV>
    (여기서, R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴이고; X는 할로임)
    <화학식 Ⅲ>
    R2L
    (여기서, R2는
    의 화학식을 갖고, A1은 C6-10아릴, C1-10헤테로아릴 및 C1-10헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, A2는 수소, C1-6알킬, C3-10시클로알킬, C6-10아릴, C1-6알킬(CO)(C1-6)알킬-O-, HO(CO)(C1-6)알킬, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬), 디-(C6-10아릴) (C1-6알킬) 및 트리-(C6-10아릴)(C1-6알킬)로 이루어진 군으로부터 선택되고, L은 히드록시, 할로, 아지도, 모노(C1-6알킬)카르보네이트, (C1-6알킬)카르복실레이트, (C6-10아릴)카르복실레이트, 모노-(C6-10아릴)(C1-6알킬)카르복실레이트, 디-(C6-10아릴) (C1-6알킬)카르복실레이트, 디(C1-6알킬)포스포로티오에이트, (C1-6알킬)설포닐, 모노-(C1-6알킬) (C6-10아릴)설포닐, 디-(C1-6알킬)(C6-10아릴)설포닐, (C1-6알킬)-(CO)-S-, 시아노-C1-6알콕시, C6-10아릴옥시, 3-벤즈티아졸릴옥시, 8-퀴놀리닐옥시 또는 N-옥시-숙신이미딜로 이루어진 군으로터 선택됨)
  5. 제 1항에 있어서, 상기 R2의 상기 A1부분이 아미노티아졸릴의 아미노 부분이 임의적으로 보호된 아미노티아졸릴이고, 상기 R2의 상기 A2부분이 C1-6알킬이며, 상기 화학식 Ⅲ의 화합물이 화학식 Ⅲa를 갖는 방법.
    <화학식 Ⅲa>
    (여기서, L은 할로, 메탄설포닐, 디에틸포스포로티오에이트 및 3-벤즈티아졸릴옥시로 이루어진 군으로부터 선택됨)
  6. 제 1항에 있어서, 상기 용매가 물, 아세톤, 테트라히드로푸란, 에틸 아세테이트, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 아세토니트릴, 메틸렌 클로라이드, 1,2-디클로로에탄 또는 그들의 혼합물이고, 상기 염기가 디이소프로필에틸아민 또는 수산화나트륨인 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 보론 트리할라이드 및 알루미늄 할라이드로 이루어진 군으로부터 선택된 루이스산 촉매 및 N,N'-디에틸카르보디이미드, N,N'-디프로필 카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N-에틸-N'-[3-(디메틸아미노)프로필]카르보디이미드, N,N'-카르보닐디이미다졸 및N,N'-카르보닐디티아졸로 이루어진 군으로부터 선택된 커플링제의 존재하에 수행되는 방법.
  8. 제 2항에 있어서, 상기 X가 클로로인 방법.
  9. 제 2항에 있어서, 상기 R3가 파라-니트로벤질이고, 상기 적절한 탈보호제가 소듐 디티오나이트 또는 촉매 작용을 갖는 수소화제이며, 상기 용매가 아세톤, 물, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물인 방법.
  10. 제 3항에 있어서, 상기 R3가 알릴이고, 상기 적절한 탈보호제가 테트라키스트리페닐 포스핀 팔라듐 (0)인 방법.
  11. 제 4항에 있어서, 상기 용매가 메틸렌 클로라이드, 테트라히드로푸란 또는 그들의 혼합물인 방법.
  12. 화학식 Ⅱ의 화합물.
    <화학식 Ⅱ>
  13. 제 12항에 있어서, 96% 내지 100%의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 순도를 갖는 화합물.
  14. 화학식 V의 화합물.
    <화학식 V>
    (여기서, R2는 아실이고; R3는 파라-니트로벤질 또는 알릴임)
  15. 제 14항에 있어서, 96% 내지 100%의 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체 순도를 갖는 화합물.
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