KR20030070003A

KR20030070003A - 혈장 지질단백질(ａ) 및 심혈관 질환의 위험 인자를저하시키기 위한 조성물 및 방법

Info

Publication number: KR20030070003A
Application number: KR10-2003-7004779A
Authority: KR
Inventors: 머싸이어스 래쓰
Original assignee: 머싸이어스 래쓰
Priority date: 2000-10-03
Filing date: 2001-10-03
Publication date: 2003-08-27
Also published as: AU2002211452B2; CZ20031167A3; ZA200302772B; TR200300594T2; RO120567B1; US20020094996A1; NZ545806A; RU2289406C2; JP2004525080A; CN1477959A; WO2002028379A2; SK5252003A3; UA77660C2; IL155238A0; PL212479B1; MXPA03002964A; CA2424880A1; NO20031510D0; US7244749B2; WO2002028379A3

Abstract

본 발명은 사람에서의 혈장 Lp(a) 농도를 저하시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 본 발명은 심혈관 질환의 위험 인자를 저하시키기 위한 조성물 및 방법을 제공한다. 또한, 본 발명은 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 기타의 대사 위험 인자를 저하시키기 위한 통상의 약학적 시술에 대한 치료적 대체법을 제공한다.

Description

혈장 지질단백질(Ａ) 및 심혈관 질환의 위험 인자를 저하시키기 위한 조성물 및 방법{COMPOSITIONS AND METHODS FOR LOWERING PLASMA LIPOPROTEIN(A) AND RISK FACTORS OF CARDIOVASCULAR DISEASES}

관련 출원에 관한 상호 참고

본 출원은 2000년 10월 3일에 출원된 가명세서 출원 제60/237,186호를 우선권 주장으로 소급 적용하기 위한 것이며, 이 가명세서 출원은 그 전체 내용이 본원에 참고로 인용되었다

발명의 분야

본 발명은 사람에서 혈장 지질단백질(a)를 저하시키고 심혈관 질환의 위험 인자를 저하시키는 조성물 및 방법에 관한 것이다.

발명의 배경

심혈관 질환은 산업화된 세계에서 제1순위의 사망 원인이다. 세계 보건 기구는 매년 1천 2백만명 이상의 사람들이 심장 마미와 뇌졸증을 앓고 있는 것으로 밝히고 있다. 심혈관 질환 위험 인자를 조절하는 것은 이와 같이 높은 치사율을 낮추는 데 있어서 중요한 예방 및 치료 목표가 된다. 잘 알려진 심혈관 질환 위험 인자들로는 콜레스테롤(고콜레스테롤혈증), 트리글리세라이드, 호모시스테인 및 특정 지질단백질 (예, 저밀도 지질단백질(LDL) 및 지질단백질(a) [이하에서는 "Lp(a)"로 약칭함]의 상승된 혈장 농도 등이 있다.

대부분의 혈액 지질은 지질단백질 입자에 결합된 혈장중에서 운반된다. 지질단백질은 콜레스테릴 에스테르 형태의 트리글리세라이드 및 혈장 콜레스테롤로 이루어진 고분자량 캐리어이다. 이들 지질단백질은 콜레스테롤 함유 코어를 둘러싼 극성 지질과 결합된 1종 이상의 단백질을 함유하는 미셀 지질-단백질 복합체이다. 5가지 주 부류의 지질단백질이 널리 알려져 있는데, 그러한 것으로는 암죽미립, 극저밀도 지질단백질(VLDL), 중밀도 지질단백질(IDL), 저밀도 지질단백질(LDL) 및 고밀도 지질단백질(HDL)이 있다.

이들 5가지 주 부류의 지질단백질 이외에도, Lp(a)가 확인된 바 있다. 이 Lp(a)의 구조는, 고분자량의 접착 단백질인 apo(a)로도 또한 알려진 아포지질단백질(a)에 이황화 결합이 부가된 LDL로 구성된다는 점에서 LDL과 매우 밀접하게 관련이 되어 있다. Apo(a)는 LDL의 한 부분을 이루는 "아포지질단백질 B-100"으로도 공지된 당단백질 Apo B100에 교대로 공유 결합되어 있다. Apo B100는 LDL 분자로 하여금 혈장 및 조직액에서 소수성 콜레스테롤을 운반하도록 하지만, apo(a)는 수용성으로서 지질과 결합되어 있지 않다. 혈장 apo(a)의 주 합성 부위는 간일 것으로 추정된다. Lp(a)가 결합될 지에 관해서는 현재 알려진 것이 없다. Lp(a) 콜레스테롤은 콜레스테롤의 유해한 형태인 것으로 추정되는 데, 그 이유는 Lp(a)의 상승이 아테롬성 동맥경화증, 관상 심장 질환, 심근 경색, 뇌경색, 및 풍선혈관성형술후의 재발협착증과 관련되어 있기 때문이다.

Lp(a)의 구조는 죽종형성 및 응혈계 간의 관련성을 제공한다는 점에서 플라스미노겐의 구조와 상당히 유사하다. Lp(a)가 섬유소 용해계를 억제할 수있다는 가설은 존재해왔다. Lp(a)는 플라스미노겐 결합 부위와 경쟁적으로 결합하여 조직 플라스미노겐 활성화제에 의해 생성된 플라스민의 양을 감소시키는 것으로 밝혀졌다. 또한, Lp(a)는 섬유소에 결합하여 플라스민에 의해 존재하는 혈전의 분해를 감소시킬 수있는 것으로 밝혀졌다.

다양한 지질단백질 가운데, Lp(a)는 심혈관 질환에서 가장 높은 위험을 일으키는 것과 관련이 깊다. Lp(a)에 관한 몇몇 인자는, 특히 본 발명과 관련되어 있다. [문헌: Rath, M. et al., "Detection and Quantification of Lipoprotein(a) in the Arterial Wall of 107 Coronary Bypass Patients",Arteriosclerosis9: 579-592 (1989), 본원에 그 전체 내용을 참고로 인용함]. 예컨대, Lp(a)는 이들 아테롬성 동맥경화증의 플라크를 선택적으로 축적시켜 최종적으로는 심장 마비 및 뇌졸증을 유발하며, 동맥벽내에 침착된 Lp(a)의 양은 이 지질단백질의 혈장 농도에 좌우된다. 연구 결과는 글리코스아미노글리칸에 결합된 Lp(a)가 대식세포에 의해 더욱 소화가 촉진되어 거품 세포로의 전환을 촉진시키는데 관여하는 것으로 나타났다.

이러한 관점에서, Lp(a)는 동맥경화증의 개시 및 퇴행을 담당하는 것으로 간주되고 있다. 허혈성 심장 질환, 뇌경색, 목동맥 경색증, 뇌혈관성 치매 및 당뇨병의 경우에, Lp(a)는 해로운 인자로 간주되고 있다.

그러므로, Lp(a)의 혈장 농도를 저하시키는 것은 수백만 사람에서 심혈관 질환의 위험을 낮추는 바람직한 치료 목표가 된다.

Lp(a)의 개개의 혈장 농도는 유전 인자에 의해 크게 결정되는 것으로 널리인식되고 있고 있음에도 불구하고, 사람에서 Lp(a)의 혈장 농도에 영향을 끼치는 데는 다른 화합물도 사용되고 있다는 보고가 있다. 예컨대, Lp(a) 혈장 농도는 단백동화 스테로이드, 프로제스테론 및 에스트로젠을 페경기 여성에게 투여하는 경우에 영향을 받는 것으로 알려졌다. 전립선 암을 앓고 있는 남자 환자를 에스트로젠으로 치료할 경우 혈장 Lp(a)의 50%가 감소했다. 유럽에서 공개된 특허 출원 제0,605,193호는 항에스트로젠 제제 및 항안드로젠 제제를 개시하고 있는데, 이들은 혈청에서 전체 콜레스테롤 및 LDL 농도를 저하시킨다. 미국 특허 제5,668,162호는 혈장 Lp(a)를 저하시키는 항세균성 및 방부성 화합물인 이소티아졸론에 관해서 개시하고 있다. 미국 특허 제5,607,965호는 Lp(a)를 저하시키는 작용을 하는 프로안토시아니딘으로 알려진 식물에 존재하는 축합 탄닌에 관하여 개시하고 있다. 미국 특허 제5,489,611호는 Lp(a)농도를 저하시키는 유기 화합물인 레티노이드에 관하여 개시하고 있다. 그러나, 이들 화합물 모두는 상당한 부작용을 나타내므로, 사람에게 장기간 투여하는 방식으로 이용하기에는 문제가 있다.

미국 특허 제5,627,172호는 혈장 콜레스테롤, 지질 또는 지질단백질을 저하시키는 크레아틴 유도체에 관한 것이다. 그러나, 혈장 Lp(a)중에 이들 화합물은 존재하지 않는다. 미국 특허 제5,929,091호는 미세소체 트리글리세라이드의 이동을 억제하므로써 혈장 Lp(a)을 저하시키는 방법에 관하여 개시하고 있다. 이들 특허 모두는 본 발명에 참고로 인용된 것이다.

혈장 Lp(a)를 저하시키는 안정한 조성물에 의한 치료책이 필요하다. 이에, 본 발명자들은 사람에서 혈장 Lp(a)를 저하시키는데 효과적인 생화학적 화합물로이루어진 조성물을 발견하기에 이르렀다.

발명의 개요

본 발명의 목적은 혈장 Lp(a)를 저하시키는 데 있어서 효과적이고, 안전하며, 장기간 그 효능이 지속되는 예방 및 치료제로서 권장할 수 있는 이용가능한 적절한 약학적 치료 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및/또는 기타 대사 위험 요인을 감소시키기 위한 - 일반적으로 부작용과 관련된 - 현행 약학적 시술에 대한 대체 치료법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 혈장 Lp(a)를 현저히 저하시키는 효과를 나타내는 Lp(a) 저하용 생화학적 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 간세포 대사의 기능 부전을 바로잡아 혈장 Lp(a) 를 저하시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 간세포 대사의 기능부전을 바로잡아 간에서 주로 생성되는 위험 요인, 예컨대 LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드 및 호모시스테인을 저하시키는 방법을 제공하는 것이다.

본 발명의 또 다른 목적은 허혈성 심질환, 아테롬성경화증, 뇌혈관 질환 등을 비롯하여 Lp(a)가 관련된 질병이 있는 인간을 치료하는 치료 조성물을 제공하는 것이다.

본 발명은 아스코르브산, 니아신, 리신 및 프롤린을 포함하고, 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 생화학적 물질의 조성물을 제공한다.

본 발명은 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 베타-, 감마-, 델타-토코페롤-믹스, 베타-카로텐, 비오틴, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글리시네이트, 카로테이노이드-믹스, 콜레칼시페롤, 크롬 글리시네이트, 시트러스 바이오플라보노이드, 조효소 Q10, 구리 글리시네이트, 시아노코발라민, d-알파-토코페롤, d-판토텐산칼슘, 인산이칼슘, 엽산, 이노시톨, L-아르기닌, L-카르니틴, L-시스테인, L-리신, L-프롤린, L-셀레노메티오닌, 마그네슘 아스코르베이트, 마그네슘 글리시네이트, 망간 킬레이트, 몰리브덴 글리시네이트, 니아신, 니아신아미드, 칼륨 킬레이트, 피크노게놀, 피리독신, 리보플라빈, 티아민 및 아연 글리시네이트를 포함하고, 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 생화학적 물질의 조성물을 제공한다.

본 발명은 아스코르브산, 니아신, 리신 및 프롤린을 포함하고, 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 생화학적 물질의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 베타-, 감마-, 델타-토코페롤-믹스, 베타-카로텐, 비오틴, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글리시네이트, 카로테이노이드-믹스, 콜레칼시페롤, 크롬 글리시네이트, 시트러스 바이오플라보노이드, 조효소 Q10, 구리 글리시네이트, 시아노코발라민, d-알파-토코페롤, d-판토텐산칼슘, 인산이칼슘, 엽산, 이노시톨, L-아르기닌, L-카르니틴, L-시스테인, L-리신, L-프롤린, L-셀레노메티오닌, 마그네슘 아스코르베이트, 마그네슘 글리시네이트, 망간 킬레이트, 몰리브덴 글리시네이트, 니아신, 니아신아미드, 칼륨 킬레이트, 피크노게놀, 피리독신, 리보플라빈, 티아민 및 아연 글리시네이트를 포함하고, 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 생화학적 물질의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 포유동물에서 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 방법을 제공한다.

도면의 간단한 설명

도 1은 치료전과 치료 12 주후에 인간의 Lp(a) 혈장 농도 변화를 도시한 도면이다.

도 2는 치료전과 치료 12 주후에 인간의 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 혈장 농도 변화를 도시한 도면이다.

본 발명의 상세한 설명

본 명세서에 사용된 일부 용어에 대한 정의는 다음과 같다.

본 명세서에서 사용된 용어 "정상 Lp(a) 농도"란 혈장 Lp(a)의 평균 농도가 25 ㎎/㎗ 이하인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "Lp(a) 농도 상승"이란 혈장 Lp(a)의 평균 농도가 25 ㎎/㎗ 이상인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "급성 Lp(a) 농도 상승"이란 혈장 Lp(a)의 평균 농도가 1 주일이 안되는 기간 동안 25 ㎎/㎗ 이상인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "만성 Lp(a) 농도 상승"이란 혈장 Lp(a)의 평균농도가 1 주일이 넘는 기간 동안 25 ㎎/㎗ 이상인 것을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "총 콜레스테롤"이란 암죽미립, VLDL, LDL 및 HDL과 같은 주요 혈장 지질단백질에 함유된 모든 혈장 콜로스테롤을 의미한다.

본 명세서에서 사용된 용어 "LDL 콜레스테롤"이란 혈장 LDL 지질단백질에 포함된 콜레스테롤을 의미한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은, 본 발명에 있어서의 "심혈관 질환"이라는 용어는 고 혈장 농도의 Lp(a) 및 LDL과 같은 기타 지질단백질과 관련된 질환 상태를 지칭하는 것으로서, 특히, 동맥경화증, 죽상경화증, 관상 동맥 질환, 말초 동맥 질환, 심근경색증, 발작, 재협착증 및 우회술 협착증 등이 있다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "유효량"은 본 출원에서 공개하는 생화학적 조성물의 양이, 그러한 조성물을 필요로 하는 인간 피검체에게 그 조성물을 투여하는 경우에, Lp(a)의 혈장 농도를 저하시키거나, apo(a)의 생성을 억제하거나, 또는 기타 지질단백질의 혈장 농도를 감소시키는데 충분한 양인 것을 지칭한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "치료적 유효량"은 본 출원에서 공개하는 생화학적 조성물의 양이, 그러한 조성물을 필요로 하는 인간 피검체에게 그 조성물을 투여하는 경우에, Lp(a) 또는 기타 지질단백질의 감소에 의하여 완화되는 질환 상태를 치료하기에 충분한 양인 것을 지칭한다. 상기 치료적 유효량은 당업자가 그의 지식 및 본 공개에 따라 통상적으로 결정할 수 있다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "치료"는 Lp(a) 또는 기타 지질단백질의 혈장 농도를 감소시킴에 의하여 완화되는 인간의 질환 상태를 치료하는 것을 지칭하는 것으로서, 상기 질환의 억제 또는 경감을 포함한다. 본 명세서에서 사용하는 용어 "치료"는 인간에게 발생하는 질환 상태를 예방, 억제 또는 경감시키는 것도 포함한다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "약학적 허용염"은 당해 생화학적 조성물의 활성 성분의 성질 및 생물학적 유효성이 유지되는 염으로서, 다른 바람직하지 않은 성질을 갖지 않는 염을 지칭한다. 약학적 허용염으로는 나트륨염, 칼륨염, 칼슘염, 마그네슘염, 알루미늄염 등이 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.

본 명세서에서 사용하는 바와 같은 용어 "아스코르베이트"는 아스코르브산 그 자체 및 아스코르브산 나트륨을 비롯한 아스코르브산의 임의의 약학적 허용 염을 포함한다. 용어 "리신"은 전기적으로 중성 형태의 리신 또는 리신의 약학적 허용 염을 지칭하는 것으로서, 상기 리신의 약학적 허용염으로는 리신 염산염, 리신 이염산염, 리신 숙시네이트, 리신 글루타메이트 및 리신 오로테이트 등이 있다. 용어 "프롤린"은 프롤린 및 프롤린의 약학적 허용염 형태의 프롤린을 지칭하는 것으로서, 상기 약학적 허용염 형태의 프롤린으로는 프롤린 염산염, 프롤린 글루타메이트 등이 있다.

Lp(a)의 혈장 농도 증가는 발작 및 심근경색증의 위험 인자를 나타낸다. 혈장 내의 Lp(a)는 간에서만 생성되기 때문에, 본 발명자들은 Lp(a)의 과생성의 주 원인이 간 세포내의 손상된 대사인 것으로 결론지었다. 상기 대사 손상은 크렙스-사이클, 호흡 연쇄 및 간 세포에서의 기타 대사 기능을 위한 조효소로서 필요한 특정 생화학 화합물의 결핍 때문일 것이다.

상기 크렙스 사이클은 트리카르복실산(TCA) 사이클 및 시트르산 사이클로도 지칭된다. 이것은 연료 분자의 산화를 위한 최종의 공통 대사 경로이다. 두 개의 탄소가 아세틸 CoA로 상기 시트르산 사이클에 들어가고, 두 개의 탄소가 CO₂로 나온다. 상기 사이클의 과정에 있어서, 네 번의 산화-환원 반응이 일어나서, 3 분자의 NADH 및 1 분자의 FADH₂의 형태로 환원 전위를 산출한다. 고 에너지 인산 에스테르 결합(GTP)도 형성된다.

본 발명의 추가의 실시 태양 및 이점은 하기 상세한 설명 부분에서 언급할 것이고, 그 일부는 하기 상세한 설명 내용으로부터 자명한 것이거나, 본 발명의 실시에 의하여 습득할 수 있는 것이다. 본 발명은 상세한 설명, 도면 및 특허청구범위에서 특히 지적된 조성물 및 치료 방법에 의하여 실현되고 얻어진다.

생화학적 물질의 조성물은 니코틴산, 니아신 아미드 또는 기타 니아신염으로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 니아신 화합물, 리신 염산 염 또는 약학적 허용 리신염, 프롤린 염산염 또는 그의 약학적 허용염 및/또는 이들 화합물의 혼합물과 배합된, 아스코르브산, 약학적 허용 아스코르베이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 1종 이상의 아스코르베이트 화합물을 함유할 수 있다. 상기 조성물은 지질단백질(a), 저밀도 지질단백질(LDL), 콜레스테롤, 트리글리세라이드, 호모시스테인 및/또는 심혈관 질환에 있어서의 기타 대사성 위험 인자의 혈장 농도를 저하시키는데 효과적일 수 있다.

심혈관 질환의 예방 또는 치료에 유용한 약학 조성물의 예는 예컨대 미국 특허 제5,278,189호, 제5,650,418호 및 제5,230,996호에 기재되어 있는데, 이들 미국 특허에 기재되어 있는 사항은 모두 본 명세서에 참고로 인용된다.

순수 형태로 존재하거나 또는 적당한 약학 조성물 중에 함유되어 있는 본 발명의 화합물의 투여는 유사한 유용성을 나타낼 수 있는 허용가능한 투여 방식 또는 약학적으로 허용가능한 송달 수단에 의해 수행할 수 있다. 투여 방식 및 약학적으로 허용가능한 송달 수단은 고형 제제, 반고형 제제, 동결건조 분말 제제 또는 액제의 제형으로의 경구, 비강, 비경구, 국소 또는 경피 투여 또는 송달을 포함하나 이들에 한정되는 것은 아니다. 제형은 정제, 좌제, 환제, 연질 탄성 및 경질 젤라틴 캡슐제, 분말제, 용액 제제, 현탁제, 에어로졸제 등을 포함하는데, 정확한 용량의 간단한 투여에 적당한 단위 제형이 바람직하다.

조성물은 종래의 약학적 허용 담체 또는 부형제, 및 활성 제제로서의 본 발명의 화합물을 포함할 수 있고, 또한 기타 약제, 약학 제제, 담체, 보조제 등을 포함할 수 있다.

바람직한 투여 경로는 치료되어야 할 질병 상태의 심각성의 정도에 따라 조절될 수 있는 편리한 일일 용량 섭생법을 사용하여 경구 투여하는 것이다. 이와 같은 경구 투여의 경우, 본 발명의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염을 함유하는 약학적 허용 조성물은 통상적으로 사용되는 임의의 약학적 허용 부형제 (예컨대, 약학적 허용 등급의 만니톨, 락토오스, 전분, 미리 젤라틴화된 전분, 스테아르산마그네슘, 사카린나트륨, 활석, 셀룰로오스 에테르 유도체, 글루코오스 젤라틴, 수크로오스, 시트레이트, 프로필 갈레이트 등)의 혼입에 의해 제조한다. 상기 조성물은 용액 제제, 현탁제, 정제, 환제, 캡슐제, 분말제, 서방성 제제 등의 형태를 취한다.

바람직하게는 상기 조성물은 캡슐제, 캐플릿(caplet) 또는 정제의 형태를 취할 수 있고, 따라서 희석제 (예컨대, 락토오스, 수크로오스 인산이칼슘 등); 붕해제 (예컨대, 크로스카르멜로오스 나트륨 또는 이의 유도체); 활택제 (예컨대, 스테아르산마그네슘 등); 및 결합제 (예컨대, 전분, 아카시아껌, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 셀룰로오스 에테르 유도체 등)을 함유할 수 있다.

약학적 허용가능한 형태의 본 발명의 화합물은 사용되는 특정 화합물의 활성; 화합물의 대사 안정성 및 작용 길이; 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별 및 식사; 투여 방식 및 시간; 배설 속도; 약물의 배합; 특정 질병 상태의 심각성; 및 환자가 받아야 할 치료 등을 포함하는 각종 인자에 의존하여 다양하게 변화할 수 있는 치료적 유효량으로 투여된다. 일반적으로, 일일 치료적 유효량은 표 1에 열거되어 있는 개별 성분의 양의 약 10% 이상 200% 이하이다. 보다 바람직하게는, 일일 치료적 유효량은 표 1의 성분들의 리스트와 약 50% 동일하다.

하기 구체적인 실시예는 본 발명의 실시를 보조하기 위한 지침으로서 제공되는 것이고, 본 발명의 범주를 한정하려고 의도된 것은 결코 아니다.

실시예

실시예 1

이 실시예는 하기 표(표 1)에 열거되어 있는 생화학적 화합물을 함유하는 대표적인 약학 조성물의 제조를 예시한 것이다.

생화학적 물질	단위	양
아스코르브산	㎎	1,580
아스코르빌 팔미테이트	㎎	620
베타-, 감마- 및 델타-토코페롤 믹스	㎎	22
베타-카로텐	mcg	999
비오틴	mcg	165
아스코르베이트	㎎	1,050
칼슘 글리시네이트	㎎	35
카로테노이드 혼합물(α-카로텐, 루테인, 제아-크립토크산틴)	mcg	50
콜레칼시페롤	mcg	3.3
크롬 글리시네이트	mcg	10
시트러스 바이오플라보노이드	㎎	550
조효소 Q10	㎎	7
구리 글리시네이트	mcg	330
시아노코발라민	mcg	20
d-알파-토코페롤	㎎	154
d-판토텐산칼슘	㎎	90
인산이칼슘	㎎	15
엽산	mcg	490
이노시톨	㎎	35
L-아르기닌	㎎	40
L-카르니틴	㎎	135
L-시스테인	㎎	35
L-리신	㎎	110
L-프롤린	㎎	110
L-셀레노메티오닌	mcg	20
마그네슘 아스코르베이트	㎎	1,050
마그네슘 글리시네이트	mcg	40
망간 킬레이트	mcg	1,300
몰리브덴 글리시네이트	mcg	4
니아신	㎎	60
니아신아미드	㎎	335
칼륨 킬레이트	㎎	20
피크노게놀	㎎	7
피리독신	㎎	20
리보플라빈	㎎	7
티아민	㎎	7
아연 글리시네이트	㎎	7

㎎: 밀리그램

mcg: 마이크로그램

실시예 2

혈장의 Lp(a) 농도의 감소에 의해 경감되는 질병 상태를 치료하기 위한 치료제로서의 본 발명의 조성물의 유용성을 입증하기 위해, 본 발명자들은 이들 생화학적 화합물을 함유하는 조성물의 인체 내의 혈장의 Lp(a) 농도 및 기타 지단백질 농도를 저하시킬 수 있는 성능에 대하여 평가하였다.

본 발명자들은 전향적 임상 연구에서 표 1에 열거된 화합물을 함유하는 생화학적 조성물을 14명의 환자에게 투여하였다. 조성물의 투여 전에 각종 임상 파라미터를 기록하였다. 연구 초기에 정맥 천자에 의해 혈액 샘플을 수집하고, ELISA 분석으로 각종 지단백질의 혈장 농도를 모니터링하였다.

상기 14명의 환자 그룹의 연령은 34세 내지 68세의 범위이었다. 이들 인간 피험체 그룹을 다원성 고지혈증으로 임상적 분류를 행하였다. 혈장의 Lp(a) 농도의 평균은 71 ㎎/㎗이었다. 혈장의 총 콜레스테롤 농도의 평균은 293 ㎎/㎗이었다. 혈장의 LDL-콜레스테롤 농도의 평균은 195 ㎎/㎗이었다. 혈장의 트리글리세라이드 농도의 평균은 193 ㎎/㎗이었다.

이들 환자는 표 1에 열거되어 있는 생화학적 화합물을 일일 용량으로 투여받았다. 상기 환자들은 3개월의 기간 동안 본 발명의 화합물을 투여받았다. 치료 시술의 적용후 3개월 기간의 말기에, 연구 말기에 정맥 천자에 의해 혈액 샘플을 다시 수집하였다. ELISA 분석으로 각종 지단백질의 혈장 농도를 모니터링하였다.

도 1 및 도 2에 나타나 있듯이, 연구 결과는 치료 목적으로 조성물을 투여 한 후의 환자의 혈장의 Lp(a), 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤 및 트리글리세라이드의 농도는 평균적으로 다음과 같이 감소한다는 것을 입증한다:

1. 혈장의 Lp(a) 농도가 71 ㎎/㎗에서 64 ㎎/㎗로 13% 감소되고;

2. 혈장의 총 콜레스테롤 농도가 293 ㎎/㎗에서 252 ㎎/㎗로 14% 감소되며;

3. 혈장의 LDL-콜레스테롤 농도가 195 ㎎/㎗에서 176 ㎎/㎗로 10% 감소되고;

4. 혈장의 트리글리세라이드의 농도가 193 ㎎/㎗에서 151 ㎎/㎗로 22% 감소됨.

그 결과는 도 1 및 도 2에 그래프로 추가 기술되어 있다.

도 1은 각종 형태의 지질 관련 질환(고지단백혈증)이 있는 14명의 환자에 대하여 수행한 예비 연구(pilot study)의 그래프를 도시한 것이다. 연구 초기에 상기 환자들의 평균 지단백질 농도는 71 ㎎/㎗이었다. 표 1의 식의 치료제 사용 후, 지단백질의 농도는 12주 이내에 평균 62 ㎎/㎗로 저하되었다. 이는 위험 인자의 혈장 농도의 13% 감소와 동등한 것이다.

도 2는 심혈관 질환에 관한 추가의 위험 인자에 대한 표 1의 조성물의 저하 효과를 나타내는 그래프를 도시한 것이다. 치료 12 주 이내에 총 콜레스테롤 농도는 평균적으로 293 ㎎/㎗에서 252 ㎎/㎗로 감소 (14% 감소)되었고, LDL-콜레스테롤 농도는 평균적으로 195 ㎎/㎗에서 176 ㎎/㎗로 감소 (10% 감소)되었으며, 트리글리세라이드 농도는 평균적으로 193 ㎎/㎗에서 151 ㎎/㎗로 감소 (22% 감소)되었다.

본 발명의 화학적 화합물을 배합할 때, 혈장의 지단백질의 농도는 유의적으로 감소되었다. 이 배합 효과는 상기 지단백질의 농도 및 심혈관 질환의 위험을 저하시키는데 효과가 놀라울 정도로 우수하다. 12 주 이상의 기간 동안의 혈장 농도의 저하는 인체 내의 만성적인 지단백질 상승을 조절하는데 있어서의 생화학적 조성물의 치료 잠재력을 나타낸다.

구체적인 실시예에 본 발명이 기술되어 있지만, 본 발명의 기술 사상 및 범주를 벗어나지 않는 한 본 발명의 다양한 변화 및 균등물의 치환이 가능하다는 것을 당업자들은 이해하여야 한다. 당업자들은 환자 상태의 변화, 치료 기간 등에 의존하여 생화학적 화합물의 유효량을 변화시킬 수 있다는 것을 이해할 수 있다. 특정 상황 및 당해 조성물에 적합하도록 변형시킬 수 있다. 본 발명의 다수의 구체예가 본 명세서에 기술되어 있지만, 상기 모든 변형은 하기 특허청구범위의 범주 내에 속하도록 의도된 것이라는 것을 이해할 수 있을 것이다.

Claims

아스코르브산, 니아신, 리신 및 프롤린을 포함하며, 포유동물에서의 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료학적 유효량으로 존재하는 것인 생화학적 물질의 조성물.
제1항에 있어서, 아스코르브산은 아스코르브산 및 이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 니아신은 니코틴산, 니아신 아미드 및 이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 리신은 리신, 리신 염산염 및 이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 프롤린은 프롤린, 프롤린 염산염 및 이의 약학적 허용염으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 지질단백질은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 및 호모시스테인으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제1항에 있어서, 지질단백질은 Lp(a)인 것인 조성물.
제1항에 있어서 포유동물은 사람인 것인 조성물.
제1항에 있어서, 아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 베타-, 감마-, 델타-토코페롤-믹스, 베타-카로텐, 비오틴, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글리시네이트, 카로테이노이드-믹스, 콜레칼시페롤, 크롬 글리시네이트, 시트러스 바이오플라보노이드, 조효소 Q10, 구리 글리시네이트, 시아노코발라민, d-알파-토코페롤, d-판토텐산칼슘, 인산이칼슘, 엽산, 이노시톨, L-아르기닌, L-카르니틴, L-시스테인, L-리신, L-프롤린, L-셀레노메티오닌, 마그네슘 아스코르베이트, 마그네슘 글리시네이트, 망간 킬레이트, 몰리브덴 글리시네이트, 니아신, 니아신아미드, 칼륨 킬레이트, 피크노게놀, 피리독신, 리보플라빈, 티아민 및 아연 글리시네이트를 포함하며, 포유동물에서의 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 지질단백질은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 및 호모시스테인으로 구성된 군에서 선택되는 것인 조성물.
제9항에 있어서, 지질단백질은 Lp(a)인 것인 조성물.
제9항에 있어서, 포유동물은 사람인 것인 조성물.
제1항 내지 제12항 중 어느 하나의 항에 있어서, 조성물은 정제, 환제, 주사제, 주입제, 흡입제, 좌제 또는 기타 송달의 약학적 허용 수단의 형태로 사람에게 제공되는 것인 조성물.
아스코르브산, 니아신, 리신 및 프롤린을 포함하는 생화학적 물질의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 이 조성물은 포유동물의 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 것인 포유동물에서의 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 방법.
제14항에 있어서, 지질단백질은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 및 호모시스테인으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제14항에 있어서, 지질단백질은 Lp(a)인 것인 방법.
제14항에 있어서 포유동물은 사람인 것인 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 4% 이상으로 저하되는 것인 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 8% 이상으로 저하되는 것인 방법.
제15항 내지 제17항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 12% 이상으로 저하되는 것인 방법.
아스코르브산, 아스코르빌 팔미테이트, 베타-, 감마-, 델타-토코페롤-믹스, 베타-카로텐, 비오틴, 칼슘 아스코르베이트, 칼슘 글리시네이트, 카로테이노이드-믹스, 콜레칼시페롤, 크롬 글리시네이트, 시트러스 바이오플라보노이드, 조효소 Q10, 구리 글리시네이트, 시아노코발라민, d-알파-토코페롤, d-판토텐산칼슘, 인산이칼슘, 엽산, 이노시톨, L-아르기닌, L-카르니틴, L-시스테인, L-리신, L-프롤린, L-셀레노메티오닌, 마그네슘 아스코르베이트, 마그네슘 글리시네이트, 망간 킬레이트, 몰리브덴 글리시네이트, 니아신, 니아신아미드, 칼륨 킬레이트, 피크노게놀, 피리독신, 리보플라빈, 티아민 및 아연 글리시네이트를 포함하는 생화학적 물질의 조성물을 포유동물에게 투여하는 것을 포함하며, 여기서 조성물은 포유동물에서의지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 치료적 유효량으로 존재하는 것인, 포유동물에서의 지질단백질의 혈장 농도를 저하시키는 방법.
제21항에 있어서, 지질단백질은 총 콜레스테롤, LDL-콜레스테롤, 트리글리세라이드, 저밀도 지질단백질 및 호모시스테인으로 구성된 군에서 선택되는 것인 방법.
제21항에 있어서, 지질단백질은 Lp(a)인 것인 방법.
제21항에 있어서 포유동물은 사람인 것인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 4% 이상으로 저하되는 것인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 8% 이상으로 저하되는 것인 방법.
제22항 내지 제24항 중 어느 하나의 항에 있어서, 지질단백질의 혈장 농도는 12% 이상으로 저하되는 것인 방법.