KR20030062614A - 디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법 - Google Patents

디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 (2)의 3-클로로프로피오닐아미드 유도체를 구리 또는 구리산화물을 촉매로 사용하여 상업적으로 용이한 화학식 (1)의 디히드로카보스트릴 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
화학식 1
화학식 2
상기 화학식 (1), (2)에서 R은 H 또는 탄소수 1내지 3의 저급 알킬기이다.

Description

디히드로카보스트릴 유도체의 신규 제조방법{New manufacturing process of dihydrocarbostyril derivatives}
본 발명은 하기 화학식 (1)의 디히드로카보스트릴 유도체의 제조방법에 관한 것이다.
상기 화학식 (1)에서 R은 H 또는 탄소수 1내지 3의 저급 알킬기이다.
디히드로카보스트릴 유도체는 동맥폐색증에 의한 궤양, 허혈 등의 혈전 치료제로 사용되는 의약품인 실로스타졸의 원료로 사용되며, 이를 제조하기 위한 종래의 방법들은 하기의 반응식 (1)과 같이 알루미늄클로라이드를 촉매로 사용하였다(Chem. Pharm. Bull 9, 970,(1961)).
화학식 2화학식 1
상기 화학식 (1), (2)에서 R은 H 또는 탄소수 1내지 3의 저급 알킬기이다.
상기의 방법에 따라 디히드로카보스트릴 유도체를 제조하는 경우, 제조공정상 여러 가지 어려움이 있다.
먼저 분자내 반응으로 반응이 진행되지 않고 분자간 반응이 진행되어 부반응물이 형성되며, 이러한 부반응물로 인해 수율이 떨어지게 된다. 또한 반응 후, 과량 사용된 알루미늄클로라이드 착물을 물로써 분해하게 되는데, 이때 발생하는 염산가스와 발열이 심각한 문제점이 되고 있다. 이외에도, 반응 후 제품의 색상이 나쁘고 순도가 낮아 재결정 과정이 필수적이고, 재결정으로 인한 손실이 커서 대량 생산 및 상업적인 방법으로는 적당하지 않다.
본 발명자들은 상기와 같은 종래 기술의 문제점을 해결하기 위하여 연구 노력한 결과, 3-클로로프로피오닐아미드 유도체를 구리 또는 구리산화물을 촉매로 사용하여 디히드로카보스트릴 유도체를 제조할 경우, 부반응물이 적고 공정상 발열이나 가스발생이 매우 적으며 또한 공업적으로 대량 생산이 가능하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 디히드로카보스트릴 유도체 제조에 있어 유용한 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 화학식 (2)의 3-클로로프로피오닐아미드 유도체를 구리 또는 구리 산화물을 촉매로 사용하여 화학식 (1)의 디히드로카보스트릴 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명에 따른 디히드로카보스트릴 유도체의 제조방법은 하기 반응식 (2)와 같다.
화학식 2 화학식 1
상기 화학식 (1), (2)에서 R은 H 또는 탄소수 1내지 3의 저급 알킬기이다.
본 발명에 사용되는 촉매로는 구리 또는 구리 산화물이 바람직하며, 보다 바람직하게는 구리, 산화구리, 산화 제2 구리 중에서 선택된 것을 사용한다.
이때 촉매 사용량은 화학식 (2)의 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대하여 0.1~ 2몰이 바람직하다. 촉매의 사용량이 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대하여 0.1몰 미만으로 사용될 경우, 반응시간이 길어지고 수율이 저하된다는 문제점이 있으며, 또한 사용량이 2몰을 넘을 경우, 반응시간 및 수율 증진 면에 있어서 그 효과가 미미하고, 또한 과량의 촉매사용으로 인해 경제적인 면에서 불리하다.
더욱 바람직하게는, 상기 촉매를 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대하여 0.1~ 0.5 몰로 사용한다.
또한, 상기 반응에서 반응시간을 단축하고 부반응물의 생성을 억제하기 위하여 요오드화칼륨 또는 브롬화칼륨을 사용할 수 있다.
이때 요오드화칼륨 또는 브롬화칼륨의 사용량은 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대해 0.1~ 2몰이 바람직하다.
상기 반응의 반응온도 및 반응시간은 200℃ 내지 300℃ 범위에서 1 내지 5시간 동안 진행하는 것이 바람직하다. 이때 압력은 온도에 따라 달라질 수 있으나, 2~ 5㎏/㎠이 바람직하다. 반응 온도가 300℃ 이상이 되면 제품과 반응물이 분해될 수 있기 때문에, 반응온도는 300℃ 이하로 조절해야 한다.
반응용매는 사용하지 않는다. 반응이 완결되면 냉각하고 물을 투입한 후, 상온에서 여과하여 물과 유기용매로 씻으면 고순도의 제품을 얻을 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기위하여 바람직한 실시예와 비교예를 제시한다.그러나, 하기의 실시예들은 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것 일뿐, 본 발명이 하기의 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1. 7-히드록시-3,4-디히드로카보스트릴의 제조
3-클로로-N-(3-히드록시페닐)프로피오닐아미드 199 g(1몰)에 산화구리 7.9 g(0.1몰)과 요오드화칼륨 16.6 g을 투입하여 온도를 150℃까지 승온한 후, 교반시켰다. 반응기를 밀폐시킨 후, 온도를 270℃까지 승온하고 5시간 동안 반응시켰다. 반응 완결점은 HPLC를 사용하여 반응정도가 95% 이상이면 반응을 중지하고, 230℃로 냉각하고 압력을 상압으로 내린 후 반응액을 차가운 물에 투입했다. 투입이 완료되면 상온까지 냉각하고 물 100 ㎖와 메탄올 100 ㎖로 씻었다. 80℃에서 6시간 동안 건조하여 흰색 결정의 상기의 목적화합물 149 g을 얻었다. 상기의 목적화합물의 수율은 90%이었으며 LC분석에 의한 순도는 99.8%이었다.
1H-NMR (TFA, 400MHz, ppm) : 3.79 (2H,t), 3.95 (2H,t), 7.8 (3H,m)
실시예 2. 6-메톡시-3,4-디히드로카보스트릴의 제조
3-클로로-N-(4-메톡시페닐)프로피오닐아미드 213.67 g(1몰)에 산화구리 31.6 g(0.1몰)과 요오드화칼륨 16.6 g을 투입하여, 온도를 150℃까지 승온한 후 교반하였다. 반응기를 밀폐시킨 후, 온도를 230℃까지 승온하고 10시간 동안 반응시켰다. 반응완결점은 HPLC를 사용하여 반응도가 95% 이상이면 반응을 중지하고, 230℃로 냉각하고 압력을 상압으로 내린 후, 반응액을 차가운 물에 투입했다. 투입이 완료되면 상온까지 냉각하고 물 100 ㎖와 메탄올 100 ㎖로 씻었다. 80℃에서 6시간 동안 건조하여 흰색결정의 상기의 목적화합물 157 g을 얻었다. 상기의 목적 화합물의 수율은 89%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.4%이었다.
실시예 3. 6-히드록시-3,4-디히드로카보스트릴의 제조
3-클로로-N-(4-히드록시페닐)프로피오닐아미드 199.7 g(1몰)에 산화구리 15.9 g(0.1몰)과 요오드화칼륨 16.6 g을 투입하여, 온도를 150℃까지 승온한 후 교반하였다. 반응기를 밀폐시킨 후, 온도를 270℃까지 승온하고 15시간 동안 반응시켰다. 반응완결점은 HPLC를 사용하여 반응도가 90% 이상이면 반응을 중지하고, 230℃로 냉각하고 압력을 상압으로 내린 후, 반응액을 차가운 물에 투입했다. 투입이 완료되면 상온까지 냉각하고 물 100 ㎖와 메탄올 100 ㎖로 씻었다. 80℃에서 6시간 동안 건조하여 흰색결정의 상기의 목적화합물 139 g을 얻었다. 상기의 목적화합물의 수율은 85%이었으며, LC분석에 의한 순도는 99.9%이었다.
비교예 1. 7-히드록시-3,4-디히드로카보스트릴의 제조
Chem. pharm. Bull 9, 970 (1961)에 기술된 방법으로 제조하였다.
3-클로로-3'-히드록시프로피온아닐리드 40 g과 알루미늄클로라이드 201.5 g, 염화나트륨 24 g, 염화칼륨 24 g을 투입하였다. 내부온도를 160℃까지 승온하여 1 시간 동안 반응시켰다. 반응이 완결되면 냉각하고, 얼음을 넣어 여과한 뒤 물로 씻었다. 건조하여 검 붉은색 고체 25 g을 얻었으며 수율은 78%이었다. 이 검붉은 색고체를 에탄올로 재결정하여 횐색 고체 10 g을 얻었다. 최종 수율은 30% 이었다.
종래 알루미늄클로라이드를 사용한 제조방법에 따른 디히드로카보스트릴 유도체의 수득율은 30% (비교예 1)인 반면, 본 발명의 구리 또는 구리산화물을 촉매로 사용한 제조방법에 따른 디히드로카보스트릴 유도체의 수득율은 99.8%로 훨씬 높음을 알 수 있다.
이상의 실시예 1, 2, 3 및 비교예 1에서 확인된 바와 같이, 본 발명의 제조방법으로 종래 방법보다 고순도 및 고수율의 디히드로카보스트릴유도체를 얻을 수 있다.
3-클로로프로피오닐아미드 유도체를 구리 또는 구리 산화물을 촉매로 사용하여 디히드로카보스트릴 유도체를 제조함으로서, 분자간 반응을 최대한 억제하여 부반응을 줄일 수 있으며, 결과 고수율, 고순도의 디히드로카보스트릴 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 지금까지 사용된 바 없는 촉매의 사용하고 또한, 선택적으로 요오드화칼륨 또는 브로화칼륨을 사용하여 반응성을 향상시킴으로서 반응시간을 획기적으로 단축할 수 있고, 반응 중 가스 발생과 발열이 없어 디히드로카보스트릴 유도체를 안전하게 제조할 수 있다. 또한 공업적으로 디히드로카보스트릴 유도체를 대량 생산할 수 있는 매우 용이한 제조방법이다.

Claims (5)

  1. 화학식(2)의 3-클로로프로피오닐아미드 유도체를 구리 또는 구리산화물을 촉매로 사용하여 화학식(1)의 디히드로카보스트릴 유도체를 제조하는 제조방법.
    화학식 1
    화학식 2
    상기 화학식 (1), (2)에서 R은 H 또는 탄소수 1 내지 3의 저급 알킬기이다.
  2. 제 1항에 있어서, 촉매가 구리, 산화구리, 산화 제2 구리 중에서 선택된 것임을 특징으로 하는 제조방법.
  3. 제 2항에 있어서, 촉매가 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대해 0.1~ 2몰로 사용되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  4. 제 1항에 있어서, 요오드화칼륨 또는 브롬화칼륨 중에서 선택된 것을 더 첨가하는 것을 특징으로 하는 제조방법.
  5. 제 4항에 있어서, 요오드칼륨 또는 브롬화칼륨이 3-클로로프로피오닐아미드 유도체에 대해 0.1~ 2몰로 첨가되는 것을 특징으로 하는 제조방법.
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