KR20030051592A - D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 사료첨가제 및 이의 제조방법 - Google Patents
D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 사료첨가제 및 이의 제조방법 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 (a) 발효 동안 0중량% 내지 100중량%의 양으로 형성된 바이오매스를 함유하고, (b) 발효액의 첨가 성분의 적어도 상당 부분을 함유하며, (c) 입자 크기 분포가 20 내지 2000μm인 고체 형태이며 주입가능하고, (d) 첨가제 g당 3mg 미만의 농도의 클로라이드-함유 성분을 고체 형태로 함유함을 특징으로 하는, 발효액에 기초하며 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 동물 사료 첨가제에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 동물 사료 첨가제의 제조방법을 제공한다.
Description
판토텐산은 연간 수천톤의 규모로 전세계적으로 생산된다. 생산되는 판토텐산의 대부분은 가금 및 돼지와 같은 생산성 가축의 사료용으로 사용된다.
판토텐산은 화학적 합성 또는 적합한 영양액내에서 적합한 미생물의 발효에 의한 생명공학 방법에 의해 생산될 수 있다. 화학적 합성의 경우 DL-판토락톤이 중요한 전구체이다. 이는 포름알데히드, 이소부틸알데히드 및 시아나이드로부터 다단계 방법으로 제조되며, 추가의 방법 단계에서, 라세미 혼합물을 분해하고, D-판토락톤을 β-알라닌과 축합시켜 D-판토텐산을 수득한다.
통상의 시판 형태는 D-판토텐산의 칼슘 염이다. 또한, D,L-판토텐사의 라세미 혼합물의 칼슘 염이 통상적이다.
미생물의 발효를 사용한 제조의 잇점은 L-판토텐산을 함유하지 않는 목적하는 입체이성체형, 즉 D 형태가 직접적으로 형성된다는 점이다.
EP-A-O 493 060, EP-A-0 590 857 및 WO 97/10340에 제시되어 있는 바와 같이, 다양한 유형의 세균, 예를 들어, 에스케리치아 콜라이, 아트로박터 우레아파시엔스, 코리네박테리움 에리트로제네스, 브레비박테리움 암모니아제네스 및 효모(예: 데바로마이세스 카스텔리)는 적합한 발효 조건하에 D-판토텐산을 생산할 수 있다. 특히 적합한 미생물은 상기 특허에 기술된 에스케리치아 콜라이 IFO3547 유도체, 예를 들어, 균주 FV5069/pFV31 또는 FV5069/pFV202이다.
EP-A-O 493 060, EP-A-O 590 857 및 WO 97/10340에 기재되어 있는 바와 같이, 발효에 의한 D-판토텐산의 제조에서, D-판토텐산을 생산할 수 있는 미생물은 적합한 영양 배지에서 배양한 다음, D-판토텐산을 복합한 방식으로 분리 및 정제하여 칼슘 염 형태로 제조한다.
적합한 영양 배지는 탄소원(예: 글루코스 또는 전분 가수분해물 또는 슈크로스 또는 당밀), 전구체(예: β-알라닌, D,L-판토인산 또는 D,L-판토락톤), 질소원(예: 황산암모늄), 인 공급원(예: 인산칼륨 및 추가의 염), 미량 원소 및 비타민을 함유하고 임의로 복합 배지 첨가제(예: 효모 추출물)를 함유한다. 이어서 미생물을 상기 배지에서 적절하게 통기 및 교반하면서 적합한 pH 값에서 배양하면, 이어서 이들 미생물은 D-판토텐산을 분비한다.
WO96/33283 및 EP-A-O 590857에 기재되어 있는 최근 선행 분야에 따라서, D-판토텐산의 칼슘 염은 복잡한 분리 및 정제 조작에 의해 판토텐산-함유 배양액으로부터 수득한다. 먼저 바이오매스를 여과 또는 원심분리시켜 분리 제거한 후, 여액을 활성탄 또는 컬럼 크로마토그래피를 사용한 정제에 의해 추가로 후처리한다. 수득되는 용액을 수산화칼슘과 반응시킨 후, 목적하는 Ca 염이 결정화된다.
WO 96/33283에 따라서, 여액을 제1 컬럼에서 활성탄으로 탈색시킨다. pH 값을 농축된 황산을 사용하여 3.0으로 조정한 다음, 액체를 활성탄으로 충전된 2개의 추가 컬럼 상에서 연속적으로 정제한다. D-판토텐산의 용출을 메틸 알콜을 보조로 하여 수행한다. 후속적으로 Ca(OH)2분말을 사용하여 중화시켜 용액을 수득하고, 이로부터 칼슘 D-판토테네이트를 5℃에서 결정화시켜 수득한다.
EP-A 0 590 857에 기재되어 있는 방법의 경우에, 여액을 먼저 양이온- 및 음이온-교환기 컬럼을 사용하여 정제한다. 염산을 사용하여 용출을 수행한다. 이어서 용출된 분획을 Ca(0H)2를 사용하여 중화시키고, 활성탄을 첨가하고 전체를 여과 시킨다. 이어서, 수득되는 여액을 저분자량 알콜(메탄올, 에탄올, 이소프로판올)로 추출하고, 칼슘 D-판토테네이트를 결정화시켜 수득한다.
상기 기술한 방식으로 제조한 칼슘 D-판토테네이트를 동물 사육용 사료중 첨가제로서 사용한다.
본 발명의 목적
선행 분야에 따라서, D-판토텐산 또는 D,L-판토텐산의 염은 화학적 합성에 의해 또는 배양액으로부터 수득하고 이어서 순수한 형태로 사료에 첨가한다.
본 발명은 보다 용이하게 가공할 수 있는 형태의 D-판토텐산 및 이의 염 및 사료를 위한 이의 제조방법을 제공하는 것을 목적으로 한다.
본 발명은 발효액에 기초하며 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 동물 사료 첨가제 및 이러한 첨가제의 제조방법에 관한 것이다.
본 발명은
(a) 발효 동안 0% 내지 100%의 양으로 형성된 바이오매스를 함유하고,
(b) 발효액의 추가 성분의 적어도 상당 부분을 함유하고,
(c) 입자 크기 분포가 20 내지 2000㎛, 특히 50 내지 800㎛, 보다 특히 150 내지 600㎛인 고체 형태이며 주입가능함을 특징으로 하는, 배양액에 기초하며 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 동물 사료 첨가제를 제공한다.
본 발명의 바람직한 양태에서, D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 사료 첨가제는, 첨가제의 g당 3mg 미만, 바람직하게는 2mg 미만 및 특히 1.5mg 미만의 농도의 상당량의 클로라이드-함유 성분을 고체 형태로 추가로 함유함을 특징으로 한다.
첨가제는 일반적으로 압축되고 과립화되고 미분된 형태이나, 임의 경우에 요건에 따라 주입가능한 형태이며, 다양한 양의 바이오매스를 함유한다. 외관 밀도는 200 내지 800kg/m3, 특히 약 400 내지 700kg/m3이다. 첨가제는 즉시 주입가능하며 저장 안정성이다.
바이오매를 분리 제거할 경우, 예를 들어, 발효 동안 첨가된 추가의 무기 고체가 일반적으로 제거된다. 또한, 본 발명에 따르는 첨가제는 적합한 방법에 의해 분리 제거되지 않는 한, 형성 또는 첨가되었고 발효액 속에 용해된 추가의 특히 유기 물질의 적어도 상당 부분을 함유한다.
이러한 물질은 D-판토텐산 이외에, 발효에서 사용된 미생물에 의해 생산되고 분비된 유기 부산물을 포함한다. 이는 L-메티오닌, L-리신, L-발린, L-트레오닌, L-알라닌 또는 L-트립토판으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 L-아미노산, 특히 L-발린을 포함한다. 또한, 예를 들어, 아세트산, 락트산, 시트르산, 말산 또는 푸마르산 같은 1개 내지 3개의 카복실 그룹을 함유하는 유기 산을 또한 포함한다. 마지막으로, 예를 들어, 트레할로스와 같은 당을 또한 포함한다. 이러한 화합물은 첨가제의 영양 가치를 증진시킬 경우 바람직할 수 있다.
바람직한 형태에서, (a) 발효를 실질적으로 클로라이드를 함유하지 않는 배지에서 수행하고, (b) 임의로 바이오매스를 제거하고 농축시킨 후, 수득되는 발효액을 건조, 압축, 분무 건조, 분무 과립화 또는 과립화시키거나 담체에 적용하거나 안정화 매트릭스 속에 봉입하여, D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 발효액을 제조한다.
D-판토텐산의 제조에 적합한 미생물을 사용하여 수득되고 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 발효액이 본 발명에 따르는 방법에 적합하다. 염은 일반적으로 나트륨, 칼슘, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘 염이다.
미생물은, 진균 또는 효모(예: 데바로마이세스 카스텔리), 그람-양성 세균(예: 코리네박테리움 속) 또는 그람-음성 세균(예: 엔테로박테리아세애 과)일 수 있다. 엔테로박테리아세애 과의 경우에, 에스케리치아 속 및 에스케리치아 콜라이 종을 특히 언급할 수 있다. 에스케리치아 콜라이 종에서, 소위 K-12 균주(예: 균주 MG1655 또는 W3110[참조문헌: Neidhard et al., Escherichia coli and Salmonella. Cellular and Molecular Biology (ASM Press, Washington D.C.)]) 또는 에스케리치아 콜라이 야생형 균주 IFO3547(Institut fur Fermentation, Osaka, Japan) 및 이로부터 유도된 돌연변이체들을 언급할 수 있다. 또한, IFO3547로부터 제조된 균주들 중에서, FV5069/pFV31[참조 문헌: EP-A 제0 590 857호] 및 FV5069/pFV202[참조 문헌: WO 제97/10340호]가 중요하다. 코리네박테리움 속의 경우에 코리네박테리움 글루타미쿰 종이 특히 언급될 수 있다.
D-판토텐산 생산을 위해, 상기 기술한 미생물을 뱃치 또는 유가 뱃치 또는 반복 유가 뱃치 방법을 사용하여 연속적으로 또는 불연속적으로 배양할 수 있다. 공지된 배양 방법의 요약은 키미엘(Chmiel)에 의한 교과서[참조 문헌: Bioprozesstechnik 1. Einfuhrung in die Bioverfahrenstechnik(Gustav Fischer Verlag, Stuttgart, 1991)] 또는 슈토라스(Storhas)에 의한 교과서[참조 문헌: Bioreaktoren und periphere Einrichtungen(Vieweg Verlag, Braunschweig/Wiesbaden, 1994)]에 기재되어 있다.
사용될 배양 배지는 적합한 방식으로 해당 미생물의 요건을 만족시켜야만 한다. 발효 배지는 실질적으로 클로라이드-함유 성분을 함유하지 않는다. 본 발명에 따라서, 생산 발효조 내의 클로라이드 이온의 농도는 300mg/ℓ미만, 바람직하게는 200mg/ℓ미만 및 매우 특히 바람직하게는 150mg/ℓ미만이다. 탄소원으로서는,당 및 탄수화물(예: 글루코스, 사카로스, 락토스, 프럭토스, 말토스, 당밀, 전분 및 셀룰로스), 오일 및 지방(예: 대두유, 해바라기유, 땅콩유 및 코코넛유), 지방산(예: 팔미트산, 스테이르산 및 리놀레산), 알콜(예: 글리세롤 및 에탄올) 및 유기산(예: 아세트산)을 사용할 수 있다. 이들 물질은 개별적으로 또는 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 질소원으로서는, 유기 질소-함유 화합물(예: 펩톤, 효모 추출물, 고기 추출물, 맥아 추출물, 옥수수 침지액, 대두분 및 우레아) 또는 무기 화합물(예: 황산암모늄, 인산암모늄, 탄산암모늄 및 질산암모늄)을 사용할 수 있다. 질소원은 단독으로 또는 혼합물 형태로 사용할 수 있다. 인 공급원으로서는, 인산이수소칼륨 또는 인산수소이칼륨 또는 상응하는 나트륨-함유 염을 사용할 수 있다. 배양 배지는 또한 증식에 필수적인 금속염(예: 황산마그네슘 또는 황산철)을 포함해야 한다. 마지막으로, 상기 언급된 물질 이외에도 필수 생장 물질, 예를 들어, 아미노산 및 비타민을 사용할 수 있다. D-판토텐산의 전구체, 예를 들어, 아스파르테이트, β-알라닌, 케토이소발레레이트, 케토판토산 또는 판토산 및 임의로 이의 염을 배양 배지에 첨가할 수도 있다. 언급한 물질은 단일 뱃치 형태로 배양물에 첨가할 수 있거나, 배양 동안 적합한 방식으로 공급할 수 있다.
pH 값을 조절하기 위해, 암모니아 또는 암모니아수 또는 기타 염기성 화합물(수산화나트륨, 수산화칼슘 또는 수산화칼슘)을 사용한다. pH 값을 조절하는데 산 화합물이 요구될 경우, 인산 또는 황산을 적절하게 사용할 수 있다. 판토텐산의 칼슘 염을 직접적으로 제조하기 위해, 수성 현탁액 형태의 수산화칼슘을 배양 동안 사용한다. 발포체의 생성을 조절하기 위해, 소포제, 예를 들면 지방산 폴리글리콜 에스테르를 사용할 수 있다. 플라스미드의 안정성을 유지하기 위해, 선택적 작용을 갖는 적합한 물질, 예를 들어, 항생제를 임의로 배지에 첨가한다. 호기성 조건을 유지하기 위해, 산소 또는 산소를 함유하는 가스 혼합물, 예를 들어, 공기를 배양물내로 도입한다. 배양물의 온도는 통상적으로 20℃ 내지 45℃이며 바람직하게는 25℃ 내지 40℃이다. 최대 D-판토텐산이 형성될 때까지 배양을 지속한다. 상기 목적은 통상적으로 10시간 내지 160시간 이내에 달성된다.
이렇게 수득된 발효액은 7.5 내지 25중량%의 건조 물질 함량을 가지며, 2 내지 20중량%의 D-판토텐산을 함유한다. 발효가 완결된 경우 D-판토텐산이 20중량% 이상의 양의 건조 물질로 존재하는 발효 방법이 특히 유리하다. 또한, 발효시의 당의 양이 발효의 적어도 말기에, 그러나 유리하게는 발효 시간의 30% 이상 동안 제한되는 것이 유리하다. 이는 발효 배지 중의 가용 당의 농도가 상기 시간 동안은 0 내지 3g/ℓ에서 유지되거나, 이범위까지 감소되는 것을 의미한다.
본 발명에 따르는 첨가제의 제조에 있어서, D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 발효액은 바람직하게는 먼저 바이오매스의 전부 또는 일부를 공지된 분리 방법, 예를 들어, 원심분리, 여과, 경사분리 또는 이들을 조합하여 제거한다. 그러나, 본 발명에 따라서 발효액 중에 모든 바이오매스를 방치할 수도 있다. 이어서, 상기 방식으로 수득된 현탁액을 바람직하게는 60중량% 이하의 건조 물질로 농축시키고, 예를 들어 분무 건조기 또는 동결 기구를 사용하여 분말로 후처리한다. 이어서 분말을 적합한 압축 또는 과립화 방법에 의해 즉시 주입가능하며 안정성이고 거의 분진을 함유하지 않는 조립(粗粒) 생성물로 전환시킨다. 과립화 또는 압축 조작에서, 식료품 또는 사료의 가공시에 결합제, 겔화제 또는 증점제로서 통상적으로 사용되는 통상의 유기 또는 무기 보조 물질 또는 담체(예: 전분, 젤라틴, 셀루로스 유도체 또는 유사 물질) 또는 추가의 물질(예: 실리카, 실리케이트 또는 스테아레이트)을 사용하는 것이 유리하다.
또한, 생성물은, 공지되어 있으며 사료 가공시에 통상적으로 사용되는 유기 또는 무기 담체, 예를 들어, 실리카, 실리케이트, 옥수수 가루, 왕겨, 전분 또는 당 등에 적용하거나/하고 통상의 증점제 또는 결합제를 사용하여 안정화시킬 수 있다. 적절한 예 및 방법은 문헌[참조 문헌: Die Muhle+Mischfuttertechnik 132 (1995) 49, page 817]에 기재되어 있다.
D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하고 상기 기술한 방법에 의해 제조할 수 있는, 본 발명에 따르는 신규한 고체 생성물은 20 내지 80중량%, 바람직하게는 30 내지 75중량%의 양의 D-판토텐산을 함유한다. 당해 생성물은 일반적으로 2.5 내지 25중량%의 무기 성분 및 임의로 0중량% 이상 내지 30중량%의 양의 유기 부산물을 함유한다. 건조 바이오매스의 함량은 0중량% 이상 내지 35중량%이다. 물 함량은 바람직하게는 5중량% 미만이다.
D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하며 상기 기술한 방법에 의해 제조하는, 본 발명에 따르는 신규 생성물은 20㎛ 내지 2000㎛, 바람직하게는 50㎛ 내지 800㎛ 및 특히 150㎛ 내지 600㎛의 입자 크기 분포에 의해 구별된다. 매우 미세한 분진(10㎛ 미만)의 함량은 약 0중량% 내지 10중량%, 바람직하게는 약 0중량% 내지 5중량%이다. 당해 생성물은 사료 첨가제로서 사용된다.
D-판토텐산의 농도는 공지된 방법[참조 문헌: Velisek; Chromatographic Science 60, 515-560 (1992)]으로 측정할 수 있다.
입자 크기 분포는 레이저 회절 분광분석법으로 측정할 수 있다. 상응하는 방법은 교과서["Teilschengrossenmessung in der Laborpraxis" by R.H. Muller and R. Schuhmann, Wissenschaftliche Verlagsgesellschft Stuttgart (1996)] 또는 교과서["Introduction to Particle Technology" by M.Rhodes, Verlag Wiley & Sons (1998)]에 기술되어 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명된다. 이를 위해, 부다페스트 조약에 따라서, 국제기탁기관[Fermentation Research Institute, Agency of Industrial Science and Technology, 일본 이바라키켄 쓰쿠바시 1-1-3 소재]에 기탁번호 FERM-BP 제4395호로 기탁된 D-판토텐산 생산 균주 에스케리치아 콜라이 5069/pFV31을 사용하여 실험을 수행한다.
측정은 Cilas 920 레이저 회절 분광계(제조원: Quanto Chrom, 독일 오델츠하우젠 소재)에서 수행한다. 측정 결과의 평가는 입자 크기 분포의 표시에 대한 독일공업규격(German Industrial Standard DIN 66141)에 명시되어 있는 바와 같이 수행한다.
실시예 1
발효액중의 D-판테토텐산의 칼슘 염의 제조
1. 접종물(주 세포 뱅크)의 제조
에스케리치아 콜라이 FV5069/pFV31의 샘플을 암피실린 50㎍/㎖이 첨가된 LBG 한천 상에 도말한다. 상기 한천 플레이트 배양물을 37℃에서 17시간 동안 배양한 다음, +4℃에서 냉장고에 저장한다. 이어서, 선택된 개별적 콜로니를 LBG 브로쓰에서 추가로 증식시킨다. LBG 브로쓰는 하기 조성을 갖는다: 펩톤 10g/ℓ, 효모 추출물 5g/ℓ, NaCl 5g/ℓ 및 글루코오스 1g/ℓ. LBG 한천은 한천 12g/ℓ를 추가로 포함한다. 기성품 제제는 LB 브로쓰 기재 또는 LB 한천으로서 Gibco/BRL(영국 스코틀랜드 페이즐리 소재)으로부터 입수할 수 있다. 글루코오스 1g/ℓ를 첨가한 후, 상기 언급된 배지를 수득한다. 100㎖들이 에를렌마이어 플라스크에 함유된 배양물 10㎖를 37℃에서 ESR 배양기(제조원: Kuhner AG, Birsfelden, Switzerland)에서 180rpm으로 16시간 동안 배양한다. 이어서, 세포 현탁액을 4000rpm에서 15분 동안 J-6B 원심분리기(제조원: Beckmann, Hannover, Germany)에서 원심분리시켜 분리한다. 세포 펠렛을 20% 글리세롤이 첨가된 LBG 배지 10㎖ 속에 재현탁시키고, 1㎖를 멸균 조건하에서 각각 10개의 분취액내로 도입하고 -70℃로 동결시킨다. 상기 배양물을 주 세포 은행으로서 사용한다.
발효용 세포 은행을 제조하기 위해서, 암피실린 50㎍/㎖이 첨가된 LBG 배지를 100㎖ 에를렌마이어 플라스크내에서 10㎖ 분획으로 나눈 다음, 상기 기술한 주 세포 은행 100㎕로 접종한다. 37℃에서 ESR 배양기(제조원: Kuhner AG, Birsfelden, Switzerland)에서 180rpm에서 16시간 동안 배양을 수행한다.
배양 후, 배양 현탁액의 흡광도(OD)를 660㎚의 측정 파장에서 LP2W 광도계(제조원: Dr. Lange Co., Berlin, Germany)를 사용하여 측정한다. 흡광도는 3.5이다. 이어서, 세포 현탁액을 멸균 조건하에서 멸균 30㎖들이 폴리에틸렌 시험관(제조원: Greiner, Frickenhausen, Germany)에 도입하고 J-6B 원심분리기(제조원: Beckman, Hannover, Germany)를 사용하여 2500rpm에서 15분 동안 원심분리하여 분리한다. 분리된 바이오매스를 20% 글리세롤이 첨가된 LBG 배지 10㎖ 속에 재현탁시킨다. 이어서, 세포 현탁액을 멸균 조건하에 500㎕ 분획으로서 1㎖들이 멸균 시험관(제조원: Nalgene Co., New York, U.S.A.)내로 도입하고, -70℃에서 동결시킨다. 이렇게 제조된 보존된 뱃치들을 발효용 세포 은행으로서 사용한다.
2. 칼슘 D-판토테네이트를 함유하는 발효액의 제조
칼슘 D-판토테네이트를 함유하는 발효액의 제조하기 위해, 발효용 세포 은행을 먼저 진탕 플라스크 배양에서 증식시키고, 이를 사용하여 예비 발효조를 접종시킨다. 예비 발효조 배양물을 사용하여 생산 발효조를 접종시킨다
SKA 배지(표 1)를 진탕 플라스크 배양용으로 사용한다. SKA 배지는 다음과 같이 제조한다. 25% 암모니아 용액을 사용하여 미리 6.8의 pH로 조정한, (NH4)2SO47.0g, KH2PO40.5g, K2HPO41.0g, MgSO4*7H2O 0.5g, MnSO4*H2O 0.01g, ZnSO4*7H2O 0.01g, Fe2(SO4)30.005g, 및 옥수수 침지액 20g을 1ℓ들이 유리 비이커내로 칭량해 넣은 다음, 증류수를 사용하여 875㎖가 되도록 한다. 상기 옥수수 침지액을 함유하는 염 용액을 오토클래이브에서 121℃로 20분 동안 멸균시킨다. 또한, 글루코오스 25g 및 티아민ㆍHCl 0.002g으로 이루어진 용액을 증류수를 사용하여 125g이 되도록 하고 여과시켜 멸균한다. CaCO310g을 100㎖들이 플라스크내로 칭량해 넣고 오토클래이브에서 123℃로 20분 동안 멸균시킨다. SKA 배지를 상기 언급한 두 성분과, 옥수수 침지액을 함유하는 염 용액과 혼합하여 수득한다.
상기 SKA 배지를 100㎖ 에를렌마이어 플라스크내에서 12.5㎖ 분획으로 나눈 다음, 세포 현탁액 0.5㎖를 접종한다. 사용되는 세포 현탁액은 멸균 생리식염수로 1:100 희석한 발효용 세포 배양물의 보존된 일부분이다. 32℃에서 RC-1-TK 배양기(제조원: Infors AG, Bottmingen, Switzerland)에서 150rpm에서 배양을 수행한다. 이후에 660㎚의 측정 파장(OD 660)에서 측정된 흡광도는 12.5이다.
42ℓ들이 교반 반응기 발효조(제조원: Bioengineering, Wald, Switzerland, model LP-42)내에 함유된 A1-102 예비배양 배지 20kg을 접종시키기 위해, SKA 배지 50㎖를 1:100 희석하고 상기 현탁액 50㎖를 발효조에 첨가한다. 예비배양 배지 A1-102은 표 2에 기재된 성분을 함유한다. 배양물을 37℃의 온도에서 15.5 시간 동안 0.5용적/용적/분(vvm)의 용적-특이적 통기율에서 공기 포화도의 20%의 산소 분압 및 6.5의 pH에서, 11.3의 OD660이 달성될 때까지 배양한다.
14ℓ들이 교반 반응기 발효조(제조원: B. Braun, BBI, Germany, Melsungen, model Biostat E/ED)에 함유된 M1-380 주 배양 배지 5830g을 접종시키기 위해, A1-102 배지 중의 2차 예비배양물 423㎖를 첨가한다. M1-380 주 배양 배지는 표 3에 기재된 성분을 함유한다. 배양물을 먼저 37℃의 온도에서 6.5 시간 동안 0.75vvm의 용적-특이적 통기율에서 400rpm으로 최소로 교반하면서 6.5의 pH에서, 18.6의 OD660 및 산소 포화도의 2%의 산소 분압이 달성될 때까지 배양한다. 이어서 배양물을 추가로 41시간 동안 37℃의 온도, 산소 포화도의 2%의 산소 분압 및 6.0의 pH 값에서, 66.8의 OD660이 달성될 때까지 배양한다. 13시간의 배양 시간 후, β-알라닌을 34.5 시간에 걸쳐서 H2O 570㎖중의 152.7g의 농도로 공급한다. 21.5 시간의 배양 시간 후, pH를 조절하기 위해 10% Ca(OH)2용액을 26시간에 걸쳐서 계량해 넣는다. 글루코스 농도가 650.8g/ℓ이고, 티아민ㆍHCl의 농도가 35.7g/ℓ인 M2-257 배지 3.43kg을 41시간에 걸쳐서 공급한다.
이어서 흡광도(OD)를 LP1W 타입 디지탈 광도계(제조원: Dr. Bruno Lange GmbH, 독일 베를린 소재)를 사용하여 660nm의 측정 파장에서 측정하고 형성된 D-판토텐산의 농도를 HPLC(Hypersil APS 2.5㎛, 250x5mm, RI 검출)에 의해 측정한다.
D-판토텐산으로서 측정한 칼슘 D-판토텐산 농도는 70.0시간 후에 최종 발효 샘플에서 49.7g/ℓ로서 측정된다.
D-판토텐산의 함량을 입자 크기 5㎛의 Hypersil APS2 아미노 상을 사용하는 RI(refracrive index, 굴절 지수)에 의해 M321형 HPLC(고성능 액체 크로마토그래피) 기구(제조원: Knauer, 독일 베를린 소재)를 사용하여 측정한다.
성분 | 농도(단위 ℓ) |
글루코스 | 25.0g |
옥수수 침지액 | 20.0g |
(NH4)2SO4 | 7.0g |
KH2PO4 | 0.5g |
K2HPO4 | 1.0g |
MgSO4·7H2O | 0.5g |
FeSO4·7H2O | 5㎎ |
MnSO4·H2O | 10㎎ |
ZnSO4·7H2O | 1㎎ |
CaCO3 | 10㎎ |
티아민 클로라이드 ·HCl | 2㎎ |
스트럭톨(Structol) | 0.7g |
성분 | 농도(단위 ℓ) |
글루코스 | 25.0g |
옥수수 침지액 | 20.0g |
(NH4)2SO4 | 7.0g |
KH2PO4 | 0.5g |
K2HPO4 | 1.0g |
MgSO4·7H2O | 0.5g |
FeSO4·7H2O | 10㎎ |
MnSO4·H2O | 10㎎ |
티아민 클로라이드 ·HCl | 3㎎ |
스트럭톨 | 0.6g |
성분 | 농도(단위 ℓ) |
글루코스 | 18.0g |
옥수수 침지액 | 40.0g |
β-알라닌 | 15.0g |
(NH4)2SO4 | 11.8g |
KH2PO4 | 0.6g |
K2HPO4 | 1.2g |
MgSO4·7H2O | 0.67g |
MnSO4·H2O | 10㎎ |
티아민 클로라이드 ·HCl | 1.6㎎ |
스트럭톨 | 0.6g |
실시예 2
배양액으로부터 미분된 칼슘 D-판토테네이트의 제조
먼저, 바이오매스를 실시예 1의 방법에 따라서 제조하고 약 4.9중량%의 D-판토텐산을 함유하는 칼슘 D-판토텐산-함유 발효액으로부터 분리한다. 이를 위해, 상기 언급한 발효액 90ℓ를 CERAFLO MSP005756 여과 기구(제조원: Millipore, 독일 바트 홈부르크 소재)에서 0.22㎛ 미세여과 막을 사용하여 교차류 여과에 의해 여과한다.
이어서, 이렇게 처리된 액을 Rotavapor R-152 회전 증발기(제조원: Buchi, 스위스 소재)에서 40℃ 내지 80℃에서 진공하에 약 30% 건조 함량의 액체 함량까지 농축시킨다. 이어서, 칼슘 D-판토텐산을 제조하기 위해, 앞서 농축된 액을 분무 건조시킨다. 이를 위해, 분사 플레이트(120mm 직경; 135m/초의 회전 속도)를 갖는NIRO Minor형의 전문 분무 건조기(제조원: Niro, 덴마크 코펜하겐 소재)를 175℃의 입구 온도 175℃, 80℃의 출구 온도, 525m3/시간의 건조 가스 유출량에서 사용한다. 생성물의 보다 우수한 방출을 위해, Sipernat 22(제조원: Degussa-Huls AG, 독일 프랑크푸르트 암 마인 소재)를 분말 보조제로서 농축물중 건조 물질을 기준으로 하여 5중량%의 비로 건조 가스 스트림에 첨가한다.
이렇게 제조된 칼슘 D-판토테네이트-함유 생성물은 48.5중량%의 D-판토텐산의 함량을 가지며 주입가능하고 평균 입자 크기가 34㎛로서 460kg/m3의 외관 밀도를 갖는다.
명칭 | 직경 | 함량(%) |
미세 분진 | <10㎛ | 10 |
분진 | 10 내지 20㎛ | 20 |
분말/분진 | 20 내지 50㎛ | 50 |
분말 | >50㎛ | 20 |
실시예 3
롤 압축기에서 압축 및 체질에 의한 입자 크기가 100㎛ 미만인 D-칼슘 판토테네이트의 제조
실시예 2의 방법에 따라서 제조하고 약 48.5중량%의 D-판토텐산을 함유하며 평균 입자 크기가 34㎛인 칼슘 D-판토텐산-함유 분진형 생성물을 시가형 롤(Pharmapaktor, 제조원: L200/50P형의 BEPEX)을 갖는 롤 압축기를 사용하여 40 내지 90뉴턴의 압축력으로 압축시킨다. 상기 롤의 회전 속도는 분당 10회전수이다. 이렇게 제조된 압축된 생성물을 분쇄 체에서 200 내지 400㎛의 입자 크기 분포로 분해시킨다. 개별적 입자 분획으로서의 수율은 하기 표 5에 요약되어 있다.
압축된 생성물은 미분 출발 물질과 비교하여 현저하게 낮은 함량의 미세 분진 및 충분히 개선된 유동 거동을 갖는다는 점에서 구별된다.
명칭 | 직경 | 함량[%] |
미세 분진 | <10㎛ | 5 |
분진 | 10 내지 50㎛ | 5 |
미분 | 50 내지 200㎛ | 20 |
평균 입자 크기 | 200 내지 400㎛ | 50 |
특대 입자 | >400㎛ | 20 |
분획 "평균 입자 크기"는 체질에 의해 분리하며 당해 생성물을 설명한다. 이렇게 제조된 생성물은 D-판토텐산으로 측정한 약 40.7중량%의 함량을 가지며 630kg/m3의 외관 밀도를 갖는다.
실시예 4
유동화-베드 과립화기에서 축적(build-up) 과립화에 의한 평균 입자 크기가 200 내지 400㎛인 D-칼슘 판토네이트의 제조
4.1 과립 결합제로서 물의 사용
후속적으로, 실시예 2에 기술된 방법에 따라서 분무 건조에 의해 칼슘 D-판토텐산을 함유하는 발효 용액으로부터 제조한 칼슘 D-판토텐산을 함유하는 미분 생성물을 유동화-베드 과립화기에서 특정량의 물을 분무하여 추가로 가공한다.
이를 위해, 실시예 2에 따라서 제조된 분진형 칼슘 D-판토텐산-함유 생성물 300g을 실험실용 유동화-베드 기구(제조원: Aeromatics, 덴마크 코펜하겐 소재)에 위치시킨다. 50℃의 유동화 베드 온도 및 30℃의 폐가스 온도에서 계량 장치를 통해 분당 3g의 물을 분무한다. 유동화 가스 온도는 70 내지 80℃이다. 이렇게 제조된 생성물의 입자 크기 분포는 하기 표 6에 제시한다.
명칭 | 직경 | 함량[%] |
미세 분진 | <10㎛ | 1 |
분진 | 10 내지 50㎛ | 4 |
미분 | 50 내지 200㎛ | 20 |
평균 입자 크기 | 200 내지 400㎛ | 75 |
특대 입자 | >400㎛ | 0 |
D-판토텐산으로서 측정된 함량은 38.1중량%로 측정된다. 생성물은 대부분은 분진을 함유하지 않는다. 외관 밀도는 310kg/m3이다. 생성물은 매우 용이하게 주입가능하다.
4.2 과립 결합제로서 칼슘 판토테네이트를 함유하는 농축물의 사용
실시예 2에 기술된 방법에 따라서 건조 분무시켜 칼슘 D-판토텐산-함유 발효 용액으로부터 제조한, 칼슘 D-판토텐산을 함유하는 미분 생성물은 또 다른 시험에서 유동화-베드 과립화기에서 건조 물질의 함량이 약 50중량%인 특정량의 농축 칼슘 D-판토테네이트 용액을 분무하여 추가로 가공한다.
이를 위해, 실시예 2에서 기술한 방법에 따라서 제조한 분진형 칼슘 D-판토텐산-함유 생성물 1000g을 뱃치 방식으로 작동하는 실험실용 유동화-베드 기구(제조원: Glatt, 독일 빈첸 소재)에 위치시킨다. 약 40 내지 45℃의 유동화 베드 온도 및 약 80℃의 입구 공기 온도에서, 분당 상기 기술한 농축물 약 5g을 상기 실험실용 유동화-베드 기구내로 분무한다. 이렇게 제조된 생성물의 입자 크기 분포는 하기 표 7에 제시한다.
명칭 | 직경 | 함량[%] |
미세 분진 | <10㎛ | 1 |
분진 | 10 내지 50 | 2 |
미분 | 50 내지 200 | 18 |
평균 입자 크기 | 200 내지 400 | 79 |
특대 입자 | 400 | 0 |
D-판토텐산으로서 측정한 함량은 38.9중량%로서 측정된다. 생성물은 대부분 분진을 함유하지 않는다. 외관 밀도는 400kg/m3이다.
본원에서 기술하는 방법 또는 상이한 분무, 유동화-베드, 교반 또는 혼합 방법을 사용하여, D-칼슘 판토테네이트 또는 D-판토텐산을 함유하는 농축물을 기타 통상의 유기 또는 무기 담체 또는 보조 물질(예: 실리카, 실리케이트, 옥수수 가루, 왕겨, 전분 또는 당 등) 상에 분무하고, 임의로 결합제, 겔화제 또는 기타 제형 보조제를 사용하여 과립화시킨다.
실시예 5
진공 건조기에서 혼합 및 과립화에 의한 평균 입자 크기가 100 내지 400㎛인 D-칼슘 판토테네이트의 제조
먼저, 바이오매스를 실시예 1의 방법에 따라 제조하고 약 4.9중량%의 D-판토텐산을 함유하는 칼슘 D-판토텐산-함유 발효액으로부터 분리한다. 이를 위해, 상기 언급한 발효액 90ℓ를 CERAFLO MSP005756 여과 기구(제조원: Millipore, 독일 바트 홈부르크 소재)에서 0.22㎛ 미세여과 막을 사용하여 교차류 여과에 의해 여과 제거한다.
이어서, 앞서 처리된 액을 Rotavapor R-152 회전 증발기(제조원: Buchi, 스위스 소재)에서 40℃ 내지 80℃에서 진공하에서 약 50% 건조 함량의 액체 함량까지 농축시킨다. 이어서, 이렇게 제조된, D-판토텐산 함량이 28.8중량%인 칼슘 D-판토텐산-함유 농축물을 진공 건조기(VT 130형, 제조원: Gebruder Lodige Maschinebau GmbH, 독일 파데르본 소재)를 사용하여 실리카(Sipernat 22, 제조원: Degussa-Huls AG, 독일 소재)와 혼합하여 자유 유동성 과립을 형성시킨다. 먼저, 실리카(Sipernat 22, 제조원: Degussa-Huls AG, 독일 소재) 15kg을 진공 건조기(VT 130형, 제조원: Gebruder Lodige Maschinebau GmbH, 독일 소재)에 위치시킨 다음, 앞서 제조된 칼슘 D-판토텐산-함유 농축물 39.0kg을 200mbar의 진공하에 분당 2.0kg의 속도로 첨가하며, 이때 혼합되는 물질의 온도는 45℃이고 교반기 성능은 120rpm(분당 회전수)이다. 이어서 혼합 조작을 추가로 15분 동안 지속하면서 진공을 50mbar로 증가시킨다. 이후, 이렇게 제조된 D-칼슘 판토테네이트-함유 과립을 유동화-베드 표면적이 0.3m2인 진동 유동화-베드 건조기(제조원: Escher-Wyss, 독일 린덴 소재)에서 65℃의 베드 온도에서 270Nm3/시간의 건조 가스 유출량으로 2중량% 미만의 잔류 수분 함량까지 건조시킨다. 표 8에는 당해 생성물의 평균 입자 크기 분포가 제시되어 있다.
명칭 | 직경 | 함량[%] |
미세 분진 | <10㎛ | 1 |
분진 | 10 내지 50㎛ | 2 |
미분 | 50 내지 125㎛ | 6 |
평균 입자 크기 | 200 내지 400㎛ | 89 |
특대 입자 | >400㎛ | 2 |
D-판토텐산으로서 측정한 함량은 32.6중량%로 측정된다. 생성물은 거의 분진을 함유하지 않는다. 외관 밀도는 건조후 650kg/m3이다.
본원에서 기술하는 방법 또는 상이한 분무, 유동화-베드, 교반 또는 혼합 방법을 사용하여, D-칼슘 판토테네이트 또는 D-판토텐산을 함유하는 농축물을 기타 통상의 유기 또는 무기 담체 또는 보조 물질(예: 실리카, 실리케이트, 옥수수 가루, 왕겨, 전분 또는 당)에 분무하고, 임의로 결합제, 겔화제 또는 기타 제형 보조제를 사용하여 과립화시킨다.
Claims (11)
- (a)발효 동안 0% 내지 100%의 양으로 형성된 바이오매스를 함유하고,(b) 발효액의 추가 성분의 적어도 상당 부분을 함유하고,(c) 입자 크기 분포가 20 내지 2000㎛, 특히 50 내지 800㎛, 보다 특히 150 내지 600㎛인 고체 형태로 존재하고 주입가능함을 특징으로 하는, 발효액에 기초하며 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 주입가능한 동물 사료 첨가제.
- 제1항에 있어서, 첨가제의 g당 3mg 미만, 바람직하게는 2mg 미만 및 특히 1.5mg 미만의 농도의 클로라이드-함유 성분을 고체 형태로서 추가로 함유함을 특징으로 하는 동물 사료 첨가제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, D-판토텐산의 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 염을 함유함을 특징으로 하는 동물 사료 첨가제.
- 제1항 내지 제3항 중의 어느 한 항에 있어서, D-판토텐산 및/또는 이의 염을 20 내지 80중량%(건조 물질)의 양으로 함유하며, 클로라이드 함량이 3.0mg/첨가제 g 미만, 바람직하게는 2.0mg/첨가제 g 미만 및 특히 1.5mg/첨가제 g 미만임을 특징으로 하는 동물 사료 첨가제.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 취급의 측면에서 유리하게 제형화된 미세과립 형태로 존재함을 특징으로 하는 동물 사료 첨가제.
- 제1항 내지 제5항 중의 어느 한 항에 있어서, L-메티오닌, L-라이신, L-발린, L-알라닌, L-트레오닌 또는 L-트립토팝으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 L-아미노산을 추가로 함유함을 특징으로 하는 동물 사료 첨가제.
- (a) 바이오매스 및/또는 추가 성분의 일부를 D-판토텐산을 함유하고 발효에 의해 수득된 발효액으로부터 임의로 완전히 또는 부분적으로 분리하고,(b) 수득되는 용액 또는 액에 알칼리 토금속 또는 알칼리 금속의 수산화물 또는 산화물을 임의로 첨가하고,(c) (a) 또는 (b)에 따라서 수득되는 혼합물을 임의로 농축시키고,(d) 입자 크기 분포가 20 내지 2000㎛인 주입가능한 동물 사료 첨가제를 적합한 수단으로 수득함을 특징으로 하는, D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 동물 사료 첨가제의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 산화물 또는 수산화물이 D-판토텐산을 기준으로 하여, 0.8 내지 1.2, 바람직하게는 0.95 내지 1.1의 화학량론적 비로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- (a) 바이오매스 및/또는 성분의 일부를 D-판토텐산을 함유하고 발효에 의해 수득되는 발효액으로부터 임의로 완전히 또는 부분적으로 분리하고,(b) 이렇게 수득된 혼합물을 임의로 농축시키고,(c) 판토텐산암모늄을 함유하는 사료 첨가제를 적합한 수단에 의해 주입가능한 형태로 전환시키고,(d) 입자 크기 분포가 20 내지 2000㎛인 주입가능한 동물 사료 첨가제를 적합한 수단에 의해 수득함을 특징으로 하는, 제1항에 따르는 D-판토텐산 및/또는 이의 염을 함유하는 사료 첨가제의 제조방법.
- 제7항에 있어서,(a) 임의로 발효액(발효 농축액)으로부터 물을 제거하는 단계,(b) 발효 동안 0% 내지 100%의 양으로 형성된 바이오매스를 제거하는 단계,(c) 상기 언급한 화합물 중 하나 이상을 동물 사료 첨가제중 이의 총 농도가 약 20중량% 내지 80중량%의 범위가 되도록 하는 양으로 단계(a) 및 (b)에 따라 수득된 발효액에 임의로 첨가하는 단계 및(d) 동물 사료 첨가제를 목적하는 분말 또는 바람직하게는 과립 형태로 수득하는 단계를 특징으로 하는, D-판토텐산 및/또는 나트륨, 칼륨, 암모늄, 마그네슘 또는 칼슘 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 이의 염의 함량이 발효액의 약 20 내지 80중량%(건조 물질)인 동물 사료 첨가제의 제조방법.
- 제7항에 있어서, 동물 사료 첨가제가 임의로 D-판토텐산 및/또는 이의 염의 첨가 및 유기 또는 무기 보조 물질의 첨가 후에 (a) 건조 및 압축, (b) 분무 건조, (c) 분무 건조 및 과립화 또는 (d) 건조 분무 및 축적(build-up) 과립화에 의해 발효액으로부터 수득됨을 특징으로 하는 방법.
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