KR20030038825A - 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의치료 용도 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 Ar, R2, R3, R4및 R5가 상세한 설명에 기재된 바와 같은 화학식 (I) 의 2-, 3-, 4- 또는 5-치환-N1-(벤젠술포닐)인돌을 제공한다. 상기 화합물은 5-HT6수용체에 대해 친화성을 갖고 상기 수용체에 관련된 질환, 예컨대 비만 및 CNS 질환의 치료 및 예방에 유용하다.
[화학식 I]

Description

2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-Ｎ1-(벤젠술포닐)인돌 및 이의 치료 용도 {2-, 3-, 4-, OR 5-SUBSTITUTED-N1-(BENZENSULFONYL)INDOLES AND THEIR USE IN THERAPY}
비만은 허용되는 기준 이상으로 과체중이 되는 체지방 함량의 증가를 특징으로 하는 상태이다. 비만은 서구에서 가장 중요한 영양학적 질환이고 전체 선진국에서 중요한 건강 문제를 나타낸다. 상기 질환은 질병 예컨대 심장혈관 질병, 소화기 질병, 호흡기 질병, 암 및 NIDDM (유형 II 당뇨병) 의 발생률 증가로 인해 치사율을 증가시킨다. 체중을 감소시키는 화합물에 대한 조사를 수십년 동안 진행해오고 있다. 한 가지 조사 라인은 세로토닌 수용체 아류형의 직접 활성화 또는 세로토닌 재흡수 억제에 의한 세로토닌성 계의 활성화이었다. 그러나 요구되는 정확한 수용체 아류형 프로파일은 공지되지 않았다.
세로토닌(5-히드록시트립타민 또는 5-HT), 즉 말초 및 중추 신경계의 주요 전달자는, 걱정, 수면 조절, 공격성, 섭식 및 우울증을 포함하여, 광범위의 생리학적 및 병리학적 기능을 조절한다. 다수의 세로토닌 수용체 아류형이 동정되었고 클론화되었다. 이들중 한 가지, 즉 5-HT6수용체를 1993년에 수개의 군으로 클론화시켰다(M Ruat, E Traiffort, J-M Arrang, J Tardivel-Lacombe, J Diaz, R Leurs, J-C Shwartz.Biochem. Bilphys. Res. Commun. 1993, 193 (1) 268 - 276 ; M Sebben, H Ansanay, J Bockaert, A Dumuis,NeuroReport5, 2553 - 2557 (1994)). 상기 수용체는 아데닐릴 시클라제에 적극적으로 커플링되고 클로자핀과 같은 항정신병제에 대한 친화성을 표시한다. 최근, 쥐들의 식품 섭취를 감소시키기 위한 5-HT6길항제 및 5-HT6항감성 올리고핵산염의 효과가 보고되고 있다 (JC Bentley, CA Mardsen, AJ Sleight and KC Fone. 쥐들의 식품 소비에 관한 5-HT6길항제 Ro 04-6790 의 효과는 고정된 공급 체제로 훈련되었다.Br J Pharmacol. 1999 Suppl. 126, P66 ; JC Bentley, AJ Sleight, CA Mardsen, KCF Fone. 5-HT6항감성 올리고핵산염 ICV 는 물 미로 및 공급에서 쥐 성능에 영향을 미친다.J Psychopharmacol SupplA64, 1997, 255).
5-HT6에 대한 강화된 친화성 및 선택성을 갖는 화합물이 WO 00/34242 에서 그리고 M. Isaac, A. Slassi, T. Xin, N. MacLean, J. Wilson, K. McCallum, H. Wang and L. Demchyshyn : 신규하고, 효능있으며 선택적인 5-HT6수용체 길항제로서 6-비시클로피페라지닐-1-아릴술포닐인돌 및 6-비시클로피페리디닐-1-아릴술포닐인돌 유도체 ;Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters2000, 10, 1719-1721 에 의해 동정되고 있다.
본 발명은 2-, 3-, 4-, 또는 5-치환-N1-(벤젠술포닐)인돌 화합물, 이 화합물을 포함하는 제약학적 조성물 및 비만과 CNS 질환 치료용 약제의 제조를 위한 화합물의 용도 뿐만 아니라 상기 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물이 낮은 나노몰 범위에서 길항제로서 5-HT6수용체에 대한 친화성을 나타낸다는 것을 발견하였다. 본 발명의 5-HT6길항제 화합물은 비만의 치료 또는 예방 그리고 기억 및 CNS 질환 (정신분열증, 파킨슨병 및 우울증), 주의력 결핍 과잉 행동 장애(ADHD), 약물 남용의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명에 있어서, 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체를 제공한다:
[식중,
Ar 은
(1) 페닐,
(2) 나프틸,
(3) 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 10 원 단환식 또는 이환식 복소환, 또는
(4) -R9-페닐이고;
(여기에서 각각의 페닐, 나프틸 및 복소환은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, COCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, C1-6알킬술포닐, C2-6알케닐, -NR7R8, C1-6알킬카르복실, 포르밀, -C1-6알킬-NH-CO-페닐, -C1-6알킬-CO-NH-페닐, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-NR7R8, 또는 SR7로 임의 치환되고; 여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; R9는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 이들 각각은 페닐 또는 페닐옥시로 임의 치환된다);
R2는 H, 페닐, I, 또는 C1-6알킬이고;
R3은 H 또는 3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔)일이고;
R4는 H 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고:
[식중 R6은 H, C1-6알킬, 또는 벤질이다];
R5는 H, 히드록시, C1-3알콕시, F, NO2, CF3, OCF3, 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고:
단, R2가 알킬인 경우, R4는 H 가 아니다].
용어 "C1-6알킬" 은 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알킬기를 나타낸다. 상기 저급 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, iso-프로필, n-부틸, iso-부틸, sec-부틸, t-부틸 그리고 직쇄 및 측쇄 펜틸 및 헥실을 포함한다.
용어 "C1-6알콕시" 는 탄소수 1 내지 6 의 선형 또는 분지형 알콕시기를 나타낸다. 상기 저급 알콕시의 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, iso-프로폭시, n-부톡시, sec-부톡시, t-부톡시 그리고 직쇄 및 측쇄 펜톡시 및 헥속시를 포함한다.
용어 "할로겐" 은 플루오르, 염소, 브롬 또는 요오드를 의미한다.
용어 "복소환" 은 불포화, 뿐만 아니라 포화 또는 부분 포화 복소환을 포함한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 하기인 화학식 (I) 의 화합물이다:
Ar 은
(1) 페닐,
(2) 1-나프틸 또는 2-나프틸,
(3) 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 10 원 단환식 또는 이환식 복소환, 또는
(4) -R9-페닐이고;
(여기에서 각각의 페닐, 나프틸 및 복소환은 독립적으로 F, Cl, Br, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, 페닐, C2-6알케닐, -NR7R8, -NH-CO-C1-6알킬, 또는 SR7로 임의 치환되고; 여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; R9는 C1-2알킬이다);
R2는 H, 페닐, I, 또는 C1-6알킬이고;
R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
;
R5는 C1-3알콕시 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이다:
본 발명의 기타 바람직한 화합물은 하기인 것을 포함한다:
(a) Ar 이, F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환되는 페닐이다.
(b) Ar 이 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환된다.
(c) Ar 이 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 및 벤족사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, C1-6알킬술포닐, C2-6알케닐, -NR7R8, C1-6알킬카르복실, 포르밀, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-NR7R8, 또는 SR7로 임의 치환되고; 여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
(d) Ar 이 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조티에닐, 및 벤족사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고, 이들 각각은 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의 치환된다.
(e) Ar 이 2-피리딜, 3-피리딜, 또는 4-피리딜이다.
(f) Ar 이 O, S, 또는 NR10(여기에서 R10은 H, C1-6알킬, -CO-CF3, 또는 부재이다) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 7 원 방향족, 부분 포화, 또는 완전 포화 복소환이다.
(g) Ar 이 -R9-페닐이고, 여기에서 R9는 C1-3알킬 또는 C2-3알케닐이고, 이들 각각은 페닐로 임의 치환되고, 여기에서 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8로 임의 치환되고; 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다.
본 발명의 추가로 바람직한 화합물은 각각의 R4및 R5가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화학식 (I) 의 화합물이다:
[식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
하기 화합물이 본 발명의 특히 바람직한 구현예이다:
1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-3-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
5-메톡시-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-(페닐술포닐)-5-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
4-(2,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
4-(2,6-디메틸-1-피페라지닐)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
4-(1,4-디아제판-1-일)-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
2-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]옥타히드로피롤로[1,2-a]피라진 1-(2-나프틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-(1-나프틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
N-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-3-일)-N-{1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌-4-일}아민,
2-에틸-4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-[(페닐)술포닐]-1H-인돌,
2-에틸-1-(4-메틸-페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
4-(2,5-디메틸-1-피페라지닐)-2-에틸-1-(페닐술포닐)-1H-인돌,
4-(4-에틸-1-피페라지닐)-5-플루오로-1-[(4-메틸페닐)술포닐]-1H-인돌,
5-플루오로-4-(1-피페라지닐)-1-{[4-(트리플루오로메틸)페닐]술포닐}-1H-인돌,
5-클로로-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
5-클로로-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-5-메톡시-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-5-(1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌,
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-(4-피페리디닐옥시)-1H-인돌,
1-[(4-메틸페닐)술포닐]-4-(3-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌.
본 발명의 가장 바람직한 구현예는 하기 화합물이다:
1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
4-(1-피페라지닐)-1-(3-피리디닐술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드.
화학식 (I) 의 임의 화합물은 부분입체 이성질체 및 거울상 이성질체를 포함하는 입체이성질체성 형태로 존재할 수 있고 본 발명은 각각의 상기 입체이성질체성 형태 및 라세미체를 포함하는 이들의 혼합물까지 확장한다. 상이한 입체이성질체성 형태를 종래 방법으로 서로 분리시킬 수 있다. 임의 제공된 이성질체를 입체이성질체성 또는 비대칭성 합성으로 수득할 수 있다. 본 발명은 또한 임의 호변체성 형태 및 이들의 혼합물까지 확장한다.
화학식 (I) 의 화합물은 종래 제약학적으로 허용가능한 산과 같은 산, 예를 들어, 말레산, 염산, 브롬화수소산, 인산, 아세트산, 푸마르산, 살리실산, 시트르산, 락트산, 만델산, 타르타르산 및 메탄술폰산과의 산부가염을 형성할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물은 또한 용질 예컨대 수소화물을 형성할 수 있고 본 발명은 또한 상기 형태까지 확장한다. 본원에서 참조하는 경우, 용어 "화학식(I) 의 화합물" 은 또한 상기 형태를 포함한다.
화학식 (I) 에 따른 화합물을 약리학적으로 그리고 제약학적으로 허용가능한 담체와의 조합으로 화합물을 함유하는 제약학적 조성물에 알맞게 투여할 수 있다. 상기 제약학적 조성물을 종래 방법으로 제조할 수 있고 종래 기술에 널리 공지된 담체 또는 부형제를 함유한다. 상기 방법 및 구성성분의 통상 인식 개론은 Remington's Rharmaceutical Sciences [E. W. Martin 저, Mark Publ. Co., 제15판, 1975] 이다. 화합물 및 조성물을 구강, 비경구 (예를 들어, 정맥내, 복강내 또는 근육내 주사), 경피성, 또는 직장내로 투여할 수 있다.
구강 치료상 투여에 대해, 활성 화합물을 하나 이상의 부형제와 조합시킬 수 있고 섭취성 정제, 구강 정제, 구내정제, 캡슐, 엘릭실제, 서스펜션, 시럽, 웨이퍼 등의 형태로 사용할 수 있다. 상기 조성물 및 제제는 활성 화합물 약 0.1 % 이상을 함유해야 한다. 조성물 및 제제의 백분율은, 물론, 다양할 수 있고 알맞게 제공된 단위체 복용 형태의 중량의 약 2 내지 약 60 % 일 수 있다. 상기 치료상 유용한 조성물에서 활성 화합물의 양은 유효 용량 수준을 수득할 정도이다.
정제, 구내정제, 환약, 캡슐 등은 또한 하기를 함유할 수 있거나: 바인더 예컨대 검 트라가칸트 고무, 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴; 부형제 예컨대 인산이칼슘; 붕해제 예컨대 옥수수 전분, 감자 전분, 알긴산 등; 윤활제 예컨대 스테아르산 마그네슘; 감미제 예컨대 수크로스, 푸룩토스, 락토스 또는 아스파르탐 혹은 방향제 예컨대 페퍼민트, 노루발풀의 오일, 또는 체리 방향물을 첨가할 수 있다. 단위체 복용 형태가 캡슐인 경우, 상기 유형의 재료 이외에, 액체 담체, 예컨대 식물성 오일 또는 폴리에틸렌 글리콜을 함유할 수 있다. 각종 기타 재료가 코팅물로서 존재할 수 있거나 달리 고체 단위체 복용 형태의 물리적 형태로 변형시킬 수 있다. 예를 들어, 정제, 환약, 또는 캡슐을 젤라틴, 왁스, 셀락 또는 당분 등으로 코팅시킬 수 있다. 시럽 또는 엘릭실제는 활성 화합물, 수크로스 또는 푸룩토스를 감미제로서, 메틸 및 프로필파라벤을 보존제로서, 염료 및 방향제 예컨대 체리 또는 오랜지 방향제를 함유할 수 있다. 물론, 임의 단위체 복용 형태를 제조하는데 사용되는 임의 재료는 제약학적으로 허용가능해야 하고 실질적으로 사용된 양에서 비(非)독성이어야 한다. 또한, 활성 화합물을 지연 방출 제제 및 장치에 혼입시킬 수 있다.
화합물 또는 조성물을 또한 점적 주입 또는 주사로 정맥내 또는 복강내 투여할 수 있다. 활성 화합물 또는 이의 염의 용액을 물에서, 임의로 비독성 계면활성제와 혼합하여 제조할 수 있다. 분산액을 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜, 트리아세틴, 및 이들의 혼합물에서 그리고 오일에서 제조할 수 있다.
화학식 (I) 의 화합물의 유용한 복용량을 동물 모델에서 생체외 활성, 및 생체내 활성을 비교함으로써 측정할 수 있다. 인간에 대해 마우스 및 기타 동물에서의 유효 복용량의 외삽법이 종래 기술에 공지되어 있다 (예를 들어, 미국 특허 No. 4,938,949 참조).
화합물을, 예를 들어, 단위체 복용 형태 당 약 0.05 mg 내지 약 500 mg, 알맞게는 약 0.1 mg 내지 약 250 mg, 가장 알맞게는 약 1 mg 내지 약 150 mg 의 활성 구성성분을 함유하는 단위체 복용 형태로 투여할 수 있다. 목적 용량은 단일용량으로 또는 적당한 간격으로 투여되는 분할된 용량으로 존재할 수 있다.
조성물을 포유류 체중 1 kg 당 약 0.01 내지 약 150 mg, 바람직하게는 약 0.1 내지 약 50 mg, 가장 바람직하게는 약 0.1 내지 약 30 mg 의 용량 수준으로 구강, 설하, 경피 또는 비경구 투여할 수 있다.
[표 1]
합성 반응식 1 또는 2 에 따라 제조된 화합물.
표 1 에서 모든 화합물은 히드로클로라이드 염이다.
일반 합성 반응식
반응식 1 : (i) CH2Cl2내 NaH, THF, TBDMSCl 또는 TIPSCl ; (ii) X = Br : t-Bu3P, Pd(OAc)2, 선택적 디아민, NaOt-Bu, 자일렌 ; (iii) Bu4NF 1M, THF 또는 NaF, 에틸 아세테이트 ; (iv) Ar-SO2Cl, Py 또는 NaOH 또는 NaH CH2Cl2; (v) 에테르내 HCl.
반응식 2 : (i) (CF3SO2)2O, Et3N, CH2Cl2; (ii) Ar-SO2Cl, Py 또는 NaOH 또는 NaH CH2Cl2; (iii) X = Br : t-Bu3P, Pd(OAc)2, 선택적 디아민, Na-Ot-Bu, 자일렌 ; (iv) 에테르내 HCl.
지정된 구조를 표준 분광기 방법 및 원자 분석 및/또는 고해상도 MS 로 확인한다.
NMR 스펙트럼은 25 ℃에서 Bruker 500 MHz 또는 JEOL 270 MHz 분광계로 수득하고 화학적 이동값을 ppm(δ)로서 보고된다. MS 스펙트럼을 Platform LCZ (Micromass) 를 갖는 2690 Separation Module (Waters) 상에서 수득한다. 플래시 크로마토그래피를 Silica gel 60 (Merck) 또는 LiChroprep RP-18 (Merck) 상에서 수행하였다. HPLC 분석을 GROM-SIL 100 ODS-0 AB 칼럼, 4.6 × 50mm 의 HP Series 1100 에서 수행하였다. YMC Combi prep ODS-AQ 칼럼, 56×20 mm, 길슨 펌프(Gilson pump), 디이아맥스(Dyiamax) UV-1 검출기 및 핀니간(Finnigan) 질량 검출기를 이용하는 예비 HPLC/질량 시스템상에서 HPLC 정제를 수행하였다. 사용된 용리액은 H2O 및 CH3CN 이고, 모두 0.1% TFA 를 갖는다. 화합물의 순도를 HPLC 로 측정한다. 원소 분석을 Structural Chemistry Department, Biovitrum AB, Stockholm 에서 수행하였다. 제공되는 경우, 융점을 뷰치(Buchi) 또는 갈렌캄프(Gallenkamp) 융점 장치로 수득하고 보정되지 않는다.
일반 합성 방법
방법 1 : 아릴트리플레이트 또는 아릴라할라이드와 아민 사이의 부흐발트 (Buchwald) 커플링
자일렌내 아릴트리플레이트(1 당량)의 용액에, N2플러시 하에서, Pd(OAc)2(0.6 당량), (R)-2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP) (0.1 당량) 및 Cs2CO3(3 당량), 그 다음 아민 (2 당량) 을 첨가한다. 혼합물을 교반 하에서100 ℃ - 120 ℃ 로 가열시킨다(TLC 모니터링). 플래시 크로마토그래피 [SiO2, CHCl3내지 MeOH : CHCl3: 적당량 NH3(10 : 90 : 0.4 %)] 에 의한 정제로 최종 화합물을 수득하였다. 메탄올 및 디에틸 에테르 (1 : 9)에서 유리 염기를 용해시키고, 그 다음 디에틸 에테르에서 HCl 을 첨가함으로써 최종 화합물을 이의 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
방법 2 : 아릴할라이드와 아민 사이의 부흐발트 커플링
4-브로모인돌 (1 당량), t-Bu3P (0.05 당량) 또는 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐 (0.05 당량), 및 자일렌내 Pd(OAc)2(0.02 당량) 의 혼합물에 아민 (2.8 당량) 및 NaOt-Bu (2.8 당량) 을 첨가한다. 반응물을 120 ℃ 에서 4 시간 동안 가열시키고, 셀라이트를 통해 여과시키고 용매를 제거시킨다. 조(粗)혼합물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/헵탄 1 : 4) 로 정제시켜 최종 화합물을 수득한다. 방법 1 에 기재된 바와 동일한 공정에 따라 최종 화합물을 이의 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
방법 3 : NaOH 존재 하의 술포닐화
아릴술포닐 클로라이드 (0.75 mmol) 를 인돌 유도체 (0.5 mmol) 의 차가운 (0 ℃) 용액에 첨가하고, CH2Cl2(3 mL) 에서 NaOH (3 mmol) 및 테트라부틸 암모늄 히드로겐 술페이트 (0.05 mmol) 를 분쇄시킨다. 혼합물을 30 분 동안 0 ℃ 에서 그리고 30 분 동안 실온에서 교반시킨다. 그 다음 각각의 혼합물을 히드로매트릭스 (변동; 3 cm) 및 실리카 겔 (0.5 cm) 의 층을 통해 여과시킨다. 계를 CH2Cl2(2 ×3 mL) 로 세척하고 용매를 진공에서 증발시킨다. 생성 잔류물 (유리 염기로서 최종 생성물) 을 CH2Cl2(3 mL) 에 용해시키고 에테르내 HCl 을 첨가하고 (2 mL) 2 시간 동안 실온에서 교반시킨다. 생성 침전물을 여과로 수집하여 최종 화합물을 히드로클로라이드 염으로서 수득한다. 화합물의 순도를 LC 로 분석하고 결국 필요하면 LC/MS 로 정제한다.
방법 4 : NaH 존재 하의 술포닐화
술포닐클로라이드 (1.5 당량) 를 DMF (1 %) 를 함유하는 CH2Cl2내 인돌 유도체 (1 당량) 및 NaH 60 % 유중 분산액 (2 당량) 에 첨가한다. 실온에서 1 시간 후 반응물을 물로 급냉시키고, 여과시키고 용매를 제거시킨다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2: MeOH 9 : 1 : 0.4 % NH3) 에 의한 정제로 최종 화합물을 수득하였다. 방법 1 에 기재된 공정으로 최종 화합물을 이의 히드로클로라이드 염으로 전환시킨다.
방법 5 : 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌(원액 A)의 나트륨염의 술포닐화
NaH (163 mg, 6.5 mmol) 을 THF (45 mL) 내 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌 (1.50 g, 6.50 mmol) 의 용액에 첨가한다. 반응물을 실온에서 0.5 시간 동안 교반시킨다. 서스펜션을 THF 로 60 mL 로 희석시키고 30 개의 반응 바이얼에 분배한다 (원액 A). THF (2 mL) 내 다양한 술포닐클로라이드 (0.25mmol) 를 원액 A (2 mL) 에 첨가한다. 반응물을 3 시간 동안 교반시킨 다음 MeOH (100 ㎕) 를 첨가한다. 폴리스티렌-트리스아민 (PS-트리스아민) 을 혼합물에 첨가하고 반응물을 실온에서 밤새 교반시킨다. 혼합물을 길이가 짧은 칼럼을 통해 여과시키고 휘발성 물질을 제거시킨다. 조(粗)생성물을 MeOH (2 mL) 에 용해시킨 다음 HCl/에테르 2M (4 mL) 을 첨가한다. 0.5 시간 후 샘플을 원심분리시키고 상청액을 0.5 시간 후에 데칸트시킨다. 잔류 고체를 (에테르) 로 세척하고 시험관내 건조시켜 히드로클로라이드 염을 수득한다.
실시예 1 (중간체)
4-브로모-1-(트리-이소프로필실릴)-1H-인돌 (반응식 1)
NaH 60% 유중 분산액 (0.94 g, 23.4 mmol) 을 4-브로모인돌 (3.07 g, 15.6 mmol) 및 CH2Cl2(50 mL) 및 DMF (2 mL) 내 트리이소프로필실릴 클로라이드 (3.62 g, 18.8 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 1 시간 동안 실온에서 교반시키고 물로 급냉시켰다. 불용물을 여과시키고 용매를 제거시켰다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2/헵탄 1:4) 에 의한 정제로 3.44 g (63%) 의 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (CDCl3) δ7.42-6.63 (m, 5H), 1.66 (sept, J = 8 Hz, 3H), 1.10 (d, J = 8 Hz, 18H); MS (ESI) 354.4 (M + H)+; 순도 (HPLC) > 95%.
실시예 2 (중간체)
N-tert-부틸-트리메틸실릴-4-클로로인돌 (반응식 1)
4-클로로인돌 (131.1 g, 0.871 mol) 을 건조 THF (0.5 L) 에 용해시켰다. 용액을 0 ℃ (빙조, 교반) 로 냉경시켰다. t-BuOK (97.6 g, 0.871 mol) 을 1 개의 분획에 첨가하고 교반을 추가로 5 분 동안 계속하였다. Tert-부틸디메틸클로로실란 (131.3 g, 0.871 mol) 을 양호하게 교반하면서 10 분에 걸쳐 분획 첨가하였다. 반응물은 발열성이다. 30 분 후 반응물을 물 (20 ml) 로 급냉시키고 pH 를 8-9 로 조정하고 에틸 아세테이트 (3 × 50 mL) 로 추출하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 여과시키고 휘발성 물질을 진공으로 제거시켰다. 잔류물을 분쇄시키고 헵탄으로부터 결정화시켜 181 g (78%) 의 표제 화합물을 수득하였다:1H NMR (CDCl3) δ7.45 (dd, J = 7.9 Hz, J= 0.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J= 3.0 Hz, 1H), 7.18-7.07 (m, 2H), 6.77 (d, 1H), 0.96 (s, 9H), 0.62 (s, 6H);13C NMR (CDCl3) 141.8; 131.7; 130.3; 125.9; 122.0; 119.7; 112.5; 103.5; 26.3; 19.5; -3.9; MS (ESI) 266.1 (M + H).
실시예 3 (중간체)
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 방법 2 에 따라 4-브로모-1-(트리이소프로필실릴)인돌 (0.090 g, 0.255 mmol), t-Bu3P (3.6 mg, 0.014 mmol), 및 자일렌 (3 mL) 내 Pd(OAc)2(1 mg, 0.0036 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진 (0.135 g, 0.73 mmol) 및 NaOt-Bu (69 mg, 0.72 mmol) 로부터 제조하였다. 조생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2,CH2Cl2/헵탄 1:4) 로 정제시켜 90 mg (84%) 의 순 재료를 수득하였다:1H-NMR (CD3OD) δ7.19-6.56 (m, 5H), 3.31-3.25 (m, 4H), 2.71-2.63 (m, 4H), 2.36 (s, 3H), 1.76 (sept, J = 8 Hz, 3H), 1.11 (d, J = 8 Hz, 18H); MS (ESI) 372.5 (M + H)+; 순도 (HPLC) > 95%.
실시예 4 (중간체)
N-tert-부틸디메틸실릴-4-(4-Boc-피페라지닐)-인돌 (반응식 1)
화합물을 방법 2 에 따라 N-tert-부틸디메틸실릴-4-클로로인돌 (100 g, 376 mmol, 1 당량), tert-부틸 1-피페라진카르복실레이트 (84 g, 451 mmol), 팔라듐 (II) 아세테이트 (1.26 g, 5.62 mmol, 2%), 톨루엔내 2-(디시클로헥실포스피노)-비페닐 (3.95 g, 11.28 mmol, 4 mol%), tert-BuONa (50 g, 520 mmol, 1.4 당량) 로부터 제조하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고 KH2PO4(150 mL, 13 % 수용액) 을 첨가하고 pH 를 조정한 후 (pH = 8-9) 톨루엔 (2 × 100 mL) 으로 추출시키고, 건조시키고 (MgSO4) 증발시켰다. 잔류물을 헵탄으로부터 결정화시켜 124.4 g (79.6 %) 을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ7.20 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 7.06 (t, 1H), 6.60-6.57 (m, 2H), 3.65 (t, 4H), 3.16 (t, 4H), 1.48 (s, 9H), 0.91 (s, 9H), 0.58 (s, 6H);13C NMR (CDCl3) δ155.0; 145.5; 142.2; 129.9; 124.9; 122.0; 109.3; 107.2; 102.9; 79.8; 77.3; 51.5; 28.5;26.4; 19.5; -3.8; MS (ESI) 416.4 (M + H).
실시예 5 (중간체)
4-(4-Boc-피페라지닐)-인돌 (반응식 1)
N-tert-부틸디메틸실릴-4-(4-tert-부틸옥실카르보네이트-피페라지닐)-인돌 (4) (116.9 g, 281 mmol), NaF (30 g, 714 mmol), AcOEt (440 g), 물 (200 mL) 및 Bu4NSO4(2 g, 6 mmol) 의 혼합물을 강력한 교반 하에 50-60℃ 에서 N2하에 2 시간 동안 가열시켰다. 유기상을 분리시키고 수상을 다시 한번 AcOEt (100 mL) 로 추출시켰다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 증발시키고 에탄올과 함께 공동증발시켰다. 잔류물을 에테르:헥산 (1:3) 으로부터 결정화시켜 81.0 g (95.6%) 의 표제 화합물을 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ8.59 (bs, 1H); 7.12-7.02 (m, 3H), 6.58 (d, J = 6.9 Hz, 1H), 7.53 (t, 1H), 3.69 (t, 4H), 3.19 (t, 4H), 1.53 (s, 9H);13C NMR (CDCl3) δ 155.1; 145.5; 137.1; 123.2; 122.6; 121.4; 106.9; 106.5; 100.8; 80.0; 77.4; 51.4; 28.6; MS (ESI) 302.2 (M + H).
실시예 6 (중간체)
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌 (반응식 1)
4-(1-메틸-1-피페라지닐)-1-(트리이소프로필실릴)-1H-인돌 (110 mg, 0.296 mmol) 및 THF (1 mL) 내 Bu4NF 1M 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반시켰다.CH2Cl2/헵탄 1:1 의 혼합물 (10 mL) 을 첨가한 후 실리카를 통해 여과시켰다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2: MeOH 9:1 : O.4% 10 NH3) 로 정제시켜 60 mg (94%) 의 표제 생성물을 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.11-6.41 (m, 5H), 3.30-3.23 (m, 4H), 2.71-2.66 (m, 4H), 2.37 (s, 3H); MS (ESI) 216.4 (M + H)+; 순도 (HPLC) > 95%.
실시예 7
1-페닐술포닐-4-피페라지닐인돌 디히드로클로라이드
표제 화합물을 4-boc-피페라지닐-인돌 및 페닐술포닐클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (DMSO-d6) δ9.64 (brs, 2H), 7.98-7.94 (m, 4H), 7.80-7.77 (m, 1H), 7.70-7.65 (m, 1H), 7.63-7.55 (m, 3H), 7.27-7.22 20 (m, 1H), 6.95 (d, J = 3.76 Hz, 1H), 6.81-6.77 (m, 1H), 3.31-3.20 (m, 4H);13C NMR (DMSO-d6) δ144.79, 137.02, 135.22, 134.62, 129.82, 126.65, 125.63, 125.54, 123.49, 111.15, 107.87, 107.76, 47.81, 42.86. 분석 (C18H19N3O2S ·2HCl ·0.5 H2O) C, H, N.
실시예 8
1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드(반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2,5-디메톡시페닐)술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ8.95 (br, 1H), 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.38 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.14 (t, J= 8 Hz, 1H), 7.13 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.77 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.40-3.20 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 402 (M+H)+.
실시예 9
1-(메시틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 메시틸술포닐클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.10 (br, 1 H), 7.71 (d, J= 5 Hz, 1H), 7.40-7.20 (m, 3H), 7.00-6.80 (m, 2H), 6.51 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H), 2.41 (s, 6H), 2.27 (s, 3H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 384 (M+H)+.
실시예 10
1-(1-나프틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 나프틸술포닐클로라이드에 따라 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.34 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 392 (M+H)+.
실시예 11
N,N-디메틸-5-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}-1-나프탈렌아민 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 5-N,N-디메틸-나프탈렌아민-1-술포닐클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.25 (br, 1H), 8.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 8.12 (m, 2H), 7.80-7.65 (m, 3H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.74 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.30-3.20 (m, 8H), 2.82 (m, 6H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 435 (M+H)+.
실시예 12
1-[(4-프로폭시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 4-프로폭시페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.03 (br, 1H), 7.89 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.93 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.01 (t, J= 7 Hz, 2H), 3.28 (m, 8H), 1.66 (m, 2H), 1.38 (m, 2H), 0.88 (t, J = 7 Hz, 2H). m/z 에 대한 MS (ESI+) 414 (M+H)+.
실시예 13
1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2,5-디클로로-3-티에닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.24 (br, 1H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.72 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.31 (m, 8H). m/z 에 대한 MS (ESI+) 416 (M+H)+.
실시예 14
1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 4-메톡시페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.07 (br, 1H), 7.90 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.61 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 8 Hz, 2H), 6.92 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.68 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.24 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 371 (M+H)+.
실시예 15
1-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2,4-디플루오로페닐술포닐클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.41 (br, 1H), 8.24 (m, 1H), 7.75 (m, 1H), 7.58 (m, 1H), 7.47-7.33 (m, 2H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.25 (m, 8H). m/z 에 대한 MS (ESI+) 378 (M+H)+.
실시예 16
1-([1,1'-비페닐]-4-일-술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 1,1'-비페닐-4-일술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.26 (br,1H), 8.04 (m, 2H), 7.88 (m, 3H), 7.67 (m, 3H), 7.46 (m, 3H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.25 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 418 (M+H)+.
실시예 17
1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 3,4-디메톡시페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.00 (br, 1H), 7.82 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.66 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.57 (m, 1H), 7.40 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.24 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (d, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.78 (s, 6H), 3.24 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 402 (M+H)+.
실시예 18
5-메틸-2-메톡실-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐 에테르 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 5-메틸-2-메톡시페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.45 (br, 1H), 7.92 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.70 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8 Hz,1H), 7.13 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01-6.92 (m, 2H), 6.83 (d, J = 5 Hz, 1H), 6.73 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.70 (s, 3H), 3.26 (m, 8H), 3.32 (s, 3H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 386 (M+H)+.
실시예 19
1-[(2,5-디클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2,5-디클로로페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.09 (br, 1H), 8.25 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.91-7.81 (m, 2H), 7.72 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.23 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.26 (m, 8H).
실시예 20
1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4일-술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.17 (br, 1H), 7.78 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.49 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.87 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.72 (s,3H), 3.28 (m, 8H), 2.34 (s, 3H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 394 (M+H)+.
실시예 21
1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 3-클로로-2-메톡실페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.21 (br, 1H), 7.89 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.82 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.10 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.29 (m, 8H), 2.54 (s, 3H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 390 (M+H)+.
실시예 22
2-클로로-5-(4-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페녹시)벤조니트릴 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2-클로로-5-[(4-(피페라지닐)-1H-인돌-1-일]-술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.20 (br, 1H), 8.06 (d, J = 8 Hz, 2H), 7.81 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.75-7.55 (m, 3H), 7.30-7.15 (m, 4H), 6.97 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8Hz, 1H), 3.27 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 493 (M)+, 495.
실시예 23
4-브로모-2-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐 메틸 에테르 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 4-브로모-2-페닐메틸에테르술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.40 (br, 1H), 8.12 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.72 (d, J = 5 Hz, 1H), 7.37 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.25-7.10 (m, 2H), 6.89 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.71 (s, 3H), 3.29 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 450 (M)+, 452.
실시예 24
4-(1-피페라지닐)-1-(3-피리디닐술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 3-피리디닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.37 (br, 1H), 9.18 (d, J = 3 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 5 Hz, 1H), 8.39 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.85 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 2H), 7.27 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.82 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.24 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 343(M+H)+.
실시예 25
7-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (500 MHz, DMSO-d6) 실험을 100 ℃에서 하였다 δ9.25 (br, 1H), 7.94 (br, 1H), 7.75 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.41 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.26 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 8 Hz, 1H), 4.80 (s, 2H), 3.79 (m, 2H), 3.35-3.25 (m, 8H), 2.97 (m, 2H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 493 (M+H)+.
실시예 26
메틸 2-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐술폰 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2-메틸술포닐-페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다:1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.22 (br, 1H), 8.29 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.99 (t, J = 8 Hz, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.43 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.30-7.15 (m, 2H), 7.04 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 8Hz, 1H), 3.56 (s, 3H), 3.29 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 420 (M+H)+.
실시예 27
1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 2-메틸술포닐-페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 4 에 따라 제조하여 히드로클로라이드를 수득하였다 (수율 70%), HPLC 순도 > 95%,1H NMR (DMSO-d6) δ3.26 (bs, 8H), 6.80 (bs, 1H), 6.95 (bs, 1H), 7.26 (bs, 1H), 7.61 (app t, 2H), 7.80 (bs, 1H), 8.06 (bs, 1H), 9.30 (bs, 1H);13C NMR (DMSO-d6) δ165.20, 144.94, 135.14, 133.31, 130.06 (2C), 125.62 (2C), 123.50, 117.25, 117.06, 111.15, 107.92, 107.71, 47.82 (2C), 42.98 (2C); MS (posES-FIA) m/z 360 (M+H).
실시예 28
1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 및 1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐 클로라이드로부터 방법 4 에 따라 제조하여 히드로클로라이드 염을 수득하였다 (수율 45%). HPLC 순도 > 95 %,1H NMR (DMSO-d6) δ2.65 (s, 3H), 3.26(bs, 8H), 6.82 (app d, 1H), 7.00 (app d, 1H), 7.28 (app t, 1H), 7.60 (app dd, 2H), 7.87 (app d, 1H), 8.08-8.12 (m, 2H);13C NMR (DMSO-d6) δ145.05, 139.82, 139.35, 137.46, 135.14, 133.31, 130.96, 128.70 (2C), 125.62, 124.89, 124.12, 123.52, 111.42, 107.91, 107.71, 47.87 (2C), 43.03 (2C), 12.27; MS (posES-FIA) m/z 446 (M+H).
실시예 29
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-(4-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 (반응식 1)
표제 화합물을 4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1H-인돌 및 p-메틸벤젠술포닐 클로라이드로부터 방법 4 에 따라 제조하였다 (45 %):1H NMR (CD3OD) δ7.81-6.77 (m, 9H), 3.62-3.02 (m, 8H), 2.98 (s, 3H), 2.34 (s, 3H); MS (ESI) 370.5 (M+H)+; 순도 (HPLC) > 95%.
실시예 (중간체) 30
4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)인돌의 합성 (반응식 2)
Et3N (1.6 mL, 11.3 mmol) 을 CH2Cl2(20 mL) 내 4-히드록실인돌 (1.0g, 7.5 mmol) 의 용액에 첨가하였다. 반응물을 냉각 (빙조) 시킨 후 CH2Cl2내 N-페닐-비스(트리플루오로메탄술폰아미드) (2.6g, 7.5 mmol) 의 용액을 주의해서 첨가하였다. 반응물을 10 분 후에 수성 K2CO3로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 여과시켰다. 휘발성 물질을 진공에 의해 제거시켜 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3) 로 정제되는 2.9 g 의 밝은 갈색 오일을 수득하였다. 이것으로 2.47g (62%) 의 표제 생성물을 밝은 오랜지색 오일로서 수득하였다. GC 분석에 따른 순도 92% 이었다.1H NMR (MeOH-d3): δ7.45 (d, 1H), 7.35 (d, 1H), 7.15 (t, 1H), 7.00 (d, 1H), 6.50 (d, 1H).
실시예 (중간체) 31
4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)(N-(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐)인돌 (반응식 2) 의 합성
CH2Cl2내 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)인돌 (2.28 g, 8.6 mmol) 의 용액을 10 분에 걸쳐 CH2Cl2(20 mL) 내 NaH (619 mg, 헵탄으로 예비세척되는 25.8 mmol) 및 DMF (0.5 mL) 의 혼합물에 N2하에서 적하하였다. 그 다음 CH2Cl2(1 mL) 내 4-(트리플루오로메틸)-벤젠술포닐 클로라이드 (2.31 g, 9.5 mmol) 의 용액을 0 ℃에서 천천히 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 교반 하에 1 시간 동안 방치시켰다. 그 다음 반응물을 물로 주의해서 급냉시키고, 유기상을 단리시키고, 건조시키고, 실리카에 여과시키고 농축시켜 3.3 g 조생성물을 적색 오일로서 수득하였다. 생성물을 플래시 크로마토그래피 (SiO2, 헵탄 대 헵탄/EtOAc 10:1) 로정제시켜 2.43 g (59%) 의 표제 생성물을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC 분석 100%. MS m/z = 496 (M+Na+).1H NMR (MeOH-d3): δ8.20 (d, 2H), 8.1 (d, 1H), 7.85 (m, 3H), 7.45 (t, 1H), 7.30 (d, 1H), 6.85 (d, 1H).
실시예 32
4-피페라지노-N-(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐)인돌 히드로클로라이드 (반응식 2)
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)(N-(4-트리플루오로메틸)-페닐술포닐)인돌 (200 mg, 0.42 mmol) 및 피페라진 (72 mg, 0.84 mmol) 으로부터 방법 1 에 따라 제조하였다. 플래시 크로마토그래피 (SiO2, CHCl3대 MeOH:CHCl310:90: 0.4% 수성 NH3) 에 의한 정제로 10 mg 의 황색 오일을 수득하였다. 이것을 에탄올에 용해시키고 HCl/에테르를 첨가하고 수 시간 동안 교반시켰다. 고체를 여과시켜 10 mg 최종 생성물을 예비 HPLC 로 추가 정제되는 베이지색 고체로서 수득하여, HCl 염의 형성 후, 최종 생성물 (38 mg, 51%)을 회백식 고체로서 제공하였다. HPLC 97%. MS (posEI) m/z = 410 (M+H).1H NMR (CD3OD) δ8.12 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.84 (d, 2H, J = 8.3 Hz), 7.76-7.68 (m, 2H), 7.33- 7.27 (m, 1H), 6.88-6.85 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H, 부분적으로 감춰짐).
실시예 33
4-(3-메틸피페라진)-(N-(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐)인돌 디히드로클로라이드 (반응식 2)
표제 화합물을 4-(트리플루오로메틸술포닐옥시)(N-(4-트리플루오로메틸)-페닐술포닐)인돌 및 rac-2-메틸피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하였다. CHCl3대 MeOH:CHCl310:90:0.4% 수성 NH3를 용리액으로서 사용하는 실리카를 통한 여과로 48 mg 의 최종 생성물을 베이지색 고체로서 수득하였다. mp 145℃ (분해);1H NMR (MeOH-d3): δ8.10 (d, 2H), 7.85 (d, 2H), 7.75 (d, 1H), 7.65 (d, 1H), 7.30 (t, 1H), 6.85 (m, 2H), 3.50 (m, 5H), 3.00 (t, 1H), 2.85 (t, 1H), 1.35 (d, 3H); HPLC 94%, MS (posEI) m/z = 424 (M+H). 분석 (C20H20F3N3O2S.2HCl) C,H,N,S. N 계산 8.47, 측정 9.32.
실시예 (중간체) 34
4-브로모-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 2)
4-브로모-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌을 4-브로모인돌 및 페닐술포닐 클로라이드로부터 방법 4 에 따라 제조하여 3.1 g (91 %) 의 밝은 자주색 고체를 수득하였다:1H NMR (CDCl3) δ7.94 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.89-7.84 (m, 2H), 7.62 (d, 4 Hz, 1H), 7.57-7.51 (m, 1H), 7,46-7.37 (m, 3H), 7,19-7.13 (m, 1H), 6.72 (dd, J = 1.4 Hz, 1H); MS (ESI) 419.9 + 421.9 (M + H)+; 순도 (HPLC) > 95%.
실시예 (중간체) 35
4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 2)
화합물을 4-브로모인돌 (1.02g, 5.25 mmol) 및 o-메틸벤젠술포닐 클로라이드 (오르토 및 파라 메틸 이성질체의 9:1 혼합물) (1.29 g, 6.78 mmol) 로부터 방법 4 에 따라 제조하였다. 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:헵탄) 에 의한 정제로 약 10 % 의 p-메틸 이성질체를 함유하는 1.6 g (87 %) 의 표제 화합물을 밝은 자주색 점성 오일로서 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.94-6.68 (m, 9H), 2.52 (s, 3H); MS (ESI) 352.3 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 36
4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 2)
표제 화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 (0.135 mg, 0.385 mmol) 및 4-메틸-1-피페라진 (0.143 mg, 0.77 mmol) 으로부터 방법 2 에 따라 제조하였다. 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH 9:1:0.4% NH3) 로 정제시키고 이의 HCl 염으로 전환시켜 15 mg (10 %)을 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.97-6.79 (m, 9H), 3.72-3.07 (m, 8H), 3.01 (s, 3H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) 370.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 37
4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 4-에틸-1-피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하였다. 생성물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, CH2Cl2:MeOH/헵탄:0.4% NH3) 로 단리시키고 HCl/에테르의 첨가로 히드로클로라이드 염으로 전환시켜 85 mg (40%) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NNR (CD3OD) δ7.95-6.61 (m, 9H), 3.41-3.26 (m, 8H), 3.20-3.07 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.42 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) 384.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 38
4-(1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 25 mg (12 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.91-6.79 (m, 9H), 3.49-3.30 (m, 8H), 2.48 (s, 3H); MS (ESI) 356.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 39
4-(5-아자-인돌리지디닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1N-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 5-아자-인돌리지디닐로부터 방법 1 에 따라 제조하여 30 mg (13 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1HNMR 유리 염기상 (CDCl3) δ7.85-7.66 (m, 9H), 3.63-3.47 (m, 1H), 3.16-2.93 (m, 3H), 2.67-2.45 (m, 5H), 2.51 (s, 3H), 2.33-2.19 (m, 2H), 1.92-1.74 (m, 4H), 1.52-1.44 (m, 1H); MS (ESI) 396.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 40
4-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 4-메틸-1-호모피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 20 mg (13%) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.91-6.73 (m, 9H), 3.74-3.45 (m, 8H), 3.00 (s, 3H), 2.47 (s, 3H), 2.34-2.26 (m, 2H); MS (ESI) 384.0 (M+H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 41
4-(3-메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 3-메틸피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 110 mg (38 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.92-6.82 (m, 9H), 3.64-3.39 (m, 5H), 3.12-3.03 (m, 1H), 2.92-2.83 (m, 1H), 2.47 (s, 3H), 1.40 (d, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) 370.0 (M+H)+; 순도 (HPLC) 94 %.
실시예 42
4-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 cis-3,5-디메틸-1-피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 10 mg (4 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.90-6.82 (m, 9H), 3.69-3.58 (m, 4H), 2.83-2.74 (m, 2H), 2.45 (s, 3H), 1.41 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI) 492.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 43
4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 4-이소프로필-1-피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 75 mg (56 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.92-6.81 (m, 9H), 3.75-3.56 (m, 5H), 3.48-3.4O (m, 2H), 3.19-3.09 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7 Hz, 6H); MS (ESI) 398.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 44
4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(2-메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 및 (1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵탄으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 25 mg (19 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.91-6.44 (m, 9H), 4.67-4.63 (m, 1H), 4.35-4.33 (m, 1H), 4.09-4.07 (m, 1H), 3.99-3.95 (m, 1H), 3.72-3.70 (m, 1H), 3.21-3.17 (m, 1H), 2.95 (s, 3H), 2.33-2.31 (m, 2H); MS (ESI) 382.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 45
4-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
화합물을 4-브로모-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 및 4-메틸-1-호모피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 4 mg (2 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR 유리 염기에 대해 (CDCl3) δ7.86-7.11 (m, 8H), 6.71 (d, J = 4 Hz, 1H) 6.54 (d, J = 8 Hz, 1H), 3.60-3.57 (m, 2H), 3.52-3.48 (m, 2H), 2.81-2.78 (m, 2H), 2.68-2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 2.04-2.00 (m, 2H); MS (ESI) 370.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 46
4-(cis 3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 4-브로모-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 및 cis 3,5-디메틸-1-피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 138 mg (52 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.93-6.82 (m, 10H), 3.64-3.59 (m, 4H), 2.77-2.68 (m, 2H),1.36 (d, J = 6 Hz, 6H); MS (ESI) 370.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 47
4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 4-브로모-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 및 4-에틸피페라진으로부터 방법 1 에 따라 제조하여 129 mg (48 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.94-6.81 (m, 10H), 3.69-3.62 (m, 4H), 2.34-3.26 (부분적으로 감춰짐) (m, 4H), 3.14-3.04 (m, 2H), 1.40 (t, J = 7 Hz, 3H); MS (ESI) 370.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) >95%.
실시예 48
4-피페라지닐-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-니트로벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 60.3 mg (86 %) 을 HCl 염으로서 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ8.34 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 8.18 (d, 2H, J = 9.0 Hz), 7.76-7.69 (m, 2H), 7.33-7.27 (m, 1H), 6.90-6.85 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H, 부분적으로 불명료); MS (ESI) 386.9 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 49
4-피페라지닐-1-(4-브로모-벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-브로모벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 40.3 mg (53 %) 을 HCl 염으로서 수득하였다;1H NMR (CD3OD) δ7.81-7.61 (m, 6H), 7.30- 7.24 (m, 1H), 6.86-6.83 (m, 2H) 3.44-3.30 (m, 8H); MS (ESI) 419.9, 421.9 (M + H)+; 순도(HPLC) 98 %.
실시예 50
4-피페라지닐-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-클로로-벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 42 mg (61 %) 을 HCl 염으로서 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.88 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7.72-7.63 (m, 2H), 7.50 (d, 2H, J = 8.7 Hz), 7,30-7.24 (m, 1H), 6.86-6.84 (m, 2H) 3.44-3.31 (m, 8H); MS (ESI) 375.9, 377.9 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 51
4-피페라지닐-1-(E 2-페닐-에텐술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 1-(E 2-페닐-에텐술포닐 클로라이드 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 8 mg(11 %) 을 HCl 염으로서 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.78 (d, 1H, J = 15.4 Hz), 7.68-7.25 (m, 9H), 7.16 (d, 1H, J = 15.4), 6.88-6.84 (m, 2H) 3.46-3.34 (m, 8H); MS (ESI) 368.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) 97%.
실시예 52
4-피페라지닐-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 42 mg (61 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ8.21-8.16 (m, 2H) 7.96-7.93 (m, 1H), 7.34-7.27 (m, 1H), 6.89-6.85 (m, 2H) 3.44-3.32 (m, 8H); MS (ESI) 410.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 53
4-피페라지닐-1-(4-시아노벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-시아노벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 28 mg (42 %) 의 백색 고체를 수득하였다: MS (ESI) 367.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95 %.
실시예 54
4-피페라지닐-1-(4-클로로-7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸 술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-클로로-7-클로로술포닐-2,1,3-벤족사디아졸 술포닐클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 로부터 제조하여 12 mg (16 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H MMR (CD3OD) δ8.42 (d, 2H, J = 7.1 Hz), 7.84-7.63 (m, 3H), 7.27-7.21 (m, 1H), 6.85-6.81 (m, 2H) 3.43-3.27 (m, 8H, 부분적으로 감춰짐); MS (ESI) 418.0 (M + H)+; 순도 (HPLC) 91%.
실시예 55
4-피페라지닐-1-(3-시아노벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-트리플루오로메틸-벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 68 mg (50 %) 의 백색 고체를 수득하였다: MS (ESI) 367.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 93%.
실시예 56
4-피페라지닐-1-(4-페녹시벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-페녹시벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 68 mg (87 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) 7.82-7.59 (m, 4H), 7.76-7.34(m, 4H), 6.88-6.78 (m, 6H) 3.45-3.30 (m, 8H); MS (ESI) 434.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 95%.
실시예 57
4-피페라지닐-1-(4-클로로페닐메탄술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-클로로페닐메탄술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 3 mg (4 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.44 (d, 1H, J = 8.2 Hz) 7.24-7.18 (m, 4H), 6.87-6.84 (m, 3H), 6.69-6.67 (m, 1H) 4.72 (s, 2H), 3.43-3.31 (m, 8H, 부분적으로 감춰짐); MS (ESI) 390.0, 392.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 91%.
실시예 58
4-피페라지닐-1-(4-메틸페닐메탄술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-메틸페닐메탄술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 9 mg (13 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.46 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.24-7.18 (m, 1H), 7.06 (d, 1H, J = 4.0 Hz) 6.95-6.85 (m, 3H), 6.76-6.64 (m, 3H) 4.65 (s, 2H) 3.47-3.35 (m, 8H) 2.24 (s, 3H); MS (ESI) 370.1 (M + H)+; 순도(HPLC) 95 %.
실시예 59
4-피페라지닐-1-(1,1-디페닐에탄술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 1,1-디페닐에탄술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 57 mg (71 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.59 (d, 1H, J = 8.4 Hz), 7.31-7.25 (m, 1H), 7.12-7.05 (m, 10H), 6.86-6.83 (m, 1H) 6.50-6.48 (m, 1H), 6.42 (t, 1H, J = 6.6 Hz) 4.28 (d, 2H, J = 6.6 Hz) 3.47-3.32 (m, 8H); MS (ESI) 446.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 92 %.
실시예 60
4-피페라지닐-1-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐 클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 46 mg (60 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR(CD3OD) δ8.07-8.04 (m, 2H), 7.75-7.72 (m, 1H) 7.67-7.68 (m, 1H) 7.43-7.4O (m, 2H), 7.32-7.20 (m, 1H), 6.87-6.85 (m, 2H), 3.44-3.31 (m, 8H, 부분적으로 감춰짐); MS (ESI) 426.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 93%.
실시예 61
4-피페라지닐-1-(5-[(벤조일아미노)메틸]티오펜-2-술포닐)-1H-인돌 (반응식 1)
표제 화합물을 방법 5 에 따라 5-[(벤조일아미노)메틸]티오펜-2-술포닐클로라이드 및 4-(4-t-부틸옥시카르보닐)-피페라지닐-인돌의 나트륨염 (원액 A) 으로부터 제조하여 5 mg (6 %) 의 백색 고체를 수득하였다:1H NMR (CD3OD) δ7.79-7.42 (m, 8H), 7.30-7.24 (m, 1H) 7.00-6.98 (m, 1H) 6.85-6.81 (m, 2H) 3.39-3.28 (m, 8H, 부분적으로 감춰짐); MS (ESI) 481.1 (M + H)+; 순도 (HPLC) 91%.
실시예 62
1-[(N-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드
화합물을 4-(4-boc-피페라지닐)-인돌 1-메틸-1H-이미다졸- 4-일)술포닐 클로라이드로부터 방법 3 에 따라 제조하였다: 수율: 74 %.1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.23 (br, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 7.61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8 Hz, 1H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 3 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1H), 3,65 (s, 3H), 3.27 (m, 8H); m/z 에 대한 MS (ESI+) 346 (M + H)+.
반응식 3 (i) (iPr)3Si, NaH, 디메틸포름아미드/디클로로메탄; R5(H 와 다른경우) (tBu)3P, Pd(OAc)2, NaOtBu; (iii) THF 내 Bu4NF, 아세토니트릴; (iv) R1(ArSO2-표 II 에 지시된 바와 같이), NaOH, 디클로로메탄.
[표 II]
합성 반응식 3 에 따라 제조된 화합물
실시예 63 (중간체)
5-브로모-1-트리이소프로필실릴-인돌
5-브로모인돌 (3.92 g; 20 mmol) 을 DCM (100 mL) 및 DMF (1 mL) 에 용해시켰다. NaH (0.88 g, 22 mmol; 유중 60%) 를 냉각된 용액에 첨가하였다. 15 분 동안 교반 후, 트리이소프로필실릴 클로라이드 (3.86 g, 20 mmol) 을 반응 혼합물에 적하하였다. 3 시간 후, 물 (1 mL) 을 첨가한 후, MgSO4를 첨가하였다. 혼합물을 여과 및 농축시키고 잔류물을 용리액으로서 헥산을 채운 실리카 칼럼에 통과시켰다. 생성물을 담황색 오일로서 수득하였다 (5.96 g, 17 mmol; 수율 85 %).1H NMR (CDCl3) δ1.13 (18H, d, J = 8), 1.67 (3H, m), 6.55 (1H, d, J = 3), 7.21 (1H, dd, J = 9, 2), 7.24 (1H, d, J = 3), 7.36 (1H, d, J = 9) 및 7.74 (1H, d, J = 2).
실시예 64 (중간체)
5-(4-메틸피페라진-3-일)-인돌
5-브로모-1-트리이소프로필실릴-인돌 (5.8 g, 16.4 mmol), N-메틸피페라진 (1.8 g, 18 mmol), NaOt-Bu (2.2 g, 23 mmol), Pd(OAc)2(37 mg, 0.16 mmol), Pt-Bu3(66 mg, 0.33 mmol) 및 자일렌 (30 mL) 을 혼합시키고 5 시간 동안 교반 하에서 130 ℃ 로 가열시켰다. 용리액으로서 DCM/MeOH 95/5 를 이용하는 실리카 칼럼 상에서 원료를 크로마토그래피시켰다. 주 분획의 농축으로 MeCN (10 mL) 에 용해되는 5.6 g 의 오일이 생기고, THF 내 테트라부틸암모늄 플루오라이드 1M 용액 20 mL 를 첨가하고 혼합물을 밤새 방치시켰다. 반응 혼합물을 실리카 칼럼에두고 DCM/MeOH 95/5 로 용리시켜 생성물을 오일 (2 g, 9.3 mmol; 수율 57 %) 로서 수득하였다.1H NMR (CDCl3) δ2.37 (3H, s), 2.64 (4H, t, J = 5), 3.19 (4H, t, J = 5), 6.44-6.48 (1H, m), 6.95-7.00 (1H, m), 7.16 (1H, d, J = 3), 7.18 (1H, d, J = 2), 7.29 (1H, d, J = 9) 및 8.12 (1H, bs).
중간체 65-67 을 중간체 64 와 동일한 방법을 이용하여 제조하였다.
실시예 65 (중간체)
5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-인돌
(0.46 g, 1.9 mmol; 수율 63 %),1H NMR (CDCl3) δ1.12 (6H, d, J = 7), 2.70-2.78 (5H, m), 3.15-3.22 (4H, m), 6.45-6.49 (1H, m), 6.97-7.01 (1H, dm), 7.14-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 9) 및 8.05 (1H, bs).
실시예 66 (중간체)
5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌
(3.6 g, 12.4 mmol; 수율 55 %),1H NMR (CDCl3) δ2.67 (4H, t, J = 5), 3.18 (4H, t, J = 5), 3.60 (2H, s), 6.44-6.47 (1H, m), 6.97 (2H, dd, J = 9, 3), 7.13-7.17 (2H, m), 7.25-7.39 (5H, m) 및 8.01 (1H, bs).
실시예 67 (중간체)
5-(4-프로필피페라진-1-일)-인돌
(0.54 g, 2.2 mmol; 수율 24 %),1H NMR (CDCl3) δ0.94 (3H, t, J = 7), 1.53-1.62 (2H, m), 2.37-2.43 (2H, m), 2.65-2.73 (4H, m), 3.17-3.22 (4H, m), 6.45-6.48 (1H, m), 6.96-7.00 (1H, dm), 7.14-7.19 (2H, m), 7.30 (1H, d, J = 9) 및 8.13 (1H, bs).
실시예 68
N-벤젠술포닐-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌
5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌 (215 mg, 1 mmol), 벤젠술포닐클로라이드 (265 mg, 1.5 mmol) 및 Aliquat 336 (10 mg) 을 DCM (10 mL) 에 용해시켰다. 수성 NaOH (20 %, 2 mL) 를 첨가하고 혼합물을 6 시간 동안 격렬히 교반시켰다. 유기층을 분리시키고, 건조시키고 농축시켜 DCM 및 MeOH 를 용리액으로서 사용하는 실리카 칼럼 상에서 정제되는 오일로서 원료를 수득하였다. 순수한 분획을 농축시켜 오일을 수득하였다 (260 mg, 0.66 mmol)1H NMR (CDCl3) δ2.35 (3H, s), 2.59 (4H, t, J = 5), 3.18 (4H, t, J = 5), 6.57 (1H, d, J = 4), 6.98-7.03 (2H, m), 7.38-7.54 (4H, m), 7.82-7.90 (3H, m); MS (posES-FIA) 355.1345 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 69-87 을 실시예 1 과 동일한 방법을 이용하여 제조하였다. 실시예 72-87 을 히드로클로라이드 염으로서 보고한다.
실시예 69
N-(4-메틸벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌
(0.24 g, 수율 59 %)1H NMR (CDCl3) δ2.33 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.61 (4H, t, J = 5), 3.18 (4H, t, J = 5), 6.55 (1H, d, J = 3), 6.98-7.30 (2H, m), 7.19 (2H, d), 7.47 (1H, d, J = 4), 7.72 (2H, d, J = 9) 및 7.86 (1H, d, J = 9); MS (posES-FIA) 369.1502 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 70
N-벤젠술포닐-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-인돌
(0.24 g, 수율 57 %),1H NMR (CDCl3) δ1.12 (6H, d, J = 7), 2.68-2.77 (5H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 6.57 (1H, d, J = 5), 6.98-7.04 (2H, m), 7.39-7.44 (2H, m), 7.46-7.54 (1H, m) 및 7.81-7.89 (3H, m); MS (posES-FIA) 383.1655 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 71
N-(4-메틸벤젠술포닐)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-인돌
(0.29 g, 수율 67 %),1H NMR (CDCl3) δ1.11 (6H, d, J = 6), 2.33 (3H, s), 2.67-2.78 (5H, m), 3.15-3.25 (4H, m), 6.54 (1H, d, J = 4), 6.97-7.03 (2H, m), 7.19 (2H, d, J = 8), 7.46 (1H, d, J = 4), 7.67-7.81 (3H, m) 및 7.86 (1H, d, J = 9); MS (posES-FIA) 397.1823 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >90%.
실시예 72
N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-프로필피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.27 g, 수율 67 %),1H NMR (CDCl3) δ1.10 (3H, t, J = 7), 1.93-2.03 (2H, m), 3.10-3.20 (2H, m), 3.63-3.70 (4H, m), 3.88 (3H, s), 3.90 (3H, s), 4.30-4.42 (2 H, m), 4.82-5 4.94 (2 H, m), 6.76 (1 H, d, J = 4), 6.87-6.94 (2 H, m), 7.53-7.60 (2 H, m), 7.72-7.76 (1 H, m), 7.83-7.88 (1 H, m), 8.08-8.12 (1 H, m), 8.16-8.20 (1 H, m) 및 13.45 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 443.1871 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >75%.
실시예 73
N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(4-프로필피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.16 g, 수율 67 %),1H NMR (MeOH d6) δ1.02 (3 H, t, J=7), 1.72-1.84 (2 H, m), 3.02-3.18 (4 H, m), 3.19-3.26 (2H, m), 3.60-3.68 (2 H, m), 3.71-3.80 (2 H, m), 6.67 (1 H, d, J=4), 7.08-7.13 (1 H, m), 7.15-7.18 (1 H, m), 7.30-7.37 (1 H, m), 7.46-7.54 (1 H, ]5 m), 7.58-7.64 (2 H, m), 7.66-7.72 (1 H, m) 및 7.86-7.91 (1 H, m); MS (posES-FIA) 401.1585 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >90%.
실시예 74
N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.15 g, 수율 38 %)1H NMR (CDCl3) δ0.90 (3 H, t, J=7), 1.56-1.66 (2 H, m), 2.60 (2 H, t, J=8), 2.98 (3 H, s), 3.56-3.68 (4 H, m), 4.27-4.40 (2 H, m), 4.64-4.74 (2 H, m), 6.74 (1 H, d, J=3), 7.25-7.29 (2 H, m), 7.71-7.81 (4 H, m), 8.06-8.13 (2 H, m) 및 13.89 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 397.1813 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >93%.
실시예 75
N-(1-나프탈렌술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.18 g, 수율 45 %)1H NMR (CDCl3) δ2.97 (3 H, s), 3.59 (4 H, t, J=15), 4.35-4.46 (2 H, m), 4.68-4.78 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=3), 7.50-7.76 (4 H, m), 7.88-7.98 (3 H, m), 8.11-8.15 (2 H, m), 8.34-8.38 (1 H, n), 8.62 (1 H, d, J=9) 및 13.94 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 405,1503 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >90%.
실시예 76
3-(비페닐-4-술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.13 g, 수율 30 %)1H NMR (MeOH-d6) δ2.93 (3 H, s), 3.05-3.15 (2 H,m), 3.20-3.30 5 (2 H, m), 3.50-3.60 (2 H, m), 3.70-3.80 (2 H, m), 6.66 (1 H, d, J=5), 7.11 (1 H, dd, J=9, 3), 7.16 (1 H, d, J=3), 7.32-7.43 (3 H, m), 7.51-7.56 (2 H, m), 7.61 (1 H, d, J=4), 7.66- 7.70 (2 H, m) and 7.88-7.94 (3 H, m); MS (posES-FIA) 431.1662 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 77
N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.17 g, 수율 44 %)1H NMR (CDCl3) δ2.98 (3 H, s), 3.55-3.68 (4 H, m), 3.82 (3 H, s), 4.30-4.45 (2 H, m), 4.66-4.76 (2 H, m), 6.72 (1 H, d, J=4), 6.93 (2 H, d, J=9), 7.71 (1 H, d, J=4), 7.74-7.79 (1 H, m), 7.83 (2 H, d, J=9), 8.10 (2 H, d, J=9) 및 13.97 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 385.1456 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >95%.
실시예 78
N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.13 g, 수율 28 %)1H NMR (CDCl3) δ2.98 (3 H, s), 3.55-3.70 (4 H, m), 3.88 (3 H, s), 3.89 (3 H, s), 4.32-4.45 (2 H, m), 4.66-4.78 (2 H, m), 6.75 (1 H, d, J=4), 6.85-6.93 (2 H, m), 7.53-7.58 (1 H, m), 7.73 (1 H, d, J=4), 7.77-7.82 (1 H, m), 8.08-8.14 (2 H, m) 및 13.97 (1H, bs); MS (posES-FIA) 415.1561M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >80%.
실시예 79
N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.23 g, 수율 53 %)1H NMR (CDCl3) δ2.2.99 (3 H, s), 3.55-3.68 (4 H, m), 4.35-4.45 (2 H, m), 4.71-4.82 (2 H, m), 6.77 (1 H, d, J=4), 6.84-6.93 (2 H, m), 7.04-7.12 (1 H, m), 7.75-7.82 (2 H, m), 7.98 (1 H, d, J=9), 8.10-8.20 (2 H, m) 및 13.88 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 391.1155 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >88%.
실시예 80
N-(4-메톡시벤존술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.34 g, 수율 61 %).1H NMR (CD3OD) δ3.26-3.29 (8 H, m), 3.76 (3 H, s), 4.40 (2 H, s), 6.93 (1 H, d, J=9), 7.08 (1 H, dd, J=9, 3), 7.17 (1 H, d, J=3), 7.46-7.51 (3 H, m), 7.52-7.57 (3 H, m), 7.76 (2 H, d, J=9) 및 7.86 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 461.1763 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >90%.
실시예 81
N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.30 g, 수율 64 %).1H NMR (CD3OD) δ3.30-3.80 (8 H, m), 4.40 (2 H, s), 6.66 (1 H, d, J=4), 7.04-7.15 (3 H, m), 7.30 (1 H, d, J=3), 7.43-7.47 (3 H, m), 7.52-7.56 (2 H, m), 7.57-7.66 (1 H, m), 7.74 (1 H, d, J=9) 및 8.06-8.14 (1 H, m); MS (posES-FIA) 467.1492 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 82
N-(4-부톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.30 g, 수율 64 %).1H NMR (DMSO d6) δ0.86 (3 H, t, J=7), 1.29-1.42 (2 H, m), 1.55-1.69 (2 H, m), 3.05-3.37 (6 H, m), 3.60-3.70 (2 H, m), 3.97 (2 H, t, J=6), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=3), 7.02-7.15 (4 H, m), 7.43-7.50 (3 H, m), 7.65-7.71 (3 H, m), 7.78-7.86 (3 H, m) 및 11.45 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 503.2236 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >95%.
실시예 83
N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.36 g, 수율 68 %).1H NMR (DMSO d6) δ3.10-3.40 (6 H, m), 3.65-3.85 (2 H, m), 3.76 (6 H, s), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=4), 7.04-7.14 (3 H,m), 7.34 (1 H, d, J=2), 7.42-7,47 (3 H, m), 7.50 (1 H, dd, J=9, 2), 7.65-7.70 (2 H, m), 7.73 (1 H, d, J=4), 7.83 (1H, d, J=9) 및 11.65 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 491.1875 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 84
N-(비페닐-4-술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.35 g, 수율 64 %).1H NMR (DMSO d6) δ3.10-3.20 (4 H, m), 3.30-3.40 (2 H, m), 3.70-3.80 (2 H, m), 4.36 (2 H, s), 6.74 (1 H, d, J=4), 7.05-7.13 (2 H, m), 7.40-7.50 (6 H, m), 7.58-7.63 (2 H, m), 7.63-7.68 (2 H, m), 7.76 (1 H, d, J=4), 7.82-7.87 (3 H, m), 7.98 (2 H, d, J=9) 및 10.81 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 507.1981 M+; 순도 (HPLC ohromsil C18) >98%.
실시예 85
N-(나프탈렌-2-술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.40 g, 수율 55 %).1H NMR (DMSO d6) δ3.05-3.35 (6 H, m), 3.66 (2 H, d, J=12), 4.33 (2 H, s), 6.71 (1 H, d, J=4), 6.99 (1 H, dd, J=9, 2), 7.10 (1 H, d, J=4), 7.41-7.45 (3H, m), 7.58-7.75 (6 H, m), 8.00 (1 H, d, J=4), 8.07 (1 H, d, J=8), 8.29 (1 H, d, J=9), 8.32 (1 H, d, J=7), 8.62 (1 H, d, J=9) 및 11.53 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 481.1842 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 86
N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.49 g, 수율 63 %).1H NMR (DMSO d6) δ0.81 (3 H, t, J=7), 1.44-1.56 (2 H, m), 2.54 (2 H, t, J=8), 3.10-3.27 (6 H, m), 3.28-3.38 (2 H, m), 4.35 (2 H, s), 6.70 (1 H, d, J=4), 7.05-7.09 (1 H, m), 7.10-7.12 (1 H, m), 7.37 (2 H, d, J=8), 7.43-7.48 (3 H, m), 7.63-7.67 (2 H, m), 7.69 (1 H, d, J=4), 7.77-7.84 (3 H, m), 및 11.37 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 473.2152 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 87
N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(0.36 g, 수율 70 %).1H NMR (DMSO d6) δ3.10-3.23 (2 H, m), 3.26-3.40 (4 H, m), 3.65-3.77 (2 H, m), 4.37 (2 H, s), 6.75 (1 H, d, J=4), 7.11 (1 H, dd, J=9, 2), 7.17 (1 H, d, J=2), 7.40-7.45 (3 H, m), 7.48-7.56 (1 H, m), 7.58-7.65 (1 H, m), 7.65-7.71 (2 H, m), 7.73-7.78 (2 H, m), 7.80-7.86 (2 H, m) 및 11.79 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 449.1595 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 88
N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌 (0.25g, 0.54 mmol) 을 DCM (4 mL) 에 용해시키고, α-클로로에틸 클로로포르메이트 (0.150 g, 1.05 mmol) 을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 방치시킨 후 농축시켰다. MeOH (10 mL) 를 첨가하고 혼합물을 2 시간 동안 환류시킨 다음 농축시켜 생성물 (0.22 g, 정량 수율) 을 수득하였다.1H NMR (MeOH d6) δ3.39-3.47 (8 H, m), 3.77 (3 H, s), 6.64 (1 H, d, J=3), 6.94 (2 H, d, J=9), 7.15 (1 H, dd, J=9, 2), 7.26 (1 H, d, J=2), 7.59 (1 H, d, J=4), 7.80 (2 H, d, J=9) 및 7.90 (1 H, d, J=9); MS (posES-FIA) 371.1304 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 89-95 를 실시예 88 과 동일한 공정을 이용하여 제조하였다.
실시예 89
N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(단리 0.20 g).1H NMR (CDCl3) δ3.49-3.54 (4 H, m), 3.57-3.62 (4 H, m), 6.71 (1 H, d, J=4), 7.04-7.15 (2 H, m), 7.28 (1 H, dd, J=9,3), 7.51 (1 H, d, J=3), 7.62-7.65 (1 H, m), 7.81 (1 H, d, J=9) 및 8.08-8.16 (1 H, m); MS (posES-FIA) 377.1012 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 90
N-(4-부톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드
(단리 0.30 g)1H NMR (DMSO d6) δ0.84 (3 H, t, J=8), 1.28-1.39 (2 H, m), 1.55-1.65 (2 H, m), 3.22-3.30 (4 H, m), 3.40-3.48 (4 H, m), 3.95 (2 H, t, J=7), 6.73 (1 H, d, J=4), 7.00 (2 H, d, J=9), 7.19 (1 H, d, J=9), 7.29 (1H, bs), 7.71(1 H, d, J=4), 7.84 (3 H, d, J=9) 및 9.64 (1 H, bs); MS (posES-FIA) 413.1770 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >88%.
실시예 91
N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
(단리 0.24 g).1H NMR (DMSO d6) δ3.28-3.36 (4 H, m), 3.48-3.55 (4 H, m), 3.75 (3 H, s), 3.76 (3 H, s), 6.76 (1 H, d, J=4), 7.05 (1 H, d, J=9), 7.23-7.44 (3 H, m), 7.53 (1 H, dd, J=9, 3), 7.80 (1 H, d, J=4), 7.93 (1 H, d, J=9), 및 9.81 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 401.1401 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 92
N-(비페닐-4-술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
(단리 0.21 g).1H NMR (DMSO d6) δ3.16-3.23 (4 H, m), 3.27-3.32 (4 H, m), 6.74 (1 H, d, J=4), 7.07-7.14 (2 H, m), 7.38-7.49 (3 H, m), 7.63-7.68 (2 H, m), 7.75 (1 H, d, J=4), 7.82-7.87 (3 H, m), 7.98 (2 H, d, J=9) 및 9.00 (2H, bs); MS (posES-FIA) 417.1519 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 93
N-(나프탈렌-2-술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
(단리 0.25 g).1H NMR (DMSO d6) δ3.15-3.25 (4 H, m), 3.30-3.36 (4 H, m), 6.73 (1 H, d, J=4), 7.05 (1 H, dd, J=9, 3), 7.17 (1 H, d, J=3), 7.61-7.74 (4 H, m), 8.02 (1 H, d, J=4), 8.07 (1 H, d, J=8), 8.30 (1 H, d, J=8), 8.33 (1 H, d, J=8), 8.62 (1 H, d, J=9) 및 9.46 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 391.1349 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 94
N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
(단리 0.24 g).1H NMR (DMSO d6) δO.80 (3 H, t, J=8), 1.44-1.55 (2 H, m), 2.53 (2 H, t, J=8), 3.18-3.26 (4 H, m), 3.36-3.42 (4 H, m), 6 73 (1 H, d, J=4), 7,14 (1 H, dd, J=9, 2), 7.21 (1 H, d, J=3), 7.36 (2 H, d, J=8), 7.71 (1 H, d, J=4), 7.79-7.85 (3 H, m), 9.52 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 383.1679 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 95
N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
(단리 0.18 g).1H NMR (DMSO d6) δ3.31-3.28 (4 H, m), 3.32-3.43 (4 H, m), 6.77 (1 H, d, J=4), 7.14 (1 H, dd, J=9, 3), 7.19 (1 H, d, J=2), 7.50-7.58 (1 H, m), 7.59-7.66 (1 H, m), 7.73-7.79 (2 H, m), 7.80-7.87 (1 H, m) 및 9.53 (2 H, bs); MS (posES-FIA) 359.1109 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
실시예 96
N-벤젠술포닐-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드
1-벤젠술포닐-5-브로모-인돌 (0.336 g, 1 mmol), 피페라진 (0.516 g, 6 mmol), CsCO3(0.456 g, 1.4 mmol), Pd2(dba)3(46 mg, 0.05 mmol), BINAP (62 mg, 0.1 mmol) 및 자일렌 (10 mL)을 혼합하고 18 시간 동안 교반 하에 120 ℃ 로 가열시켰다. 생성물을 히드로클로라이드 염으로서 단리시켰다 (0.05 g).1H NMR (CDCl3) δ3.00-3.16 (8 H, m), 6.57 (1 H, d, J=3), 6.99 (1 H, s), 7.02 (1 H, d, J=3), 7.40 (2 H, t, J=8), 7.47-7.53 (2 H, m) 및 7.81-7.90 (3 H, m); MS (posES-FIA) 341.1187 M+; 순도 (HPLC chromsil C18) >98%.
반응식 4
실시예 98
3-치환 1-아릴술포닐 인돌, 히드로클로라이드의 제조.
(i) p-플루오로-술포닐클로라이드, NaH, DMF.
실시예 97 (중간체)
3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-3-일)-1H-인돌, 옥살레이트
화합물을 문헌에 기재된 공정에 따라 수득하였다 (Illi, V.O. Synthesis 1979, 136; Boettcher, H.; Seyfried, C.; Minck K.O.; Wolf, H. P. Ger. Offen. (1991), DE 90-4009565).1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.48 (s, 1 H), 7.75-7.70 (m, 2 H), 7.42 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.20-7.05 (m, 2 H), 6.92 (s, 1 H), 3.34 (s, 1H), 3.26 (br, 2 H), 2.84 (br, 2 H), 1.88 (br, 2 H), 1.63 (br, 2H).
실시예 98
3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌
0 ℃ 에서 3-(3-인돌릴)-2,3-디히드로퀴누클리딘 (179 mg, 0.80 mmol) 을DMF (1 mL) 내 NaH (20 mg, 0.85 mmol) 의 서스펜션에 첨가하고 15 분 동안 교반시켰다. 그 다음 4-플루오로페닐술포닐 클로라이드 (174 mg, 0.90 mmol) 를 첨가하고 생성 용액을 30 분 동안 0 ℃ 및 3 시간 동안 실온에서 교반시켰다. DMP 를 증발시키고 생성 고체를 크로마토그래피시켜 (용리액 CH2Cl2/MeOH, 90/10) 100 mg (32%) 의 목적 화합물을 수득하였다.1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ8.25-8.10 (m, 3 H), 7.99 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.83 (d, J = 8 Hz, 1 H), 7.65-7.30 (m, 3 H), 7.20-7.05 (m, 2 H), 3.18 (br, 2 H), 2.75 (br, 2 H), 1.78 (br, 2 H), 1.50 (br, 2H); m/z 에 대해 MS (ESI+) 383 (M+H)+.
반응식 5
실시예 99 (중간체)
tert-부틸 4-[2-요오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트
부틸마그네슘 클로라이드 (1 mL, 1 mmol, 에테르내 2.0 M) 및 건조 THF (5 mL) 내 디-이소프로필 아민 (0.279 mL, 2 mmol) 의 혼합물을 4 시간 동안 불활성 대기 하에 실온에서 교반시켰다. THF (2 mL) 내 tert-부틸 4-[1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트 (220 mg, 0.5 mmol) 의 용액을 천천히 첨가하고 생성 혼합물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. THF (2 mL) 내 요오드 (380 mg, 2.2 mmol) 의 용액을 적하하고 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 진공내 용매의 증발 후, 잔류물을 NH4Cl (10 mL) 의 수용액으로 처리시켰다. 혼합물을 CH2Cl2(3×10 mL) 로 추출시키고 조합된 유기층을 건조시키고 (MgSO4) 진공내 농축시켰다. 용리액으로서 CH2Cl2를 이용하는 칼럼 크로마토그래피 (SiO2) 로 잔류물을 정제시켜 100 mg (35%) 을 수득하였다.1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ8.05-7.89 (m, 3 H), 7.60-7.35 (m, 3 H), 7.19 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.98 (s, 1 H), 6.72 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.62 (m, 4 H), 3.05 (m, 4 H), 1.47 (m, 9 H); m/z 에 대해 MS (ESI+) 568 (M+H)+.
실시예 100
2-요오도-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드
CH2Cl2(1 mL) 에서 tert-부틸 4-[2-요오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트 (25 mg, 0.044 mmol) 및 에테르 (1 mL) 내 HCl 을 첨가하고 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성 침전물을 여과시키고 에테르로 세척시켜 20 mg 의 목적 화합물을 수득하였다.1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (br, 1H), 7.90-7.80 (m, 3 H), 7.75-7.55 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J= 8 Hz, 1 H), 3.35-3.10 (m, 8 H); m/z 에 대해 MS (ESI+) 468 (M+H)+.
실시예 101 (중간체)
tert-부틸 4-[2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트
tert-부틸 4-[2-요오도-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트 (40 mg, 0.07 mmol), 페닐 붕산 (12 mg, 0.1 mmol), Pd(PPh3)4(2 mg, 0.002 mmol) 및 K2CO3(0.075 mL) 의 2M 수용액을 3 일 동안 80 ℃ 에서 디메톡시에탄 (2 mL) 에 교반시킨다. 용매의 증발 후, 원료를 칼럼 크로마토그래피 (SiO2) 로 정제시키고 30 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (80%).1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ8.02 (d, J= 8 Hz, 1 H), 7.55-7.20 (m, 11 H), 6.78 (t, J= 8 Hz, 1 H), 7.57 (s, 1 H), 3.58 (m, 4 H), 3.02 (m, 4 H), 1.48 (m, 9 H). m/z 에 대한 MS (ESI+) 518 (M+H)+.
실시예 102
2-페닐-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드
tert-부틸 4-[2-페닐-1-(페닐술포닐)-1H-인돌-4-일]-1-피페라진카르복실레이트 (30 mg, 0.058 mmol) 를 CH2Cl2(1 mL) 에 용해시킨 다음 에테르 (1 mL) 내 HCl 을 첨가하였다. 반응물을 2 시간 동안 실온에서 교반시켰다. 생성 침전물을 여과시키고 에테르로 세척시켜 20 mg 의 목적 화합물을 수득하였다 (8O%).1H NMR (270 MHz, DMSO-d6) δ9.02 (br, 1 H), 7.90-7.80 (m, 3 H), 7.75-7.55 (m, 3 H), 7.32 (s, 1 H), 7.22 (t, J = 8 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 8 Hz, 1 H), 3.35-3.10 (m, 8 H). m/z 에 대한 MS (ESI+) 418 (M+H)+.
실시예 103 (중간체)
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-2-메틸-1-테트라부틸디메틸실릴인돌
4-히드록시-2-메틸인돌 (3.0g, 20 mmol) 을 30 mL 의 DCM 에 용해시킨 다음 트리에틸아민 (4.2 mL) 을 첨가시켰다. 용액을 냉각시키고 (빙조) DCM (6 mL) 내 트리플루오로메탄술폰산 무수물의 용액 (6.3 g, 22 mmol) 을 교반하에 천천히 첨가하였다. 10 분 후 용액을 수성 K2CO3로 세척하고, 건조시키고 (K2CO3) 용매를 증발시켰다. 화합물을 THF (10 mL) 에 용해시키고 NaH (유중 80 % 서스펜션의 0.8 g) 을 첨가시켰다. THF (5 mL) 내 TBDMSCl (3.3g, 22 mmol) 을 첨가시켰다. 용액을 20 mL 의 DCM 으로 희석시키고, 수성 NH4Cl 로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 증발시켰다. 화합물을 크로마토그래피 (SiO2헥산-에테르) 로 정제시켰다. 수율 5.7 g (75 %):1H NMR (CDCl3) δ7.48 (d, J = 7.9 Hz, 1 H), 7.10-6.96 (m, 2 H), 6.44 (s, 1 H), 2.50 (s, 3 H), 0.96 (s, 9 H), 0.64 (s, 6 H); MS (ESI) 381.1 (M+H).
실시예 104 (중간체)
4-(N-Boc-피페라지닐)-2-메틸-1-테트라부틸디메틸실릴인돌
4-트리플루오로메탄술포닐옥시-2-메틸-1-테트라부틸디메틸실릴인돌 (1.0 g, 2.6 mmol) 및 boc-피페라진 (0.73 g, 3.9 mmol) 을 방법 1 에 따라 반응시켜 0.75 g (67%) 의 고체를 수득하였다:1H NMR (CDCl3) δ7.20 (d, J = 8.2 Hz, 1 H), 6.96 (t, 1 H), 6.55 (d, J = 7.4 Hz, 1 H), 6.31 (s, 1 H), 3.63 (pt, 4 H), 3.11 (pt, 4 H), 2.47 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H), 0.94 (s, 9 H), 0.64 (s, 6 H); MS (ESI) 417.4 (M+H).
실시예 105
4-피페라지닐-2-메틸-1-벤조술포닐인돌 트리플루오로아세테이트
4-(N-Boc-피페라지닐)-2-메틸-1-테트라부틸디메틸실릴인돌 (0.2 g, 0.48 mmol) 을 에틸 아세테이트 (5 ml) 에 용해시킨 다음 수 (1 mL) 내 나트륨 플루오라이드 (0.1 g) 의 용액을 첨가시켰다. 혼합물을 2 시간 동안 격렬하게 교반시켰다 (50 ℃). 유기상을 분리시키고, 건조시키고 증발시켰다. 원료를 DCM(10 mL) 에 용해시킨 다음 벤조술포닐클로라이드 (0.1 g, 0.58 mmol) 및 수성 NaOH (0.5 mL, 50% 수용액) 를 첨가시켰다. 혼합물을 1 시간 동안 격렬하게 교반시켰다. 물 (5 mL) 을 첨가하고, 유기상을 분리시키고, 건조시키고, 증발시켰다. 원료를 DCM (10 mL) 에 용해시키고 트리플루오로아세트산 (1 mL) 을 첨가시켰다. 3 시간 후 용매를 증발시키고 화합물을 에탄올로부터 결정화시켰다. 수율 60 mg (54%):1H NMR (CDCl3) δ7.83-7.77 (m, 3 H), 7.59-7.56 (m, 1 H), 7.50-7.46 (m, 2 H), 7.19 (t, 1 H), 6.81 (d, J = 7.8 Hz, 1 H), 6.52 (s, 1 H), 3.41 (pt, 4 H), 3.30 (pt, 4 H), 2.61 (s,3 H);
13C NMR (CDCl3)
δ143.7, 138.8, 138.0, 136.6, 133.9, 129.2, 126.1, 124.3, 123.5, 111.5, 110.0, 107.3, 48.5, 43.8, 14.6; MS (ESI) 356.4 (M + H).
실시예 105
실시예 106 (중간체)
N-(t-부틸-디메틸실릴-4-(4-boc-호모피페라지닐)-인돌
표제 화합물을 실시예 4 에 따라 제조하였다.
1H NMR (D2O) δ9.37 (bs, 2 H) NH; 7.95 (m, 2 H); 7.73-7.56 (m, 4 H); 7.44 (d, 3 = 8.2, 1 H); 7.18 (t, J = 8.2, 1 H); 6.84 (m, 1 H); 6.65 (d, J = 7.9, 1 H); 3.65 (m, 2 H); 3.46 (m, 2 H), 3.31 (m, 2 H); 3.19 (m, 2 H); 2.13 (m, 2 H).13C NMR (D2O): 145.7, 137.5, 136.3, 135.2, 130.4, 127.3, 126.2, 125.1, 121.3, 109.3, 105.4, 100.0, 50.8, 48.7, 46.6, 45.1, 25.6. MS (ESI) 356 (M+H).
실시예 107 (중간체)
1-페닐술포닐-N-(t-부틸-디메틸실릴-4-(4-boc-호모피페라지닐)-인돌
1H NMR (CDCl3) δ7.86 (m, 2 H); 7.54-7.38 (m, 6 H); 7.4 (t, J = 8.2, 1 H); 6.65-6.62 (m, 1 H); 3.63-3.41 (m, 8 H); 1.97 (m, 2 H); 1.43 (s, 9 H); MS (ESI) 456 (M+H).
실시예 108
1- 페닐술포닐-4-(호모피페라지닐)-인돌 히드로클로라이드
1H NMR (CDCl3): 7.24 (m, 2 H); 7.09-7.07 ( m, 6 H); 7.01 (t, J = 8.1, 1 H); 6.53 (m, 1 H); 3.69-3.28 (m, 8 H); 2.06 (m, 2 H), 1.42 (s, 9 H); 0.91 (s,9 H); 0.56 (s, 6 H). MS (ESI) 430 (M+H).
실시예 108
생리학적 시험
5HT6수용체를 결합시키기 위한 본 발명의 화합물의 성능을 종래 기술에 공지된 생체내 및 생체외 분석을 이용하여 측정할 수 있다. 실시예에서 제조된 화합물의 생물학적 활성을 상이한 시험을 이용하여 시험하였다.
5-HT6고유 활성 분석
5HT6수용체에서 길항제는 인체 5-HT6수용체를 표현하는 HEK 293 세포에서 cAMP 증가로부터 유도되는 5-HT 의 억제율 측정을 특징으로 한다 (참조 Boess 등. (1997) Neuropharmacology 36: 713-720). 간단히, HEK293/5-HT6세포를 폴리리신 피복된 96-웰 플레이트에 25,000/웰의 밀도로 접종시키고 5% 투석 태아 소혈청을 함유하는 DMEM (Dubecco's Modified Eagle Medium) (페놀-레드(phenol-red) 없음) 에서 48 시간 동안 37℃ 에 5% CO2인큐베이터에서 성장시켰다. 그 다음 배지를 흡인시키고 0.1 ml 분석 배지 (20 mM HEPES, 1.5 mM 이소부틸메틸크산틴 및 1 mg/ml 소 혈청 알부민을 함유하는 Hanks Balance Salt Solution) 로 교체하였다.분석 배지에 용해된 50 ㎕ 의 시험 물질의 첨가 후, 세포를 10 분 동안 37 ℃에서 5 % CO2인큐베이터에서 배양시켰다. 배지를 다시 흡인시키고 방사성 cAMP 키트 (Amersham Pharmacia Biotech, BIOTRAK RPA559) 를 이용하여 cAMP 함량을 측정하였다. 화학식 Ki = IC50/(1+[5HT]/EC50) 을 이용하여, cAMP 증가에 기인하는 5-HT ([5-HT]= 8 배 EC50에서) 의 50 % 억제를 발생시키는 농도의 측정으로 길항제의 효력을 정량화시켰다. 전형적으로, 5-HT6수용체 친화성 값 (Ki) 는 0.1 nM 내지 2 μM 범위이었다.
식품 섭취 감소의 생체내 분석 방법
동물
비만(ob/ob) 마우스를, 상기 돌연변이 마우스가 높은 신호 대 노이즈 비에서 발생하는 과량의 음식물을 소비함에 따라, 스크리닝용 일차 동물 모델로서 선택한다. 효능 데이터를 추가로 입증하고 비교하기 위해, 식품 소비에 관한 화합물의 효과를 또한 야생 형태(C57BL/6J) 마우스들에서 연구한다. 화합물의 주입 15 시간 동안 소비된 식품의 양을 기록한다.
평균 체중 50 g (비만) 및 25 g (야윈) 의 8-9 주령의 암컷 마우스들 (비만 C57BL/6JBom-Lepob및 야윈 야생형 G57B1/6JBom; Bomholtsgaard, Denmark)을 모든 연구에서 사용한다. 동물을 23 ±1 ℃, 40-60 % 습도의 우리에서 단독으로 기르고 물 및 표준 실험실 식사에 접근을 자유롭게 한다. 12/12 시간 빛/어둠 주기를 오후 5 시에 꺼지도록 설정한다. 동물을 연구 시작 전에 1 주일 이상 동안 조정한다.
화합물
시험 화합물을 각각의 특정 화합물에 적합한 용매 예컨대 시클로덱스트린, 시클로덱스트린/메탄 술폰산, 폴리에틸렌 글리콜/메탄 술폰산, 식염수에 용해시킨다. 각각의 연구에 맞게 용액을 신선하게 만든다. 30, 50 및 100 mg/kg/일 의 용량을 사용한다. 시험 화합물의 순도는 분석 등급이다.
미니펌프 이식
연구의 시작 때에 동물의 체중을 재고 체중에 대해 무작위시킨다. Alzet 삼투압 미니펌프 (Model 2001D; 주입 속도 8 ㎕/h)를 사용하고 Alzet 기술 정보 메뉴얼(Alza Scientific Products, 1997; Teeuwes and Yam, 1976) 에 의해 권장되는 바와 같이 본질적으로 하중을 준다. 24 시간 기간의 연속 피하 주입을 사용한다. 담체에 용해되는 상이한 시험 화합물이나 담체 용액만으로 미니펌프를 채우고 37 ℃ 로 예열된 담체에서 유지시킨다 (약 1 시간). 미니펌프를 단기 활성 마취 하에 목/등 부위의 피하에 이식시킨다. 상기 수술 과정을 약 5 분 동안 지속시킨다. 화합물의 정상 상태 전달에 도달하는데 약 3 시간이 소요된다.
음식 섭취 측정
식품 펠렛의 중량을 삼투압 미니펌프의 이식 이틀 전 (기준) 및 하루 후에 대해 오후 5 시 및 8 시에 측정한다. 체중 검사를 컴퓨터 보조 메틀러 톨레도 피알 (Mettler Toledo PR) 5002 저울로 수행한다. 우발적 유출을 보정한다.연구 마지막에 동물을 목 절단으로 도살하고 플라즈마 약제 농도의 이후 분석용으로 트렁크(trunk) 혈액을 샘플링한다.
플라즈마 농도의 측정
플라즈마 샘플 단백질을 메탄올로 침전시키고, 원심분리시키고 상청액을 HPLC 바이얼에 옮기고 액체 크로마토그래피/질량 분광계에 주입시킨다. 질량 분광기를 전기분무 양성 이온 모드로 설정하고 Multiple Reaction Monitoring 을 사용한다.
원류를 통해 강제되는 표준의 선형 퇴보 분석을 사용하여 미지의 샘플의 농도를 계산한다.
통계적 평가
15 시간 동안의 식품 소비를 연속 3 일 동안 측정하고 기초 수준의 값의 백분율을 처리 하루 전 및 하루 후로부터 각 동물에 대해 유도시킨다. 용량 군 당 8 마리의 동물로부터 평균 ±SD 및 ±SEM 으로서 값을 표현한다. 백분율 기초 값을 이용하여 Kruskal-Wallis one-way ANOVA 로 통계적 평가를 수행한다. 만일 통계적 의미가 p < 0.05 의 수준에 도달하면, 대조군과 처리군 사이의 통계적 비교용 Mann-Whitney U-test 를 수행한다.

Claims (25)

  1. 화학식 (I) 의 화합물, 또는 이의 제약학적으로 허용가능한 염, 수화물 또는 입체이성질체:
    [화학식 I]
    [식중,
    Ar 은
    (1) 페닐,
    (2) 나프틸,
    (3) 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 10 원 단환식 또는 이환식 복소환, 또는
    (4) -R9-페닐이고;
    (여기에서 각각의 페닐, 나프틸 및 복소환은 독립적으로 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, COCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, C1-6알킬술포닐, C2-6알케닐, -NR7R8, C1-6알킬카르복실, 포르밀, -C1-6알킬-NH-CO-페닐, -C1-6알킬-CO-NH-페닐, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-NR7R8, 또는 SR7로 임의 치환되고; 여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; R9는 C1-6알킬 또는 C2-6알케닐이고, 이들 각각은 페닐 또는 페닐옥시로 임의 치환된다);
    R2는 H, 페닐, I, 또는 C1-6알킬이고;
    R3은 H 또는 3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔)일이고;
    R4는 H 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고:
    (여기에서 R6은 H, C1-6알킬, 또는 벤질이다);
    R5는 H, 히드록시, C1-3알콕시, F, NO2, CF3, OCF3, 또는 하기로 이루어진군으로부터 선택되는 복소환이고:
    단, R2가 알킬인 경우, R4는 H 가 아니다].
  2. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    Ar 이
    (1) 페닐,
    (2) 1-나프틸 또는 2-나프틸,
    (3) 산소, 황 또는 질소로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 10 원 단환식 또는 이환식 복소환, 또는
    (4) -R9-페닐이고;
    (여기에서 각각의 페닐, 나프틸 및 복소환은 독립적으로 F, Cl, Br, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, 페닐, C2-6알케닐, -NR7R8, -NH-CO-C1-6알킬,또는 SR7로 임의 치환되고; 여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이고; R9는 C1-2알킬이다);
    R2는 H, 페닐, I, 또는 C1-6알킬이고;
    R4는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    ;
    R5는 C1-3알콕시 또는 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이다:
    .
  3. 제 1 항에 있어서, Ar 이, F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환되는 페닐인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, Ar 이 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환되는 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, Ar 이 푸릴, 피롤릴, 트리아졸릴, 디아졸릴, 옥사졸릴, 티아졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 인돌릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤조푸릴, 벤조티에닐, 및 벤족사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고, 이들 각각은 할로겐, C1-6알킬, CF3, 히드록실, C1-6알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, C1-6알킬술포닐, C2-6알케닐, -NR7R8, C1-6알킬카르복실, 포르밀, -NH-CO-C1-6알킬, -CO-NR7R8, 또는 SR7(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬이다) 로 임의 치환되는 화합물.
  6. 제 5 항에 있어서, Ar 이 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조티에닐, 및 벤족사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고, 이들 각각은 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의 치환되는 화합물.
  7. 제 6 항에 있어서, Ar 이 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, Ar 이 O, S, 또는 NR10(여기에서 R10은 H, C1-6알킬, -CO-CF3, 또는 부재이다) 으로 이루어진 군으로부터 선택되는 헤테로원자 1 내지 4 의 5 내지 7 원 방향족, 부분 포화, 또는 완전 포화 복소환인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, Ar 이 -R9-페닐이고, 여기에서 R9는 C1-3알킬 또는 C2-3알케닐이고, 이들 각각은 페닐로 임의 치환되고, 여기에서 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕시, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8로 임의 치환되고; 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2및 R3이 H 인 화합물.
  11. 제 1 항 내지 제 10 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R4및 R5가 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
  12. 제 1 항에 있어서, Ar 이, F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환되고; 각각의 R2및 R3은 H 이고; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
  13. 제 1 항에 있어서, Ar 이 1-나프틸 또는 2-나프틸이고, 이들 각각은 F, Cl,Br, 메틸, CF3, C1-4알콕실, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8(여기에서 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 메틸이다) 로 임의 치환되고; 각각의 R2및 R3은 H 이고; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
  14. 제 1 항에 있어서, Ar 이 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 벤조티에닐, 및 벤족사디아졸릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고, 이들 각각은 할로겐 또는 C1-6알킬로 임의 치환되고; 각각의 R2및 R3은 H 이고; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
  15. 제 14 항에 있어서, Ar 이 2-피리딜, 3-피리딜 또는 4-피리딜이고; 각각의 R2및 R3은 H 이고; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환인 화합물:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다].
  16. 제 1 항에 있어서, Ar 이 -R9-페닐이고; 각각의 R2및 R3은 H 이고; 각각의 R4및 R5는 독립적으로 하기로 이루어진 군으로부터 선택되는 복소환이고:
    [식중, R6은 H, C1-3알킬, 또는 벤질이다]; R9는 C1-3알킬 또는 C2-3알케닐이고, 이들 각각은 페닐로 임의 치환되고, 페닐은 F, Cl, Br, 메틸, CF3, C1-4알콕시, OCF3, CN, NO2, 페닐옥시, 페닐, 메틸술포닐, 또는 -NR7R8로 임의 치환되고; 각각의 R7및 R8은 독립적으로 H 또는 C1-6알킬인 화합물.
  17. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    1-페닐술포닐-4-피페라지닐인돌 히드로클로라이드,
    1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-(메시틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-(1-나프틸술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    N,N-디메틸-5-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}-1-나프탈렌아민 히드로클로라이드,
    1-[(4-프로폭시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(2,5-디클로로-3-티에닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(4-메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(2,4-디플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-([1,1'-비페닐]-4-일술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(3,4-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    5-메틸-2-메톡실-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐 에테르 히드로클로라이드,
    1-[(2,5-디클로로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(5-클로로-1,3-디메틸-1H-피라졸-4-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(3-클로로-2-메틸페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    2-클로로-5-(4-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페녹시)벤조니트릴 히드로클로라이드,
    4-브로모-2-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐 메틸 에테르 히드로클로라이드,
    4-(1-피페라지닐)-1-(3-피리딜술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    7-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}-2-(트리플루오로아세틸)-1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린 히드로클로라이드,
    메틸 2-{[4-(1-피페라지닐)-1H-인돌-1-일]술포닐}페닐 술폰 히드로클로라이드,
    1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(5-클로로-3-메틸-1-벤조티엔-2-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-(4-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드 히드로클로라이드,
    4-피페라지노-N-(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐)인돌 히드로클로라이드,
    4-(3-메틸피페라진)-(N-(4-트리플루오로메틸)페닐술포닐)인돌 디히드로클로라이드,
    4-(4-메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(5-아자-인돌리지디닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(3-메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(cis-3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-이소프로필-1-피페라지닐)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-((1S,4S)-2-메틸-2,5-디아자비시클로[2.2.1]헵틸)-1-(2-메틸벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-메틸-1-호모피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(cis 3,5-디메틸-1-피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-(4-에틸-1-피페라지닐)-1-(벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-니트로-벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-브로모-벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-클로로-벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(E 2-페닐-에텐술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(3-트리플루오로메틸-벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-시아노벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-클로로-7-클로로-2,1,3-벤족사디아졸 술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(3-시아노벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-페녹시벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-클로로페닐메탄술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-메틸페닐메탄술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(1,1-디페닐에탄술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-1-(5-[(벤조일아미노)메틸]티오펜-2-술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    1-[(N-메틸-1H-이미다졸-4-일)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    N-벤젠술포닐-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌,
    N-(4-메틸벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌,
    N-벤젠술포닐-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-인돌,
    N-(4-메틸벤젠술포닐)-5-(4-이소프로필피페라진-1-일)-인돌,
    N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-프로필피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(4-프로필피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(1-나프탈렌술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(비페닐-4-술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(4-메틸피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-부톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(bi페닐-4-술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(나프탈렌-2-술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(4-벤질피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-메톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(2,4-디플루오로벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(4-부톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 히드로클로라이드,
    N-(3,4-디메톡시벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    N-(비페닐-4-술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    N-(나프탈렌-2-술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    N-(4-프로필벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    N-(3-플루오로벤젠술포닐)-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    N-벤젠술포닐-5-(피페라진-1-일)-인돌, 디히드로클로라이드,
    3-(1-아자비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-3-일)-1-[(4-플루오로페닐)술포닐]-1H-인돌,
    2-요오도-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    2-페닐-1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌 히드로클로라이드,
    4-피페라지닐-2-메틸-1-벤조술포닐인돌 트리플루오로아세테이트, 또는
    1-페닐술포닐-4-(호모피페라지닐)-인돌 히드로클로라이드.
  18. 제 1 항에 있어서, 1-(페닐술포닐)-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌인 화합물.
  19. 제 1 항에 있어서, 1-[(2,5-디메톡시페닐)술포닐]-4-(1-피페라지닐)-1H-인돌인 화합물.
  20. 제 1 항에 있어서, 4-(1-피페라지닐)-1-(3-피리딜술포닐)-1H-인돌 히드로클로라이드인 화합물.
  21. 제 1 항의 화합물 및 제약학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 제약학적 조성물.
  22. 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 화합물.
  23. 세로토닌 관련 5-HT6수용체에 관련된 질병의 치료 또는 예방용 약제의 제조에서 제 1 항 내지 제 20 항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  24. 제 23 항에 있어서, 질병이 비만인 용도.
  25. 제 23 항에 있어서, 질병이 CNS 질환인 용도.
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