KR20030011362A - 벤즈옥사제피논 및 스쿠알렌 합성효소 저해제로서의 그의용도 - Google Patents

벤즈옥사제피논 및 스쿠알렌 합성효소 저해제로서의 그의용도 Download PDF

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도모유끼 니시모또
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다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤
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Abstract

화학식 I 로 나타내는 화합물이 개시되어 있다:
[화학식 I]
[식 중, R1은 임의치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시 시클로알킬)-알킬기, 하기 화학식으로 나타내는 기이며: -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH (식 중, X1및 X4는 결합 또는 알킬렌기이며, X2및 X3은 결합, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 2 가 방향족기 등이다), R2는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기로 임의치환된 알킬기이며, R3은 알킬기이며, W 는 할로겐 원자 등이다].
상기 화합물은 콜레스테롤 저하 활성, 트리글리세리드 저하 활성을 가지며, 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Description

벤즈옥사제피논 및 스쿠알렌 합성효소 저해제로서의 그의 용도{BENZOXAZEPINONES AND THEIR USE AS SQUALENE SYNTHASE INHIBITORS}
혈청 지질 농도의 비정상적 증가는 고지혈증 또는 지방혈증으로 명명된다. 다수의 혈청 지질, 즉, 콜레스테롤 (콜레스테롤 에스테르, 유리된 콜레스테롤), 인지질 (레시틴, 스핑고미엘린 등), 트리글리세리드 (중성 지질), 유리된 지방산 및 기타 스테롤이 있다. 특히, 임상적인 문제는 콜레스테롤 또는 트리글리세리드의 증가이다 (COMMON DISEASE SERIES No.19, Hyperlipidemia, Haruo Nakamura 편저, 1991 년 10 월 10 일 출판, Nankodo).
혈중 콜레스테롤 수치를 저하시키는 약물의 예는 답즙산을 트래핑하고 그의 흡수를 저해하는 약물, 예컨대 콜레스티라민 및 콜레스티폴 (예를 들어, U.S.P. 4027009), 아실 코엔자임 A 콜레스테롤 아실 트랜스퍼라아제 (ACAT) 를 저해하는 약물, 예컨대 멜린아미드 (프랑스 특허 제 1476569 호) 및, 콜레스테롤의 장관으로의 흡수를 저해하는 약물, 콜레스테롤의 생합성을 저해하는 약물을 포함한다. 콜레스테롤 생합성 저해 약물로서, 구체적으로는 3-히드록시-3-메틸글루타릴 코엔자임 A (HMG-CoA) 환원효소를 저해하는 로바스타틴 (U.S.P. 4231938), 심바스타틴 (U.S.P. 4444784) 및 프라바스타틴 (U.S.P. 4346227) 이 약물로서 제공된다.
또한, 트리글리세리드 저하제로서, 피브르산 유형 화합물, 예컨대 클로피브레이트 (영국 특허 제 860303 호) 및 페노피브레이트 (독일 특허 제 2250327 호) 가 약물로서 제공된다.
한편, 스쿠알렌 합성효소의 저해로 콜레스테롤 생합성 저해 작용을 갖는 화합물은 문헌 [Journal of Medicinal Chamistry, vol. 51, No. 10, pp. 1869-1871, 1988, JP-A H1(1989)-213288, JP-A H2(1990)-101088, JP-A H2(1990)-235820, JP-A H2(1990)-235821, JP-A H3(1991)-20226, JP-A H3(1991)-68591, JP-A H3(1991)-148288, 및 U.S.P. 제 5,019,390 호, U.S.P. 제 5,135,935 호, U.S.P. 제 5,726,306 호, U.S.P. 제 5,698,691 호, EF 0645377, W09215579, W09309115, 및 W09710224] 에 기재되어 있다.
발명의 목적
혈청 지질 농도의 적절한 제어는 허혈성 심부전 및 뇌경색으로 대표되는 죽상경화증과 관련된 질병의 예방 또는 치료를 위해 극히 중요하다. 또한, 과트리글리세리드혈증은 췌장 이상과 연관되어 있는 것으로 간주된다. HMG-CoA 환원효소가 HMG-CoA 환원효소 저해제에 의해 저해될 때, 콜레스테롤의 생합성 이외에도 생체에 필요한 다른 성분, 예컨대 유비퀴논, 돌리콜 및 헴 A 의 생합성도 저해되므로, 그로 인한 부작용이 우려된다. 또한, 트리글리세리드 저하제 및 스타틴계 화합물을 동시에 사용하는 것은 간 독성 때문에 피한다. 한편, 스쿠알렌 합성효소는 콜레스테롤 생합성 경로에서 핵심적인 단계에 관여하는 효소이다. 상기 효소는 파르네실 피로포스페이트 2 분자의 환원성 이량체화를 촉매하여 스쿠알렌을 형성한다.
본 상황에서, 본 발명의 목적은 더욱 강력한 지질 저하 활성, 예컨대 스쿠알렌 합성효소 저해 작용 (콜레스테롤 저하 활성) 및 트리글리세리드 저하 활성을 가지며, 지방혈증의 예방용 또는 치료용 약물로서 유용한 화합물을 제공하는 것이다.
발명의 요약
본 발명가들이 집중적으로 연구한 결과, 우선 1-위치, 3-위치, 5-위치 및 7-위치에 특정 치환기를 가진 화학 구조를 특징으로 하는 4,1-벤즈옥사제핀 화합물을 합성했으며, 예상치 않게도 상기 화합물이 약물 활성, 예컨대 특수한 화학 구조에 기인하는 탁월한 지질 저하 활성을 가진다는 것을 발견하여, 본 발명을 완성했다.
즉, 본 발명은 하기에 관한 것이다:
1. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염:
[식 중, R1은 임의 치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 카르복시-C3-6선형 알킬기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기이며: -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH (식 중, X1및 X4는 각각 결합 또는 임의치환된 C1-4알킬렌기이며, X2및 X3은 각각 결합, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 임의치환된 2 가 방향족 기이나, 단, X1가 결합이면 X2도 결합이며, X4가 결합이면 X3도 결합이다), R2는 알카노일기 및/또는 히드록시기로 임의치환된 C3-6알킬기이며, R3은 저급 알킬기이며, W 은 할로겐 원자이나, 단, R1이 임의치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 C3-6선형 알킬기, 4-카르복시시클로헥실메틸기 또는 4-카르복시메틸페닐기인 경우, R2는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C3-6알킬기이다];
2. 상기 1 에 있어서, R1이 3-카르복시프로필기, 1-카르복시에틸기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 임의치환된 (카르복시푸릴)-알킬기, 임의치환된 카르복시-C6-10아릴기, (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기 또는 (카르복시-C1-3알킬)-C7-14아르알킬기인 화합물;
3. 상기 1 에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴기인화합물;
4. 상기 1 에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기인 화합물;
5. 상기 1 에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-페닐기인 화합물;
6. 상기 1 에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시푸릴)-알킬기인 화합물;
7. 상기 1 에 있어서, R2가 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C3-6알킬기인 화합물;
8. 상기 1 에 있어서, R2가 히드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 가진 C3-6알킬기인 화합물;
9. 상기 1 에 있어서, R2가 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 또는 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필인 화합물;
10. 상기 1 에 있어서, R3이 메틸기인 화합물;
11. 상기 1 에 있어서, W 이 염소 원자인 화합물;
12. 상기 1 에 있어서, 3-위치가 R-배치이며 5-위치가 S-배치인 화합물;
13. 상기 1 에 있어서, 하기의 화합물:
(3R,5S)-N-프로판술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드, 또는 그의 염,
(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산, 또는 그의 염;
14. 상기 1 에 있어서, 하기의 화합물:
트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산, 또는 그의 염,
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산, 또는 그의 염, 또는
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산, 또는 그의 염;
15. 상기 1 에 있어서, 하기 화합물:
2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시프로필-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염;
16. 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 프로드러그:
[화학식 I]
[식 중, 각각의 기호는 청구항과 동일하게 정의된다];
17. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로, 화학식 II 의 화합물 또는 그의 염 또는 카르복실기의 반응성 잔기를, 화학식 [H2N-R1](식 중, 각각의 기호는 제 1 항에 정의된 바와 동일하다) 의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계를 포함하는 제조 방법:
[화학식 I]
[식 중, 각각의 기호는 제 1 항과 동일하게 정의된다];
[식 중, 각각의 기호는 제 1 항과 동일하게 정의된다];
18. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물:
[화학식 I]
[식 중, 각각의 기호는 제 1 항과 동일하게 정의된다].
19. 상기 18 에 있어서, 스쿠알렌 합성효소 저해제인 약제학적 조성물;
20. 상기 18 에 있어서, 트리글리세리드 저하제 (triglyceride lowering agent) 인 약제학적 조성물;
21. 상기 18 에 있어서, 지질 저하제 (lipid lowering agent) 인 약제학적 조성물;
22. 상기 18 에 있어서, 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제인 약제학적 조성물;
23. 상기 18 에 있어서, 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 (high density lipoprotein cholesterol) 증가제인 약제학적 조성물;
24. 유효량의 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 스쿠알렌 합성효소의 저해가 필요한 포유류에서의 스쿠알렌 합성효소의 저해 방법;
25. 유효량의 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 트리글리세리드 저하가 필요한 포유류에서의 트리글리세리드의 저하 방법;
26. 유효량의 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 지질 저하가 필요한 포유류에서의 지질 저하 방법;
27. 유효량의 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고지혈증의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유류에서의 고지혈증의 예방 및/또는 치료 방법;
28. 유효량의 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 포유류에 투여하는 것을 포함하는, 고밀도 리포단백질-콜레스테롤 증가가 필요한 포유류에서의 고밀도 리포단배질-콜레스테롤 증가 방법;
29. 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 스쿠알렌합성효소 저해제 제조를 위한 용도.
30. 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 트리글리세리드 저하제 제조를 위한 용도;
31. 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 지질 저하제 제조를 위한 용도;
32. 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 고지혈증 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한 용도; 및
33. 상기 1 에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 고밀도 리포단백질-콜레스테롤 증가제 제조를 위한 용도.
본 발명은 고지혈증의 예방 및/또는 치료에 유용하며 콜레스테롤 저하 활성 및 트리글리세리드 저하 활성을 가진 신규한 벤즈옥사제핀 화합물에 관한 것이다.
상기 화학식에서, R1은 임의치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 카르복시-C3-6선형 알킬기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기이다: -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH (식 중, 각각의 X1및 X4는 결합 또는 임의치환된 C1-4알킬렌기이며, 각각의 X2및 X3은 결합, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 임의치환된 2 가 방향족 기이나, 단, X1가 결합이면 X2도 결합이며, X4가 결합이면 X3도 결합이다).
임의치환된 카르복시-C3-6선형 알킬기에서의 C3-6선형 알킬기의 예는, n-프로필, n-부틸, n-펜틸, n-헥실을 포함한다. 이들 중, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하며, n-프로필이 더욱 바람직하다.
R1로 나타내는 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기에서의 C3-6선형 알킬기의 예는, n-프로필, n-부틸, n-펜틸 및 n-헥실을 포함한다. 이들 중, n-프로필 및 n-부틸이 바람직하며, n-프로필이 더욱 바람직하다.
R1로 임의로 나타내는 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기에서의 C5-7시클로알킬기의 예는 시클로펜틸, 시클로헥실 및 시클로헵틸을 포함한다. 이들 중, 시클로펜틸 및 시클로헥실이 바람직하며, 시클로헥실이 더욱 바람직하다.
R1로 임의로 나타내는 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기에서의 C1-3알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함한다. 이들 중, 메틸 및 에틸이 바람직하며, 메틸이 더욱 바람직하다.
R1의 화학식 -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH 로 나타내는 기에서 X1및 X4로 나타내는 "임의치환된 C1-4알킬렌기" 에서 "C1-4알킬렌기" 의 예는 메틸렌, 디메틸틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 등을 포함하며, C1-3알킬렌기가 바람직하다. 특히, 선형의 것이 바람직하다.
Ar 로 나타내는 "임의치환된 2 가 방향족 기" 에서의 "2 가 방향족 기" 의 예는 2 가 방향족 탄화수소기, 2 가 방향족 복소환기 등을 포함한다.
상기에서, 2 가 방향족 탄화수소기로서, 예를 들어, C6-10아릴기 (예를 들어, 페닐, 나프틸 등) 등으로부터 임의의 수소 원자 하나가 제거된 기가 있으며, 2 가 방향족 탄화수소기로서는, 페닐렌이 바람직하다.
2 가 방향족 복소환기로서, 예를 들어, 고리 치환 원자 (고리 원자) 로서 하나 이상의 (바람직하게는 1 내지 4, 더욱 바람직하게는 1 또는 2), 산소 원자, 황 원자 및 질소 원자 등으로부터 선택되는 1 내지 3 (바람직하게는 1 또는 2) 종류의 헤테로 원자를 함유하는 방향족 복소환기로부터 임의의 한 수소 원자를 제거함으로써 생성되는 기가 있다.
상기에서, 방향족 복소환기의 예는 5- 또는 6-원 원자성 단환 복소환기, 예컨대 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 이미다졸릴, 피라졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 프라자닐, 1,2,3-티아디아졸릴, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,3-트리아졸릴, 1,2,4-트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐 등 (바람직하게는, 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 티아졸릴, 피리딜 등); 8- 내지 12-원 방향족 융합 복소환기, 예컨대 벤조푸라닐, 이소벤조푸라닐, 벤조[b]티에닐, 인돌릴, 이소인돌릴, 1H-인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 벤족사졸릴, 1,2-벤조이속사졸릴, 벤조티아졸릴, 벤조피라닐, 1,2-벤조티아졸릴, 1H-벤조트리아졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 프탈라지닐, 네프티리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 카르바졸릴, α-카르볼리닐, β-카르볼리닐, γ-카르볼리닐, 아크리디닐, 페녹사지닐, 페노티아지닐, 페나지닐, 페녹사티닐, 티안트레닐, 페난트리디닐, 페난트롤리닐, 인돌리지닐, 피롤로[1,2-b]피리다지닐, 피라졸로[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-a]피리딜, 이미다조[1,5-a]피리딜, 이미다조[1,2-b]피리다지닐, 이미다조[1,2-a]피리미디닐, 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딜, 1,2,4-트리아졸로[4,3-b]피리다지닐 등; (바람직하게는, 벤젠 고리가 융합된 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기로 구성된 복소환 고리, 또는 벤젠 고리가 융합된 상동이거나 또는 상이한 2 개의 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기로 구성된 복소환, 더욱 바람직하게는, 상기 언급된 5- 또는 6-원 방향족 단환 복소환기가 융합된 복소환) 등을 포함한다.
X1및 X4로 나타내는 "임의치환된 C1-4알킬렌기" 의 "C1-4알킬렌기" 및 Ar 로 나타내는 "임의치환된 2 가 방향족 기" 의 "2 가 방향족 기" 의 예는 (i) C1-4알킬기 또는 C6-10아릴-C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 페닐, 벤질 등) 와 임의로 에스테르화된 카르복실기, (ii) C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실 등) 로 임의로 1- 또는 2-치환된 인산기 또는 C2-7알카노일옥시-C1-6알킬, 예컨대 아세톡시메틸 및 피발로옥시메틸, (iii) 술폰산기,(iv) C1-6알킬기 또는 C6-10아릴-C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸, 벤질 등) 로 임의치환된 술폰아미드기, (v) 히드록시기 및 C1-3알킬기로 임의로 알킬화된 술프히드릴기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등), (vi) 카르바모일기, (vii) 1 내지 5 개의 치환기 [예를 들어, 히드록시기, 염소, 불소, 아미노술포닐기, 및 C1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의치환된 아미노기] 로 임의치환된 페닐기로서, 0 또는 S 을 통해 결합될 수 있는 것, (viii) C1-3알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필 등) 로 임의로 1- 또는 2- 치환된 아미노기, (ix) 1 내지 3 개의 C1-3알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 등), 벤질, 페닐 등으로 임의치환된 시클릭 아미노기 (예를 들어, 질소 원자 외에 시클릭 치환 원자로서 산소원자 또는 황 원자를 임의로 함유하는 5-6 원 시클릭 아미노기, 예컨대 시클릭 아민, 예컨대 피페리딘, 피롤리딘, 모르폴린, 티오모르폴린, 피페라진, 4-메틸피페라진, 4-벤질피페라진, 4-페닐피페라진, 1,2,3,4-테트라히드로이소퀴놀린, 및 프탈이미도 등으로부터 유도 (하나의 수소 원자를 제거함으로써) 된 시클릭 아미노기), (x) N, 0 및 S 로부터 선택되는 1 내지 4 헤테로 원자를 함유하는 5-6 원 방향족 복소환기 (예를 들어, 피리딜, 이미다졸릴, 인돌릴, 테트라졸릴 등) 로서, 0 또는 S 을 통해 결합될 수 있는 것, (xi) 할로겐 원자 (예를 들어, 염소, 불소, 브롬, 요오드 등), (xii) C1-4알킬기 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, t-부틸 등), C1-4알콕시기 (예를 들어, 메톡시, 에톡시, 프로폭시,이소프로폭시, 부톡시, t-부톡시 등) 및 C1-4알킬티오 (예를 들어, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, t-부틸티오 등) 로서, 각각 C1-4알콕시기, C1-4알킬티오기, 카르복실 및 페닐로부터 선택되는 치환기로 치환될 수 있는 것, (xiii) C5-7시클로알킬기 (예를 들어, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 등), 및 (xiv) C1-7알카노일옥시 (예를 들어, 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시 등). 임의의 가능한 위치에서, 상기 치환기의 수는 1 내지 6 일 수 있으며, 바람직하게는 1 내지 3 이다. 또한, 2 개의 치환기가 서로 결합하여 C3-6알킬렌, C3-6알킬렌옥시, C3-6알킬렌디옥시 등을 형성할 수 있다. 예를 들어, 페닐기 상에 2 개의 인접하는 치환기가 서로 결합하여 테트라히드로나프탈렌기를 형성할 수 있다.
R1로서 화학식 -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH 로 나타내는 기의 구체적인 예는, 임의치환된 (카르복시-헤테로아릴)-C1-4알킬기 [바람직하게는, 임의치환된 (카르복시-푸릴)-C1-4알킬기], 임의치환된 (카르복시-C6-10아릴)-C1-4알킬기, 임의치환된 카르복시-헤테로아릴기, 임의치환된 카르복시-C6-10아릴기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-헤테로아릴기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴기 [바람직하게는, (카르복시-C2-3알킬)-C1-4아릴기], 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-헤테로아릴-C1-4알킬기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C7-14아르알킬기 [바람직하게는, 임의치환된 (카르복시-C1-3알킬)-C7-14아르알킬기], 임의치환된 (카르복시-C1-4알콕시)-C6-10아릴기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알콕시)-C6-10아릴-C1-4알킬기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴옥시-C1-4알킬기, 임의치환된 (카르복시-C6-10아릴옥시)-C1-4알킬기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬티오)-헤테로아릴기 등을 포함한다.
상기에서, 헤테로아릴의 예는 상기 "방향족 복소환기" 에 대해 예시된 것과 동일한 기를 포함하며 헤테로아릴은 상기 "방향족 복소환기" 와 동일한 치환기를 가질 수 있다. 또한, C6-10아릴의 예는 페닐, 나프틸 및 아줄레닐을 포함하며 페닐이 바람직하다. C6-10아릴은 상기 "방향족 복소환기" 와 동일한 치환기를 가질 수 있다.
R1로 나타내는 임의치환된 (카르복시푸릴)-C1-4알킬의 "알킬기" 의 예는 C1-4선형 또는 분지형 알킬, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 1,1-디메틸에틸 등을 포함한다. 이들 중, C1-4알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸 등이 바람직하며, 메틸, 에틸 및 n-프로필이 더욱 바람직하다. 카르복시푸릴기의 예는 3-카르복시-2-푸릴, 4-카르복시-2-푸릴, 2-카르복시-3-푸릴, 2-카르복시-5-푸릴 등을 포함한다. 이들 중, 바람직한 것은 3-카르복시-2-푸릴 및 4-카르복시-2-푸릴이며, 3-카르복시-2-푸릴이 더욱 바람직하다.
R1로 나타내는, 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기에서의 C2-3알킬기의 예는 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, 에틸 및 N-프로필이 바람직하다. C6-10아릴기의 예로서, 예를 들어 페닐, 나프틸 및 아줄레닐이 있으며, 페닐이 바람직하다.
R1로 나타내는, 임의치환된 (카르복시-C1-3알킬)-C7-14아르알킬의 C1-3알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필 및 이소프로필을 포함하며, 메틸 및 에틸이 바람직하고, 에틸이 특히 바람직하다. C7-14아르알킬기의 예는 페닐메틸, 1-페닐에틸, 2-페닐에틸, 3-페닐프로필, 2-페닐프로필, 4-페닐부틸, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, 1-(1-나프틸)에틸, 1-(2-나프틸)에틸, 3-(1-나프틸)프로필, 4-(1-나프틸)부틸, 4-(2-나프틸)부틸 등을 포함한다. 페닐메틸, 1-페닐에틸, 3-페닐프로필, (1-나프틸)메틸, (2-나프틸)메틸, (1-나프틸)에틸 및 (2-나프틸)에틸이 바람직하며, 페닐메틸 및 2-페닐에틸이 특히 바람직하다.
R1로 나타내는 각각의 기가 치환기를 갖는 경우, 이들의 예는 Ar 로 나타내는 "임의치환된 2 가 방향족기" 의 "2 가 방향족기" 에 대해 예시된 것과 동일한 치환기를 포함한다. 임의의 가능한 위치에서의 상기 치환기의 갯수는 1 내지 6,바람직하게는 1 내지 3 이다. R1로 나타내는 각각의 기에서, 바람직하게는 카르복시 부분은 비치환이다. 그러나, 카르복실 외의 임의의 다른 부분은 임의의 가능한 위치에서 치환가능하다.
바람직하게는, R1은 3-카르복시프로필기, 1-카르복실에틸기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 임의치환된 (카르복시푸릴)-알킬기, 임의치환된 카르복시-C6-10아릴기, 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴기 [바람직하게는 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기] 또는 임의치환된 (카르복시-C1-3알킬)-C7-14아르알킬기 등을 포함한다. 더욱 바람직하게는 R1은 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴기이며, 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기가 특히 바람직하다. 이들 중, 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴이 특히 바람직하다.
R2로 나타내는, 알카노일옥시기 또는 히드록시기로 임의치환된 C3-6알킬기에서 C3-6알킬기의 예는 n-프로필, 이소프로필, 1,1-디메틸에틸, n-부틸, 이소부틸, n-펜틸, 2,2-디메틸프로필, 이소펜틸, n-헥실 및 이소헥실 등을 포함한다. 이들 중, 이소프로필, 1,1-디메틸에틸, n-부틸, 이소부틸, 2,2-디메틸프로필 및 이소헥실이 바람직하며, 2,2-디메틸프로필이 특히 바람직하다.
R2로 나타내는, 알카노일옥시기 또는 히드록시기로 임의치환된 C3-6알킬기에서 알카노일옥시기의 예는 C1-20알카노일옥시기, 예컨대 포르밀옥시, 아세톡시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 피발로일옥시, 라우릴옥시, 팔미토일옥시, 스테아로일옥시 (바람직하게는, C1-7알카노일옥시) 등을 포함한다. 이들 중, 아세톡시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시, 및 팔미토일옥시가 바람직하며, 아세톡시가 특히 바람직하다. 임의의 가능한 위치에서 알카노일기 또는 히드록시기의 수는 1 내지 3 일 수 있다.
R2로 나타내는, 알카노일기 또는 히드록시기로 임의치환된 C3-6알킬기의 바람직한 예는 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필, 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필, 3-아세톡시-2-히드록시메틸-2-메틸프로필 및 3-아세톡시-2-아세톡시메틸-2-메틸프로필을 포함한다. 이들 중, 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 및 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필이 특히 바람직하다.
바람직하게는, R2는 알카노일기 및/또는 히드록시기를 가진 C3-6알킬기이다.
R3로 나타내는 저급 알킬기의 예는 C1-6알킬기, 예컨대 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 펜틸 및 헥실을 포함한다. 특히, C1-3알킬기가 바람직하다. R3로서는, 특히 약제학적 관점에서 메틸기가 바람직하다.
W 로 나타내는 할로겐 원자의 예는 염소 원자, 불소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함한다. 특히, 염소 원자가 바람직하다.
본 발명의 화합물 (I) 은 유리된 것 또는 약제학적으로 허용되는 그의 염을 포함한다. 화합물 (I) 이 산성 기, 예컨대 카르복실기를 갖는 경우, 이들은 무기 염기 (예를 들어, 알칼리 금속, 예컨대 나트륨 및 칼륨, 알칼리 토금속, 예컨대 칼슘 및 마그네슘, 전이 금속, 예컨대 아연, 철 및 구리) 또는 유기 염기 (예를 들어, 유기 아민, 예컨대 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, 피콜린, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 디시클로헥실아민 및 N,N'-디벤질에틸렌디아민, 및 염기성 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신 및 오르니틴) 와 염을 형성할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 이 염기성 기, 예컨대 아미노기를 가질 경우, 무기산 또는 유기산 (예를 들어, 염산, 질산, 황산, 인산, 탄산, 중탄산, 포름산, 아세트산, 프로피온산, 트리플루오로아세트산, 푸마르산, 옥살산, 타르타르산, 말레산, 시트르산, 숙신산, 말산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 및 p-톨루엔술폰산), 또는 산성 아미노산, 예컨대 아스파르트산 및 글루탐산과 염을 형성할 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는 생리적 조건 하에서 또는 생체 내에서 효소, 가스트르산 등과의 반응으로 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환되는 화합물, 즉 효소에 따른 산화, 환원, 가수분해 등으로 화합물 (I) 또는 그의 염으로전환되는 화합물; 가스트르산 등과의 반응으로 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환되는 화합물 등을 의미한다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그의 예는, 화합물 (I) 또는 그의 염의 아미노기가 아실, 알킬, 인산 등으로 치환된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 그의 염의 아미노기가 에이코사노일, 알라닐, 펜틸아미노카르보닐, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메톡시카르보닐, 테트라히드로푸라닐, 피롤리딜메틸, 피발로일옥시메틸, tert-부틸 등으로 치환된 화합물); 화합물 (I) 또는 그의 염의 히드록시기가 아실, 알킬, 인산, 붕산 등으로 치환된 화합물 (예를 들어 화합물 (I) 또는 그의 염의 히드록시기가 아세틸, 팔미토일, 프로파노일, 피발로일, 숙시닐, 푸마릴, 알라닐, 디메틸아미노메틸-카르보닐 등으로 치환된 화합물); 화합물 (I) 또는 그의 염의 카르복실기가 에스테르, 아미드 등으로 변형된 화합물 (예를 들어, 화합물 (I) 또는 그의 염의 카르복실기가 에틸 에스테르, 페닐 에스테르, 카르복시메틸 에스테르, 디메틸아미노메틸 에스테르, 피발로일옥시메틸 에스테르, 에톡시카르보닐옥시에틸 에스테르, 프탈리딜 에스테르, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔렌-4-일)메틸 에스테르, 시클로헥실옥시카르보닐에틸 에스테르, 메틸 아미드 등); 등을 포함한다. 이들 프로드러그는 공지된 방법으로 화합물 (I) 또는 그의 염으로부터 제조될 수 있다.
화합물 (I) 또는 그의 염의 프로드러그는 문헌 ["Phamaceutical Research and Development", Vol. 7 (Drug Design), 163 - 198, 1990, Hirokawa Publishing Co. (Tokyo, Japan) 출판] 에 기재된 바와 같이 생리적 조건 하에서 화합물 (I) 또는 그의 염으로 전환될 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 염은 수화되거나 또는 수화되지 않을 수 있다.
또한, 화합물 (I) 또는 그의 염은 동위원소 (예를 들어,3H,14C,35S,125I 등) 등으로 표지될 수 있다.
화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염은 3-위치 및 5-위치에서 비대칭 탄소를 가지며, 혼합물 또는 입체 이성질체일 수 있으며, 또는 이성질체는 공지된 방법으로 분리할 수 있다. 치환기가 3-위치 및 5-위치에서 7 원 고리 평면에 대해 반대 방향으로 위치하는 트란스 이성질체가 바람직하며, 특히 3-위치에서의 절대 배치가 R 배치인 이성질체 및 5-위치에서의 절대 배치가 S 배치인 이성질체가 바람직하다. 또한, 라세미체 또는 광학활성일 수 있다. 광학 활성 이성질체는, 공지된 광학적 분리 방법으로 라세미체로부터 분리할 수 있다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염의 바람직한 예는 하기와 같다:
(3R,5S)-N-프로판술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드, 또는 그의 염,
(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산, 또는 그의 염,
트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시프로필-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산, 또는 그의 염,
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시]페닐]부탄산, 또는 그의 염,
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산, 또는 그의 염,
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산, 또는 그의 염 등.
화학식 I 의 화합물 또는 그의 염이, 예를 들어, EPA567026, W0 95/21834 (일본 특허 출원 제 H6(1994)-15531 호를 기초로 한 PCT 출원), EPA645377 (일본 특허 출원 제 H6(1994)-229159 호를 기초로 한 출원), EPA645378 (일본 특허 출원 제 H6(1994)-229160 호를 기초로 한 출원) 에 기재된 방법 또는 대등한 방법으로 제조될 수 있지만, 예를 들어 하기 방법으로 제조될 수 있다.
즉, 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염은 상응하는 3-위치 카르복시메틸 화합물 (II), 또는 그의 염 또는 그의 카르복실기의 반응성 유도체를 하기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 제조할 수 있다:
H2N-R1
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 같다].
카르복실기의 반응성 유도체의 예는 반응성 에스테르, 산 무수물 및 산 할라이드 (예컨대 산 염화물) 를 포함한다.
화합물 (II) 의 염으로서, 화합물 (I) 의 상기 언급된 염과 상동인 염이 사용된다.
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일하다].
반응은 유리하게는 용매 중에서, 바람직하게는 콘덴싱제를 사용하여 염기의 존재 하에 수행될 수 있다. 사용되는 용매의 예는 탄화수소 용매, 예컨데 벤젠, 톨루엔, 헥산 및 헵탄, 할로겐화 용매, 예컨데 디클로로메탄, 디클로로에탄, 클로로포름 및 4 염화탄소, 에테르 용매, 예컨대 에틸 에테르, 테트라히드로푸란 및 디옥산, 및 아세토니트릴 및 디메틸포름아미드를 포함한다. 염기로서는, 유기 아민, 예컨대 트리에틸아민, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸렌아민, 테트라메틸에틸렌디아민, 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데-7-센이 사용된다. 콘덴싱제의 예는 펩티드 합성에 사용되는 콘덴싱제, 예를 들어, 디시클로헥실카르보디이미드, 디에틸 시아노포스포네이트 및 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)-카르보디이미드 등을 포함한다.
H2N-R1
[식 중, R1은 상기 정의된 바와 동일하다],
상기 화학식으로 나타내는 화합물 또는 그의 염은, 화학식 II 로 나타내는 화합물 또는 그의 염 또는 그의 반응성 유도체 약 1 몰에 대하여 일반적으로 약 0.5 내지 약 2 몰 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 1.2 몰 당량의 양으로 사용되며, 염기가 사용되는 경우, 일반적으로 약 0.7 내지 약 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 약 2.5 몰 당량의 양이 사용되며, 콘덴싱제가 사용되는 경우, 일반적으로 약 0.5 내지 약 5 몰 당량, 바람직하게는 약 1.0 내지 2 몰 당량이 사용된다. 반응 온도는 일반적으로 약 0℃ 내지 100℃, 바람직하게는 20 내지 50℃ 이며, 반응 시간은 일반적으로 약 0.5 내지 24 시간, 바람직하게는 약 1 시간 내지 5 시간이다.
상기 언급된 반응에 사용되는 화합물의 라세미 변형체 또는 그의 염은, 예를 들어, W0 95/21834 에 기재된 방법 또는 그와 대등한 방법으로 수득될 수 있다. 화합물 (II) 또는 그의 염의 광학 활성 형태는 공지된 분리 방법, 예를 들어, 상기 언급된 라세미 변형체를 광학 활성 에스테르 또는 그의 유도체와 반응시켜 아미도 결합을 만든 후, 증류, 재결정, 칼럼 크로마토그래피 등을 이용하여 광학 활성 이성질체를 분리한 후, 아미도 결합을 다시 제거하여 수득할 수 있다.
대안적으로는, 효소성 비대칭 가수분해를 하기 반응식으로 나타낸 단계로 수행하여 벤질 알콜 유도체의 광학 활성 이성질체 (S-형태) 를 수득하며:
[식 중, Piv 는 피발로일기이며, 다른 기호들은 상기 정의된 바와 동일하다] 상기 광학 활성 이성질체를 출발 이성질체로 사용하여, EPA567026 에 기재된 방법에 따라, 상기 언급된 화합물 (II) 또는 그의 염의 (3R,5S) 형태를 수득한다.
대안적으로는, 하기 반응식으로 나타내는 단계로 비대칭 환원을 수행하여 벤질 알콜 유도체의 광학 활성 이성질체 (S- 형태) 가 수득되며:
[식 중, 각각의 기호는 상기 정의된 바와 동일하다]
상기 광학 활성 이성질체를 출발 이성질체로 사용하여, EPA567026 에 기재된 방법에 따라 상기 언급된 화합물 (II) 또는 그의 염의 (3R,5S) 형태를 수득한다.
대안적으로는, 상기 언급된 화합물 (I) 또는 (II) 또는 그의 염을 제조하기 위한 방법에서의 각각의 반응에서, 또는 원료 화합물 합성을 위한 각각의 반응에서 원료 화합물이 아미노기, 카르복실기 또는 히드록실기를 치환기로서 가진 경우, 펩티드 화학에서 일반적으로 사용되는 보호기가 상기 기에 도입되며, 필요한 경우 반응 후에 보호기를 제거하여 최종 화합물을 수득한다.
아미노기에 대한 보호기로서, 예를 들어, 포르밀, 임의치환된 C1-6알킬카르보닐 (예를 들어, 아세틸 및 에틸카르보닐), 페닐 카르보닐, C1-6알킬옥시카르보닐 (예를 들어, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐), 페닐옥시카르보닐, C7-10아르알킬 카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 트리틸, 프탈로일 및 N,N-디메틸아미노메틸렌이 사용된다. 이들에 대한 치환기로서, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 메틸카르보닐, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐) 및 니트로기가 사용되며, 치환기의 수는 대략 1 내지 3 이다.
카르복실기에 대한 보호기로서, 예를 들어 임의치환된 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 tert-부틸), 페닐, 트리틸 및 실릴이 사용된다. 이들에 대한 치환기로서, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸, 에틸카르보닐 및 부틸카르보닐) 및 니트로기가 사용되며, 치환기의 수는 대략 1 내지 3 이다.
히드록시기에 대한 보호기로서, 예를 들어, 임의치환된 C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 tert-부틸), 페닐, C7-10아르알킬 (예를 들어, 벤질), 포르밀, C1-6알킬-카르보닐 (예를 들어, 아세틸 및 에틸카르보닐), 페닐옥시카르보닐, 벤조일, C7-10아르알킬-카르보닐 (예를 들어, 벤질카르보닐), 피라닐, 푸라닐 및 실릴이 사용된다. 이들의 치환기로서, 할로겐 원자 (예를 들어, 불소, 염소, 브롬 및 요오드), C1-6알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸 및 n-프로필), 페닐, C7-10아르알킬 (예를 들어, 벤질) 및 니트로기가 사용되며, 치환기의 수는 대략 1 내지 4 이다.
또한, 보호기의 제거 방법으로서, 공지된 방법 또는 대등한 방법이 이용될 수 있다. 예를 들어, 산, 염기, 환원제, 자외선, 히드라진, 페닐히드라진, 나트륨 N-메틸디티오카르바메이트, 테트라부틸암모늄 플루오라이드 또는 팔라듐 아세테이트의 처리에 의한 방법이 이용된다.
상기 방법으로 수득되는 화합물 (I) 및 (II) 또는 그의 염은 통상적인 방법, 예컨대 재결정, 증류, 크로마토크래피에 의해 분리 및 정제될 수 있다. 상기 수득된 본 발명의 화합물 (I) 가 유리된 화합물인 경우, 공지된 방법 또는 대등한 방법 (예를 들어, 중화) 에 의해 염으로 전환될 수 있다. 역으로, 화합물 (I) 이 염으로 수득되는 경우, 공지된 방법 또는 대등한 방법에 의해 유리된 화합물 또는 다른 염으로 전환될 수 있다. 생성된 화합물이 라세미 변형체인 경우, d-형 및 l-형으로 분리될 수 있다.
본 발명에서 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염, 및 그의 프로드러그 (이후, 그의 염 및 그의 프로드러그를 포함하는 화합물 (I) 은 간단히 화학식 I 의 화합물 또는 일부 경우에는 화합물 (I) 로 명명한다) 는 독성이 낮으며, 스쿠알렌 합성효소 저해 작용 및 트리글리세리드 저하 활성을 가지며, 우수한 지질 저하 활성을 갖고 있으며, 포유류 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 토끼, 개, 고양이, 소, 돼지, 원숭이, 인간) 에서의 고지혈증, 예컨대 고콜레스테롤혈증 및 고트리글리세리드증의 예방 및/또는 치료용의 안전한 약물로서 유용하며, 신장 질병, 예컨대 신염 및 신증, 죽상경화증, 동맥경화증, 허혈성 질환, 심근경색증, 협심증, 동맥류, 뇌동맥경화증, 전신성 동맥경화증, 혈전증, 고혈압, 골다공증, 당뇨병 (예를 들어, 인슐린 내성으로 인한 유형), 췌장 장애, 및 관상 동맥 확장술 (PTCA) 후 재협착의 예방 및/또는 치료용의 안전한 약물로서 유용하다.
본 발명의 용도는 하기에 상세히 설명된다.
화학식 I 의 화합물은 탁월한 트리글리세리드 저하 활성 및 콜레스테롤 저하 활성 및 생물학적 특정을 가지므로, 고지혈증, 특히 트리글리세리드혈증, 리포단백질혈증 및 고콜레스테롤혈증 뿐만 아니라, 그로 인한 죽상경화증 혈액 병변 및 그의 속발성 질병, 예를 들어, 관상동맥 질환, 뇌허혈증, 간헐성 파행 및 괴저의 치료 또는 예방에 적합하다.
상기 질병의 치료에서, 화학식 I 의 화합물은 치료를 위해 단독으로 사용되거나 또는 다른 약물 성분, 예컨대 다른 지질 저하 약물 또는 콜레스테롤 저하 약물과 조합 (동시 투여 또는 상이한 시기에 투여) 하여 사용할 수 있으며, 그러한 경우, 상기 화합물은 바람직하게는 경구용 제제로서 투여되거나 또는 대안적으로는, 필요하다면 직장 제제와 같은 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 배합될 수 있는 성분의 예는 피브레이트와 같은 PPARα아고니스트 [예를 들어, 클로피브레이트, 베자피브레이트, 겜피브로질, 페노피브레이트, Wy-1463, GW9578 등], 니코틴산, 및 그의 유도체 및 유사체 [예를 들어, 아시피목스 등] 및 프로부콜 및 그의 유도체 및 유사체 [예를 들어, CGP2881 등], 담즙산 결합 수지 [예를 들어, 콜레스티라민, 콜레스티폴 등], 콜레스테롤 흡수를 저해하는 화합물 [예를 들어, 시토스테롤 및 네오마이신 등], 콜레스테롤 생합성을 저해하는 화합물 [예를 들어, HMG-CoA 환원효소 저해 약물, 예컨대 로바스타틴, 심바스타틴, 프라바스타틴, 아토르바스타틴, ZD-4522, 이타바스타틴 등], 및 스쿠알렌 에폭시다아제 저해 약물 [예를 들어, NB-598 및 유사 화합물] 을 포함한다.
또한, 조합될 수 있는 다른 성분은 옥시도스쿠알렌 라노스테롤시클라아제, 예를 들어, 데칼린 유도체, 아자데칼린 유도체 및 인단 유도체를 포함한다.
또한, 화학식 I 의 화합물은 과킬로마이크론혈증과 연관된 질병, 예를 들어, 급성 췌장염의 치료에 적합하다. 췌장염 발생 메카니즘을 고려하면, 킬로마이크론에 의해 췌장 모세혈관에 미세한 혈전이 발생하거나, 또는 췌장 리파아제에 의해 트리글리세리드가 분해되어 생성된 유리된 지방산이 과킬로마이크론혈증에 의해 증가되어 국소적인 통증을 강하게 자극하는 것으로 알려졌다. 따라서, 본 발명의 화학식 I 의 화합물은 트리글리세리드 저하 활성을 가지므로, 췌장염을 치료할 수 있으며, 따라서, 단독으로 또는 공지된 치료 방법과 조합하여 췌장염 치료에 사용될 수 있다. 존재하는 질병의 치료를 위해서, 본 화합물 (I) 또는 그의 염 또는 그의 프로드러그를 경구적으로 또는 국소적으로 투여하거나, 또는 단독으로 또는 공지된 작용 화합물과 조합되어 사용될 수 있다. 그러한 경우 조합될 수 있는 성분의 예는 아프로티닌 (트라실롤), 가벡세이트 메실레이트 (FOY), 나파모스타트 메실레이트 (푸탄), 시티콜린 (니콜린), 우리나스타틴 (미라클라이드) 등이 항 효소 치료용으로 포함된다. 또한, 통증을 제거하기 위해서는, 안티콜리네르성 약물, 비 마약성 진통제, 및 마약성 진통제가 사용된다.
신규한 화학식 I 의 화합물의 적용 예는 속발성 고지방혈증이다. 이는, 당뇨병, 갑상선 기능 항진증, 신 증후군 및 급성 및 만성신부전을 포함한다. 다수의 경우에 있어서 고지혈증은 상기 질병으로부터 발생되며, 고지혈증은 상기 질병을 악화시키는 소위 악순환을 형성한다. 지질 저하 활성을 고려해 보면, 화학식 I 의 화합물은 상기 질병의 치료 및 상기 질병의 악화 예방에 효과적이다. 이에, 단독으로 또는 하기 약물과 조합하여 투여될 수 있다.
이들은 바람직하게는 하기 화합물과 조합하여 경구투여될 수 있다:
당뇨병 치료 약물: 키네닥, 아반디아 벤필, 휴물린, 유글루콘, 글리미크론, 다오닐, 노보린, 모노타르드, 인슐린, 글루코베이, 디멜린, 라스티논, 바실리콘, 데아밀린 S, 이스질린스;
갑상선 기능 항진증 치료 약물: 건조 티로이드 (티레오이드), 레보티록신 나트륨 (티라딘 S), 리오티로닌 나트륨 (시클로닌, 실로민);
신 증후군 치료 약물: 프레드니솔론 (프레도닌), 프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 (프레도닌), 메틸프레드니솔론 나트륨 숙시네이트 (솔루-메드롤) 베타메타손 (린데론);
항응고 치료제: 디피리다몰 (베르산틴), 딜라제프 히드로클로라이드 (코멜리안) 등;
만성 신부전 치료 약물: 이뇨제 [예를 들어, 푸로세미드 (라식스), 부메타니드 (루네토론), 아조세미드 (디아르트)], 고혈압 약물 (예를 들어, ACE 저해 약물, (에날라프릴 말레에이트 (레니바세)) 및 Ca 안타고니스트 (마닌힐론), α리셉터 블로킹 약물.
고지혈증은 동맥경화를 악화시키며, 고혈압을 유발하므로, 화학식 I 의 화합물은 또한 고혈압의 치료 및/또는 예방에 유용하다. 이에, 화학식 I 의 화합물은 단독으로 또는 하기 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 그런 경우 조합 가능한 예는 안지오텐신-II 안타고니스트 [예를 들어, 로사르탄 칼륨 (누-로탄), 칸데사르탄 실렉셀틸 (블로프레스) 등], ACE 저해 약물 [예를 들어, 에날라프릴 말레에이트 (레니바세), 리시노프릴 (제스트릴, 롱게스), 델라프릴 (아데쿠트), 캅토프릴 등], 칼슘 안타고니스트 [예를 들어, 암로딘핀 토실레이트 (암로딘, 노르바스크), 마니디핀 히드로클로라이드 (칼스롯) 등], 강압성 이뇨제, α 리셉터 블로킹 약물, β리셉터 블로킹 약물 등을 포함한다.
추가적으로 알릴 수 있는 것은 혈중 콜레스테롤의 증가에 동반되는 골다공증이다. 화학식 I 의 화합물은 그의 탁월한 지질 저하 활성때문에 혈중 콜레스테롤의 증가에 동반되는 골다공증의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 이에, 화학식 I 의 화합물은 단독으로, 또는 하기 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 그러한 경우 조합가능한 약물의 예는 성 호르몬 및 관련 약물 [예를 들어, 에스트로겐 제제, 이프리플라본 (오스텐), 랄록시펜, 오사텔론, 티볼론 등], 칼시토닌, 비타민D 제제 [예를 들어, 알파 칼시돌, 칼시트리올 등], 골 흡수 저해제, 예컨대 비스포스포네이트 (예를 들어, 에티드로네이트, 클로드로네이트 등), 및 골형성 촉진제, 예컨대 불소 화합물, PTH 등을 포함한다.
상기 언급된 스쿠알렌 합성효소를 저해하는 공지된 화합물 및 각각 [W0 9504025 W0 0000458, W0 98029380, W0 9812170, JP-A H10(1998)-298134, JP-A H10(1998)-298177, JP-A H10(1998)-316634, Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, Vol.39, 2971-2979 (1996) 및 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, Vol.281, 746-752(1997)] 에 기재된 스쿠알렌 합성효소를 저해하는 화합물이 또한 화학식 I 의 화합물과 마찬가지로 골다공증 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다.
화학식 I 의 본 발명의 화합물의 또다른 가능한 용도는 혈전 형성 저해이다. 혈중 트리글리세리드 농도와 혈액 응고에 관련된 인자 VII 는 양의 상관관계이며, ω-3 지방산의 흡수는 트리글리세리드를 낮추는 동시에 응고를 방지하므로, 고트리글리세리드혈증은 혈전 형성을 촉진한다. 또한, 고지혈증 환자의 VLDL 은 정상 지방혈 대상의 VLDL 에 비해, 혈관 내피 세포로부터의 플라스미노겐 (plasminogen) 의 분비를 더욱 증가시키므로, 트리글리세리드 (이후, TG) 가 또한 섬유소 용해능을 낮추는 것으로 간주된다. 따라서, TG 저하 활성의 면에서, 화학식 I 의 화합물은 혈전 형성의 예방 및/또는 치료에 적합하다. 이에, 단독으로 또는 하기 공지된 치료 약물과 조합하여 바람직하게는 경구투여로 사용될 수 있다.
혈전 형성 예방 약물: 혈액 응고 저해제 [예를 들어, 헤파린 나트륨, 헤파린칼슘, 와파린 칼슘 (와파린)], 지혈 약물 [예를 들어, 유로키나아제], 항혈소판 약물 [예를 들어, 아스피린, 술핀피라졸로 (안투란), 디피리다몰 (페르산틴), 아크로피딘 (파날딘), 실로스타졸 (플레타알)].
또한, 본 발명의 화합물 (I) 은 탁월한 고밀도 리포단백질-콜레스테롤 증가 활성을 가지며, 독성이 적다. 따라서, 이들 화합물 및 그의 염은, 예를 들어 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 햄스터, 토끼, 고양이, 개, 소, 말, 양, 원숭이, 인간 등) 에서의 하이포-고밀도 리포단백질 콜레스테롤혈증, 탄지에르 질환 등의 예방 및/또는 치료용 약제, 심근경색증, 죽상경화성 질환, 동맥경화성 질환, 고지혈증, 당뇨병, 당뇨병 합병증 등의 치료 및/또는 예방용 약제에 더하여 안전하게 사용될 수 있다. 또한, 이들은 죽상경화증, 동맥경화증, 고지혈증, 당뇨병, 그의 합병증, 당뇨병성 신증, 당뇨병성 신경장애, 부정맥, 말초 혈관 질환, 혈전증, 췌장 이상, 허혈성 심장 질환, 뇌허혈, 심근경색증 후 증후군 (post-myocardial infraction syndrome), 판막증, 알츠하이머 병 등의 치료 및/또는 예방에 사용될 수 있다. 또한, 이들은 1 차 하이포-고밀도 리포단백질-콜레스테롤혈증, 탄지에르 질환 및 폐경기 당뇨병을 가진 환자에게서 빈번히 일어나는 허혈성 심장 질환의 치료 및 예방에 적합하다. 또한, 이들은 고지혈증, 특히, 고트리글리세리드혈증, 고리포단백질혈증, 및 고콜레스테롤혈증 뿐 아니라, 이들로부터 유래한 동맥 협착 및 이들의 속발성 질환, 예를 들어, 관상동맥 질환, 뇌허혈, 동맥류, 뇌동맥류, 말초 동맥경화증, 간헐성 파행, 괴저 등의 치료 및 예방에 적합하다.
본 발명의 화학식 I 로 나타내는 화합물의 또다른 특기할만한 응용예는 알츠하이머 병의 예방 및/또는 치료이다. 혈중 콜레스테롤의 증가는 알츠하이머 병의 위험 요소인 것으로 공지되었다. 화학식 I 로 나타내는 화합물, 그의 염 및 프로드러그는, 그의 탁월한 고밀도 리포단백질-콜레스테롤 증가 활성 및 지방 저하 활성 때문에 알츠하이머 병의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다. 상기 목적을 위해서, 단독으로 또는 하기 예시된 약물과 조합하여 투여될 수 있다. 가능한 조합은, 예를 들어, 아세틸콜린 에스테라아제 저해제 (예를 들어, ARICEPT, EXELON 등), 아밀로이드 β단백질 생성 및/또는 분비 저해제 (예를 들어, γ 또는 β분비효소 저해제, 예컨대 JT-52, LY-374973 등, 또는 SIB-1848 등), 아밀로이드 β 응고 저해제 (예를 들어, PTI-00703, BETABLOC (AN-1792) 등) 등과의 조합이다.
더욱이, 본 발명의 화학식 I 로 나타내는 화합물이 탁월한 혈중 글루코오스 저하 활성을 나타내며, 비만형 당뇨병 래트에서 혈중 글루코오스 저하 활성을 나타내므로, 인슐린 내성을 증가시킨다. 이들의 생물학적인 특정을 고려해 보면, 이들은 특히 고혈당증 및 그로부터 유래된 속발증, 예를 들어 당뇨병성 신증 및 신우염에서 관찰되는 합병증, 빈혈, 비정상적 뼈 대사, 구토, 구역, 식욕 부진, 설사 등, 신경증, 예컨대 신경장애, 당뇨병성 신경장애, 망막병증, 당뇨병성 혈관병증 뿐만 아니라 인슐린 내성 및 그로 인한 질병, 예를 들어, 고혈압, 및 당부하, 및 그의 속발증, 예를 들어, 유년 유착, 뇌허혈, 간헐성 파행, 괴저 등의 치료 및/또는 예방에 특히 적합하다.
본 발명의 고밀도 리포단백질-콜레스테롤 증가제는 단독으로 또는 다른 혈중 글루코오스 저하제 또는 강압제 (hypotensor) 와 함께 조합하여 상기 질병의 치료및/또는 예방제로서 사용할 수 있다. 상기의 경우, 바람직하게는, 이들 화합물은 경구 투여의 형태로 투여되며, 필요한 경우, 직장 투여용 제제 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 조합될 수 있는 성분의 예는 (1) 인슐린 제제 (예를 들어, 인간 인슐린 등), (2) 술포닐 우레아 제제 (예를 들어, 글리벤클라미드, 글리실라지드 등), (3) α-글루코시다아제 저해제 (예를 들어, 보글리보오스, 아카르보오스 등), (4) 인슐린 감응 증가제 (예를 들어, 피오글리타존, 트로글리타존 등), (5) 알도오스 환원효소 저해제 (예를 들어, 에팔레스타트, 톨루레스타트 등), (6) 글리케이션 저해제 (예를 들어, 아미노구아니딘 등) 등을 포함한다.
이들 약물을 지니아트릭스 (gyniatrics) (갱년기 질병을 위한 약제 (바인딩 에스트로겐, 에스트라디올, 테스토스테론 에난테이트/에스트라디올 발레레이트 등), 유방암 치료제 (타목시펜 시트레이트 등), 자궁내막증 및/또는 자궁근종의 치료제 (류프로렐린 아세테이트, 다나졸 등) 등을 위한 약제와 조합하거나, 또는 이들 약물을 당뇨병 치료제와 조합할 수 있다.
또한, 강압제와 조합할 수 있다. 이들의 예는 (1) 이뇨제 (예를 들어, 푸로세마이드, 수피로노락톤 등), (2) 교감 신경 저해제 (예를 들어, 아테놀롤 등), (3) 안지오텐신 II 안타고니스트 (예를 들어, 로사르탄, 칸데사르탄 실렉세틸 등), (4) 안지오텐신 I 전환 효소 저해제 (예를 들어, 에날라프릴 말레에이트, 델라프릴 히드로클로라이드 등), (5) 칼슘 안타고니스트 (예를 들어, 니페디핀, 마니디핀 히드로클로라이드 등) 등을 포함한다.
화학식 I 의 화합물은 경구적으로 또는 주사, 점적, 흡입 또는 직장 투여로비경구적으로 사용되거나 또는 국부적으로 사용될 수 있다. 이들은 그대로 사용되거나 또는 약제학적 조성물용 제제 (예를 들어, 분말, 과립, 정제, 필, 캡슐, 주사, 시럽, 에멀션, 엘릭서, 현탁액, 용액) 로서 투여될 수 있다. 즉, 하나 이상의 본 화합물이 단독으로 또는 약제학적으로 허용되는 담체 (보조제, 부형제, 보충제 및/또는 희석제) 와 혼합하여 사용될 수 있다.
의약용 조성물은 통상적인 방법에 따라 제제로 제형화될 수 있다. 상기 제제는 일반적으로 활성 성분과 첨가제, 예컨대 부형제, 희석제, 담체 등을 혼합/혼련하여 제조할 수 있다. 본원에 사용되는 비경구성 투여는 경피 투여, 정맥 투여, 근육내 투여, 복강내 투여 및 점적 주입을 포함한다. 주사가능한 조성물, 예를 들어, 무균성 주사를 위한 수용성 현탁액 또는 오일성 현탁액이, 당 분야에 공지된 방법에 따라 적절한 분산제 또는 습윤제 또는 현탁제를 사용하여 제조될 수 있다. 멸균 주사 조성물은 무독성 희석제 또는 수용액처럼 비경구적으로 투여될 수 있는 용매 중의 멸균 조건 하에서 주사가능한 용액 또는 현탁액일 수 있다. 사용될 수 있는 적합한 비히클 또는 용매의 예는 물, 링거 용액, 등장 염 용액 등을 포함한다. 또한, 멸균의 비휘발성 오일도 일반적인 용매 또는 현탁 용매로서 사용될 수 있다. 그러한 목적을 위해서는, 임의의 비휘발성 오일 또는 지방산이 사용될 수 있다. 천연, 합성 또는 세미합성 지방 오일 또는 지방산, 및 천연 또는 합성 또는 세미합성 모노- 또는 디- 또는 트리글리세리드가 포함될 수 있다.
직장 투여용 좌제는 약물을, 상온에서는 고체이며 장관 온도에서는 액체이며 직장에서는 용융되어 약물을 방출하는 적합한 비과민성 부형체, 예컨대 코코아 버터 및 폴리에틸렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용 고체 투여 제제로서, 상기 언급된 분말, 과립, 정제, 필, 및 캡슐이 있다. 상기 제제는 활성 성분 화합물을 하나 이상의 첨가제, 예를 들어, 수크로오스, 락토오스, 셀룰로오스 당, 만니톨 (D-만니톨), 멀티톨, 덱스트린, 전분, (예를 들어, 옥수수 전분), 미세결정형 셀룰로오스, 아가, 알기네이트, 키틴, 키토산, 펙틴, 트라가칸트 검, 아카시아, 젤라틴, 콜라겐, 카세인, 알부민, 합성 또는 세미합성 중합체 또는 글리세리드와 혼합 및/또는 혼련하여 제조할 수 있다. 상기 제제는 또한 추가적인 일반 첨가제, 예컨대 불활성 희석제, 윤활제, 예컨대 마그네슘 스테아레이트, 방부제, 예컨대 파라벤 및 소르빈, 산화방지제, 예컨데 아스코르브산, α-토코페롤 및 시스테인, 붕해제 (예를 들어, 플로스카로메로스 나트륨), 결합제 (예를 들어, 히드록시프로필 셀룰로오스), 증점제, 버퍼, 감미제, 풍미제 및 향미제를 추가로 함유할 수 있다. 정제 및 필은 또한 장용 코팅제를 추가하여 제조할 수 있다. 경구 투여용 액체의 예는 약제학적으로 허용되는 에멀션, 시럽, 엘릭서, 현탁화제 및 용액을 포함한다. 이들은 당 분야에서 일반적으로 사용되는 불활성 희석제, 예를 들어 물을 함유할 수 있으며, 필요하다면 첨가제를 함유할 수 있다. 이들 경구용 액체는 활성 성분 화합물 및 불활성 희석제, 및 필요하다면 통상적인 방법에 따른 다른 첨가제를 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여용으로, 본 활성 화합물을 일반적으로, 투여 형태에 따라 0.01 내지 99 중량%, 바람직하게는 약 0.1 내지 90 중량%, 일반적으로 약 0.5 내지 50 중량% 의 양으로 혼입하는 것이 적합하다.
특정 환자에 대한 투여량은 환자의 연령, 체중, 일반적인 건강 상태, 성별, 식이, 투여 시간, 투여 방법, 배설율, 약물의 조합, 및 환자의 당시 치료될 질병의 상태 정도에 따르거나 또는 기타 요인을 고려하여 결정된다.
본 화합물 (I) 을 함유하는 지질 저하제, 예컨대 트리글리세리드 저하제 등은, 독성이 낮고 안전하게 사용될 수 있다. 1 일 당 투여량은 환자의 상태 및 체중, 화합물의 종류, 투여 경로 등에 따라 상이하다. 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제로서 사용되는 경우, 성인 (체중 60 kg) 의 1 일 투여량은, 경구용제의 경우 활성 성분 [화합물 (I)] 약 1 내지 500 mg, 바람직하게는 약 10 내지 200 mg, 비경구용제의 경우 약 0.1 내지 100 mg, 바람직하게는 약 1 내지 50 mg, 일반적으로 약 1 내지 20 mg 이다. 상기 범위에서는 독성이 관찰되지 않는다.
하기 실시예, 제조예 및 시험예는 본 발명을 상술하나, 그의 범위를 한정하는 것으로 해석되지 말아야 한다.
1H NMR 스펙트럼은 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하는 Varian Gemini 200 (200 MHz) 유형 분광계를 사용하여 측정했으며, 합계 δ값을 ppm 으로 나타냈다. 혼합 용매에서의 숫자는, 다른 표시가 없으면 각각의 용매의 혼합 부피비이다. % 는 다른 표시가 없으면 중량% 를 의미한다. 또한, 실리카 겔 크로마토그래피에서의 용출 용매의 비율은 다른 표시가 없으면 부피비를 나타낸다. 실온 (상온) 은 본원에서 약 20℃ 내지 약 30℃ 의 온도를 의미한다.
실시예에서 각각의 기호는 하기 의미를 나타낸다.
Ac: 아세틸, Prn: n-프로필, Me: 메틸, Bun: n-부틸, Et: 에틸, Pri: 이소프로필, Et2O: 디에틸 에테르, s: 싱글렛 (singlet), d: 더블렛 (doublet), t: 트리플렛 (triplet), q: 콰르텟 (quartet), dd: 더블 더불렛 (double doublet), dt: 더블 트리플렛 (double triplet), m: 멀티플렛 (multiplet), br: 브로드 (broad), J: 커플링 상수.
실시예 1
(3R,5S)-N-프로판술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
(1) (3R,5S)-7-클로로-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (JP-A H09(1997)-136880, 실시예 11-(4), 1.1 g, 2.30 mmol), 무수 아세트산 (0.52 g, 5.06 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (100 ㎎) 및 피리딘 (11 ml) 의 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 물 및 포화 염화암모늄 수용액으로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에서 농축시켜서, (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.2 g, 2.31 mmol, 100%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 1-프로판술폰아미드 (0.35 g, 2.81 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g, 2.99 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 의 혼합물에 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에용해시키고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (2:1)]로 정제하여, (3R,5S)-N-프로판술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1.06 g, 1.70 mmol, 88%) 를 무정형 분말로 수득했다.
실시예 2
(3R,5S)-N-프로판술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
실시예 1-(2) 에서 수득한 (3R,5S)-N-프로판술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.64 g, 1.02 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산을 첨가하여 pH 를 3 이하로 조정하고 (이하, 일부 경우에서는 이 절차를 "산성화 후" 라고 함), 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 상기 혼합물을 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3) 으로부터의 재결정화로 정제하여, (3R,5S)-N-프로판술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.50 g, 0.857 mmol, 84%) 를 무색 분말로 수득했다.
실시예 3
(3R,5S)-N-부탄술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 용액을 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시켰다. 상기 용액을 부탄술폰아미드 (0.39 g, 2.81 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g, 2.99 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 의 혼합물에 적가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)] 로 정제하여, (3R,5S)-N-부탄술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1.06 g, 1.66 mmol, 86%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 4
(3R,5S)-N-부탄술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
(3R,5S)-N-부탄술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.8 g, 1.25 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염화암모늄 수용액으로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, (3R,5S)-N-부탄술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.60 g, 1.00 mmol, 80%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 5
(3R,5S)-N-(3-아세톡시프로필)술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
(1) 3-아세톡시프로필 브롬화물(13 g, 71.9 mmol), 티오우레아 (6.0 g, 79.2 mmol) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 100℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 잔류물을 물 (100 ml) 에 용해시키고, 염소 기체를 0℃에서 20 분간 상기 수용액에 도입했다. 침전물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출하고, 과량의 염소 기체를 증류 제거하고, 5% 아황산수소나트륨 수용액으로 3 회 세척했다. 포화 염수로 세척한 후, 황산나트륨으로 건조시키고 농축시켜서, (3-아세톡시프로필)술폰산 염화물을 무색 오일로 수득했다. 상기 오일을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 빙냉 하에 진한 암모니아 수용액 (28%, 10 ml) 에 용해시켰다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 3-아세톡시프로필술폰아미드 (3.0 g,16.6 mmol, 23%) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 실시예 5-(1) 에서 수득한 3-아세톡시프로필술폰아미드 (0.42 g, 2.30 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.37 g, 2.99 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 의 혼합물에 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트] 로 정제하여, (3R,5S)-N-(3-아세톡시프로필)술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1.1 g, 1.61 mmol, 84%)를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 6
(3R,5S)-N-(3-히드록시프로필)술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
실시예 5 에서 수득한 (3R,5S)-N-(3-아세톡시프로필)술포닐-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.8 g, 1.17 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.1 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로부터 재결정화하여, (3R,5S)-N-(3-히드록시프로필)술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.59 g, 0.985 mmol, 84%) 를 무색 분말로 수득했다.
실시예 7
(3R,5S)-N-(3-페닐티오프로판술포닐)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
(1) 티오페놀 (0.83 g, 7.53 mmol) 및 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 28% 용액 (1.59 g) 및 메탄올 (15 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 메탄올 (15 ml) 중 3-클로로프로판술폰아미드 (2.0 g, 13.1 mmol) 의 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-페닐티오프로판술폰아미드 (2.6 g, 11.2 mmol, 86%) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (1.4 g, 11.8 mmol) 을 실온에서, 실시예 1-(1) 에서 수득한(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ml) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을 실시예 7-(1) 에서 수득한 3-페닐티오프로판술폰아미드 (1.1 g, 4.75 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.75 g, 6.17 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 에탄올 (20 ml) 을 상기 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜서, (3R,5S)-N-(3-페닐티오프로판술포닐)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1.99 g, 2.88 mmol, 75%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 8
(3R,5S)-N-(3-페닐티오프로판술포닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
염화아세틸 (0.40 g, 5.06 mmol) 을 실시예 7 에서 수득한 (3R,5S)-N-(3-페닐티오프로판술포닐)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1 g, 1.45 mmol), 피리딘 (0.51 g, 6.50 mmol) 및 에틸 아세테이트 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (8 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 1N 염산 (1 ml) 및 포화 염수 (2 회) 로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, (3R,5S)-N-(3-페닐티오프로판술포닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.69 g, 0.941 mmol, 65%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 9
(3R,5S)-N-[3-(피리딘-2-일)티오프로판술포닐]-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
(1) 2-메르캅토피리딘 (0.83 g, 7.53 mmol), 메탄올 중 나트륨 메톡사이드의 28% 용액 (1.59 g) 및 메탄올 (15 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 3-클로로프로판술폰아미드 (2.0 g, 13.1 mmol) 의 메탄올 (15 ml) 중 용액을 상기 혼합물에 첨가하고, 60℃에서 2 시간 동안 교반했다. 용매를 증류 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-(피리딘-2-일)티오프로판술폰아미드 (1.4 g, 6.03mmol, 46%) 를 황색 오일로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (1.4 g, 11.8 mmol) 을, 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2 g, 3.38 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ml) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 이 용액을 실시예 9-(1) 에서 수득한 3-(피리딘-2-일)티오프로판술폰아미드 (1.4 g, 6.03 mmol), 4-디메틸아미노피리딘 (0.75 g, 6.17 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 적가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 1N 수산화나트륨 수용액 (10 ml) 및 에탄올 (20 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 그 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (3R,5R)-N-[3-(피리딘-2-일)티오프로판술포닐]-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1.99 g, 2.87 mmol, 75%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 10
(3R,5S)-N-[3-(피리딘-2-일)티오프로판술포닐]-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드
염화아세틸 (0.40 g, 5.06 mmol) 을 실시예 9 에서 수득한 (3R,5S)-N-[3-(피리딘-2-일)티오프로판술포닐]-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (1 g, 1.44 mmol), 피리딘 (0.51 g, 6.50 mmol) 및 에틸 아세테이트 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (8 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 1N 염산 (1 ml) 및 포화 염수로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)] 로 정제하여, (3R,5S)-N-[3-(피리딘-2-일)티오프로판술포닐]-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드 (0.63 g, 0.858 mmol, 60%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 11
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-류신
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.41 g) 및 트리에틸아민 (0.54 g) 을 빙냉 하에서, (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 L-류신 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.49 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 용액에 교반하면서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하고, 이를 5% 황산 수소칼륨 수용액 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-류신 에틸 에스테르를 무색 결정으로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (5 ml) 을, 실시예 11-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-1-류신 에틸 에스테르 (1.15 g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 이를 60℃에서 30 분간 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 유기층을 유기층으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물로부터 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-류신 (0.81 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 12
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.61 g) 및 트리에틸아민 (0.8 g) 을 빙냉 하에 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.5 g) 및 D-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.63 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 중 용액에 교반하면서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 에틸 아세테이트 (60 ml) 를 첨가하고, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에테르로부터 재결정화함으로써 정제하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메톡시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 메틸 에스테르를 무색 침상물으로서 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (10 ml) 을, 실시예 12-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메톡시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 메틸 에스테르 (1.28g) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 60℃에서 40 분간 교반했다. 반응 용액을 냉각시킨 후, 물 (20 ml) 을 첨가하고, 에테르 (30 ml) 로 추출했다. 수성 부분을 분리하여, 용액의 pH 를 1N 염산으로 3 이하로 조절하고, 에틸 아세테이트 (40 ml) 로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물로부터 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 (1.2 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 13
N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신
피리딘 (0.43 ml) 및 염화아세틸 (0.33 g) 을, 실시예 12 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 (0.7 g) 의 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 90 분간 교반했다. 물 (80 ml) 을 반응 용액에 첨가하고 3 시간 동안 교반한 후, 유기층을 분리하고, 1N 염산으로 세척하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 염화메틸렌:메탄올=10:1) 로 정제하여, N-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 (0.15 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 14
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.42 g) 및 트리에틸아민 (0.55 g) 을 0℃에서, (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 D-류신 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.47 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 용액에 교반하면서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 20 분간 교반한 후, 물 (50 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 유기층을 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 메틸 에스테르를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (5 ml) 을, 실시예 14-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 메틸 에스테르 (1.1 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 60℃에서 20 분간 교반했다. 물 (20 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 1N 염산으로 중화시키고, 에테르로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물로부터 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-류신 (0.95 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 15
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-메티오닌
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.41 g) 및 트리에틸아민 (0.54 g) 을 0℃에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 L-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.46 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 용액에 교반하면서 첨가했다. 반응 용액을 실온에서 30 분간 교반한 후, 물 (30 ml) 을첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 유기층을 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 염화나트륨 수용액으로 차례로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에서 농축시키고, 에테르를 첨가함으로써 침전된 결정을 여과하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐-1-(3-히드록시-2,2-디메틸)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-메티오닌 메틸 에스테르를 무색 침상물 (0.96 g) 으로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (4 ml) 을, 실시예 15-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-메티오닌 메틸 에스테르 (0.9 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (15 ml) 중 용액에 첨가하고, 60℃에서 40 분간 교반했다. 물 (30 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에테르 (30 ml) 로 추출했다. 수성층에 1N 염산을 첨가하여 용액의 pH 를 3 이하로 조정하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물로부터 수득한 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로 재결정화하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-L-메티오닌 (0.76 g) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 16
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g) 및 D-메티오닌 메틸 에스테르 (1.0 g) 를 실시예 15 에서와 같이 반응 처리하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 메틸 에스테르 (1.9 g) 를 무색 결정으로서 수득했다.
(2) 실시예 16-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐) -1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 메틸 에스테르 (1.7 g) 를, 실시예 15 에서와 같이 1N 수산화나트륨 (6 ml) 을 사용하여 알칼리-가수분해하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 (1.5 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 17
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.5 g) 및 D-메티오닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.71 g) 를 실시예 15에서와 같이 반응 처리하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 메틸 에스테르 (1.6 g) 를 무색 결정으로서 수득했다.
(2) 실시예 17-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐) -1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 메틸 에스테르 (1.3 g) 를, 1N 수산화나트륨 (8 ml) 을 사용하여 알칼리-가수분해하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5 -테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-D-메티오닌 (0.92 g) 을 무색 결정으로서 수득했다.
실시예 18
(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.39 g, 2.38 mmol) 를 실온에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.16 mmol) 및 D-알라닌 tert-부틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.41 g, 2.27 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.55 g, 5.41 mmol) 을 첨가했다.
상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석시켰다. 이를 5% 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, tert-부틸 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트 (1.3 g, 2.21 mmol, 100%) 를 무색 판상물으로서 수득했다.
(2) 실시예 18-(1) 에서 수득한 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트 (0.75 g, 1.27 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (2 ml) 을 혼합, 실온에서 10 분간 교반하고, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 재결정화함으로써 정제하여, (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (0.53 g, 0.994 mmol, 78%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 19
(2S)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.19 g, 1.15 mmol) 를 실온에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 1.05 mmol) 및 L-알라닌 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.18 g, 1.15 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.26 g, 2.62 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:4) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 (2S)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트 (0.62 g, 1.07 mmol, 100%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
mp.139 - 132℃
(2) 실시예 19-(1) 에서 수득한 에틸 (2S)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트 (0.52 g, 0.901 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, (2S)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (0.44 g, 0.801 mmol, 89%) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 20
(2S)-2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산
염화아세틸 (0.12 g, 1.53 mmol) 을, 실시예 19-(2) 에서 수득한 (2S)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (0.24 g, 0.437 mmol), 피리딘 (0.16 g, 1.97 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 1N 염산 (1 ml) 및 포화 염수로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2S)-2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (60 ㎎, 0.102 mmol, 23 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 21
(2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.19 g, 1.15 mmol) 를 실온에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 1.05 mmol) 및 D-알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.16 g, 1.15 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.26 g, 2.62 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (2:1)] 로 정제하여, 메틸 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트(0.61 g, 1.08 mmol, 100%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 21-(1) 에서 수득한 에틸 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피오네이트 (0.51 g, 0.906 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (0.37 g, 0.674 mmol, 74%) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 22
(2R)-2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산
염화아세틸 (0.10 g, 1.28 mmol) 을, 실시예 21-(2) 에서 수득한 (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (0.20 g, 0.364 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.64 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 60℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 1N 염산 (1 ml) 및 포화 염수로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, (2R)-2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산 (60 ㎎, 0.102 mmol, 28 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 23
트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.37 g, 2.30 mmol) 를 실온에서 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 메틸 트라넥사메이트 히드로클로라이드 (0.46 g, 2.19 mmol) 의 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.46 g, 4.60 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석시켰다. 이를 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 메틸 트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실레이트 (1.2 g, 1.98 mmol, 95%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 23-(1) 에서 수득한 메틸 트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실레이트 (1.0 g, 1.58 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3.5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml, 2 회) 로 추출하고, 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 로 정제하여, 트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 (0.50 g, 0.810 mmol, 51%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 24
트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산
염화아세틸 (0.13 g, 1.70 mmol) 을 실온에서 실시예 23-(2) 에서 수득한 트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 (0.3 g, 0.486 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.19 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 물 (5 ml) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 밤새 교반하고, 유기층을 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산 (0.28 g, 0.425 mmol, 87 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 25
N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]-(S)-시클로헥실알라닌
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 (S)-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.51 g) 를 실시예 15에 기재된 방법에 따라 반응 처리하여, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸-(S)-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르 (1.3 g) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (5 ml) 을, 실시예 25-(1) 에서 수득한 N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸-(S)-시클로헥실알라닌 메틸 에스테르 (1.3 g) 의 테트라히드로푸란 (6 ml) 및 메탄올 (15 ml) 중 용액에 첨가하고, 60℃에서 30 분간 교반했다. 반응 용액에 물 (50 ml) 을 첨가하여 희석하고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물로부터, N-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸-(S)-시클로헥실알라닌 (1.1 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 26
2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산
(1) 방법 A: 나트륨 보로하이드라이드 1.23 g (32.5 mmol) 을 실온에서, 메탄올 (50 ml) 중 메틸 3-메톡시카르보닐푸란-2-아세테이트 1.287 g (6.494 mmol) 의 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물에 붓고, 디에틸 에테르로 3 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=3/1, 이어서 1/1) 로 정제하여, 메틸 2-(2-히드록시에틸)푸란-3-카르복실레이트를 수득했다.
방법 B: 보란-테트라히드로푸란 1M 용액 (400 ml, 0.4 mol) 을 빙냉 하에서, 메틸 3-메톡시카르보닐푸란-2-카르복실레이트 (78.6 g, 0.4 mol) 의 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 용액에 적가하고, 70℃에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (10 ml) 을 반응 용액에 첨가하여 반응을 중지시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 물 (100 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 2 회 추출했다. 추출물을 1N 염산 및 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10:1, 이어서 1:1)] 로 정제하여, 메틸 2-(2-히드록시에틸)푸란-3-카르복실레이트를 수득했다.
무색 액체, 양 53.3 g, 수율 79%
(2) 방법 C: 톨루엔 중 디에틸 아조디카르복실레이트 (100 g, 230 mmol) 의 40% 용액을 빙냉 하에서, 실시예 26-(1) 에서 수득한 메틸 2-(2-히드록시에틸)푸란-3-카르복실레이트 (39.08 g, 229.7 mmol), 트리페닐포스핀, 프탈이미드 (33.8 g, 230 mmol) 의 테트라히드로푸란 (300 ml) 중 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1) 로 정제하여, 메틸 2-(2-프탈이미드에틸)푸란-3-카르복실레이트를 수득했다. 이를 추가 정제 없이 다음 단게에서 사용했다.
상기 수득한 메틸 2-(2-프탈이미드에틸)푸란-3-카르복실레이트 및 히드라진 모노하이드레이트 (11.1 ml, 230 mmol) 의 에탄올 (500 ml) 중 용액을 1 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고 교반하고, 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 수집한 여과액을 농축시키고, 메탄올 (200 ml) 에 용해시키고, 진한 염산 (25 ml)으로 처리했다. 이를 농축시키고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성된 침전물을 수집하여, 메틸 2-(2-아미노에틸)푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드를 수득했다.
담갈색 분말, 양 22.38 g, 수율 57%
방법 D: 염화메탄술포닐 (4.88 ml, 63 mmol) 을, 실시예 26-(1) 에서 수득한 메틸 2-(2-히드록시에틸)푸란-3-카르복실레이트 (10.2 g, 60 mmol) 및 트리에틸아민 (11.7 ml, 84 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 10 분간 교반했다. 불용성 물질을 여과하고, 용매를 증류 제거했다. 잔류물 및 칼륨 프탈이미드 (14.45 g, 78 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (200 ml) 의 혼합 용액을 110℃에서 15 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (1000 ml) 로 희석하고, 에틸아세테이트 (300 ml ×3) 로 추출했다. 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 증류 제거했다. 헥산-에틸 아세테이트를 잔류물에 첨가하고, 결정을 여과했다. 결정을 다시 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 감압 하에서 증류 제거했다. 헥산-디에틸 에테르를 잔류물에 첨가하고, 결정을 여과하여, 메틸 2-(2-프탈이미도에틸)푸란-3-카르복실레이트 (10 g, 56%) 를 수득했다.
상기 수득한 2-(2-프탈이미도에틸)푸란-3-카르복실레이트 (50 g, 0.167 mmol) 및 히드라진 모노하이드레이트 (16.2 ml, 0.334 mmol) 의 에탄올 (700 ml) 중 혼합 용액을 1 시간 동안 환류 하에서 가열했다. 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 에틸 아세테이트 (600 ml) 를 첨가하고, 불용성 물질을 여과하고, 불용성 물질을 에틸 아세테이트 (400 ml ×3) 로 더 세척했다. 에틸 아세테이트 용액을 합하고, 감압 하에서 증류 제거한 후, 잔류물을 메탄올 (20 ml) 에 용해시켰다. 진한 염산 (13.9 ml) 을 빙냉 하에서 첨가하여 히드로클로라이드를 생성시키고, 에틸 아세테이트-디에틸에테르를 첨가하고, 침전된 결정을 여과하여, 메틸 2-(2-아미노에틸)푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (16.4 g, 48%) 를 수득했다.
(3) 디에틸 시아노포스포네이트 (4.10 ml, 27.0 mmol) 를 실온에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (11.7 g, 24.6 mmol), 실시예 26-(2) 에서 수득한 메틸 2-(2-아미노에틸)푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (5.05 g, 24.6 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데-7-센 (4.04 ml, 27.0 mmol) 및 트리에틸아민 (5.13 ml, 36.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (80 ml) 중 용액에 교반하면서 적가하고, 이를 실온에서 밤새 교반했다. 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 메틸 2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트를 수득했다.
백색 분말, 양 13.67 g, 수율 88%
(4) 방법 E: 1N 수산화나트륨 수용액 (40 ml) 을, 실시예 26-(3) 에서 수득한 메틸 2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (12.85 g, 20.43 mmol) 의 메탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 1N 염산 (45 ml) 을, 교반하면서 수득한 수용액에 적가했다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고 건조시켜, 2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산을 수득했다.
백색 분말, 양 11.31 g, 수율 90%
방법 F: 염화티오닐 (11.7 g, 98.7 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (17 g, 32.9 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.3 ml) 의 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 26-(2) 에서 수득한 메틸 2-(2-아미노에틸)푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (8.2 g, 42.8 mmol), 트리에틸아민 (10.8 g, 107 mmol) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (2:1)] 로 정제하여, 메틸 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (22.1 g, 32.9 mmol) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
상기 수득한 메틸 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (22.1 g, 32.9 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (70 ml) 및 에탄올 (140 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (100 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-물 (1:1) 로부터 재결정화함으로써 정제하여, 2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산 (10.4g, 16.9 mmol) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 27
2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산
염화아세틸 (0.31 ml, 4.34 mmol) 을, 실시예 26-(4) 에서 수득한 2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산 (0.762 g, 1.239 mmol) 및 피리딘 (0.45 ml, 5.57 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 적가하고, 이를 그대로 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1-에틸 아세테이트) 로 정제하여, 2-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산을 수득했다.
무색 발포체, 양 0.438 g, 수율 54%
실시예 28
5-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-2,4-디카르복실산
(1) 에틸 클로로포르밀아세테이트 칼륨 염 (91.32 g, 0.4841 몰) [t-부톡시칼륨 (112 g, 1 몰) 을 빙냉 하에서, 에틸 클로로포르메이트 (123 g, 1 몰) 및 에틸 포르메이트 (74 g, 1 몰) 의 디이소프로필 에테르 (500 ml) 중 용액에 서서히 첨가하고, 실온에서 밤새 교반하고, 생성된 침전물을 수집하여, 디이소프로필 에테르로 세척하고, 건조시켜 수득함 (양 150 g)]을 실온에서 디메틸 3-옥소글루타레이트 (84.30 g, 0.4841 몰) 의 피리딘 (300 ml) 중 용액에 첨가하고, 이를 90℃에서 1 일간 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=3/1-2/1) 로 정제하여, 메틸 5-에톡시카르보닐-3-메톡시카르보닐푸란-2-아세테이트를 수득했다.
황색 액체, 양 88.61 g, 수율 68%
(2) 테트라히드로푸란 중 1.0 M 보란 용액 (328 ml, 0.328 몰) 을 -78℃에서 실시예 28-(1) 에서 수득한 메틸 5-에톡시카르보닐-3-메톡시카르보닐푸란-2-아세테이트 (88.61 g, 0.3279 몰) 의 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 용액에 적가하고, 실온에서 8 시간 동안 교반했다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 염화암모늄 수용액을 그곳에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거했다. 수득한 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=3/1-2/1-1/1) 로 정제하여, 에틸 5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시카르보닐푸란-2-카르복실레이트를 수득했다.
황색 액체, 양 36.98 g, 수율 47%
(원료 물질 회수: 24.98 g, 회수율 28%)
(3) 염화메탄술포닐 (21.0 g, 0.183 몰) 을 빙냉 하에서 실시예 28-(2) 에서 수득한 에틸 5-(2-히드록시에틸)-4-메톡시카르보닐푸란-2-카르복실레이트 (36.98 g, 0.1527 몰) 및 트리에틸아민 (31.9 ml, 0.229 몰) 의 디에틸 에테르 (100 ml) 중 용액에 적가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 수집한 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (300 ml) 에 용해시키고, 거기에 프탈이미드 칼륨 (33.9 g, 0.183 몰) 을 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 물을 반응 용액에 붓고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하여, N-[2-(5-에톡시카르보닐-3-메톡시카르보닐푸란-2-일) 에틸]프탈이미드를 수득했다.
백색 분말, 양 44.6 g, 수율 795
(4) 실시예 28-(3) 에서 수득한 N-[2-(5-에톡시카르보닐-3-메톡시카르보닐푸란-2-일) 에틸]프탈이미드 (0.86 g, 2.31 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.11 ml, 2.31 mol) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액을 1 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 수득한 습윤 분말을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수집한 여과액을 농축시켜, 미정제 에틸 5-(2-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐푸란-2-카르복실레이트를 수득했다. 디에틸 시아노포스포네이트 (0.38 ml, 2.52 mmol) 를 실온에서 교반하면서, (2R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.004 g, 2.101 mmol), 상기 수득한 미정제 에틸 5-(2-아미노에틸)-4-메톡시카르보닐푸란-2-카르복실레이트 및 트리에틸아민 (0.44 ml, 3.15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 적가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 물을 반응 용액에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/에틸 아세테이트=1/1-1/3) 로 정제하여, 2-에틸 4-메틸 5-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-2,4-디카르복실레이트를 수득했다.
무색 발포체, 양 0.832 g, 수율 57%
(5) 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 을, 실시예 28-(4) 에서 수득한 2-에틸 4-메틸 5-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-2,4-디카르복실레이트 (0.616 g, 0.879 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 1N 염산 (6 ml) 을 수득한 수용액에 교반하면서 적가했다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-2,4-디카르복실산을 수득했다.
백색 분말, 양 0.417 g, 수율 72%
실시예 29
5-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실산
(1) 에틸 5-(클로로메틸)푸란-2-카르복실레이트 (5.240 g, 27.78 mmol) 및 칼륨 프탈이미드 (5.40 g, 29.2 mmol) 를 65℃에서 0.5 시간 동안 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중에서 교반했다. 물을 반응 용액에 붓고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, N-[[5-(에톡시카르보닐)푸란-2-일]메틸]프탈이미드를 수득했다.
담갈색 분말, 양 7.766 g, 수율 93%
(2) 실시예 29-(1) 에서 수득한 N-[[5-(에톡시카르보닐)푸란-2-일]메틸]프탈이미드 (0.70 g, 2.34 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.11 ml, 2.34 mmol) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액을 1 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액의 용매를증류 제거하고, 수득한 습윤 분말을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수집한 여과액을 농축시켜, 에틸 5-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트를 수득했다. 디에틸 시아노포스포네이트 (0.39 ml, 2.55 mmol) 을 실온에서 교반하면서 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.015 g, 2.124 mmol), 상기 수득한 미정제 에틸 5-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트 및 트리에틸아민 (0.44 ml, 3.19 mmol) 에 적가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1, 이어서 1/3)으로 정제하여, 에틸 5-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4-1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실레이트를 수득했다.
백색 분말, 양 1.238 g, 수율 93%
에틸 아세테이트-디에틸 에테르로부터의 재결정화로 백색 결정을 수득했다.
(3) 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을, 실시예 29-(2) 에서 수득한 에틸 5-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4-1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실레이트 (0.754 g, 1.199 mmol) 의 메탄올 (10 ml)-테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에서 농축시키고, 물로 희석하고, 1N 염산 (3 ml) 을 수득한 수용액에 교반하면서 적가했다. 생성된 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 5-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실산을 수득했다.
백색 분말, 양 0.471 g, 수율 65%
실시예 30
3-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실산
(1) 헥산 중 n-부틸리튬 1.6M 용액 (100 ml, 160 mmol) 을 질소 기류 하 -78℃에서 푸란-3-메탄올 (7.840 g, 79.92 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액에 적가하고, 빙냉 하에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 -78℃로 냉각시키고, 분쇄 드라이아이스 10 g을 첨가하고, 반응 용액을 교반하면서 온도를 -78℃로부터 실온으로 서서히 승온했다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 메탄올 중 염화수소의 약 10% 용액 (200 ml) 을 수득한 잔류물에 첨가하고, 밤새 환류 하에 가열했다. 반응 용액의 용매를 감압 하에서 증류 제거하고, 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트=3/1, 이어서 1/1) 로 정제하여, 메틸 3-(히드록시메틸)푸란-2-카르복실레이트를 수득했다.
갈색 액체, 양 10.14 g, 수율 81%
(2) 염화메탄술폰산 (5.53 ml, 71.4 mmol) 을 빙냉 하에서 실시예 30-(1) 에서 수득한 메틸 3-(히드록시메틸)푸란-2-카르복실레이트 (10.14 g, 64.94 mmol) 및트리에틸아민 (13.6 ml, 97.4 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중 용액에 적가하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 수집한 여과액의 용매를 감압 하에서 증류 제거했다. 수득한 잔류물을 N,N-디메틸포름아미드 (80 ml) 에 용해시키고, 프탈이미드 칼륨 (33.9 g, 0.183 몰) 을 첨가하고, 60℃에서 4 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 붓고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반했다. 생성된 침전물을 여과하여 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, N-[[2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일]메틸]프탈이미드를 수득했다.
담갈색 분말, 양 13.18 g, 수율 71%
(3) 실시예 30-(2) 에서 수득한 N-[[2-(메톡시카르보닐)푸란-3-일]메틸]프탈이미드 (0.77 g, 2.68 mmol) 및 히드라진 모노히드레이트 (0.13 ml, 2.68 mmol) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액을 1 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액의 용매를 증류 제거하고, 수득한 습윤 분말을 에틸 아세테이트로 세척하고, 수집한 여과액을 농축시켜, 메틸 3-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트를 수득했다.
디에틸 시아노포스포네이트 (0.44 ml, 2.93 mmol) 을 실온에서 교반하면서테트라히드로푸란 (20 ml) 중 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.166 g, 2.440 mmol), 상기 수득한 미정제 메틸 3-(아미노메틸)푸란-2-카르복실레이트 및 트리에틸아민 (0.51 ml, 3.66 mmol) 에 적가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다. 수집한 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 증류 제거했다. 수득한 미정제 생성물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산/에틸 아세테이트=1/1, 이어서 1/3) 로 정제하여, 미정제 메틸 3-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실레이트를 수득했다.
1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을 상기 수득한 화합물의 메탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 밤새 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 물로 희석하고, 1N 염산 (3 ml) 을 수득한 수용액에 교반하면서 적가했다. 수득한 침전물을 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켜, 3-[[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸-3-히드록시프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]메틸]푸란-2-카르복실산을 수득했다.
백색 분말, 양 0.531 g, 수율 36%
실시예 31
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산
(1) 염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시켰다. 상기 용액을, 메틸 4-아미노페닐아세테이트 히드로클로라이드 (0.46 g, 2.30 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분간 교반했다. 물을 상기 혼합물에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [에틸 아세테이트-헥산 (1:1)] 로 정제하여, 메틸 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세테이트 (1.21 g, 1.81 mmol, 94%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 31-(1) 에서 수득한 메틸 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세테이트 (1.0 g, 1.50 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.0 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 1 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출했다 (50 ml ×2). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 로부터 재결정화함으로써 정제하여, 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 (0.74 g, 1,21 mmol, 81%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 32
4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산
염화아세틸 (90 ㎎, 1.15 mmol) 을, 실시예 31-(2) 에서 수득한 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 (0.2 g, 0.327 mmol), 피리딘 (0.12 g, 1.47 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 물 (5 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 밤새 추가 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)] 로 정제하여, 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 (73 mg, 0.112 mmol, 34%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 33
3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (12.9 g, 79.9 mmol) 을 실온에서 4-아세틸아미노벤조산 (13 g, 72.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 현탁액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (12.5 g, 43.6 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 2 시간 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-3-옥소프로피오네이트 (14.77 g, 59.3 mmol,82%) 를 무색 판상물으로서 수득했다.
(2) 나트륨 보로하이드라이드 (2.9 g, 77.1 mmol) 를 0℃에서 메탄올 (150 ml) 중 실시예 33-(1) 에서 수득한 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-3-옥소프로피오네이트 (14.7 g, 59.3 mmol) 의 용액에 첨가했다. 0℃에서 10 분간 교반한 후, 반응을 5% KHSO4로 정지시키고, 용매를 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-테트라히드로푸란 (1:1, 100 ml)으로 3 회 추출하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2.1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 로부터의 재결정화로 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-3-히드록시프로피오네이트(11.2 g, 44.4 mmol, 75%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(3) 실시예 33-(2) 에서 수득한 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (11.2 g, 44.6 mmol), 트리에틸아민 (5.4 g, 53.6 mmol), 염화메탄술포닐 (5.6 g, 49.1 mmol) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 의 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (7.5 g, 49.1 mmol) 을 상기 용액에 첨가했다. 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-2-프로페노에이트 (8.0 g, 34.3 mmol, 77%) 를 무색프리즘으로 수득했다.
(4) 10% 팔라듐 탄소 (0.7 g) 를, 에탄올 (100 ml) 중 실시예 33-(3) 에서 수득한 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)-2-프로페노에이트 (7.8 g, 33.4 mmol) 의 용액에 첨가했다. 상압 촉매 환원 반응을 실온에서 수행했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:10) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)프로피오네이트 (8.3 g, 35.3 mmol, 100%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(5) 실시예 33-(4) 에서 수득한 에틸 3-(4-아세틸아미노페닐)프로피오네이트 (8.0 g, 34.0 mmol), 진한 염산 (30 ml) 및 에탄올 (30 ml) 의 혼합물을 2 시간 동안 환류 하에 가열했다. 반응 용액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로부터 재결정화함으로써, 에틸 3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (4.0 g, 17.4 mmol, 51%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(6) 염화티오닐 (0.34 g, 2.81 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.962 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (3 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 33-(5) 에서 수득한 에틸 3-(4-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.24 g, 1.06 mmol), 트리에틸아민 (0.24 g, 2.41 mmol) 및 테트라히드로푸란 (3 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (3:4)] 로 정제하여, 에틸 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (0.51 g, 0.734 mmol, 76%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(7) 실시예 33-(6) 에서 수득한 에틸 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (0.4 g, 0.575 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml ×2) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트) 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[4-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (0.16 g, 0.256 mmol, 45%) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 34
3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
염화아세틸 (2.0 g, 25.2 mmol) 을, 실시예 33-(7) 에서 수득한 3-[4-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (4.5 g, 7.20 mmol), 피리딘 (2.6 g, 32.4 mmol) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 물 (40 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 밤새 추가 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-아세톤-에틸 아세테이트 (3:1.5:0.1)] 로 정제하여, 3-[4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (3.2 g, 4.68 mmol, 65%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 35
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
(1) 방법 A: 10% 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를, 에틸 3-(3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (10 g, 45.2 mmol) 의 에탄올 (200 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 12 시간 동안 수소 기체 분위기 하에서 상압 촉매 환원 반응으로 처리했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (15 ml) 중 염화수소의 4N 용액을 그곳에 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 로 세척하여, 에틸 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (10.4 g, 45.3 mmol, 100%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
방법 B: 10% 팔라듐 탄소 (2.5 g) 을, 에틸 3-(3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (25 g, 0.113 몰) 의 에탄올 (500 ml) 중 용액에 첨가하고, 포름산 (29 g, 0.622 몰) 을 적가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하여 제거하고, 에틸 아세테이트 (30 ml) 중 염화수소의 4N 용액을 여과액에 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 세척하여, 에틸 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (24 g, 0.104 몰, 92%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 35-(1) 에서 수득한 에틸 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.48 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.24 g, 2.41 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (1.2 g, 1.73 mmol, 90%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 방법 C: 실시예 35-(2) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (1.1 g, 1.58 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 추출물을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 로부터 재결정화함으로써 정제하여, 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (1.0 g, 1.66 mmol, 100%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
방법 D: 트리에틸아민 (2.0 g, 19.6 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (10 g, 19.2 mmol) 의 아세토니트릴 (60 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 빙냉시키고, 염화피발로일 (2.5 g, 21.1 mmol) 을 질소 기류 하에 10 분에 걸쳐 적가하고, 상기 혼합물을 빙냉 하에서 30 분간 그대로 교반했다. 실시예 35-(1) 에서 수득한 에틸 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (5.7 g, 24.8 mmol) 를 첨가하고, 트리에틸아민 (4.3 g, 42.2 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 60℃에서 3 시간 동안 교반했다. 1N 염산 (10 ml) 을 첨가하고, 물을 더 첨가하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 3 회 추출했다. 유기층 전체를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올 (80 ml) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (40 ml) 을 첨가했다. 이를 60℃에서 30 분간 교반하고, 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (80 ml) 로 2 회 추출했다. 추출물을 합하고, 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터 결정화하고, 에탄올-물 (1:1) 로부터 재결정화함으로써 정제하여, 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (8.5 g, 13.6 mmol. 71%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 36
3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
염화아세틸 (0.22 g, 2.80 mmol) 을, 실시예 35-(3) 에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (0.5 g, 0.800 mmol), 피리딘 (0.28 g, 3.60 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로 -5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (0.41 g, 0.615 mmol, 77%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 37
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피온산
(1) 4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드 (5 g, 27.6 mmol), (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스핀 (11 g, 31.8 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 ml) 의 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 실온에서 3 시간 동안 추가 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (10 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산-에틸 아세테이트 (2:1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:5) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (5.12 g, 20.4 mmol, 75%) 를 무색 분말로 수득했다. 10% 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를, 수득한 에틸 3-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트의 에탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 상압 촉매 환원 반응 처리했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 염화수소의 4N 용액을 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 세척하여, 에틸 3-(아미노-4-메톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (5.07 g, 19.5 mmol, 96%) 를 무색 침상물으로서수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.47 mg, 3.94 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.7 g, 1.35 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (7 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (7 ml) 에 용해시키고, 상기 용액을, 실시예 37-(1) 에서 수득한 에틸 3-(아미노-4-메톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.39 g, 1.48 mmol), 트리에틸아민 (0.34 g, 3.38 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피오네이트 (0.81 g, 1.12, mmol, 83%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 실시예 37-(2) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피오네이트 (0.7 g, 0.965 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (7 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피온산 (0.61 g, 0.931 mmol, 96%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 38
3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피온산
염화아세틸 (0.13 g, 1.60 mmol) 을, 실시예 37-(3) 에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피온산 (0.3 g, 0.458 mmol), 피리딘 (0.16 g, 2.06 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터 재결정화함으로써 정제하여, 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시페닐]프로피온산 (0.23 g, 0.330 mmol, 72%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 39
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (9.8 g, 60.7 mmol) 을 실온에서 2-메틸-3-니트로벤조산 (10 g, 55.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 현탁액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (8.7 g, 30.4 mmol) 을 상기 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 60℃에서 3 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 포화 염화암모늄 수용액으로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)] 및 헥산으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (9.7 g, 38.7 mmol, 70%) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 나트륨 보로하이드라이드 (1.5 g, 38.7 mmol) 를 0℃에서 실시예 39-(1) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (9.7 g, 38.7 mmol) 의 에탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 30 분간 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 로 희석하고, 물, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)] 로 정제하여, 에틸3-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (3.4 g, 13.4 mmol, 35%) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 39-(2) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (3.4 g, 13.4 mmol), 트리에틸아민 (1.6 g, 16.1 mmol), 염화메탄술포닐 (1.7 g, 14.7 mmol) 및 에틸 아세테이트 (35 ml) 의 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (2.2 g, 14.7 mmol) 을 상기 용액에 첨가했다. 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 5% 황산수소칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10:1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (1:98 g, 8.42 mmol, 63%) 를무색 분말로 수득했다.
(4) 10% 팔라듐 탄소 (0.2 g) 을, 실시예 39-(3) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (1.9 g, 8.03 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중 용액에 첨가했다. 상압 촉매 환원 반응을 실온에서 밤새 수행했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 중 염화수소의 4N 용액을 첨가했다. 감압 하에서 농축시킨 후, 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1:1) 으로 세척하여, 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (1.84 g, 7.55mmol, 94%) 를 무색 판상물으로서 수득했다.
(5) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 39-(4) 에서 수득한 에틸 3-(3-아미노-2-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.51 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피오네이트 (1.0 g, 1.41 mmol, 73%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 39-(5) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피오네이트 (1.0 g, 1.41 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)] 로 정제하여, 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.54 g, 0.845 mmol, 60%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 40
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산
염화아세틸 (0.10 g, 1.31 mmol) 을, 실시예 39-(6) 에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.24 g, 0.376 mmol), 피리딘 (0.13 g, 1.69 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.18 g, 0.264 mmol, 70%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 41
3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (4.9 g, 30.4 mmol) 을 실온에서 2-메틸-5-니트로벤조산 (5 g, 27.6 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (4.4 g, 15.2 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 60℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (4:1)] 로 정제하여, 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (5.4 g, 21.5 mmol, 78%) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 나트륨 보로하이드라이드 (0.98 g, 25.8 mmol) 를 -78℃에서 실시예 41-(1) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (5.4 g, 21.5 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중 용액에 첨가했다. -78℃에서 30 분간 교반한 후, 1N 염산 (30 ml) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)] 로 정제하여, 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (4.7 g, 18.6 mmol, 86%) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 41-(2) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (4.5 g, 17.8 mmol), 트리에틸아민 (2.2 g, 21.4 mmol), 염화메탄술포닐 (2.2 g, 19.6 mmol) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (3.9 g, 19.6 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (40 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (3.1 g, 13.2 mmol, 74%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(4) 10% 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를, 실시예 41-(3) 에서 수득한 에틸 3-(2-메틸-5-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.9 g, 12.3 mmol) 의 에탄올 (60 ml) 중 용액에 첨가했다. 상기 현탁액을 실온에서 4 시간 동안 상압 촉매 환원 반응 처리했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (5 ml) 중 염화수소의 4N 용액을 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-Et2O (1:1) 로 세척하여, 에틸 3-(5-아미노-2-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.7g, 11.1 mmol, 90%) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(5) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 41-(4) 에서 수득한 에틸 3-(5-아미노-2-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.51 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메틸페닐]프로피오네이트 (1.2 g, 1.69 mmol, 88%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 41-(5) 에서 수득한 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메틸페닐]프로피오네이트 (1.1 g, 1.55 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml ×2) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.62 g, 0.970 mmol, 63%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 42
3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산
염화아세틸 (0.13 g, 1.64 mmol) 을, 실시예 41-(6) 에서 수득한 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.3 g, 0.469 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.11 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 추가 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필) -7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸페닐]프로피온산 (0.33 g, 0.484 mmol, 100%) 을 무색무정형 분말로 수득했다.
실시예 43
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산
(1) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 메틸 3-아미노-2-메틸벤조에이트 히드로클로라이드 (0.43 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조에이트(0.50 g, 0.749 mmol, 39%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 43-(1) 에서 수득한 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조에이트 (0.4 g, 0.60 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml) 및 에탄올 (4 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터 재결정화함으로써 정제하여, 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산 (0.16mg, 0.262 mmol, 44%) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 44
3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산
염화아세틸 (36 ㎎, 0.458 mmol) 을, 실시예 43-(2) 에서 수득한 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산 (80 ㎎, 0.131 mmol), 피리딘 (47 ㎎, 0.589 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산 (85 mg, 0.130 mmol, 99%) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 45
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조산
(1) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 메틸 3-아미노-4-메틸벤조에이트 히드로클로라이드 (0.43 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)] 로 정제하여, 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조에이트 (0.99 g, 1.48 mmol, 77%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 45-(1) 에서 수득한 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조에이트 (0.89 g, 1.33 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조산 (0.62 g, 1.01 mmol, 76%) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 46
3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조산
염화아세틸 (0.13 g, 1.72 mmol) 을, 실시예 45-(2) 에서 수득한 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조산 (0.3 g, 0.491 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.21 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸벤조산 (0.28 g, 0.429 mmol, 87%) 을 무색 무정형 분말로수득했다.
실시예 47
4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸벤조산
(1) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 벤질 4-아미노-3-메틸벤조에이트 히드로클로라이드 (0.59 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여, 벤질 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-3-메틸벤조에이트(0.89 g, 1.20 mmol, 62%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 10% 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를, 실시예 47-(1) 에서 수득한 벤질 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-3-메틸벤조에이트 (0.8 g, 1.08 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 3 시간 동안 상압에서 촉매 환원 반응으로 처리했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증류 제거하여, 4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸벤조산 (0.69 g, 1.06 mmol, 98%) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 48
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-3-메틸벤조산
실시예 47-(2) 에서 수득한 4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸벤조산 (0.3 g, 0.459 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 및 에탄올 (3 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1:3) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-3-메틸벤조산 (0.17 g, 0.278 mmol, 61%) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 49
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피온산
(1) 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (2 g, 12.0 mmol), 탄산칼륨 (2.5 g, 18.0 mmol), 요오도에탄 (2.4 g, 15.6 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 4-에톡시-3-니트로벤즈알데히드 (2.48 g, 12.7 mmol, 100%) 를 황색 오일로 수득했다.
(2) 실시예 49-(1) 에서 수득한 4-에톡시-3-니트로벤즈알데히드 (2.48 g, 12.7 mmol), (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스핀 (4.8 g, 13.7 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ml) 의 혼합물을 0℃에서 30 분간 교반했다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (15ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1:5) 로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(4-에톡시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (3.18 g, 12.0 mmol, 94%) 를 황색 프리즘으로 수득했다.
(3) 10% 팔라듐 탄소 (0.3 g) 를, 실시예 49-(2) 에서 수득한 에틸 3-(4-에톡시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.9 g, 10.9 mmol) 의 에탄올 (60 ml) 중 용액에 첨가하고, 실온에서 5 시간 동안 상압 촉매 환원 반응으로 처리했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 중 염화 수소의 4N 용액에 용해시켰다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로 세척하여, 에틸 3-(3-아미노-4-에톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.5 g, 9.13 mmol,84%) 를 무색 침상물으로서 수득했다.
(4) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 상기 혼합물을 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 이를 실시예 49-(3) 에서 수득한 에틸 3-(3-아미노-4-에톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.58 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분간 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)] 로 정제하여에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피오네이트 (0.7 g, 0.947 mmol, 49%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(5) 실시예 49-(4) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피오네이트 (0.6 g, 0.812 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60℃에서 30 분간 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트:헥산 (1:1) 로부터 재결정화함으로써 정제하여, 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피온산 (0.51 g, 0.762 mmol, 94%) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 50
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피온산
염화아세틸 (86 ㎎, 1.10 mmol) 을, 실시예 49-(5) 에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피온산 (0.21 g, 0.314 mmol), 피리딘 (0.11 g, 1.41 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터 재결정화하여, 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-에톡시페닐]프로피온산 (175 ㎎, 0.246 mmol, 78%) 을 무색 침상물으로서 수득했다.
실시예 51
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피온산
(1) 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (2 g, 12.0 mmol), 탄산칼륨 (2.5 g, 18.0 mmol), 2-브로모프로판 (2.3 g, 18.0 mmol), 요오드화나트륨 (3.0 g, 20.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 50℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에서 농축시켜, 4-이소프로폭시-3-니트로벤즈알데히드 (1.2 g, 5.74 mmol, 48 %) 를 황색 오일로 수득했다.
(2) 실시예 51-(1)에서 수득한 4-이소프로폭시-3-니트로벤즈알데히드 (1.2 g, 5.74 mmol), (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스핀 (2.2 g, 6.19 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물을 O ℃에서 30 분 동안 교반했다. 실온에서 3 시간 동안 더 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (10 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 에틸 3-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (1.63 g, 5.84 mmol, 100 %)를 황색 오일로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 에탄올 (40 ml) 중 실시예 51-(2)에서 수득한 에틸 3-(4-이소프로폭시-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (1.4 g, 5.12 mmol) 의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 상압 촉매 반응시키고, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 여기에 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (3 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 에틸 3-(3-아미노-4-이소프로폭시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (1.1 g, 3.82 mmol, 75 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(4) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 실온에서 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 이를 실시예 51-(3)에서 수득한 에틸 3-(3-아미노-4-이소프로폭시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.61 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (3:2)]로 정제하여 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피오네이트 (0.76 g, 1.01 mmol, 53 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(5) 실시예 51-(4)에서 수득한 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피오네이트 (0.66 g, 0.876 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피온산 (0.51 g, 0.74 mmol, 85 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 52
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피온산
염화아세틸 (80 mg, 1.02 mmol) 를 실시예 51-(5)에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피온산 (0.20 g, 0.293 mmol), 피리딘 (0.10 g, 1.32 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-이소프로폭시페닐]프로피온산 (155 mg, 0.214 mmol, 73 %) 를무색 침상물로 수득했다.
실시예 53
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산
(1) 요오도메탄 (3.0 g) 및 탄산칼륨 (2.7 g) 을 4-플루오로-3-니트로벤조산 (3.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액에 에틸 아세테이트 (100 ml) 를 첨가하여 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올 (100 mml)에 용해시키고, 10 % 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를 첨가하여, 수소 기체 대기 하에 4 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액을 알루미늄 리튬 히드라이드 (1.2 g) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 현탁액에 실온에서 교반하면서 10 분 동안 적가했다. 반응 용액을 가열하여 1 시간 동안 환류시키고, 빙냉시키고, 물 (1.2 ml) 및 1N 수산화나트륨 (3.6 ml)으로 분해시켰다. 불용물을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 무수 트리플루오로아세트산 (3.3 g) 을 잔류물의 에틸 아세테이트 (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 중탄산나트륨 수용액을 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 분리하고, 무수 황산나트륨을 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=3:1) 로 정제하여 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노벤질 알콜 (2.5 g) 을 무색 결정으로 수득했다.
(2) 이산화망간 (4.0 g) 을 실시예 53-(1)에서 수득한 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노벤질 알콜 (2.5 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노벤즈알데히드 (1.6 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(3) 수소화나트륨 (0.28 g, 60 %) 을, 실시예 53-(2)에서 수득한 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노벤즈알데히드 (1.4 g) 및 디에틸포스포노아세트산 에틸 에스테르 (1.6 g) 의 테트라히드로푸란 (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (30 ml) 로 희석하고, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 중탄산나트륨 수용액 및 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=20:1) 로 정제하여 에틸 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노신나메이트 (1.3 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 실시예 53-(3)에서 수득한 에틸 4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노신나메이트 (1.2 g) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 90 분 동안 수소 기류에서 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 에틸 3-(4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노페닐)프로피오네이트 (1.15 g) 를 무색 오일로 수득했다.
(5) 방법 A: 나트륨 보로히드라이드 (0.4 g) 를 실시예 53-(4)에서 수득한 에틸 3-(4-플루오로-3-트리플루오로아세틸아미노페닐)프로피오네이트 (1.15 g) 의 에탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=10:1) 로 정제하고, 생성된 무색 오일 (0.9 g) 을 히드로클로라이드로 전환시키기 위해 10 % 염산 (메탄올 용액) 을 첨가하여, 에틸 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로피오네이트 (0.83 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
방법 B: 보란-테트라히드로푸란의 1M 용액 (67 ml, 67 mmol) 을 빙냉 하에, 4-플루오로-3-니트로벤조산 (5.0 g, 27.0 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 적가하고, 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 교반했다. 물 (10 ml) 을 빙냉 하에 반응 용액에 첨가하여 반응을 정지시키고, 용매를 증류 제거시켰다. 물 (100 ml) 을 잔류물에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 2 회 추출했다. 추출물을 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트=4:1, 이어서 2:1]로 정제하여 4-플루오로-3-니트로벤질 알콜 (4.5 g, 97 %) 을 무색 오일로 수득했다.
피리딘-삼산화황 착물 (4.65 g, 29.2 mmol) 의 디메틸술폭시드 (12 ml) 중 현탁액을 상기 수득한 4-플루오로-3-니트로벤질 알콜 (1.0 g, 5.84 mmol) 및 트리에틸아민 (4.07 ml, 29.2 mmol) 의 디클로로메탄 (20 ml) 중 용액에 첨가했다.혼합물을 실온에서 15 분 동안 교반하고, 반응 용액을 디에틸 에테르 (150 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 및 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시키고, 용매를 감압 하에 증류 제거시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액 :헥산-에틸 아세테이트 (5:1)]로 정제하여 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (0.86 g, 87 %) 를 무색 결정으로 수득했다.
상기 수득한 4-플루오로-3-니트로벤즈알데히드 (9.4 g, 66.8 mmol), (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스핀 (2.2 g, 21.4 mmol) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 의 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 실온에서 3 시간 동안 더 교반한 후, 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (80 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트(10.0 g, 41.6 mmol, 62 %) 를 황색 침상물로 수득했다.
10 % 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를 에탄올 (100 ml) 중 상기 수득한 에틸 3-(4-플루오로-3-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (5 g, 20.9 mmol) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 상압 촉매 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (7 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트-디에틸 에테르 (1:1) 로 세척하여 에틸 3-(4-아미노-3-플루오로페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (4.8 g, 19.4 mmol,93 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(6) 염화티오닐 (13.7 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.2 ml) 를 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,3-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (20 g) 의 테트라히드로푸란 (200 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 테트라히드로푸란 (100 ml)에 용해시켰다. 이러한 용액을 실시에 53-(5)에서 수득한 에틸 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (10.5 g), 트리에틸아민 (10.7 g) 및 테트라히드로푸란 (100 ml) 의 현탁액에 실온에서 교반하면서 30 분 동안 적가했다. 반응 용액을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 5 % 황산수소칼륨, 수성 포화 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 설페이트로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 증류 제거시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=2:1) 로 정제하여 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-7-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (24.3 g, 91 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(7) 1N 수산화나트륨 (80 ml) 을 실시예 53-(6)에서 수득한 에틸 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-7-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (24.3 g) 의 에탄올 (160 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 냉각시키고, 물 (50 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 에테르 (30 ml) 로 추출했다. 1N 염산을 수성층에 첨가하여 중화시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 에탄올-물 (2:1) 로부터 재결정화시켜 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피온산 (15.7 g, 70 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 54
3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피온산
염화아세틸 (0.13 g) 및 피리딘 (0.16 g) 을 실시예 53-(7)에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피온산 (0.3 g) 의 에틸 아세테이트 (6 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 물 (8 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 3 시간 동안 더 교반했다. 반응 용액을 1N 염산으로 세척하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 메틸렌 클로라이드:메탄올=20:1) 로 정제하여 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-플루오로페닐]프로피온산 (0.21 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 55
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메틸페닐]프로피온산
(1) 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 4-메틸-3-니트로벤조산 (2.0 g) 및 N-메틸모르폴린 (1.34 g) 의 용액을 -10 ℃로 냉각시키고, 여기에 에틸 클로로포르메이트 (1.44 g) 및 나트륨 보로히드라이드 (1.6 g) 을 첨가했다. 이어서, 메탄올 (16 ml) 을 적가했다. 반응 용액을 실온에서 40 분 동안 교반하고, 물 (100 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=3:1, 이어서 1:1) 로 정제하고, 이산화망간 (2.0 g) 을 테트라히드로푸란 (30 ml) 중 생성된 오일 (1.5 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 여과액을 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 4-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (0.5 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(2) 수소화나트륨 (0.15 g, 60 %) 를 실시예 55-(1)에서 수득한 4-메틸-3-니트로벤즈알데히드 (0.5 g) 및 디에틸포스포노아세트산 에틸 에스테르 (0.8 g) 의 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반했다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하여 분해시키고, 이를 에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 4-메틸-3-니트로신남산 에틸 에스테르 (0.55 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 실시예 55-(2)에서 수득한 4-메틸-3-니트로신남산 에틸 에스테르 (0.5 g) 의 에탄올 (15 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 수소 기류에서 3.5 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 염산 (에틸 아세테이트 중 4N 용액) 을 여과액에 첨가하여 3-(3-아미노-4-메틸페닐)프로피온산에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.52 g) 를 결정으로 수득했다.
(4) 염화티오닐 (0.66 g) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.1 ml) 를 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.9 g) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 감압 하에 농축시키고, 톨루엔 (20 ml) 을 첨가하고, 다시 농축시켰다. 테트라히드로푸란 (15 ml) 중 잔류물의 용액을 실시예 55-(3)에서 수득한 3-(3-아미노-4-메틸페닐)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.5 g), 트리에틸아민 (0.88 ml) 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 의 용액에 실온에서 교반하면서 5 분 동안 적가했다. 반응 용액을 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (80 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 중탄산나트륨 수용액으로 세척하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산:에틸 아세테이트=3:1 - 3:2) 로 정제하여 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.1 g) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(5) 1N 수산화나트륨 (6 ml) 을 실시예 55-(4)에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g) 의 에탄올 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 40 분 동안 교반했다. 물 (30 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에테르로 추출하고, 수성층을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메틸렌 클로라이드:메탄올=15:1) 로 정제하여 3-[3-[[(3R,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메틸페닐]프로피온산 (0.78 g) 을 무색 결정으로 수득했다.
실시예 56
3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메틸페닐]프로피온산
실시예 55-(5)에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메틸페닐]프로피온산 (0.5 g) 을 실시예 54의 합성 방법에 따라 반응시키고 처리하여 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메틸페닐]프로피온산 (0.39 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 57
3-[5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메톡시페닐]프로피온산
(1) 요오도메탄 (3.8 g) 및 수소화나트륨 (0.93 g) 을 2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (3.0 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하고,에틸 아세테이트로 추출하고, 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 디에틸포스포노아세트산 에틸 에스테르 (4.2 g) 및 수소화나트륨 (0.82 g, 60 %) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 잔류물 (3.0 g) 의 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하여 희석하고, 5 % 황산수소칼륨으로 세척하고, 수성 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다 . 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트=4:1) 로 정제하여 2-메톡시-5-니트로신남산 에틸 에스테르 (2.0 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를 실시예 57-(1)에서 수득한 2-메톡시-5-니트로신남산 에틸 에스테르 (1.8 g) 의 에탄올 (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 수소 기류에서 교반했다. 반응 용액을 여과하고, 염화수소 (에틸 아세테이트 용액, 4N) 를 여기에 첨가하여 3-(5-아미노-2-메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (1.7 g, 회백색의 침상물) 를 수득했다.
(3) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 실시예 57-(2)에서 수득한 3-(5-아미노-2-메톡시페닐)프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.55 g) 를 실시예 55의 합성 방법에 따라 반응시키고 처리하여 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-5-(2,2-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메톡시페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.2 g) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 53-(3)에서 수득한 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메톡시페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.2 g) 를 1N 수산화나트륨 (10 ml) 을 사용하여 가수분해시켜 3-[5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메톡시페닐]프로피온산 (0.72 g) 을 무색무정형 분말로 수득했다.
실시예 58
3-[5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메톡시페닐]프로피온산
실시예 57 (4)에서 수득한 3-[5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메톡시페닐]프로피온산 (O.6 g) 을 실시예 54의 합성 방법에 따라 반응시키고 처리하여 3-[5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-메톡시페닐]프로피온산 (0.4 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 59
3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 을 실시예 53의 방법에 따라 산 염화물로 전환시키고, 이를 3-아미노페닐아세트산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.43 g)와 반응시켜 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 메틸 에스테르 (0.85 g) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 59-(1)에서 수득한 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 메틸 에스테르 (0.8 g) 를 실시예 53의 방법에따라 알칼리 가수분해시켜 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐아세트산 (0.27 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 60
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 을 실시예 53의 방법에 따라 산 염화물로 전환시키고, 이를 실시예 35-(1)에서 수득한 화합물 (0.55 g) 로 처리하여 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.1 g) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (10 ml) 을 실시예 60-(1)에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g) 의 에탄올 (5 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (30 ml) 을 첨가하여 희석하고, 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물로부터 수득한 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (0.9 g) 을 무색 결정으로 수득했다.
실시예 61
4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세트산
(1) 디페닐포스포릴아지드 (0.65 g, 2.38 mmol) 를 4-(메톡시카르보닐메틸)페닐아세트산 (5 g, 0.024 mol), 트리에틸아민 (3.0 g, 0.030 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 물에 붓고, 에틸 아세테이트 (100 ml ×2) 로 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산칼륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 증류 제거시켰다. 잔류물을 톨루엔 (50 ml)에 용해시키고, 이를 환류 하에 1 시간 동안 가열하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 tert-부탄올 (50 ml)에 용해시키고, 피리딘 (3.8 g, 0.048 mol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 환류 하에 5 시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아세테이트 (3.2 g, 11.5mmol, 48 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 실시예 61-(1)에서 수득한 메틸 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐아세테이트 (3.2 g, 11.5 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (15 ml) 의 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응 용액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (3 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 에탄올-디에틸 에테르 (10:1) 로부터 재결정화시켜 메틸 4-(아미노메틸)페닐 아세테이트 히드로클로라이드 (1.8 g, 8.35 mmol, 73 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 를 (3R,5S)-5-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 실시예 61-(2)에서 수득한 메틸 4-(아미노메틸)페닐아세테이트 히드로클로라이드 (0.47 g, 2.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:3) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 4-[[[3R,5S]-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세테이트 (1.33 g, 2.08 mmol, 100 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(4) 실시예 61-(3)에서 수득한 메틸 4-[[[3R,5S]-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐 아세테이트 (1.2 g, 1.88 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.1 ml) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세트산 (0.87 g, 1.39 mmol, 74 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 62
4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세트산
염화아세틸 (3.5 g, 44.8 mmol) 를 실시예 61-(4)에서 수득한 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세트산 (8 g, 12.8 mmol), 피리딘 (4.6 g, 57.6 mmol) 및 에틸 아세테이트 (100 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 상기 혼합물에 물 (4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (20:1)]로 정제하여 4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐아세트산 (4.5 g, 6.75 mmol, 53 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 63
3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산
(1) 4-아미노메틸벤조산 (10 g, 66.2 mmol) 을 1N NaOH (70 ml)에 용해시키고, 디-tert-부틸 비카르보네이트 (16 g, 74.4 mmol) 를 여기에 실온에서 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 혼합물을 에테르로 세척하고, 수성층을 산성화시키고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 (13.4 g, 53.3 mmol, 81 %) 을 무색 분말로 수득했다.
(2) 카르보닐디이미다졸 (9.5 g, 58.6 mmol) 을 실온에서 실시예 63-(1)에서 수득한 4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)벤조산 (13.4 g, 53.3 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (9.2 g, 32.0 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 수성 포화 염화암모늄으로 2 회 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [헥산-에틸 아세테이트 (2:1)]로 정제하여 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-옥소프로피오네이트 (17 g, 52.9 mmol, 99 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 나트륨 보로히드라이드 (3 g, 79.3 mmol) 를 0 ℃에서 에탄올 (200 ml) 중 실시예 63-(2)에서 수득한 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-옥소프로피오네이트 (17 g, 52.9 mmol) 의 용액에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)]로 정제하여 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-히드록시프로피오네이트 (7.2 g, 22.3 mmol, 42 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(4) 실시예 63-(3)에서 수득한 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-3-히드록시프로피오네이트 (6.4 g, 19.8 mmol), 트리에틸아민 (2.4 g, 13.8 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (2.5 g, 21.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (70 ml) 의 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (3.3 g, 21.8 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-2-프로페노에이트 (4.8 g, 15.7 mmol, 79 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(5) 10 % 팔라듐 탄소 (0.3 g) 를 실시예 63-(4)에서 수득한 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]-2-프로페노에이트 (3.5 g, 11.5 mmol) 의 에탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 상압 촉매 반응시키고, 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켜 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피오네이트 (2.8 g, 9.11 mmol, 79 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(6) 실시예 63-(5)에서 수득한 에틸 3-[4-(tert-부톡시카르보닐아미노메틸)페닐]프로피오네이트 (2.8 g, 9.11 mmol) 및 트리플루오로아세트산 (10 ml) 의 혼합물을 실온에서 10 분 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸아세테이트 (100 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (3 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로부터 결정화시켜 에틸 3-[4-(아미노메틸)페닐]프로피오네이트 히드로클로라이드 (1.8 g, 7.39 mmol, 81 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(7) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.37 g, 2.29 mmol) 를, (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 실시예 63-(6)에서 수득한 에틸 3-[4-(아미노메틸)페닐]프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 2.19 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.58 g, 5.73 mol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피오네이트 (1.23 g, 1.84 mmol, 88 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(8) 실시예 63-(7)에서 수득한 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피오네이트 (1 g, 1.50 mmol), 1N 수소화나트륨 수용액 (3.5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸아세테이트-메탄올 (2:1)]로 정제하여 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 (0.76 g, 1.19 mmol, 79 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 64
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.41 g) 및 트리에틸아민 (0.8 ml) 을 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g) 및 3-[3-(아미노메틸)페닐]프로피온산 에틸 에스테르 히드로클로라이드 (0.56 g) 의 N,N-디메틸포름아미드 (12 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 반응 용액을 에틸 아세테이트 (50 ml) 를 첨가하여 희석하고, 5 % 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 및 물로 연속적으로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (용출액, 헥산:에틸 아세테이트:메탄올=30:20:1) 로 정제하여 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.15 g) 를 무색 결정으로 수득했다.
(2) 1N 수산화나트륨 (5 ml) 을 실시예 64-(1)에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 에틸 에스테르 (1.0 g) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 메탄올 (10 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 60 ℃에서 40 분 동안 교반했다. 반응 용액을 물 (50 ml) 을 첨가하여 희석하고, 에테르로 추출하고, 수성층을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물로 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 용매를 감압 하에 농축시키고, 잔류물로부터 수득한 결정을 에틸 아세테이트 및 헥산으로부터 재결정화시켜 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 (0.82 g) 을 무색 결정으로 수득했다.
실시예 65
3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산
실시예 64-(2)에서 수득한 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 (0.4 g) 을 실시예 54의 방법에 따라 반응시키고 처리하여 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산 (0.34 g) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 66
3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피온산
(1) 5-니트로바닐린 (10 g, 50.7 mmol), 탄산칼륨 (10.5 g, 76.1 mmol), 요오도메탄 (7.9 g, 55.8 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (100 ml) 의 혼합물을 40 ℃에서 밤새 교반했다. 상기 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 (5.1 g, 24.2 mmol, 47 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 트리에틸포스포노아세트산 (5.9 g, 26.5 mmol) 의 용액에 0 ℃에서 실시예 66-(1)에서 수득한 3,4-디메톡시-5-니트로벤즈알데히드 (5.08 g, 24.1 mmol), 수소화나트륨 (1.2 g, 48.2 mmol) 및 테트라히드로푸란 (50 ml) 의 혼합물을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 5 % 황산수소나트륨 수용액으로 급냉시켰다. 반응물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.7 g, 9.60mmol, 40 %) 를 담황색 프리즘으로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 실시예 66-(2)에서 수득한 에틸 3-(3,4-디메톡시-5-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.7 g, 9.60 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온 및 상압에서 5 시간 동안 수소 대기 하에 교반했다. 결정을 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (3 ml) 을 첨가하고, 이를 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1:1)으로 세척하여 에틸 3-(5-아미노-3,4-디메톡시페닐)-2-프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.5 g, 8.63 mmol, 90 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(4) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 실온에서 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 감압 하에서의 농축에 의해 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시켰다. 이러한 용액을 실시예 66-(3)에서 수득한 에틸 3-(5-아미노-3,4-디메톡시페닐)-2-프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.61 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피오네이트 (0.90 g, 1.19 mmol, 62 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(5) 실시예 66-(4)에서 수득한 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피오네이트 (0.8 g, 1.06 mmol), 1N 수성 수산화나트륨 (3 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피온산 (0.40 g, 0.584 mmol, 55 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 67
3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피온산
염화아세틸 (80 mg, 1.02 mmol) 를 실시예 66-(5)에서 수득한 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피온산 (0.2 g, 0.292 mmol), 피리딘 (0.10 g, 1.32 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3,4-디메톡시페닐]프로피온산 (0.17 g, 0.234 mmol, 80 %) 을무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 68
4-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산
(1) 카르보닐디이미다졸 (8.7 g, 30.4 mmol) 을 실온에서 4-니트로페닐아세트산 (10 g, 55.2 mmol) 의 테트라히드로푸란 (100 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (4.4 g, 15.2 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1.5 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 에틸 4-(4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (10.3 g, 41.0 mmol, 74 %) 를 담황색 분말로 수득했다.
(2) 나트륨 보로히드라이드 (1.9 g, 49.2 mmol) 을 -78 ℃에서 실시예 68-(1)에서 수득한 에틸 4-(4-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (10.3 g, 41.0 mmol) 의 용액에 첨가했다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (30 ml) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)]로 정제하여 에틸 4-(4-니트로페닐)-3-히드록시부타노에이트 (5.6 g, 22.0 mmol, 54 %) 를 담황색 프리즘으로 수득했다.
(3) 실시예 68-(2)에서 수득한 에틸 4-(4-니트로페닐)-3-히드록시부타노에이트 (5.6 g, 22.0 mmol), 트리에틸아민 (2.7 g, 27.1 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (2.8 g, 24.2 mmol) 및 에틸 아세테이트 (60 ml) 의 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (7.4 g, 48.4 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (80 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2:1)]로 정제하여 에틸 4-(4-니트로페닐)-2-부테노에이트 (4.9 g, 20.8 mmol, 95%) 를 황색 오일로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 실시예 68-(3)에서 수득한 에틸 4-(4-니트로페닐)-2-부테노에이트 (4.9 g, 20.8 mmol) 의 에탄올 (60 ml) 중 용액에 첨가했다. 이러한 현탁액을 실온 및 상압에서 5 시간 동안 수소 대기 하에 교반했다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (6 ml) 을 여기에 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 4-(4-니트로페닐)-2-부타노에이트 히드로클로라이드 (0.8 g, 3.28 mmol, 16 %) 를 황색 분말로 수득했다.
(5) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 실온에서 실시예 1-(1)에서 수득한(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.5 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 실시예 68-(4)에서 수득한 에틸 4-(4-니트로페닐)-2-부타노에이트 히드로클로라이드 (0.61 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 에틸 4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부타노에이트 (1.1 g, 1.55 mmol, 81 %) 를 무색 무정형 분말로수득했다.
(6) 실시예 68-(5)에서 수득한 에틸 4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부타노에이트 (1.0 g, 1.41 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1:3) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산 (0.83 g, 1.30 mmol, 92 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 69
4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산
염화아세틸 (86 mg, 1.10 mmol) 를 실시예 68-(6)에서 수득한 4-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산 (0.2 g, 0.313 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.11 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산 (0.18 g, 0.264 mmol, 84 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 70
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산
(1) 디에틸 시아노포스포네이트 (0.19 g, 1.19 mmol) 를 실온에서 (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 1.08 mmol) 및 메틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드 (0.17 g, 1.14 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.27 g, 2.70 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 물, 5 % 수성 황산수소칼륨, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:5) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부타노에이트 (0.63 g, 1.12 mmol, 100 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 실시예 70-(1)에서 수득한 메틸 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부타노에이트 (0.75 g, 1.27 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-네오펜틸-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산 (0.38 g, 0.695 mmol, 91 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 71
3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (14.8 g, 91.1 mmol) 을 실온에서 3-메틸-4-니트로벤조산 (15 g, 82.8 mmol) 의 테트라히드로푸란 (150 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (13.1 g, 45.6 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10:1)]로 정제하여 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (16.2 g,64.5 mmol, 78 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 나트륨 보로히드라이드 (2.9 g, 77.4 mmol) 을 -78 ℃에서 실시예 71-(1)에서 수득한 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (16.2 g, 64.5 mmol) 의 에탄올 (160 ml) 중 용액에 첨가했다. -78 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 6N 염산 (15 ml) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (7.9 g, 31.2 mmol, 48 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 71-(2)에서 수득한 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (7.7 g, 30.4 mmol), 트리에틸아민 (3.7 g, 36.5 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (3.8 g, 33.5 mmol) 및 에틸 아세테이트 (80 ml) 의 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (5.1 g, 33.5 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 6N 염산 (20 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:10) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (6.0 g, 25.5 mmol,84 %) 를 담황색 침상물로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를 실시예 71-(3)에서 수득한 에틸 3-(3-메틸-4-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (5.8 g, 24.7 mmol) 의 에탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가했다. 이러한 현탁액을 실온 및 상압에서 6 시간 동안 수소 대기 하에 촉매 반응시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (8 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 세척하여 에틸 3-(4-아미노-3-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (5.9 g, 24.2 mmol, 98 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(5) 염화티오닐 (1.4 g, 11.8 mmol) 를 실온에서 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 ml) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시키고, 이를 실시예 71-(4)에서 수득한 에틸 3-(4-아미노-3-메틸페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.93 g, 4.51 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.60 g, 4.95 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석시켰다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피오네이트 (2.08 g, 2.93 mmol, 76 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 71-(5)에서 수득한 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피오네이트 (1.9 g, 2.68 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터의 재결정화로 정제하여3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산 (1.35 g, 2.11 mmol, 79 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 72
3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산
염화아세틸 (86 mg, 1.10 mmol) 를 실시예 71-(6)에서 수득한 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산 (0.2 g, 0.313 mmol), 피리딘 (0.11 g, 1.41 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸페닐]프로피온산 (0.16 g, 0.242 mmol, 77 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 73
3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (4.5 g, 27.9 mmol) 을 실온에서 3-메톡시-4-니트로벤조산 (5 g, 25.4 mmol) 의 테트라히드로푸란 (50 ml) 중 용액에 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (4.7 g, 27.9 mmol) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:1)]로 정제하여 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (5.7 g,21.3 mmol, 84 %) 를 무색 침상물로 수득했다.
(2) 나트륨 보로히드라이드 (0.97 g, 25.6 mmol) 을 -30 ℃에서 실시예 73-(1)에서 수득한 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3-옥소프로피오네이트 (5.7 g, 21.3 mmol) 의 에탄올 (60 ml) 중 용액에 첨가했다. 0 ℃에서 30 분 동안 교반한 후, 6N 염산 (15 ml) 을 첨가했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (4.3 g, 16.0 mmol, 76 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 실시예 73-(2)에서 수득한 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-3-히드록시프로피오네이트 (4.1 g, 15.2 mmol), 트리에틸아민 (1.8 g, 18.3 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (1.9 g, 16.8 mmol) 및 에틸 아세테이트 (50 ml) 의 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (2.6 g, 16.8 mmol) 을 첨가하고, 상기 혼합물을 0 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 상기 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 6N 염산 (20 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 혼합물을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (3.0 g, 11.9mmol, 79 %) 를 담황색 침상물로 수득했다.
(4) 10% 팔라듐 탄소 (0.3 g) 를 실시예 73-(3)에서 수득한 에틸 3-(3-메톡시-4-니트로페닐)-2-프로페노에이트 (2.9 g, 11.5 mmol) 의 에탄올 (60 ml) 중 용액에 첨가했다. 상기 현탁액을 실온 및 상압에서 5 시간 동안 수소 대기 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과하여 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 중 염화수소의 4N 용액 (4 ml) 을 첨가했다. 용매를 증류 제거시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 세척하여 에틸 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.4 g, 9.24 mmol, 80 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(5) 염화티오닐 (1.4 g, 11.8 mmol) 를 실온에서 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 3.85 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.05 ml) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중 용액에 첨가했다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시키고, 이를 실시예 73-(4)에서 수득한 에틸 3-(4-아미노-3-메톡시페닐)프로피오네이트 (1.2 g, 4.51 mmol), 디메틸아미노피리딘 (0.60 g, 4.95 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:1)]로 정제하여 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피오네이트 (1.3 g, 1.79 mmol, 47 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 73-(5)에서 수득한 에틸 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피오네이트 (1.2 g, 1.65 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올로부터의 재결정화로 정제하여 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피온산 (0.85 g, 1.30 mmol, 79 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 74
3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피온산
염화아세틸 (63 mg, O.801 mmol) 를 실시예 73-(6)에서 수득한 3-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피온산 (0.15 g, 0.229 mmol), 피리딘 (81 mg, 1.03 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축시켜 3-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시페닐]프로피온산 (0.11 g, 0.158 mmol, 69 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 75
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 [JP 09-136880 A, 실시예 11-(4)] (1 g, 2.09 mmol) 및 메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.46 g, 2.30 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1:6)]로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 메틸 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조에이트 (0.84 g, 1.34mmol, 64 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 75-(1)에서 수득한 메틸 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조에이트 (0.74 g, 1.18 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트로부터의 재결정화로 정제하여 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조산 (0.44 g, 0.720 mmol,61 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 76
4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조산
실시예 75-(2)에서 수득한 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조산 (0.2 g, 0.328 mmol), 피리딘 (0.12 g, 1.48 mmol) 및에틸 아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (90 mg, 1.15 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (2 ml) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸벤조산 (0.15 g, 0.230 mmol, 70 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 77
α-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부탄산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 에틸 α-[4-(2-아미노에틸)페닐옥시]이소부타노에이트 (0.58 g, 2.30 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.41 g, 2.51 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.32 g, 3.14 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 α-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부타노에이트(1.19 g, 1.67 mmol, 80 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 에틸 α-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부타노에이트 (1.0 g, 1.41 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (25 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 α-[4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부탄산 (0.65 g, 0.951 mmol, 67 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 78
α-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부탄산
실시예 77-(2)에서 수득한 α-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부탄산 (0.15 g, 0.220 mmol), 피리딘 (78 mg, 0.99 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (60 mg, 0.77 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)]로 정제하여 α-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]이소부탄산 (0.11 g, 0.152 mmol, 69 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 79
2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세트산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 에틸 2-[4-(2-아미노에틸)페닐옥시]아세테이트 히드로클로라이드 (0.57 g, 2.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세테이트 (0.99 g, 1.45 mmol, 69 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 79-(1)에서 수득한 에틸 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세테이트 (0.89 g, 1.30 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (2:1)]로 정제하여 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세트산 (0.52 g, 0.794 mmol, 61 %)을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 80
2-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세트산
실시예 79-(2)에서 수득한 2-[4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세트산 (0.3 g, 0.458 mmol), 피리딘 (0.16 g, 2.06 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.13 g, 1.60 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (2:1)]로 정제하여 2-[4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노에틸]페닐옥시]아세트산 (0.12 g, 0.165 mmol, 36 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 81
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 5-아미노벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.48 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 여기에 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)]로 정제하여 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.1 g, 1.59 mmol, 83%) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 81-(1)에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실레이트 (1 g, 1.44 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실산 (0.72 g, 1.13 mmol, 78 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 82
5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실산
실시예 81-(2)에서 수득한 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실산 (0.3 g, 0.471 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.12 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.13 g, 1.65 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]벤조푸란-2-카르복실산 (0.28 g, 0.412 mmol, 88 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 83
7-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,SS)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 mmol) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 실시예 49-(3)에서 수득한 메틸 7-아미노인돌-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.51 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)]로 정제하여 에틸 7-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실레이트 (1.1 g, 1.56 mmol, 81 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 에틸 7-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실레이트 (1 g, 1.42 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액;: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)]로 정제하여 7-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실산 (0.66 g, 1.04 mmol, 73 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 84
7-[[[(3R,SS)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실산
실시예 83-(2)에서 수득한 7-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실산 (0.3 g, 0.472 mmol), 피리딘 (0.17 g, 2.12 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.13 g, 1.65 mmol) 를첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 7-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]인돌-2-카르복실산 (0.25 g, 0.369 mmol, 78 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 85
4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.67 g, 5.61 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 에틸 4-아미노벤조에이트 (0.51 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (3:2)]로 정제하여 에틸 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (1.01 g, 1.51 mmol, 79 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 85-(1)에서 수득한 에틸 4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (0.9 g, 1.35 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)]로 정제하여 4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (0.17 g, 0.285 mmol, 21 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 86
3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.962 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.34 g, 2.81 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 3-아미노벤조에이트 (0.16 g, 1.06 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (4:3)]으로 정제하여 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (0.47 g, 0.720 mmol, 75 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 86-(1)에서 수득한 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (0.37 g, 0.567 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (4 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (0.33 g,0.553 mmol, 97 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 87
3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산
실시예 86-(2)에서 수득한 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (0.1 g, 0.167 mmol), 피리딘 (60 mg, 0.752 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (46 mg, 0.585 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (94 mg, 0.147 mmol, 88 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 88
2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.962 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.34 g, 2,81 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 2-아미노벤조에이트 (0.16 g, 1.06 mmol), 트리에틸아민 (0.24 g, 2.41 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (2:1)]로 정제하여 메틸 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (0.28 g, 0.429 mmol, 45 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 88-(1)에서 수득한 메틸 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조에이트 (0.23 g, 0.352 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.2 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (0.18 g,0.301 mmol, 86 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 89
2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산
실시예 88-(2)에서 수득한 2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (0.1 g, 0.167 mmol), 피리딘 (60 mg, 0.752 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (46 mg, 0.585 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 1 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노벤조산 (73 mg, 0.114 mmol, 68 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 90
3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 3-아미노-2-티오펜카르복실레이트 (0.33 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.29 g, 2.88 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:2)]로 정제하여 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실레이트 (0.58 g, 0.880 mmol, 46 %) 를무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 86-(1)에서 수득한 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실레이트 (0.5 g, 0.759 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실산 (0.30 g, 0.497 mmol, 66 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
융점 154 - 155°.
실시예 91
3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실산
실시예 90-(2)에서 수득한 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실산 (0.15 g, 0.249 mmol), 피리딘 (88 mg, 1.12 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (68 mg, 0.871 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축시켜 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-티오펜카르복실산 (0.12 g, 0.184 mmol, 76 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 92
2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세트산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 2-아미노티아졸-4-아세테이트 히드로클로라이드 (0.44 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)]로 정제하여 메틸 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세테이트 (0.54 g, 0.801 mmol, 42 %) 를무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 92-(1)에서 수득한 메틸 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세테이트 (0.48 g, 0.712 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.2 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1)으로 세척하여 2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세트산(0.33 g, 0.534 mmol, 75 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 93
2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세트산
실시예 92-(2)에서 수득한 2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세트산 (0.15 g, 0.243 mmol), 피리딘 (86 mg, 1.09 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (67 mg, 0.849 mmol) 를첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 밤새 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노티아졸-4-아세트산 (0.12 g, 0.182 mmol, 75 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 94
5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 5-아미노-2-푸란카르복실레이트 (0.48 g, 4.80 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (3:2)]로 정제하여 메틸 5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실레이트 (0.51 g, 0.793 mmol, 41 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 94-(1)에서 수득한 메틸 5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실레이트 (0.41 g, 0.638 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1.5 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실산 (0.17 g, 1.14 mmol, 98 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 95
5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실산
실시예 94-(2)에서 수득한 5-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실산 (0.1 g, 0.170 mmol), 피리딘 (60 mg, 0.767 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (47 mg, 0.596 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 5-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-2-푸란카르복실산 (83 mg, 0.132 mmol, 78 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 96
4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐아세트산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 메틸 4-(3-아미노프로필옥시)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.57 g, 2.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로부터 재결정화시켜 메틸 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조에이트 (1.28 g, 1.87mmol, 90 %) 를 무색 침상물로 수득했다.
(2) 실시예 96-(1)에서 수득한 메틸 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐 아세테이트 (1.18 g, 1.73 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐아세트산 (0.95 g, 1.42 mmol, 82 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 97
4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐아세트산
실시예 96-(2)에서 수득한 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐아세트산 (0.5 g, 0.747 mmol), 피리딘 (0.27 g, 3.36 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.21 g, 2.62 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화하여 4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]페닐아세트산 (0.48 g, 0.675 mmol, 90 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 98
4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 에틸 4-(3-아미노프로필옥시)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.57 g, 2.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 헥산-에틸 아세테이트 (1:1) 로부터 재결정화시켜 에틸 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조에이트 (1.38 g, 2.02mmol, 97 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 98-(1)에서 수득한 에틸 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조에이트 (1.2 g, 1.76 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산 (0.74 g, 1.13 mmol, 64 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 99
4-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산
실시예 98-(2)에서 수득한 4-[[3-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시벤조산 (0.4 g, 0.611 mmol), 피리딘 (0.21 g, 2.75 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.17 g, 2.14 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (4 ml) 을 상기 혼합물에 첨가하고, 이어서 실온에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 4-[3-[[(3R,SS)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산 (0.33 g, 0.473 mmol, 77 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 100
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 2.09 mmol) 및 메틸 3-(3-아미노프로필옥시)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.54 g, 2.20 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.38 g, 2.30 mmol) 및 이어서 트리에틸아민 (0.53 g, 5.23 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 메틸 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조에이트 (1.28 g, 1.87mmol, 90 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 실시예 100-(1)에서 수득한 메틸 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조에이트 (1.3 g, 1.94 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산 (1.09 g, 1.66 mmol, 86 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 101
3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산
실시예 100-(2)에서 수득한 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산 (0.4 g, 0.611 mmol), 피리딘 (0.2 g, 2.75 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.17 g, 2.14 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (4 ml) 의 첨가 후, 이를 실온에서 2 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜 3-[3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로필옥시]벤조산 (0.29 g, 0.416 mmol, 68 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 102
3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조산
(1) 실시예 1-(1)에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중 용액에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 메틸 3-아미노-4-메톡시벤조에이트 히드로클로라이드 (0.46 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세트산-헥산 (1:1)]로 정제하여 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조에이트 (0.68 g, 0.995 mmol, 52 %) 를 무색 침상물로 수득했다.
(2) 실시예 102-(1)에서 수득한 메틸 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조에이트 (0.58 g, 0.849 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (5 ml) 의 혼합물을 60 ℃에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10:1)]로 정제하고 에탄올-헥산 (1:10) 으로부터의 재결정화로 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조산 (0.2 g, 0.319 mmol, 38 %) 을 무색 침상물로 수득했다.
실시예 103
3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조산
실시예 102-(2) 에서 수득한 3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조산 (0.1 g, 0.159 mmol), 피리딘 (57 mg, 0.718 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (44 mg, 0.558 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (2 ml) 을 이 혼합물에 첨가한 후, 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압하에 농축하여 3-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-4-메톡시벤조산(92 mg, 0.137 mmol, 86 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 104
4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.7 g, 1.46mmol) 및 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 히드로클로라이드 (0.33 g, 1.54 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.26 g, 1.61 mmol) 을 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.37 g, 3.65 mmol) 을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 1)] 로 정제한 후, 에테르-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화하여 메틸 4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조에이트 (0.62 g, 0.970 mmol, 66 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 104-(1) 에서 수득한 메틸 [4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조에이트 (0.52 g, 0.814 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석한 후, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (5 : 1)] 로 정제하여 4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조산 (0.25 g, 0.400 mmol, 49 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 105
4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조산
실시예 104-(2) 에서 수득한 4-[2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐) -1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조산 (0.15 g, 0.240 mmol), 피리딘 (85 mg, 1.08 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (66 mg, 0.840 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 이 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가로 1 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-[2-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸아미노]에틸]벤조산 (0.11 g, 0.165 mmol, 69 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 106
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 용액에 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 메틸 3-아미노-4-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (0.43 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 여기에 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1)] 로 정제하여, 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조에이트 (0.88 g, 1.31, 68 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 106-(1) 에서 수득한 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조에이트 (0.78 g, 1.16 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조산 (0.43 g, 0.699 mmol, 60 %) 를 무색 침상물 (needles) 으로 수득했다.
실시예 107
3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조산
실시예 106-(2) 에서 수득한 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조산 (0.2 g, 0.325 mmol), 피리딘 (0.12 g, 1.46 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (89 mg, 1.14 mmol) 를 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (3 ml) 을 이 혼합물에 첨가하고, 실온에서 추가로 2 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척했다. 이를 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여, 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로벤조산 (0.17 g, 0.259 mmol, 80 %) 을 무색 침상물으로 수득했다.
실시예 108
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산
(1) 트리에틸 4-포스포노크로토네이트 (3.8 g, 15 mmol) 및 4-플루오로-니트로벤즈알데히드 (2.5 g, 15 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 용액을 0 ℃ 에서 수소화나트륨 (0.40 g, 16.5 mmol) 및 테트라히드로푸란 (30 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응물을 물로 급냉 (quench)했다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 0.5 N 염산 (35 ml) 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 5-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜탄-2,4-디에노에이트 (0.56 g, 2.11 mmol, 14 %) 를 황색 분말로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐-탄소 (0.1 g) 를 실시예 108-(1) 에서 수득한 에틸 5-(4-플루오로-3-니트로페닐)펜탄-2,4-디에노에이트 (0.46 g, 1.73 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 상압 하에서 2 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소 용액 (1 ml) 을 첨가한 후, 감압 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 5-(3-아미노-4-플루오로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.34 g, 1.23 mmol, 71 %) 를 무색 판상물으로서 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.41 g, 0.788 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2 ml) 중의 용액에 트리에틸아민 (0.082 g, 0.812 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.13 g, 0.952 mmol) 를 수소 기류 중에서 빙냉하면서 10 분에 걸쳐 적가한 후, 30 분 동안 빙냉하며 교반했다. 그 후, 실시예 108-(2) 에서 수득한 에틸 5-(3-아미노-4-플루오로페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.24 g, 0.870 mmol) 를 여기에 첨가하고, 피리딘 (0.099 g, 1.25 mmol) 을 적가했다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (50 ml) 및 1N 염산 (2 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 50 ml). 조합된 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로펜타노에이트 (0.30 g, 0.405 mmol, 51 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 108-(3) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜타노에이트 (0.20 g, 0.270 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 ml) 및 에탄올 (2 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산 (0.068 g, 0.101 mmol, 38 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 109
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐아세트산
(1) 4-히드록시-3-니트로페닐아세트산 (10 g, 50.7 mmol), 수소화나트륨 (2.6 g, 0.11 mol), 요오도메탄 (15.6 g, 0.11 mol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (170 ml) 의 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 물 (200 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (200 ml) 로 추출했다. 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액, 5 % 황산수소칼륨, 포화 황산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화하여 메틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세테이트 (10.4 g, 46.2 mmol, 91 %) 를 무색 침상물으로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐-탄소 (0.3 g) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 109-(1) 에서 수득한 에틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)아세테이트 (2.5 g, 11.1 mmol) 의 메탄올 (50 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 상압 하에서 3 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 이 용액에 에틸 아세테이트 (3 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 첨가한 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (2.5 g, 10.8 mmol, 97 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 0.577 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 트리에틸아민 (O.2O g, 2.02 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 중에서 빙냉하며 10 분에 걸쳐 적가한 후, 30 분 동안 빙냉하며 교반했다. 그 후, 실시예 109-(2) 에서 수득한 에틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (0.49 g, 2.11 mmol) 를 여기에 첨가하고, 피리딘 (0.099 g, 1.25 mmol) 을 적가했다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 그 후 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 50 ml). 조합된 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여, 에틸 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐아세테이트 (0.79 g, 1.13 mmol, 59 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 109-(3) 에서 수득한 에틸 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]아세테이트 (0.69 g, 0.990 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (7 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고,감압 하에 농축하여 5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]아세트산 (0.51 g, 0.795 mmol, 80 %) 를 무색 분말로 수득했다.
실시예 110
4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산
(1) 테트라히드로푸란 (80 ml) 중의 (4-메톡시-3-니트로페닐)아세트산 (8 g, 37.9 mmol) 용액에 카르보닐디이미다졸 (6.8 g, 41.7 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 1.5 시간 동안 교반한 후, 염화마그네슘 (3.6 g, 37.9 mmol) 및 모노에틸 말로네이트의 칼륨염 (6.5 g, 37.9 mmol) 을 여기에 첨가했다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (7.8 g, 27.7 mmol, 73 %) 를 담황색 침상물으로 수득했다.
(2) 실시예 110-(1) 에서 수득한 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (7.5 g, 26.7 mmol) 의 메탄올 (80 ml) 중의 용액에 나트륨 보로하이드라이드 (1.1 g, 29.3 mmol) 를 -20 ℃ 에서 첨가했다. 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 0.3 N 염산 (120 ml) 을 여기에 첨가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-히드록시-4-(4-메톡시-3-니트로페닐)부타노에이트 (7.4 g, 26.1 mmol, 98 %) 를 담황색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 110-(2) 에서 수득한 에틸 3-히드록시-(4-메톡시-3-니트로페닐)부타노에이트 (7.0 g, 24.7 mmol), 트리에틸아민 (3.0 g, 29.7 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (3.1 g, 27.2 mmol) 및 에틸 아세테이트 (70 ml) 의 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (4.5 g, 29.7 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 0 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (66 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-부타노에이트(4.7 g, 17.7 mmol, 72 %) 를 담황색 오일로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.4 g) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 110-(3) 에서 수득한 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2-부타노에이트 (4.5 g, 17.0 mmol) 의 에탄올 (100 ml) 중 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 상압 하에서 5 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 중에 용해시키고, 이 용액에 에틸 아세테이트 (6 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 첨가했다. 용매를 증류 제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 4-(3-아미노-4-메톡시페닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (4.2 g, 15.3 mmol, 90 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 이 혼합물에 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 중에서 빙냉하며 10 분에 걸쳐 적가한 후, 30 분 동안 빙냉하며 교반했다. 그 후, 실시예 110-(2) 에서 수득한 메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)아세테이트 히드로클로라이드 (0.49 g, 2.11 mmol) 를 여기에 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 실온으로 승온시킨 후, 반응 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 50 ml). 조합된 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨, 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액:헥산-에틸 아세테이트 (3 : 2)] 로 정제하여 메틸 4-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부타노에이트 (0.89 g, 1.20 mmol, 63 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 110-(5) 에서 수득한 메틸 4-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부타노에이트 (0.76 g, 1.03 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]부탄산 (0.53 g, 0.792 mmol, 77 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 111
4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산
(1) 테트라히드로푸란 (100 ml) 중의 3-니트로페닐아세트산 (10 g, 55.2 mmol) 의 용액에 카르보닐디이미다졸 (10.5 g, 65.0 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 6 시간 동안 교반한 후, 모노에틸 말로네이트의 마그네슘염 (9.3 g, 32.5 mmol) 을 여기에 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 그 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (10.0 g, 39.8 mmol, 72 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 111-(1) 에서 수득한 에틸 4-(3-니트로페닐)-3-옥소부타노에이트 (5.0 g, 19.9 mmol) 의 메탄올 (50 ml) 중의 용액에 나트륨 보로하이드라이드(0.95 g, 25.0 mmol) 를 -78 ℃ 에서 첨가했다. -20 ℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (30 ml) 을 여기에 첨가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 로 희석하고, 물, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(3-니트로페닐)-3-히드록시부타노에이트 (4.5 g, 17.8 mmol, 89 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 111-(2) 에서 수득한 에틸 4-(3-니트로페닐)-3-히드록시부타노에이트 (4.3 g, 17.0 mmol), 트리에틸아민 (2.2 g, 21.4 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (2.2 g, 19.6 mmol) 및 에틸 아세테이트 (40 ml) 의 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (3.3 g, 21.4 mmol) 을 첨가하고, 생성된 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 6N 염산 (12 ml), 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세척했다. 황산나트륨으로 건조시킨 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (5 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(3-니트로페닐)-2-부타노에이트 (4.3 g, 18.2mmol, 정량적) 를 무색 오일로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.4 g) 를 실시예 111-(3) 에서 수득한 에틸 4-(3-니트로페닐)-2-부타노에이트 (4.0 g, 17.0 mmol) 의 에틸 아세테이트 (80 ml) 중 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 상압 하에 8 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 이 용액에 에틸 아세테이트 (6 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 첨가했다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 디에틸 에테르로 세척하여 에틸 4-(3-아미노페닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (4.0 g, 16.4 mmol, 90 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 용액에 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml)에 용해시키고, 이를 실시예 111-(4) 에서 수득한 에틸 4-(3-아미노페닐)부타노에이트 히드로클로라이드 (0.49 g, 2.01 mmol), 트리에틸아민 (0.5 g, 5.05 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고 테트라히드로푸란을 증류제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 2)] 로 정제하여 에틸 4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부타노에이트 (0.81 g, 1.14 mmol, 59 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 110-(5) 에서 수득한 에틸 4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부타노에이트 (0.7 g, 0.987 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (7 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 50 ml). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화로 정제하여 4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]부탄산 (0.61 g, 0.954 mmol, 97 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 112
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토산
(1) 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토산 (0.5 g, 2.26 mmol), 탄산칼륨 (0.40 g, 2.92 mmol), 요오도메탄 (0.35 g, 2.49 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 의 혼합물을 1 시간 동안 실온에서 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이 추출물을 포화 염수로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 메틸 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트 (0.55 g, 2.34 mmol, 정량적) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 실시예 112-(1) 에서 수득한 메틸 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트 (0.55 g, 2.34 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 생성된 현탁액을 실온에서 상압 하에 3 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 이 용액에 에틸 아세테이트 중의 4N 염화수소 용액 (7 ml) 을 첨가한 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 메틸 3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트 (0.48 g, 2.34 mmol, 정량적) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.1 g, 2.13 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 실온에서 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 첨가하고, 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 이 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시켰다. 용액을 실시예 112-(2) 에서 수득한 메틸 3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트 (0.48 g, 2.34 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산 - 에틸 아세테이트 (3 : 2)] 로 정제하여 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트(1.11 g, 1.57 mmol, 74 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 112-(3) 에서 수득한 메틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토에이트 (1 g, 1.41 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토산 (0.42 g, 0.645 mmol, 46 %) 을 무색분말로 수득했다.
실시예 113
4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부탄산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 4.18 mmol) 및 메틸 4-아미노부타노에이트 히드로클로라이드 (0.71 g, 4.60 mmol) 의N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.82 g, 5.02 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.1 g, 10.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (용출액: 에틸 아세테이트)에 의해 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터 재결정화하여 메틸 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부타노에이트 (1.59 g, 2.76 mmol, 66 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 113-(1) 에서 수득한 메틸 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부타노에이트 (1.49 g, 2.58 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (6 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (100 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1:1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부탄산 (1.1 g, 1.95 mmol, 76 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 114
4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부탄산
실시예 113-(2) 에서 수득한 4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부탄산 (0.10 g, 0.178 mmol), 피리딘 (63 mg, 0.799 mmol) 및 에틸 아세테이트 (2 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (49 mg, 0.622 mmol) 를 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (2 ml) 을 첨가한 후, 실온에서 2 시간 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]부탄산 (0.44 g, 0.608 mmol, 86 %) 을 무색무정형 분말로 수득했다.
실시예 115
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜탄산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 4.18mmol) 및 메틸 5-아미노펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.77 g, 4.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.82 g, 5.02 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.1 g, 10.5 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜타노에이트(2.57 g, 4.35 mmol, 정량적) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 실시예 115-(1) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜타노에이트 (2.3 g, 3.89 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (100 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 100 ml). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜탄산 (2.1 g, 3.69 mmol, 95 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 116
5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜탄산
실시예 115-(2) 에서 수득한 5-[[[(3R,55)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜탄산 (0.43 g, 0.745 mmol), 피리딘 (0.27 g, 0.799 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.20 g, 2.61 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (4 ml) 을 첨가한 후, 60 ℃ 에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]펜탄산 (0.37 g, 0.598 mmol, 80 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 117
6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥산산
(1) (3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 4.18 mmol) 및 메틸 6-아미노헥사노에이트 히드로클로라이드 (0.84 g, 4.60 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.82 g, 5.02 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (1.1 g, 10.5 mmol) 을 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5% 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액, 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 6)] 로 정제하고, 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화하여 메틸 6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥사노에이트 (2.30 g, 3.80 mmol, 91 %) 를 무색프리즘으로 수득했다.
(2) 실시예 117-(1) 에서 수득한 메틸 6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥사노에이트 (2.2 g, 3.64 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (8 ml) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 100 ml). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥산산(2.1 g, 3.49 mmol, 96 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 118
6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥산산
실시예 117-(2) 에서 수득한 6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥산산 (0.3 g, 0.508 mmol), 피리딘 (0.18 g, 2.28 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물에 염화아세틸 (0.14 g, 1.78 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (4 ml) 첨가 후, 이를 60 ℃ 에서 3 시간 동안 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]헥산산 (0.23 g, 0.363 mmol, 72 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 119
2-[2-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산
(1) JP 09-136880 A 호에서 실시예 11-(4) 에 개시된 것과 동일한 방법에 의해 합성된 (3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.8 g, 1.67 mmol) 및 메틸 2-(2-아미노에틸)푸란-3-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.34 g, 1.76 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (8 ml) 중 용액에 디에틸 시아노포스페이트 (0.30 g, 1.84 mmol) 를 첨가한 후, 트리에틸아민 (0.42 g, 4.18 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 이를 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 탄산수소나트륨 수용액 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시킨 후, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화하여 메틸 2-[2-[[((3S,SR)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (1.1g, 1.75 mmol, 정량적) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 실시예 119-(1) 에서 수득한 메틸 2-[2-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (0.98 g, 1.56 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (100 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 100 ml). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (2 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[2-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실레이트 (0.47 g, 0.764 mmol, 49 %) 를 무색 분말로 수득했다.
실시예 120
3-[3-[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산
(1) (3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (3.0 g, 6.28 mmol), 피리딘 (2.2 g, 28.2 mmol) 및 에틸 아세테이트 (30 ml) 의 혼합물에 염화티오닐 (1.7 g, 22.0 mmol) 을 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 물 (25 ml) 을 혼합물에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 더 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 (3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.9 g, 5.54 mmol, 88 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 실시예 120-(1) 에서 수득한 (3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 용액에 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, 이를 에틸 3-(3-아미노페닐)프로피오네이트 (0.46 g, 2.01 mmol), 트리에틸아민 (0.6 g, 5.94 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-[3-[[(3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (0.97 g, 1.40 mmol, 73 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 실시예 120-(2) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[(3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피오네이트 (0.87 g, 1.25 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트로 2 회 추출했다 (각 50 ml). 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산 (0.58 g, 0.929 mmol, 74 %) 을 무색 침상결정으로 수득했다.
실시예 121
3-[3-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산
(1) 실시예 120-(1) 에서 수득한 (3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 의 테트라히드로푸란 (10 ml) 중의 용액에 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 이 혼합물을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시키고, 에틸 3-(3-아미노-4-플루오로페닐)프로피오네이트 (0.43 g, 2.01 mmol), 4-(N,N-디메틸아미노)피리딘 (0.28 g, 2.30 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 테트라히드로푸란을 증류 제거했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산 및 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2)] 로 정제하여 에틸 3-[3-[[[(3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피오네이트(0.71 g, 0.996 mmol, 52 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 121-(1) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[[(3S,5R)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피오네이트 (0.61 g, 0.855 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화한 후, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염수로 세척하고, 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[[(3S,5R)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산 (0.31 g, 0.482 mmol, 56 %) 을 무색 침상결정으로 수득했다.
실시예 122
3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피온산
(1) 3-(3-클로로-4-니트로페닐)-2-프로피온산 (5 g, 22.0 mmol),탄산칼륨(4.3 g, 31.1 mmol), 요오도메탄 (3.9 g, 27.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터 재결정화하여 메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-프로피오네이트(4.6 g, 18.4 mmol, 84 %) 를 담황색 침상결정으로 수득했다.
융점 107 ℃
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.5 g) 를 실시예 122-(1) 에서 수득한 메틸 3-(4-클로로-3-니트로페닐)-2-프로피오네이트(4.6 g, 18.4 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 용액에 첨가하고, 실온에서 상압 하에 6 시간 동안 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (7 ml) 을 첨가하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)프로피오네이트 (4.3 g, 17.2 mmol, 93 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 염화티오닐 (1.4 g, 11.8 mmol) 를 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (2.0 g, 3.84 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.04 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 그 후 1 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축으로 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (20 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실시예 122-(2) 에서 수득한 메틸 3-(3-아미노-4-클로로페닐)프로피오네이트 (1.0 g, 4.02 mmol), 트리에틸아민 (1.0 g, 10.1 mmol) 및 테트라히드로푸란 (20 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트(1 : 1)] 로 정제하여 메틸 3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피오네이트 (1.56 g, 2.18 mmol, 57 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 122-(3) 에서 수득한 메틸 3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피오네이트 (1.4 g, 1.96 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (4.5 ml) 및 에탄올 (15 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피온산 (1.0 g, 1.52 mmol, 77 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 123
3-[1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피온산
염화아세틸 (83 mg, 1.06 mmol) 를 실시예 122-(4) 에서 수득한 3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피온산 (0.2 g, 0.303 mmol), 피리딘 (0.11 g, 1.36 mmol) 및 에틸 아세테이트 (3 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 물 (3 ml) 을 이 혼합물에 첨가하고, 그 후 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 유기층을 분리하고, 1N 염산 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 3-[4-클로로-3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]프로피온산 (0.12 g, 0.171 mmol, 56 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 124
3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피온산
(1) 2-히드록시-니트로벤즈알데히드 (2 g, 12.0 mmol), 탄산칼륨 (2.5 g, 18.0 mmol), 1-브로모-3-페닐프로판 (2.6 g, 13.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 물로 세척하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3) 으로부터 재결정화하여 2-(3-페닐프로필옥시)-5-니트로벤즈알데히드 (2.6 g, 9.11 mmol, 76 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 트리에틸포스포노아세트산 (3.1 g, 8.83 mmol) 용액을 2-(3-페닐프로필옥시)-5-니트로벤즈알데히드 (2.4 g, 8.41 mmol), 수소화나트륨 (0.21 g, 8.83 mmol) 및 테트라히드로푸란 (25 ml) 의 혼합물에 O℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응물을 5 % 황산수소칼륨 수용액으로 급냉했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-[2-(3-페닐프로필옥시)-5-니트로페닐]-2-프로페오네이트 (2.43 g,6.84 mmol, 81 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 및 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 실시예 124-(2) 에서 수득한 에틸 3-[2-(3-페닐프로필옥시)-5-니트로페닐]-2-프로페오네이트 (2.3 g, 6.47 mmol) 의 에탄올 (50 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 4 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 3-[5-아미노-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]-2-프로피오네이트 히드로클로라이드(2.1 g, 5.77 mmol, 89 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(4) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol), N,N-디메틸포름아미드(0.02 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 교반했다. 감압 하에 농축하여 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실시예 124-(3) 에서 수득한 에틸 3-[5-아미노-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]-2-프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.73 g, 2.01 mmol), 트리에틸아민 (0.5 g, 5.05 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피오네이트 (1.02 g, 1.23 mmol, 64 %) 를 갈색 오일로 수득했다.
(5) 실시예 124-(4) 에서 수득한 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피오네이트 (0.9 g, 1.09 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 mmol) 및 에탄올 (9 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피온산(0.35 g, 0.461 mmol, 42 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 125
3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(3-페닐프로필옥소)페닐]프로피온산
(1) 4-히드록시-3-니트로벤즈알데히드 (2 g, 12.0 mmol), 탄산칼륨 (2.5 g,18.0 mmol), 1-브로모-3-페닐프로판 (2.6 g, 13.2 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 60℃ 에서 밤새 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터 재결정화하여 4-(3-페닐프로필옥시)-3-니트로벤즈알데히드 (2.54 g, 8.90 mmol, 74 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 테트라히드로푸란 (25 ml) 중의 트리에틸포스포노아세트산 (3.1 g, 8.83 mmol) 용액을 실시예 125-(1) 에서 수득한 4-(3-페닐프로필옥시)-3-니트로벤즈알데히드 (2.4 g, 8.41 mmol), 수소화나트륨 (0.21 g, 8.83 mmol) 및 테트라히드로푸란 (25 ml) 의 혼합물에 O ℃ 에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 반응물을 5 % 중탄산나트륨 용액으로 급냉했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 3-[4-(3-페닐프로필옥시)-3-니트로페닐]-2-프로페노에이트 (2.2 g, 6.25 mmol, 75 %) 를 무색 프리즘으로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 및 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을, 실시예 125-(2) 에서 수득한 에틸 3-[4-(3-페닐프로필옥시)-3-니트로페닐]-2-프로피오네이트 (2.1 g, 5.91 mmol) 의 에탄올 (40 ml) 중 용액에 첨가하고, 이를 실온에서 4 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 3-[3-아미노-4-(3-페닐프로필옥시)페닐]-2-프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.1 g, 5.77 mmol, 98 %) 를 갈색 오일로 수득했다.
(4) 염화티오닐 (1.1 g, 9.03 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.6 g, 3.01 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.03 ml) 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 감압 하에 농축하여 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실시예 125-(3) 에서 수득한 에틸 3-[3-아미노-4-(3-페닐프로필옥세)페닐]-2-프로피오네이트 히드로클로라이드 (2.2 g, 6.02 mmol), 트리에틸아민 (0.76 g, 7.53 mmol) 및 테트라히드로푸란 (15 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피오네이트 (1.5 g, 1.81 mmol, 60%) 를 갈색 오일로 수득했다.
(5) 실시예 125-(4) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[[(3R,5S)-1-3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피오네이트 (1.4 g, 1.69 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3.7 mmol) 및 에탄올 (15 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(3-페닐프로필옥시)페닐]프로피온산 (1.0 g, 1.32 mmol, 78 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 126
3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]프로피온산
(1) 카르보닐디이미다졸 (0.86 g, 5.32 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml)중의 3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로-1-나프토산 (1 g, 4.52 mmol) 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반하고, 말론산 모노에틸 에스테르의 마그네슘 염 (0.76 g, 2.66 mmol) 을 첨가했다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-옥소프로피오네이트 (0.38 g, 1.30 mmol, 29 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 나트륨 보로하이드라이드 (98 mg, 2.59 mmol) 를 실시예 126-(1) 에서 수득한 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-옥소프로피오네이트 (0.38 g, 1.30 mmol) 의 메탄올 (6 ml) 중 용액에 -20 ℃ 에서 첨가했다. 이 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 1N 염산 (3 ml) 을 첨가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (300 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-히드록시프로피오네이트 (0.27 g, 0.921 mmol, 71 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 126-(2) 에서 수득한 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-3-히드록시프로피오네이트 (0.27 g, 0.921 mmol), 트리에틸아민 (0.11 g, 1.11 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.12 g, 1.01 mmol) 및 에틸 아세테이트 (5 ml) 의 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.17 g, 1.11 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (3 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-프로페오네이트 (0.26 g, 0.944 mmol, 정량적) 를 무색 분말로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 실시예 126-(3) 에서 수득한 에틸 3-(3-니트로-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)-2-프로페오네이트 (0.26 g, 0.944 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 ml) 중 용액에 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 2 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축하여 에틸 3-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로피오네이트 (0.19 g, 0.768 mmol, 81 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(5) 염화티오닐 (0.25 g, 2.09 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.36 g, 0.698 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (0.01 ml) 의 테트라히드로푸란 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다.이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 용액을 실시예 126-(4) 에서 수득한 에틸 3-(3-아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일)프로피오네이트 (0.19 g, 0.768 mmol), 4-(디메틸아미노)피리딘 (0.10 g, 0.838 mmol) 및 테트라히드로푸란 (5 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 이를 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 3-[3-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]프로피오네이트 (0.23 g, 0.307 mmol, 44 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 126-(5) 에서 수득한 에틸 3-[3-[[(3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]프로피오네이트 (0.15 g, 0.200 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 및 에탄올 (3 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-5,6,7,8-테트라히드로나프탈렌-1-일]프로피온산 (0.11 g, 0.160 mmol, 80 %) 을 무색 침상물으로 수득했다.
실시예 127
6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산
(1) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 에틸 6-니트로-1-나프토에이트 (1.0 g, 4.08 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 ml) 에 용해시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 6-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.82 g, 3.26 mmol, 80 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 감압 하에 농축하여 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 실시예 127-(1) 에서 수득한 에틸 6-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트 (0.17 g, 0.237 mmol, 11 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 실시예 127-(2) 에서 수득한 에틸 6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트 (0.17 g, 0.237 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.6 ml) 및 에탄올 (3 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10 : 1)] 로 정제하여 6-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산 (50 mg, 0.0790 mmol, 33 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 128
3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산
(1) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 에틸 3-니트로-1-나프토에이트 (1.0 g, 4.08 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 3-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.85 g, 3.38 mmol, 83 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 염화티오닐 (0.7 g, 5.88 mmol) 를 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol), N,N-디메틸포름아미드 (0.02 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 감압 하 농축으로 수득한 잔류물을 테트라히드로푸란 (10 ml) 중에 용해시켰다. 이 용액을 실시예 128-(1) 에서 수득한 에틸 3-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 2.11 mmol), 트리에틸아민 (0.48 g, 4.80 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석했다. 이를 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트(0.77 g, 1.07 mmol, 56 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 실시예 128-(2) 에서 수득한 에틸 3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트 (0.67 g, 0.934 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10 : 1)] 로 정제하여 3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸프로필)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산 (50 mg, 0.774 mmol, 83 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 129
5-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산
(1) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 를 에틸 5-니트로-1-나프토에이트 (1.0 g,4.08 mmol) 의 에틸 아세테이트 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 밤새 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml), 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1.5 ml) 중에 용해시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 디에틸 에테르-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 5-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.9 g, 3.58 mmol, 88 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(2) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 129-(1) 에서 수득한 에틸 5-아미노-1-나프토에이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (3.5 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 유기층 전체를 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 에틸 5-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트 (1.03 g, 1.44 mmol, 75 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(3) 실시예 129-(2) 에서 수득한 에틸 5-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토에이트 (0.92 g, 1.28 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (5 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (1 : 1)] 로 정제하여 5-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-나프토산 (0.67 g, 1.04 mmol, 81 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 130
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산
(1) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 메틸 5-아미노-2-메틸벤조에이트 히드로클로라이드 (0.36 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (3.5 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [ 용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1) ] 로 정제하여 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조에이트 (0.95 g, 1.42 mmol, 74 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 130-(1) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조에이트 (0.8 g, 1.20 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 6O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-메탄올 (10 : 1)] 로 정제하여 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-메틸벤조산 (0.24 g, 0.393 mmol, 33 %) 을 무색 무정형 분말로 수득했다.
실시예 131
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로벤조산
(1) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 빙냉 하에 교반했다. 5-아미노-2-플루오로벤조에이트 히드로클로라이드 (0.36 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로벤조에이트 (1.04 g, 1.55 mmol,81 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 131-(1) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로벤조에이트 (0.8 g, 1.19 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (8 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 3) 으로부터의 재결정화로 정제하여 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로벤조산 (0.46 g, 0.748 mmol, 63 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 132
2-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세트산
(1) 4-니트로페놀 (1 g, 7.19 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.3 g, 8.63 mmol), 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.75 g, 8.63 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10 : 1)] 로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐옥시)아세테이트 (0.86 g, 3.29 mmol, 46 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 및 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (1 ml) 을 실시예 132-(1) 에서 수득한 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐옥시)아세테이트 (0.86 g, 3.29 mmol) 의 에탄올 (20 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 상압 하에 촉매환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 에틸 2-(4-아미노페닐옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 히드로클로라이드 (0.73 g, 2.73mmol, 83 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 30 분 동안 빙냉 하에 교반했다. 실시예 132-(2) 에서 수득한 에틸 2-(4-아미노페닐옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 2-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세테이트 (1.1 g, 1.50 mmol, 78 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다
(4) 실시예 132-(3) 에서 수득한 에틸 2-[4-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세테이트 (1 g, 1.36 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[4-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세트산 (0.63 g, 0.950 mmol, 70 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 133
2-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세트산
(1) 3-니트로페놀 (1 g, 7.19 mmol), 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.3 g, 8.63 mmol), 에틸 브로모디플루오로아세테이트 (1.75 g, 8.63 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 1N 수산화나트륨 수용액, 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10 : 1)] 로 정제하여 에틸 2,2-디플루오로-2-(3-니트로페닐옥시)아세테이트 (1.2 g, 4.59 mmol, 64 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 실시예 133-(1) 에서 수득한 에틸 2,2-디플루오로-2-(4-니트로페닐옥시)아세테이트 (1.2 g, 4.59 mmol) 의 에탄올 (20 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (2 ml) 을 첨가하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 2-(3-아미노페닐옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 히드로클로라이드 (1.1 g, 4.11 mmol, 90 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 133-(2) 에서 수득한 에틸 2-(3-아미노페닐옥시)-2,2-디플루오로아세테이트 히드로클로라이드 (0.56 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 이 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 2-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세테이트 (1.0 g, 1.38 mmol, 72 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 133-(3) 에서 수득한 에틸 2-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세테이트 (0.9 g, 1.23 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (9 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐옥시]-2,2-디플루오로아세트산 (0.27 g, 0.407 mmol, 33 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 134
3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로페닐]프로피온산
(1) 2-클로로-5-니트로신남산 (2 g, 8.79 mmol), 탄산 칼륨 (1.5 g, 10.5 mmol), 요오도메탄 (1.4 g, 9.67 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 의 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3) 으로부터 재결정화하여 메틸 3-(2-클로로-5-니트로페닐)-2-프로페오네이트 (1.4 g, 5.79 mmol, 66 %) 를 담황색 침상물으로 수득했다.
(2) 실시예 134-(1) 에서 수득한 메틸 3-(2-클로로-5-니트로페닐)-2-프로페오네이트 (1.3 g, 5.38 mmol), 칼륨 플루오라이드 (0.75 g, 12.9 mmol) 및 디메틸 술폭사이드 (6 ml) 의 혼합물을 130 ℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 1N 수산화나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-프로페오네이트 (0.65 g, 2.89 mmol, 54 %) 를 무색 침상물으로 수득했다.
(3) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 을 실시예 134-(2) 에서 수득한 3-(2-플루오로-5-니트로페닐)-2-프로페오네이트 (0.5 g, 2.22 mmol) 의 에틸 아세테이트 (10 ml) 중의 용액에 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml)에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (1 ml) 용액을 첨가하고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 메틸 3-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.5g, 2.14 mmol, 96 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(4) 트리에틸아민 (0.14 g, 1.39 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.7 g, 1.35 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (4 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.7 g, 1.35 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 134-(3) 에서 수득한 메틸 3-(5-아미노-2-플루오로페닐)프로피오네이트 (0.35 g, 1.48 mmol) 을 첨가하고, 피리딘 (0.17 g, 2.15 mmol) 을 첨가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (2.5 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 메틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로페닐]프로피오네이트 (0.74 g, 1.06 mmol, 78 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(5) 실시예 134-(4) 에서 수득한 메틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로페닐]프로피오네이트 (0.64 g, 0.915 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메틸페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-플루오로페닐]프로피온산 (0.48 g, 0.746 mmol, 82 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 135
5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]펜탄산
(1) 카르보닐디이미다졸 (6.8 g, 41.7 mmol) 을 테트라히드로푸란 (50 ml) 중의 3-니트로신남산 (5 g, 25.9 mmol) 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 염화마그네슘 (2.5 g, 25.9 mmol) 및 말론산 모노에틸 에스테르의 칼륨염 (4.4 g, 25.9 mmol) 을 첨가했다. 이 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 용액을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 5) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 5-(3-니트로페닐)-3-옥소-4-펜타노에이트 (4.3 g, 16.3 mmol, 63 %) 를 담황색 프리즘으로 수득했다.
(2) 나트륨 보로하이드라이드 (0.72 g, 19.0 mmol) 를 실시예 135-(1) 에서 수득한 에틸 5-(3-니트로페닐)-3-옥소-4-펜타노에이트 (4.2 g, 15.8 mmol) 의 메탄올 (50 ml) 중 용액에 -20 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 -20 ℃ 에서 30 분 동안 교반하고, 1N 염산 (20 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 에틸 아세테이트 (150 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2 : 1)] 로 정제하여 에틸 3-히드록시-5-(3-니트로페닐)-4-펜테노에이트 (3.7 g, 13.8 mmol, 88 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 135-(2) 에서 수득한 에틸 3-히드록시-5-(3-니트로페닐)-4-펜테노에이트 (3.4 g, 12.8 mmol), 트리에틸아민 (1.6 g, 15.4 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (1.6 g, 14.1 mmol) 및 에틸 아세테이트 (30 ml) 의 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (2.3 g, 15.4 mmol) 을 첨가하고, 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산 (35 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (10 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 5) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 5-(3-니트로페닐)-2,4-펜타디에노에이트 (2.3 g, 9.30 mmol, 73 %)를 무색 침상결정으로 수득했다.
(4) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 를 실시예 135-(3) 에서 수득한 에틸 5-(3-니트로페닐)-2,4-펜타디에노에이트 (2.2 g, 8.54 mmol) 의 에틸 아세테이트 (100 ml) 중의 용액에 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 밤새 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 에틸 아세테이트 (3 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 첨가했다. 용매를 증류제거하고, 잔류물을 헥산으로 세척하여 에틸 5-(3-아미노페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (2.4 g, 9.31 mmol, 정량적) 를 무색 분말로 수득했다.
(5) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 135-(4) 에서 수득한 에틸 5-(3-아미노페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.54 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]펜타노에이트 (1.05 g, 1.45 mmol, 76 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(6) 실시예 135-(5) 에서 수득한 에틸 5-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]펜타노에이트 (0.9 g, 1.21 mmol), 에탄올 (10 ml), 및 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 세척하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터 재결정화로 정제하여 5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]페닐]펜탄산 (0.79 g, 1.21 mmol, 정량적) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 136
2-[4-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-플루오로페닐옥시]아세트산]
(1) 3-플루오로-4-니트로페놀 (1.5 g, 8.55 mmol), 탄산칼륨(1.5 g, 10.5 mmol), 메틸 브로모아세테이트 (1.8 g, 11.5 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 의 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터 재결정화하여 메틸 2-[(3-플루오로-4-니트로페닐)옥시]아세테이트 (1.6 g, 7.16 mmol, 75 %) 를 무색 침상결정으로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.2 g) 및 에틸 아세테이트 (1.5 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 136-(1) 에서 수득한 메틸 2-[(3-플루오로-4-니트로페닐)옥시]아세테이트 (1.3 g, 5.67 mmol) 의 메탄올 (26 ml) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을실온에서 2 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (2 : 5) 으로 세척하여 메틸 2-[(4-아미노-3-플루오로페닐)옥시]아세테이트 히드로클로라이드 (0.47 g, 1.99 mmol, 35 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 트리에틸아민 (0.10 g, 1.01 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.962 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.16 g, 1.15 mmol) 를 질소 기류 하에 10 분 동안에 걸쳐 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 136-(2) 에서 수득한 메틸 2-[(4-아미노-3-플루오로페닐)옥시]아세테이트 히드로클로라이드 (0.25 g, 1.06 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.12 g, 1.54 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (2 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 로 정제하여 메틸 2-[4-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-플루오로페닐옥시]아세테이트 (0.30 g, 0.428 mmol, 44 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 136-(3) 에서 수득한 메틸 2-[4-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-플루오로페닐옥시]아세테이트 (0.2 g, 0.285 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (0.7 ml) 및 에탄올 (3 ml) 의 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[4-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-플루오로페닐옥시]아세트산 (95 mg, 0.147 mmol, 52 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
실시예 137
2-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸아세트산
(1) 2-(4-히드록시-3-니트로페닐)아세트산 (3 g, 15.2 mmol), 수소화나트륨 (1.6 g, 67.0 mmol), 요오도메탄 (8.8 g, 62.0 mmol) 및 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 의 혼합물을 실온에서 6 시간 동안 교반했다. 이 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 추출물을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 및 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3)]으로 정제하여 메틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2,2-디메틸아세테이트 (3.3 g, 12.9 mmol, 85 %) 를 담황색 오일로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 및 에틸 아세테이트 (1 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 137-(1) 에서 수득한 메틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2,2-디메틸아세테이트 (1 g, 3.95 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 중 용액에 첨가하고, 이 혼합물을실온에서 2 시간 동안 상압 하에 촉매환원시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸아세테이트 히드로클로라이드 (1.0 g, 3.73 mmol, 95 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 0.577 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 이 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 137-(2) 에서 수득한 메틸 2-(3-아미노-4-메톡시페닐)-2,2-디메틸아세테이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다.전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 2-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸아세테이트 (0.69 g, 0.951 mmol, 50 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 137-(3) 에서 수득한 메틸 2-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸아세테이트 (0.58 g, 0.800 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 및 에탄올 (6 ml) 의 혼합물을 60℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-2,2-디메틸아세트산 (73 mg, 0.109 mmol, 14 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 138
4-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸부탄산
(1) 실시예 137-(1) 에서 수득한 메틸 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2,2-디메틸아세테이트 (2 g, 7.90 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (20 ml) 및 에탄올 (20 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 3) 으로부터의 재결정화로 정제하여 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2,2-디메틸아세트산 (1.7 g, 7.19 mmol, 91 %) 을 무색 프리즘으로 수득했다.
(2) 카르보닐디이미다졸 (1.2 g, 7.36 mmol) 을 실시예 138-(1) 에서 수득한 2-(4-메톡시-3-니트로페닐)-2,2-디메틸아세트산 (1.6 g, 6.69 mmol) 의 테트라히드로푸란 (20 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반하고, 염화 마그네슘 (0.64 g, 6.69 mmol) 및 말론산 모노에틸 에스테르의 칼륨염 (1.1 g, 6.69 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 60 ℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 1N 염산으로 세척하고, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (2 : 1)] 로 정제하여 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸-3-옥소부타노에이트 (1.7 g, 5.50 mmol, 82 %) 를 담황색 오일로 수득했다.
(3) 나트륨 보로하이드레이트 (0.20 g, 5.33 mmol) 를 실시예 138-(2) 에서 수득한 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸-3-옥소부타노에이트 (1.5 g, 4.85 mmol) 의 메탄올 (20 ml) 중의 용액에 -20 ℃에서 첨가했다. 혼합물을 -20℃ 에서 30 분 동안 교반한 후, 1N 염산 (6 ml) 을 첨가했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 희석하고, 물, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 3-히드록시-4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸부타노에이트 (1.5 g, 4.88 mmol, 정량적) 를 무색 오일로 수득했다.
(4) 실시예 138-(3) 에서 수득한 에틸 3-히드록시-4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸부타노에이트 (1.4 g, 4.50 mmol), 트리에틸아민 (0.55 g, 5.40 mmol), 메탄술포닐 클로라이드 (0.57 g, 4.95 mmol) 및 에틸 아세테이트 (15 ml) 의 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (0.82 g, 5.40 mmol) 을 첨가하고, 이 혼합물을 O ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml)와 함께 교반하고, 1N 염산 (11 ml), 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (7:3)] 로 정제하여 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸-2-부테노에이트 (1.2 g, 3.92 mmol, 79 %) 를 무색 오일로 수득했다.
(5) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 및 에탄올 (100 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 138-(4) 에서 수득한 에틸 4-(4-메톡시-3-니트로페닐)-4,4-디메틸-2-부테노에이트 (1 g, 3.41 mmol) 의 에탄올 (100 ml) 중의 용액에 첨가했다. 이 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 헥산으로 세척하여 에틸 4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (1.1 g, 3.54 mmol, 정량적) 를 갈색 오일로 수득했다.
(6) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중의 용액에 실온에서 첨가했다. 이 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안에 걸쳐 첨가하고, 30 분 동안 빙냉하에 교반했다. 실시예 138-(5) 에서 수득한 에틸 4-(3-아미노-4-메톡시페닐)-4,4-디메틸부타노에이트 히드로클로라이드 (0.64 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 2 회 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (1 : 1)] 및 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 메틸 4-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸부타노에이트 (1.08 g, 1.41 mmol, 73 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(7) 실시예 138-(6) 에서 수득한 메틸 4-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸부타노에이트 (0.9 g, 1.17 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 여과했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 4-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]-4,4-디메틸부탄산 (0.70 g, 1.00 mmol, 86 %) 을 무색 분말로 수득했다.
실시예 139
5-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산
(1) 4-메톡시-3-니트로벤즈알데히드 (1 g, 5.52 mmol) 및 트리에틸 4-포스포노크로토네이트 (1.4 g, 5.52 mmol) 의 테트라히드로푸란 (30 ml) 중의 용액을 수소화나트륨 (0.15 g, 6.07 mmol) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 의 혼합물에 0 ℃ 에서 적가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 반응물을 물로 급냉시켰다. 이를 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 희석하고, 1N 염산, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 2) 으로부터의 재결정화로 정제하여 에틸 5-(4-메톡시-3-니트로페닐)펜탄-2,4-디에오네이트 (1.12g, 4.04 mmol, 73 %) 를 황색 프리즘으로 수득했다.
(2) 10 % 팔라듐 탄소 (0.1 g) 및 에틸 아세테이트 (1 ml) 중의 4N 염화수소 용액을 실시예 139-(1) 에서 수득한 에틸 5-(4-메톡시-3-니트로페닐)펜탄-2,4-디에오네이트 (0.9 g, 3.25 mmol) 의 에탄올 (20 ml) 중의 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 상압 하에 촉매 환원시켰다. 촉매를 여과제거하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산 (1 : 1) 으로 세척하여 에틸 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.87 g, 3.02 mmol, 93 %) 를 무색 분말로 수득했다.
(3) 트리에틸아민 (0.20 g, 2.02 mmol) 을 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R, 5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1 g, 1.92 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 의 용액에 실온에서 첨가했다. 혼합물을 빙냉하고, 이소부틸 클로로포르메이트 (0.31 g, 2.30 mmol) 를 질소 기류 하에서 10 분 동안 적가하고, 혼합물을 빙냉 하에 30 분 동안 교반했다. 실시예 139-(2) 에서 수득한 에틸 5-(3-아미노-4-메톡시페닐)펜타노에이트 히드로클로라이드 (0.36 g, 2.11 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.24 g, 3.07 mmol) 을 적가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 물 (50 ml) 및 1N 염산 (4 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트 (50 ml) 로 추출했다. 전체 유기층을 5 % 황산수소칼륨 수용액, 포화 중탄산나트륨 수용액 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 [용출액: 헥산-에틸 아세테이트 (3:2)] 로 정제하여 에틸 5-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜타노에이트 (1.1 g, 1.47 mmol, 77 %) 를 무색 무정형 분말로 수득했다.
(4) 실시예 139-(3) 에서 수득한 에틸 5-[3-[[2-[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜타노에이트 (1 g, 1.33 mmol), 1N 수산화나트륨 수용액 (3 ml) 및 에탄올 (10 ml) 의 혼합물을 60 ℃ 에서 30 분 동안 교반했다. 이를 물 (50 ml) 로 희석하고, 산성화하고, 에틸 아세테이트 (100 ml) 로 추출했다. 이를 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 잔류물을 에탄올-헥산 (1 : 1) 으로부터의 재결정화로 정제하여 5-[3-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산 (0.69 g, 1.01 mmol, 76 %) 을 무색 침상물으로 수득했다.
실시예 140
6-[[[(3R,5S)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-피리딘카르복실산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml)에 용해시키고, N,N-디메틸포름아미드를 한 방울 첨가했다. 염화티오닐 (0.17 ml, 2.31 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 3 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (9 ml) 중에 용해시켰다. 에틸 6-아미노-2-피리딘카르복실레이트 (0.32 g, 1.92 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 중에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.29 ml, 2.12 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조된 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 이 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층들을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-피리딘카르복실레이트 (0.8 g, 수율 63.6 %) 를 무색 발포체로 수득했다.
(2) 실시예 140-(1) 에서 수득한 에틸 6-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-피리딘카르복실레이트 (0.71 g, 1.09 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (2 ml) 중에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 을 실온에서 첨가하고, 이 용액을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 용액을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 클로로포름으로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 염화나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름 중의 10 % 메탄올 용액) 로 정제하여 6-[[[(3R,5S)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-5,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-2-피리딘카르복실산 (0.18 g, 수율 27.7 %) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 141
2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.28 ml, 2.22 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-5-카르복실레이트의 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 중 용액을 적가하고, 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.81 g, 수율62.1%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(2) 실시예 141-(1) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.61 g, 0.90 mmol) 를 테트라히드로푸란 (8 ml) 및 에탄올 (4 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (3.69 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물 (3 ml) 을 더 첨가한 후, 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 : 헥산 (1: 5) 으로 세척하고, 감압 (50℃) 하에서 건조시켜 2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-카르복실산 (0.48 g, 수율 87.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 142
2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노-1,3-티아졸-4-카르복실산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.96 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 에, 아르곤 대기 하에서 용해했다. 트리에틸아민 (0.14 ml, 0.98 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.14 ml, 1.11 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 에틸 2-아미노-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (0.17 g, 0.96 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (2.5 ml) 중 용액을 적가하고, 피리딘 (0.13 ml, 1.53 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안, 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 1:1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실레이트 (84mg, 수율 13.0%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(2) 실시예 142-(1) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-트리아졸-4-카르복실레이트 (0.16 g, 0.24 mmol) 을 테트라히드로푸란 (2 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.47 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 3 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 물 (1 ml) 을 첨가한 후, 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 : 헥산 (1:2) 로 세척하고, 감압 (50℃) 하에서 건조시켜 2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-4-카르복실산 (0.11 g, 수율79.3%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 143
[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]아세트산
(1) 모노에틸숙신 클로라이드 (10 g, 60.76 mmol) 및 2,6-루티딘 (7.08 ml, 60.76 mmol) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시키고, 질소 치환을 수행했다.10% 팔라듐 탄소 (750 mg) 를 첨가하고, 수소 (4.0 kgf/cm2) 를 도입했다. 혼합물을 실온에서 3 일 동안 교반했다. 결정 및 불용물을 여과하고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제하여 에틸 4-옥소부타노에이트 (2.84 g, 수율 35.9%) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 실시예 143-(1) 에서 수득한 에틸 4-옥소부타노에이트 (2.6 g, 19.98 mmol) 를 디옥산 (20 ml) 에 용해시키고, 브롬 (1.02 ml, 19.98 mmol) 의 디옥산 (20 ml) 및 디에틸 에테르 (20 ml) 중 용액을 실온에서 적가했다. 15 분 동안 교반한 후, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 담갈색 오일 (3.7 g) 을 수득했다. 후속적으로, 상기 오일 및 티오우레아 (1.35 g, 17.70 mmol) 를 에탄올 (30 ml) 에 용해시킨다. 용액을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리했다. 25% 암모니아 수용액을 수층에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (5 ml) 를 적가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 히드로클로라이드 (3.22 g, 수율 72.4% (2 단계)) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.5 g, 2.89 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.41 ml, 2.94 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.43 ml, 3.32 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 143-(2) 에서 수득한 에틸 2-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)아세테이트 히드로클로라이드 (0.64 g, 2.89 mmol), 및 피리딘 (0.37 mmol, 4.62 mmol) 를 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간, 실온에서 13 시간 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로 정제하여 에틸 [2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (1.77 g, 수율 89.2%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 143-(3) 에서 수득한 에틸 [2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]아세테이트 (1.5 g, 2.18 mmol) 를 에탄올 (30 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (3.3 ml) 을 실온에서첨가했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 첨가해 혼합물을 산성으로 조정하고, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란으로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 미정제 결정을 에탄올 (25 ml) 및 물 (10 ml) 에 현탁하고, 1N 수산화나트륨 수용액 (2.5 ml) 을 첨가했다. 후속적으로, 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성으로 조정하고, 혼합물을 실온에서 13 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 50% 에탄올 수용액으로 세척하고, 감압 하에 건조시켜 [2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]아세트산 (1.13 g, 수율 83.9%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 144
3-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]프로피온산
(1) 모노에틸글루타르 클로라이드 (10 g, 55.99 nmol) 및 2,6-루티딘 (6.52 ml, 55.99 mmol) 을 테트라히드로푸란 (200 ml) 에 용해시키고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (1.0 g) 를 첨가하고, 수소 (4.0 kgf/cm2) 를 도입했다. 혼합물을 35℃ 에서 10 시간 동안 교반했다. 결정 및 불용물을 여과하고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 5 : 1) 로 정제하여 에틸 5-옥소펜타노에이트 (4.8 g, 수율 59.5%) 를 무색 오일로 수득했다.
(2) 실시예 144 (1) 에서 수득한 에틸 5-옥소펜타노에이트 (3.0 g, 20.81 mmol) 를 디옥산 (20 ml) 에 용해하고, 브롬 (1.07 ml, 20.81 mmol) 의 디옥산 (20ml) 및 디에틸 에테르 (20 ml) 중 용액을 실온에서 적가했다. 혼합물을 15 분 동안 교반하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하여 담갈색 오일 (4.5 g) 을 수득했다. 후속적으로, 상기 오일 및 티오우레아 (1.53 g, 20.17 mmol) 를 에탄올 (40 ml) 에 용해시켰다. 용액을 80℃ 에서 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 물 및 디에틸 에테르를 첨가하고 층을 분리했다. 25% 암모니아 수용액을 수층에 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 용액 (5 ml) 을 적가했다. 감압 하에 농축하여 에틸 3-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (4.11 g, 수율 83.4% (2 단계)) 를 담황색 오일로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.5 g, 2.89 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (15 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.41 ml, 2.94 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.43 ml, 3.32 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 144-(2) 에서 수득한 에틸 3-(2-아미노-1,3-티아졸-5-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.68 g, 2.89 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.37 ml, 4.62 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켜, 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로 정제하여 에틸 3-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]프로피오네이트 (1.65 g, 수율 81.5%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 144-(3) 에서 수득한 에틸 3-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]프로피오네이트 (1.0 g, 1.42 mmol) 를 에탄올 (20 ml) 에 용해시키고, 1N 수산화나트륨 수용액 (4.3 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반했다. 1N 염산으로 혼합물을 산성으로 조정하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 50% 에탄올 수용액으로 세척했다. 감압 하에 건조시켜 3-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1,3-티아졸-5-일]프로피온산 (0.71 g,수율 78.3%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 145
2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸- 1,3-티아졸-5-카르복실산
(1) Tert-부틸 아세토아세테이트 (10 g, 63.74 mmol) 를 아르곤 대기 하에 아세토니트릴에 용해시키고, 브롬화구리 (I) (18.5 g, 82.86 mmol) 및 [히드록시(토실옥시)요오도]벤젠 (25 g, 63.74 mmol) 을 빙냉 하에 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반하고, 물 (200 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 30 분 동안 더 교반했다. 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 망간 설페이트로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1) 로 정제하여 황색 오일 (4.88 g) 을 수득했다. 생성된 오일의 일부 (1.66 g, 7.00 mmol) 를 에탄올 (15 ml), 티오우레아 (0.53 g, 7.00 mmol) 및 중탄산나트륨 (1.18 g, 14.00 mmol) 에 첨가하고, 혼합물을 환류 하 가열하며 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하고, 미정제 결정을 헥산 : 디에틸 에테르 (4 : 1) 로 세척하여 tert-부틸 2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.64 g, 수율 14% (2 단계)) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 아르곤 대기 하에용해시켰다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.29 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 145-(1) 에서 수득한 tert-부틸 2-아미노-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.41 g, 1.92 mmol) 및 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (3 ml) 중 용액을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반하고, 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하고, 생성된 미정제 결정을 헥산 : 에틸 아세테이트 (6 : 1) 로 세척했다. 감압 하에 건조시켜 tert-부틸 2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.5g, 수율 36.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 트리플루오로아세트산 (4 ml) 을 실시예 145-(2) 에서 수득한 tert-부틸 2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실레이트 (0.4 g, 0.56 mmol) 에 빙냉 하에서 적가했다. 혼합물을 빙냉 하에서 1.5 시간 동안 교반하고, 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하여 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (337 mg, 수율 91.4%) 을 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 145-(3) 에서 수득한 2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (337 mg, 0.51 mmol) 을 메탄올 (10 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (212 mg, 1.531 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성으로 조정했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하여, 50% 메탄올 수용액으로 세척했다. 감압 하에 건조시켜 2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸-1,3-티아졸-5-카르복실산 (306 mg, 수율 97.0%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 146
3-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-일]프로피온산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.29 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 메틸 2-아미노-4-페닐-1,3-티아졸-5-프로피오네이트 (0.5 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25, 3.08 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로 정제하여 메틸 3-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-일]프로피오네이트 (0.34 g, 수율 52.9%) 를 황색 무정형 분말로 수득했다.
(2) 실시예 146-(1) 에서 수득한 메틸 3-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-일]프로피오네이트 (0.7 g, 0.92 mmol) 을 에탄올 (20 ml) 및 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 첨가하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.37 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 4 시간, 50℃ 에서 6 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 1N 염산을 첨가하여 혼합물을 산성으로 조정하고, 혼합물을 감압 하에 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 2) 로 정제하여 3-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-페닐-1,3-티아졸-5-일]프로피온산 (0.34 g, 수율 52.9%) 을 흐린 발포체로 수득했다.
실시예 147
4-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-일]부탄산
(1) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.29 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 에틸 4-[2-아미노-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-일]부타노에이트 (0.78 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25, 3.08 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축하여, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 4-[2-[[[3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-일]부타노에이트 (0.48 g, 수율 30.2%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(2) 실시예 147-(1) 에서 수득한 에틸 4-[2-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-일]부타노에이트 (0.4 g, 0.48 mmol) 를 에탄올 (9 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.73 ml) 을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 22 시간 동안 교반하고, 50℃ 에서 7 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 첨가해 혼합물을 산성으로 조정하고, 물을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 감압 하에 건조시켜 4-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-(4-클로로페닐)-1,3-티아졸-5-일]부탄산 (0.3 g, 수율 54.6%) 백색 결정으로 수득했다.
실시예 148
2-[[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]술파닐]아세트산
(1) 2-메르캅토벤즈이미다졸 (5 g, 25.62 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (85 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (3.65 g, 26.38 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트(2.9 ml, 26.13 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반했다. 혼합물에 6N 염산을 빙냉 하에 첨가하여 중화하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고, 감압 하에 건조시켜 에틸 2-[(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐)아세테이트 (4.21 g, 수율 58.4%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 148-(1) 에서 수득한 에틸 2-[(5-니트로-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐)아세테이트 (1.5 g, 5.33 mmol) 을 아세트산 (5 ml) 에 용해시키고, 아연 (4.17 g, 63.79 mmol) 을 첨가했다. 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 농축하고, 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 이를 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제했다. 에틸 아세테이트를 생성된 결정(0.94 g) 에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.93 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 하에 건조시켜 에틸 2-[(5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세테이트 히드로클로라이드 (수율 50.1%) 를 회백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7- 클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.21 ml, 2.89 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시켰다. 실시예 148-(2) 에서 수득한 에틸 2-[(5-아미노-1H-벤즈이미다졸-2-일)술파닐]아세테이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.92 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.67 ml, 4.81 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조된 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 5) 로 정제하고, 감압 하에 건조시켜 에틸 2-[[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]술파닐]아세테이트 (964 mg, 수율 66.5%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 148-(3) 에서 수득한 에틸 2-[[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]술파닐]아세테이트 (0.5g, 0.66 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (1.5 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.33 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용해 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 테트라히드로푸란-에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 감압 하에 건조시켜 2-[[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-벤즈이미다졸-2-일]술파닐]아세트산 (356 mg, 수율 78.5%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 149
5-[[[(3R,5S)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 2-히드록시-5-니트로-m-아니스알데히드 (7.0 g, 0.03 mol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (140 ml) 에 용해시키고, 에틸 브로모아세테이트 (5.9 ml, 0.05 mol) 를 첨가했다. 탄산칼륨 (12.3 g, 0.09 mol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 탄산칼륨 (4.9 g, 0.04 mol) 및 에틸 브로모아세테이트 (1.98 ml, 0.02 mol) 를 첨가하고, 혼합물을 70℃ 에서 20 시간 더 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 층을 분리했다. 에틸 아세테이트를 수층에 첨가하고, 혼합물을 추출하여, 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 메탄올 (400 ml) 을 생성된 결정에 첨가하고, 가열하여 용해시켰으며, 냉각시키고, 결정을 여과했다. 결정을 감압 하에 건조시켜 에틸 7-메톡시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.72 g, 수율 39.5%) 를 백색결정으로 수득했다.
(2) 실시예 149-(1) 에서 수득한 에틸 7-메톡시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (3.0 g, 0.01 mol) 를 에틸 아세테이트 (90 ml) 에 현탁시키고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (0.6 g) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 5 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트 (30 ml) 를 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (2.83 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 에틸 아세테이트로 세척했다. 결정을 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.77g, 수율 90.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해시키고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.21 ml, 2.89 mmol) 을 빙냉 하에 첨가하고, 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축시키고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시켰다. 에틸 5-아미노-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.52 g, 1.92 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 현탁시키고, 트리에틸아민 (0.67 ml, 4.81 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 그곳에 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 물, 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 추출하고, 감압 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.86 g, 수율 60.7%) 를 담갈색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 149-(3) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.75 g, 1.02 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 교반했다. 혼합물을 1N 염산으로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 5-[[[(3R,5S)-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.2 g, 수율 28.7%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 150
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에톡시- 1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 에틸 7-메톡시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (16 g, 60.33 mmol) 를 아세트산 (80 ml) 에 현탁시키고, 48% 히드로브롬산 (160 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하 가열하며 4 일 동안 교반했다. 정치시킨 후, 물 (100 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 물로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (9.55 g, 수율 70.9%) 을 갈색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 150-(1) 에서 수득한 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (7.55 g, 33.84 mmol) 을 메탄올 (75.5 ml) 에 현탁시키고, 진한 황산 (3.8 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하 가열하며 36 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물 (76 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을여과하고, 물로 세척했다. 감압 하 건조 (50℃) 시켜 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (7.30 g, 수율 91.0%) 를 갈색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 150-(2) 에서 수득한 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.22 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.76 g, 5.48 mmol) 및 요오도메탄 (0.4 ml, 5.06 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 실온에서 14 시간 동안 교반한 후, 물, 에틸 아세테이트 및 테트라히드로푸란을 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (10 ml)-헥산 (10 ml) 에 현탁시키고, 현탁액을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 헥산으로 세척하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.06 g, 수율 94.8%) 를 담갈색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 150-(3) 에서 수득한 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.80 g, 3.02 mmol) 를 테트라히드로푸란 (16 ml) 에 용해시키고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (160 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염산/에틸 아세테이트 (0.75 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-아미노-7-에톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.75 g, 수율 91.5%)를 백색 결정으로 수득했다.
(5) (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로푸란-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에, 아르곤 대기 하에 첨가했다. 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.28 ml, 2.22 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 150-(4) 에서 수득한 메틸 5-아미노-7-에톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.52 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 건조시켰다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여, 생성된 결정을 에틸 아세테이트 (20 ml)-헥산 (60 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.15 g, 수율 81.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(6) 실시예 150-(5) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.95 mmol) 를 테트라히드로푸란 (7 ml) 및 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.9 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 0.4N 수산화나트륨 수용액, 물, 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (35 ml)-헥산 (17.5 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에톡시-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.35 g, 수율 54.1%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 151
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.O g, 4.22 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.76 g, 5.48 mmol) 및 요오도 n-프로판 (0.49 ml, 5.06 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 동일한 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 물 (20 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 메탄올 : 물 (4:1) 및 물로 세척하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 7-프로폭시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.11 g, 수율 94.3%) 를 수득했다.
(2) 실시예 151-(1) 에서 수득한 메틸 7-프로폭시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.8 g, 2.87 mmol) 를 테트라히드로푸란 (16 ml) 에 용해시키고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (160 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.72 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-아미노-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.78 g, 수율 95.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로푸란-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에 아르곤 대기 하에 첨가했다. 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.28 ml, 2.22 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예151-(2) 에서 수득한 메틸 5-아미노-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (O.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 (20 ml)-헥산 (60 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.29 g, 수율 89.3%)를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 151-(3) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.93 mmol) 를 테트라히드로푸란 (7 ml) 및 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.86 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 50℃ 에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축시키고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 0.4N 수산화나트륨 수용액, 물, 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (40 ml)-헥산 (20 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜, 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.3 g, 수율 46.0%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 152
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 메틸 7-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 4.22 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (20 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (0.76 g, 5.48 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.51 ml, 5.06 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 동일한 온도에서 14 시간 동안 교반한 후, 40℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 물 (20 ml) 을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 메탄올 : 물 (4:1) 및 물로 세척하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 7-[(1-메틸에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.05 g, 수율 89.2%) 를 담갈색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 152-(1) 에서 수득한 메틸 7-[(1-메틸에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.80 g, 2.87 mmol) 를 테트라히드로푸란 (16 ml) 에 용해시키고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (160 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 5 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.72 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-아미노-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.76 g, 수율 92.8%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시켰다. 트리에틸아민 (0.21 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.28 ml, 2.22 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 152-(2) 에서 수득한 메틸 5-아미노-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고,피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 결정을 에틸 아세테이트 (15 ml)-헥산 (15 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메톡시프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.84 g, 수율 58.1%) 을 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 152-(3) 에서 수득한 메틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.93 mmol) 를 테트라히드로푸란 (7 ml) 및 에탄올 (3 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.86 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (40 ml)-헥산 (40 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.61 g, 수율 94.2%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 153
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 2-히드록시-5-니트로 벤조산 (15 g, 81.91 mmol) 을 에탄올 (150 ml) 에 용해시키고, 진한 황산 (3.0 ml) 을 첨가했다. 혼합물을 환류 하 가열하며 72 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 포화 중탄산나트륨 수용액 (50 ml) 을 첨가하고, 물 (50 ml) 을 더 첨가했다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 50% 에탄올 수용액 및 물로 세척했다. 이를 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 2-히드록시-5-니트로벤조에이트 (14.2 g, 수율 82.0%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 153-(1) 에서 수득한 에틸 2-히드록시-5-니트로벤조에이트 (13 g, 61.41 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (195 ml) 에 용해시키고, 탄산칼륨 (15.35 g, 110.53 mmol) 및 에틸 브로모아세테이트 (8.9 ml, 79.83 mmol) 를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 17 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리했다. 에틸 아세테이트를 수층에 첨가하고, 추출하여, 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고, 생성된 제 1 및 제 2 분획을 메탄올로부터 각각 재결정화하여, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.55 g, 수율 7.6%) 를 백색 결정으로 및 에틸 2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)옥시]-5-니트로벤조에이트 (11.7 g, 수율 63.9%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
에틸 2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트
에틸 2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)옥시]-5-니트로벤조에이트
(3) 실시예 153-(2) 에서 수득한 에틸 2-[(2-에톡시-2-옥소에틸)옥시]-5-니트로벤조에이트 (8.0 g, 26.91 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (80 ml) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (6.0 ml, 40.37 mmol) 을 빙냉 하에 첨가했다. 온도를 실온으로 승온시키고, 혼합물을 5 시간 동안 교반했다. 6N 염산을 빙냉 하에 첨가하여 혼합물을 중화하고, 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 디이소프로필 에테르 (300 ml) 를 생성된 미정제 결정에 첨가하고, 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 3-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (4.55 g, 수율 67.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 153-(3) 에서 수득한 에틸 3-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.98 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.07 ml, 7.17 mmol) 및 요오도메탄 (0.28 ml, 5.97 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 동일한 온도에서 4 시간 동안 교반한 후, 1N 염산을 반응 용액에 첨가하여 중화시키고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 3-메톡시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.85 g, 수율 80.5%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(5) 실시예 153-(4) 에서 수득한 에틸 3-메톡시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.95 g, 3.58 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (95 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제했다. 에틸 아세테이트를 생성된 결정 (375 mg) 에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.40 ml) 를 그곳에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.27 g, 수율 27.8%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(6) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.38 g, 0.74 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.08 ml, 1.10 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1.5 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시켰다. 실시예 153-(5) 에서 수득한 에틸 5-아미노-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.2 g, 0.74 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해시키고, 트리에틸아민 (0.26 ml, 1.84 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (475 mg, 수율 88.2%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(7) 실시예 153-(6) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.4 g, 0.54 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.81 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 17 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-7-클로로-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메톡시-1-벤조푸란-2-카르복실산 (281 mg, 수율 77.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 154
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-프로폭시- 1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 에틸 3-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.36 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.07 ml, 7.17 mmol) 및 요오도 n-프로판 (0.58 ml, 5.97 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 1N 염산을 반응 용액에 첨가하여 중화하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켜, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-니트로-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(0.96 g, 수율 82.2%) 를 담갈색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 154-(1) 에서 수득한 에틸 5-니트로-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.6 g, 2.05 mmol) 를 에틸 아세테이트 (12 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (60 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제했다. 에틸 아세테이트를 생성된 결정 (565 mg) 에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.54 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.57 g, 수율 92.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.96 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.11 ml, 1.44 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해했다. 실시예 154-(2) 에서 수득한 에틸 5-아미노-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.29 g, 0.96 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.40 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (579 mg, 수율 78.7%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 154-(3) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.45 g, 0.59 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.88 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 17 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고,에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (에틸 아세테이트) 로 정제하여 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-프로폭시-1-벤조푸란-2-카르복실산 (148 mg, 수율 36.2%) 을 담황색 발포체로 수득했다.
실시예 155
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 에틸 3-[(카르복시메틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.74 g, 2.23 mmol) 를 에틸 아세테이트 (12 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (74 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.56 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 수율 69.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7- 클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.6 g, 1.16 mmol) 을 (6 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.11 ml, 1.51 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하여, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해했다. 실시예 155-(1) 에서 수득한 에틸 5-아미노-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.4 g, 1.16 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.41 ml, 2.91 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (476 mg, 수율 51.0%) 를 무색발포체로 수득했다.
(3) 실시예 155-(2) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.3 g, 0.37 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.56 ml) 을 실온에서 첨가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산으로 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 메탄올-에틸 아세테이트로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(카르복시메틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산 (190 mg, 수율 72.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
실시예 156
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 에틸 3-히드록시-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.98 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해하고, 1,8-디아자비시클로[5.4.0]-7-운데센 (1.07 ml, 7.17 mmol) 및 2-요오도프로판 (0.58 ml, 5.97 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 20 시간 동안 교반하고, 1N 염산을 반응 용액에 첨가하여 중화하고, 물 및 에틸 아세테이트를 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.76 g, 수율 65.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 156-(1) 에서 수득한 에틸 3-[(1-메틸에틸)옥시]-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.67 g, 2.28 mmol) 를 에틸 아세테이트 (12 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (67 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 2 시간 동안 교반한 후, 촉매를 여과하여, 여과액을감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제했다. 에틸 아세테이트를 생성된 갈색 오일 (596 mg) 에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.57 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30 분 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.53 g, 수율 79.4%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.5 g, 0.96 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.11 ml, 1.44 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해했다. 실시예 156-(2) 에서 수득한 에틸 5-아미노-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.29 g, 0.96 mmol) 를 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.34 ml, 2.40 mmol) 을첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (459 mg, 수율 62.4%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 156-(3) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.35 g, 0.46 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3.5 ml) 및 에탄올 (1 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.68 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 3.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-[(1-메틸에틸)옥시]-1-벤조푸란-2-카르복실산 (183 mg, 수율 57.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 157
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-인돌-2-카르복실산
(1) 에틸 5-니트로-1H-인돌-2-카르복실레이트 (1.5 g, 6.41 mmol) 를 에틸 아세테이트에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (300 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (865 mg, 수율 66.1%) 를 갈색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.21 ml, 2.89 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해했다. 실시예 157-(1) 에서 수득한 에틸 5-아미노-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.39 g, 1.92 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해하고, 트리에틸아민 (0.4 ml, 2.89 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 3 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하고, 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (860 mg, 수율 63.3%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 157-(2) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-인돌-2-카르복실레이트 (0.5 g, 0.71 mmol) 을 테트라히드로푸란 (5 ml) 및 에탄올 (1.5 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.06 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 45℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하고, 층을 분리했다. 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1H-인돌-2-카르복실산 (860 mg, 수율 63.3%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 158
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복실산
(1) 2-플루오로-5-니트로벤즈알데히드 (4.5 g, 26.61 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (45 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (7.36 g, 53.22 mmol) 을 첨가했다. 에틸 티오글리콜레이트 (3.06 ml, 27.94 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반했다. 혼합물을 6N 염산을 사용하여 빙냉 하에 중화하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 메탄올을 생성된 미정제 결정에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 결정을 여과했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-니트로-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (6.36 g, 수율 95.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 158-(1) 에서 수득한 에틸 5-니트로-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (2.5 g, 9.95 mmol) 를 테트라히드로푸란 (50 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (1.0 g) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (4.29 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (2.24 g, 수율 87.8%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 용해하고, 1 방울의 N,N-디메틸포름아미드를 첨가했다. 염화티오닐 (0.21 ml, 2.89 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 2 시간 동안 교반하고, 감압 하에 농축하고, 테트라히드로푸란 (5 ml) 에 용해했다. 실시예 158-(2) 에서 수득한 에틸 5-아미노-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (0.5 g, 1.92 mmol) 를 테트라히드로푸란 (10 ml) 에 현탁하고, 트리에틸아민 (0.67 ml, 4.81 mmol) 을 첨가했다. 미리 제조한 산 염화물 용액을 실온에서 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 물 및 에틸 아세테이트를 반응 용액에 첨가하고, 층을 분리하여, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여, 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (1.0 g, 수율 71.9%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 158-(3) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.97 mmol) 를 테트라히드로푸란 (7 ml) 및 에탄올 (2 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.45 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 40℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (40 ml)-헥산 (20 ml) 으로부터 재결정화하고 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조티오펜-2-카르복실산 (0.377 g, 수율 59.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 159
3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조푸란-2-일]프로판산
(1) 5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (4.0 g, 19.31 mmol) 을 테트라히드로푸란 (40 ml) 에 용해하고, N-메틸모르폴린 (2.55 ml, 23.17 mmol) 을 첨가했다. 에틸 클로로카르보네이트 (2.22 ml, 23.17 mmol) 를 빙냉 하에 적가하고, 혼합물을 30 분 동안 교반했다. 나트륨 보로히드라이드 (2.19 g, 57.93 mmol) 의 N,N-디메틸포름아미드 (40 ml) 중 용액을 -40℃ 에서 적가하여, 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 첨가한 후, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 (5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (3.4 g, 수율 91.2%) 을 담황색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 159-(1) 에서 수득한 (5-니트로-1-벤조푸란-2-일)메탄올 (0.19 g, 0.98 mmol) 을 테트라히드로푸란 (4 ml) 에 용해했다. 이산화망간 (0.86 g, 9.84 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 60℃ 에서 15 시간 동안 교반했다. 불용물을 셀라이트를 사용해 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 로 정제하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 2-포르밀-5-니트로-1-벤조푸란 (0.16 g, 수율 85.0%) 을 담황색 결정으로 수득했다.
(3) 2-포르밀-5-니트로-1-벤조푸란 (0.3 g, 1.57 mmol) 을 테트라히드로푸란(9 ml) 에 용해하고, (카르보에톡시메틸렌)트리페닐포스포란 (0.57 g, 1.64 mmol) 을 실온에서 첨가했다. 1 시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 로 정제하고, 감압 하에 건조 (50℃) 하여 에틸 (E)-3-(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)-2-프로피오네이트 (388 mg, 수율 94.6%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 159-(3) 에서 수득한 에틸 (E)-3-(5-니트로-1-벤조푸란-2-일)-2-프로피오네이트 (0.38 g, 1.46 mmol) 를 테트라히드로푸란 (8 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (60 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 4.5 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하고, 에틸 아세테이트를 생성된 결정 (231 mg) 에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.28 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 3-(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.23 g, 수율 58.6%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.35 g, 0.67 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (5 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.69 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.1 ml, 0.77 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 30 분 동안 교반했다. 실시예 159-(4) 에서 수득한 에틸 3-(5-아미노-1-벤조푸란-2-일)프로피오네이트 히드로클로라이드 (0.18 g, 0.67 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.087 ml, 1.08 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조푸란-2-일]프로피오네이트 (0.45 g, 수율 90.9%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(6) 실시예 159-(5) 에서 수득한 에틸 3-[5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2- 디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조푸란-2-일]프로피오네이트 (0.24 g, 0.33 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3 ml) 및 에탄올 (1.5 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (0.49 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 건조했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (25 ml)-헥산 (50 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 3-[5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-1-벤조푸란-2-일]프로판산 (0.17 g, 수율 78.6%) 을 백색 결정으로수득했다.
실시예 160
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) p-니트로페놀 (9.0 g, 64.70 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (45 ml) 에 용해하고, 수소화나트륨 (60%) (3.1 g, 77.64 mmol) 을 빙냉 하에 첨가했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 메틸 2-클로로-3-옥소부타노에이트 (9.35 ml, 77.64 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 12 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 반응 용액에 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (20 ml)-헥산 (50 ml) 으로부터 재결정화하여 메틸 2-[(4-니트로페닐)옥시]-3-옥소부타노에이트 (5.49 g, 수율 33.5%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 160-(1) 에서 수득한 메틸 2-[(4-니트로페닐)옥시]-3-옥소부타노에이트 (1.0 g, 3.95 mmol) 를 진한 황산 (5 ml) 에 용해하고, 용액을 실온에서 12 시간 동안 교반하고, 40℃ 에서 4 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 반응 용액을 빙수에 부어, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피(헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 1) 로 정제하여 메틸 3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.48 g, 수율 52.0%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 160-(2) 에서 수득한 메틸 3-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.4 g, 1.70 mmol) 를 에틸 아세테이트 (5 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (40 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 결정을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.43 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.39 g, 수율 95.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.65 g, 1.24 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (7 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.18 ml, 1.27 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.19 ml, 1.43 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 160-(3) 에서 수득한 에틸 5-아미노-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.24 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.16 ml, 1.99 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.84 g, 수율 94.6%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(5) 실시예 160-(4) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.99 mmol) 를 테트라히드로푸란 (7 ml) 및 에탄올 (3.5 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.48 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용해 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가해, 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (25 ml)-헥산 (10 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-3-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.49 g, 수율 76.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 161
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) o-크레졸 (10 g, 92.47 mmol) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해시키고, 염화마그네슘 (13.2 g, 138.71 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 트리에틸아민 (48.3 ml, 346.77 mmol) 을 적가했다. 후속적으로, 파라포름알데히드 (20 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 가열하며 2.5 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 6N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 세척했다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (6.08 g, 수율 48.3%) 를 담황색 오일로 수득했다.
(2) 발연 질산 (d=1.52) (10 ml) 을 빙냉시키고, 실시예 161-(1) 에서 수득한 2-히드록시-3-메틸벤즈알데히드 (5.5 g, 40.40 mmol) 를 서서히 적가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 반응 용액을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 포화 중탄산나트륨 수용액, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 4 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-3-메틸-5-니트로벤즈알데히드 (2.25 g, 수율 30.7%) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 161-(2) 에서 수득한 2-히드록시-3-메틸-5-니트로벤즈알데히드 (1.0 g, 5.52 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (1.91 g, 13.80 mmol) 을 첨가했다. 에틸 브로모아세테이트 (0.73 ml, 6.62 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 6 : 1) 로 정제하여 에틸 7-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.21 g, 수율 15.0%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 161-(3) 에서 수득한 에틸 7-메틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.4 g, 1.61 mmol) 를 에틸 아세테이트 (8 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (40 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.4 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.38 g, 수율 91.4%)를 백색 결정으로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7- 클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.61 g, 1.17 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (6 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.17 ml, 1.20 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.18 ml, 1.139 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 161-(4) 에서 수득한 에틸 5-아미노-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.3 g, 1.17 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.15 ml, 1.88 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트= 1 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.81 g, 수율 95.5%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(6) 실시예 161-(5) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 0.97 mmol) 를 테트라히드로푸란 (3.5 ml) 및 에탄올 (3.5 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.46 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 세척하고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (25 ml)-헥산 (10 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.49 g, 수율 77.2%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 162
5-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 2-에틸페놀 (10 g, 81.85 mmol) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해하고, 염화마그네슘 (11.7 g, 122.78 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 트리에틸아민 (42.8 ml, 306.95 mmol) 을 적가했다. 후속적으로, 파라포름알데히드 (9.49 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 가열하며 3 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 6N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과하고, 디에틸 에테르로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 하에 농축하여 갈색 오일을 수득했다. 발연 질산 (d=1.52) (3.39 ml, 81.85 mmol) 을 빙냉 무수 아세트산 (20 ml) 에 적가하고, 미리 수득한 갈색 오일을 서서히 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 추출하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 3-에틸-2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (6.21 g, 수율 38.9%) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 162-(1) 에서 수득한 3-에틸-2-히드록시-5-니트로벤즈알데히드 (3.0 g, 15.37 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (30 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (4.25 g, 30.74 mmol) 을 첨가했다. 에틸 브로모아세테이트 (1.97 ml, 18.45 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 에틸 7-에틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트(1.73 g, 수율 42.8%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 162-(2) 에서 수득한 에틸 7-에틸-5-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 3.80 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (100 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.95 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.93 g, 수율90.8%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmal) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 162-(3) 에서 수득한 에틸 5-아미노-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.52 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.32 g, 수율 93.4%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(5) 실시예 162-(4) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 1.36 mmol) 를 에탄올 (20 ml) 에 현탁하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 1N 염산 (4 ml) 을 첨가하고, 물 (12 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-에틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.85 g, 수율 93.4%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 163
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 2-프로필페놀 (10 g, 73.43 mmol) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해하고, 염화마그네슘 (10.5 g, 110.14 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 트리에틸아민 (38.4 ml, 275.35 mmol) 을 적가했다. 후속적으로, 파라포름알데히드 (8.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 가열하며 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 6N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 불용물을 셀라이트를 사용해 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산: 에틸 아세테이트 = 9 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-3-프로필벤즈알데히드 (10.13 g, 수율 84.0%) 를 황색 오일로 수득했다.
(2) 발연 질산 (d=1.52) (2.30 ml, 55.42 mmol) 을 빙냉 무수 아세트산 (21ml) 에 적가하고, 실시예 163-(1) 에서 수득한 2-히드록시-3-프로필벤즈알데히드 (7.0 g, 42.63 mmol) 를 서서히 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 실리카 겔 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 8 : 1 - 12 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-5-니트로-3-프로필벤즈알데히드 (5.9 g, 수율 66.2%) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 163-(2) 에서 수득한 2-히드록시-5-니트로-3-프로필벤즈알데히드 (5.9 g, 28.20 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (60 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (7.80 g, 56.41 mmol) 을 첨가했다. 에틸 브로모아세테이트 (3.75 ml, 33.84 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 에틸 5-니트로-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.84 g, 수율 36.3%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 163-(3) 에서 수득한 에틸 5-니트로-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.5 g, 5.41 mmol) 를 에틸 아세테이트 (15 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (150 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반하고, 촉매를 여과하여 여과액을 감압 하에 농축했다. 에틸 아세테이트를 생성된 잔류물에 첨가하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (1.35 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 메틸 5-아미노-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (1.5 g, 수율97.7%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 163-(4) 에서 수득한 에틸 5-아미노-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.33 g, 수율 92.3%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(6) 실시예 163-(5) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.0 g, 1.34 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4 ml) 및 에탄올 (4 ml) 에 용해하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (2 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 혼합물을 1N 염산을 사용하여 중화하고, 감압 하에 농축하고, 에틸 아세테이트 및 물을 첨가하여 층을 분리했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 건조했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (60 ml)-헥산 (30 ml) 으로부터 재결정화하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[[-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-7-프로필-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.79 g, 수율 87.5%)을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 164
5-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 1,2,4-트리메틸페놀 (10.0 g, 73.43 mmol) 을 아세토니트릴 (100 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해하고, 염화마그네슘 (10.5 g, 110.14 mmol) 을 실온에서 첨가하고, 트리에틸아민 (38.4 ml, 275.35 mmol) 을 적가했다. 후속적으로, 파라포름알데히드 (7.5 g) 를 첨가하고, 혼합물을 환류 하 가열하며 2 시간 동안 교반했다. 냉각시키고, 혼합물을 6N 염산을 사용하여 산성으로 만들고, 불용물을 셀라이트를 사용하여 여과했다. 여과액을 에틸 아세테이트를 사용하여 추출하고, 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조했다. 유기층을 감압 하에 농축하고, 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 20 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-3,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (8.78 g, 수율 72.8%) 를 황색 결정으로 수득했다.
(2) 발연 질산 (d=1.52) (2.12 ml, 51.16 mmol) 을 빙냉 무수 아세트산 (21 ml) 에 적가하고, 실시예 164-(1) 에서 수득한 2-히드록시-3,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (7.0 g, 42.63 mmol) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 10 : 1) 로 정제하여 2-히드록시-5-니트로-3,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (3.18 g, 수율 35.7%) 를 담황색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 164-(2) 에서 수득한 2-히드록시-5-니트로-3,4,6-트리메틸벤즈알데히드 (3.18 g, 15.20 mmol) 를 N,N-디메틸포름아미드 (32 ml) 에 용해하고, 탄산칼륨 (4.2 g, 30.40 mmol) 을 첨가했다. 에틸 브로모아세테이트 (2.02 ml, 18.24 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 75℃ 에서 12 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 혼합물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 메탄올로부터 재결정화하여 에틸 5-니트로-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.55 g, 수율 60.5%) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(4) 실시예 164-(3) 에서 수득한 에틸 5-니트로-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.55 g, 5.59 mmol) 를 에틸 아세테이트 (25 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (300 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 45℃ 에서 39 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 여과액을 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 2 : 1) 로 정제했다. 생성된 결정 (0.92 g) 을 에틸 아세테이트에 용해하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 5-아미노-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.86 g, 수율 54.1%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(5) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (1.0 g, 1.92 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (10 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.27 ml, 1.96 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.27 ml, 2.21 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 164-(4) 에서 수득한 에틸 5-아미노-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.55 g, 1.92 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.25 ml, 3.08 mmol) 을 적가했다. 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산으로 세척하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액을 첨가했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 1 : 1) 로 정제하여 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (1.21 g, 수율 84.0%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(6) 실시예 164-(5) 에서 수득한 에틸 5-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.9 g, 1.20 mmol) 를 테트라히드로푸란 (4.5 ml) 및 에탄올 (4.5 ml) 에 현탁하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.8 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1.5 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 1N 염산 (3.6 ml) 을 첨가하고, 물 (5.4 ml) 을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2 시간 동안 교반했다. 결정을 여과하고, 물로 세척하고, 감압 (50℃) 하에 건조시켜 5-[[2-[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4,6,7-트리메틸-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.72 g, 수율 87.6%) 을 백색 결정으로 수득했다.
실시예 165
7-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-5,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실산
(1) 발연 질산 (d=1.52) (5.4 ml, 124.55 mmol) 을, -10℃ 로 냉각시킨 무수아세트산 (30 ml) 에 적가하고, 5-클로로살리실알데히드 (15 g, 95.80 mmol) 를 서서히 첨가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반한 후, 포화 중탄산나트륨 수용액을 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물 (12.9 g) 을 N,N-디메틸포름아미드 (50 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해하고, 탄산칼륨 (17.7 g, 128.00 mmol) 을 첨가했다. 에틸 브로모아세테이트 (7.8 ml, 70.40 mmol) 를 실온에서 첨가하고, 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, 80℃ 에서 17 시간 동안 교반했다. 냉각시킨 후, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 조합하고, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 메탄올로 세척하고, 감압 하에 건조시키고 에틸 5-클로로-7-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (2.3 g, 수율 8.9% (2 단계)) 를 담황백색 결정으로 수득했다.
(2) 실시예 165-(1) 에서 수득한 에틸 5-클로로-7-니트로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.7 g, 2.60 mmol) 를 에틸 아세테이트 (10 ml) 에 용해하고, 질소 치환을 수행했다. 10% 팔라듐 탄소 (70 mg) 를 그곳에 위치시키고, 수소를 도입했다. 혼합물을 실온에서 7 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하고, 4N 염화수소-에틸 아세테이트 (0.65 ml) 를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반하고, 결정을 여과하여, 에틸 아세테이트로 세척했다. 감압 (50℃) 하에 건조시켜 에틸 7-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.58 g, 수율 80.8%) 를 백색 결정으로 수득했다.
(3) 실시예 1-(1) 에서 수득한 (3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1,2,3,5-테트라히드로-2-옥소-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트산 (0.85 g, 1.63 mmol) 을 N,N-디메틸포름아미드 (8.5 ml) 에, 아르곤 대기 하에 용해했다. 트리에틸아민 (0.23 ml, 1.66 mmol) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (0.24 ml, 1.87 mmol) 를 빙냉 하에 첨가하고, 혼합물을 동일한 온도에서 1 시간 동안 교반했다. 실시예 165-(2) 에서 수득한 에틸 7-아미노-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 히드로클로라이드 (0.45 g, 1.63 mmol) 를 첨가하고, 피리딘 (0.21 ml, 2.61 mmol) 을 적가했다. 혼합물을 동일한 온도에서 2 시간 동안 교반하고, 물을 반응 용액에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 1N 염산, 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산 : 에틸 아세테이트 = 3 : 2) 로 정제하여 에틸 7-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.98 g, 수율 81.0%) 를 무색 발포체로 수득했다.
(4) 실시예 165-(1) 에서 수득한 에틸 7-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실레이트 (0.8 g, 1.08 mmol) 를 에탄올 (16 ml) 에 현탁하고, 2N 수산화나트륨 수용액 (1.62 ml) 을 실온에서 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1 시간 동안 교반했다. 1N 염산을 혼합물에 첨가해 산성으로 만들고, 혼합물을 감압 하에 농축하여, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 유기층을 물 및 포화 염화나트륨 수용액으로 세척했다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 감압 하에 농축했다. 생성된 미정제 결정을 에틸 아세테이트 (20 ml)-헥산 (40 ml) 으로부터 재결정화하여 7-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-5-클로로-1-벤조푸란-2-카르복실산 (0.74 g, 정량적) 을 백색 결정으로 수득했다.
제조예
본 발명의 화학식 I 의 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 고지혈증용 약제는, 예를 들어 하기 제형으로 제조될 수 있다.
1. 캡슐
(1) 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]-프로피온산10 mg
(2) 락토오스90 mg
(3) 미세결정 셀룰로오스70 mg
(4) 마그네슘 스테아레이트10 mg
1 캡슐 180 mg
(1), (2) 및 (3), 및 1/2 의 (4) 를 혼련하여 과립화한다. 이것에 나머지 (4) 를 첨가하고, 전체를 젤라틴 캡슐에 밀봉한다.
2. 정제
(1) 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]-프로피온산10 mg
(2) 락토오스35 mg
(3) 옥수수 전분 150 mg
(4) 미세결정 셀룰로오스30 mg
(5) 마그네슘 스테아레이트5 mg
1 정 230 mg
(1), (2), (3), 2/3 의 (4) 및 1/2 의 (5) 를 혼련한 후 과립화한다. 이것에, 나머지 (4) 및 (5) 를 첨가하여, 정제로 가압 성형한다.
3. 주사제
(1) 3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]-프로피온산10 mg
(2) 이노시톨 100 mg
(3) 벤질 알콜20 mg
1 앰플 130 mg
(1), (2) 및 (3) 을 주사제용 증류수에 용해하여 합계 2 ml 가 되도록 하여, 앰플로 밀봉한다. 모든 단계는 멸균 조건 하에 수행된다.
시험예 1
스쿠알렌 합성효소 저해 활성 검정 방법
스쿠알렌 합성효소 저해 활성은 하기에 기재된 바와 같은 제조 방법으로 수득한 효소 용액을 사용하여 측정한다:
즉, 하기 제조 방법에 따라 제조된 효소 용액 (단백질 0.8 ㎍) 을 5 μM [1-3H] 파르네실 피로포스페이트 (특이 활성 25 μCi/몰), 1 mM NADPH (환원 형태 니코틴아미드 아데닌 디뉴클레오티드 포스페이트), 5 mM MgCl2, 6 mM 글루타티온, 100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (pH 7.4) 및 시험 약물 (수용액 또는 DMSO 용액 형태로 투여)(합계량 50 ㎕) 을 함유하는 용액에 첨가하고, 37℃ 에서 45 분 동안 반응시켰다. 150 ㎕ 의, 클로로포름 및 메탄올 (1:2) 의 혼합 용액을 첨가하여 반응을 종료하고, 50 ㎕ 의 클로로포름 및 50 ㎕ 의 3 N 수산화나트륨 용액을 첨가했다. 반응 생성물을 함유하는 50 ㎕ 의 클로로포름층 (하층), 스쿠알렌인 주성분, 및 3 ml 의 톨루엔계 액체 신틸레이터를 혼합하고, 그의 방사능을 액체 신틸레이션 카운터로 측정했다.
스쿠알렌 합성효소 저해 활성은 50% 의 방사능이 클로로포름층에 혼입되는 농도 (IC50, 몰 농도 (M)) 로 나타냈다. 결과를 표 1 에 나타냈다.
인간 효소 용액의 제조
인간 간암 세포 HepG2 (약 1 x 109세포) 를 10% 우태아 혈청을 함유하는 Dulbecco's modified Eagle medium (37℃, 5% CO2존재 하) 에서 배양하고, 배양된 세포를 10 ml 의 빙냉 버퍼 [100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (pH 7.4), 30 mM 니코틴아미드, 2.5 mM MgCl2] 에 현탁하고, 초음파 (30 초, 2 회) 로 분쇄했다. 생성된 분쇄물을 10000 x g 에서 20 분 동안 원심분리 (4℃) 했다. 생성된 상층액을 105000 x g 에서 90 분 동안 원심분리 (4℃) 한 후, 침전물을 빙냉 100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (pH 7.4) 에 현탁하고, 105000 x g 에서 다시 90 분 동안 원심분리(4℃) 했다. 이를 빙냉 100 mM 칼륨 포스페이트 버퍼 (pH 7.4)(단백질 농도 약 4 mg/ml) 에 현탁하여, 효소 용액으로 사용했다.
상기 결과로부터 명백하듯이, 본 화합물은 탁월한 스쿠알렌 합성효소 저해 활성을 갖는다.
본 화합물은 스쿠알렌 합성효소 저해 활성, 콜레스테롤 저하 활성 및 트리글리세리드 저하 활성을 가지며, 고지혈증의 치료 및/또는 예방을 위한 지질 저하제로서 유용하며, 또한 죽상동맥경화증의 예방 및/또는 치료에 유용하다.

Claims (33)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 그의 염:
    [화학식 I]
    [식 중, R1은 임의치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 카르복시-C3-6선형 알킬기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 또는 하기 화학식으로 나타내는 기이며: -X1-X2-Ar-X3-X4-COOH (식 중, X1및 X4는 각각 결합 또는 임의치환된 C1-4알킬렌기이며, X2및 X3은 각각 결합, -0- 또는 -S- 이며, Ar 는 임의치환된 2 가 방향족기이나, 단, X1이 결합인 경우 X2도 결합이며, X4가 결합인 경우, X3도 결합이다), R2는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기로 임의치환된 C3-6알킬기이며, R3은 저급 알킬기이며, W 는 할로겐 원자이나, 단, R1이 임의치환된 1-카르복시에틸기, 임의치환된 C3-6선형 알킬기, 4-카르복시시클로헥실메틸기 또는 4-카르복시메틸페닐기이며, R2는 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C3-6알킬기이다].
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 3-카르복시프로필기, 1-카르복시에틸기, 임의치환된 C3-6선형 알킬-술포닐기, 임의치환된 (카르복시-C5-7시클로알킬)-C1-3알킬기, 임의치환된 (카르복시푸릴)-알킬기, 임의치환된 카르복시-C6-10아릴기, (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기 또는 (카르복시-C1-3알킬)-C7-14아르알킬기인 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C1-4알킬)-C6-10아릴기인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-C6-10아릴기인 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시-C2-3알킬)-페닐기인 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서, R1이 임의치환된 (카르복시푸릴)-알킬기인 화합물.
  7. 제 1 항에 있어서, R2가 알카노일옥시기 및/또는 히드록시기를 가진 C3-6알킬기인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서, R2가 히드록시기, 아세톡시, 프로피오닐옥시, t-부톡시카르보닐옥시 및 팔미토일옥시로부터 선택되는 1 내지 3 개의 치환기를 임의로 갖는 C3-6알킬기인 화합물.
  9. 제 1 항에 있어서, R2가 2,2-디메틸프로필, 3-히드록시-2,2-디메틸프로필 또는 3-아세톡시-2,2-디메틸프로필인 화합물.
  10. 제 1 항에 있어서, R3이 메틸기인 화합물.
  11. 제 1 항에 있어서, W 가 염소 원자인 화합물.
  12. 제 1 항에 있어서, 3-위치가 R-배치이며 5-위치가 S-배치인 화합물.
  13. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    (3R,5S)-N-프로판술포닐-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-아세트아미드, 또는 그의 염
    (2R)-2-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
    4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노부탄산, 또는 그의 염.
  14. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    트란스-4-[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
    트란스-4-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸-1-시클로헥산카르복실산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메틸페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-1-(3-아세톡시-2,2-디메틸프로필)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노메틸]페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]프로피온산, 또는 그의 염,
    4-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시]페닐]부탄산, 또는 그의 염,
    5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-메톡시페닐]펜탄산, 또는 그의 염, 또는
    5-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]펜탄산, 또는 그의 염.
  15. 제 1 항에 있어서, 하기인 화합물:
    2-[2-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시프로필-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]에틸]푸란-3-카르복실산, 또는 그의 염,
    3-[3-[[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노]-4-플루오로페닐]프로피온산, 또는 그의 염, 또는
    3-[3-[[(3R,5S)-7-클로로-5-(2,3-디메톡시페닐)-1-(3-히드록시-2,2-디메틸프로필)-2-옥소-1,2,3,5-테트라히드로-4,1-벤즈옥사제핀-3-일]아세틸]아미노페닐]프로피온산, 또는 그의 염.
  16. 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 프로드러그:
    [화학식 I]
    [식 중, 각각의 기호는 제 항에서 정의된 것과 같다]
  17. 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염의 제조 방법으로서, 화학식 II 의 화합물 또는 그의 염 또는 카르복실기의 반응성 잔기를 화학식 H2N-R1(식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 것과 같다) 로 나타내는 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 방법:
    [화학식 I]
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 것과 같다]
    [화학식 II]
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 것과 같다].
  18. 화학식 I 로 나타내는 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그를 함유하는 약제학적 조성물:
    [화학식 I]
    [식 중, 각각의 기호는 제 1 항에서 정의된 것과 같다].
  19. 제 18 항에 있어서, 스쿠알렌 합성효소 저해제인 약제학적 조성물.
  20. 제 18 항에 있어서, 트리글리세리드 저하제 (triglyceride lowering agent) 인 약제학적 조성물.
  21. 제 18 항에 있어서, 지질 저하제 (lipid lowering agent) 인 약제학적 조성물.
  22. 제 18 항에 있어서, 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제인 약제학적 조성물.
  23. 제 18 항에 있어서, 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 증가제 (high-density lipoprotein cholesterol increasing agent) 인 약제학적 조성물.
  24. 스쿠알렌 합성효소 저해가 필요한 포유류에서의 스쿠알렌 합성효소 저해 방법으로, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  25. 트리글리세리드 저하가 필요한 포유류에서의 트리글리세리드 감소 방법으로, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  26. 지질 저하가 필요한 포유류에서의 지질 감소 방법으로, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  27. 고지혈증의 예방 및/또는 치료가 필요한 포유류에서의 고지혈증의 예방 및/또는 치료 방법으로, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  28. 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 증가가 필요한 포유류에서의 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 증가 방법으로, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 유효량을 상기 포유류에 투여하는 것을 포함하는 방법.
  29. 스쿠알렌 합성효소 저해제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
  30. 트리글리세리드 저하제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
  31. 지질 저하제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
  32. 고지혈증의 예방제 및/또는 치료제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
  33. 고밀도 리포단백질 콜레스테롤 증가제 제조를 위한, 제 1 항에 따른 화합물 또는 그의 염, 또는 그의 프로드러그의 용도.
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