KR20020092958A - 항종양 활성을 가진 옥시- 및 아미노-치환된테트라하이드로푸릴 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 화학식 I의 화합물은 항종양 화합물로서 유용하며, 해면체 파카스트리싸 종(Pachastrissa sp.)으로부터 단리된 하기 화학식 a의 구조를 가진 IK-8-73-4 화합물을 포함한다:
화학식 I
화학식 a
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2,NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, R1, R2, R3는 헤테로고리의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일 수 있으며,
X1, X2및 X3는 독립적으로 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,
x는 6 내지 20일 수 있고,
점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이다.
Description
해양 미생물은 지속적으로 흥미있는 생물학적 활성 분자의 공급원이 되어 왔다. 엑테인아시딘(acteinascidin)743과 같은 화합물은 임상 시험 시도 단계에 있다. 몇가지 중요한 활성 화합물은 해면체(sponge), 특히 팔라우아민(palau'amine)으로부터 단리되어 왔다. 해양미생물로부터 유도된 다른 화합물로는 항종양 활성이 관심의 대상이 되는 스피설로신(spisulosine)285와 같은 스피설로신이 포함된다 (WO 9952521 참조).
본 발명은 항종양 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 I의 스피설로신계 유사체 화합물에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며,
R1, R2, R3는 헤테로고리(전형적으로 5 또는 6원 고리, 포화: 예를 들면 몰포린, 옥사졸리딘, 또는 불포화 이중결합 함유: 예를 들면 몰포리논, 옥사졸리디논)의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일 수 있으며,
X1, X2및 X3는 독립적으로, 점선을 가진 어느 한 탄소 상에서 고리에 보다 가까운 쪽을 비롯하여 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,
x는 6 내지 20일 수 있고,
점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이며,
OR1과 NR2R3의 입체화학특성은 독립적으로 신(syn) 또는 안티(anti)일 수 있다.
상기 화합물의 항종양 활성은 백혈병, 폐암, 대장암, 신장암, 전립선암, 자궁암, 유방암, 육종 및 흑색종을 포함한다.
따라서, 상기 화합물은 특히 종양 치료에 의약으로 사용된다. 또한, 본 발명은 상기 암 (예를 들면 충실종양(solid cancer)) 치료용 화합물을 포함하는 약학적 제제 및 종양 치료용 약제 제조에 있어서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.
특히, 본 발명자들은 IK-8-73-4로 명명한 화합물을 제공한다. 상기 IK-8-73-4 화합물은 C18H37NO2의 것으로 하기 화학식 a의 구조를 갖는다.
본 발명의 화합물은 염을 형성할 수 있으며, 예를 들어 R2은 독립적으로 내부 염일 수 있다. 바람직한 내부염은 염산, 브롬산, 주석산, 석신산 등과 같은 무기 또는 유기산 중 어느 것을 사용하여 형성된다. 본 발명의 방법, 용도 및 조성물은 상기 약학적으로 허용가능한 염까지도 포함한다.
바람직한 실시태양
몇몇 바람직한 화합물에서, R4는 수소이다. R2및 R3중 하나 또는 둘다는 수소인 것이 적합하다. R1은 전형적으로 수소이다. 바람직하게는 X1, X2및 X3중 하나, 둘 또는 셋은 수소이다. 점선은 부재하여 단일 결합으로 남는 것이 적합하다. x는 바람직하게는 10 내지 18, 더욱 바람직하게는 10 내지 14, 약 12이다.
본 발명의 화합물에서 적합한 할로겐 치환체는 F, Cl, Br 및 I를 포함한다.
언급되어 있지 않다면, 알킬기는 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개, 및 가장 바람직하게는 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는다. 메틸, 에틸 및 이소프로필을 비롯한 프로필이 본 발명 화합물에서 특히 바람직한 알킬기이다. 본원에 사용된 알킬이란 용어는 달리 변경되지 않는한은 환형 및 비환형기를 둘다 나타내며, 환형기는 적어도 3개의 탄소 고리원을 포함하게 될 것이다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알케닐 및 알키닐기는 하나 또는 그 이상의 불포화 결합 및 탄소원자 2 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 2 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 2 내지 약 6개, 및 가장 바람직하게는 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는다. 본원에 사용된 알케닐 및 알키닐이란 용어는 달리 변경되지 않는 한 환형 및 비환형기를 둘다 나타내며, 직쇄 또는 분지된 비환형기가 일반적으로 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알콕시기는 하나 또는 그 이상의 산소 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개, 및 가장 바람직하게는 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 기들을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬티오기는 하나 또는 그 이상의 티오에테르 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개를 갖는다. 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 알킬티오기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설피닐기는 하나 또는 그 이상의 설폭사이드(SO)기 및 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개를 갖는 기들을 포함한다. 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 알킬설피닐기가 특히 바람직하다.
본 발명의 화합물에서 바람직한 알킬설포닐기는 하나 또는 그 이상의 설포닐(SO2)기 및 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개를 갖는 기들을 포함한다. 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 알킬설포닐기가 특히 바람직하다.
바람직한 아미노알킬기는 하나 또는 그 이상의 1차, 2차 및/또는 3차 아민기 및 탄소원자 1 내지 약 12개를 갖고, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 8개를 가지며, 더더욱 바람직하게는 탄소원자 1 내지 약 6개, 더욱 바람직하게는 탄소원자 1, 2, 3 또는 4개를 갖는 기들을 포함한다. 2차 및 3차 아민기가 1차 아민기보다 일반적으로 더 바람직하다.
본 발명의 화합물에 적합한 헤테로방향족기는 N, O 또는 S 원자 중에서 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 이종원자를 함유하며, 예를 들면 8-쿠마리닐을 비롯한쿠마리닐, 8-퀴놀리닐을 비롯한 퀴놀리닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미딜, 푸릴, 피롤릴, 티에닐, 티아졸릴, 옥사졸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 벤조푸라닐 및 벤조티아졸릴을 포함한다. 본 발명의 화합물에 적합한 헤테로지환족기는 N, O 또는 S 원자 중에서 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 이종원자를 함유하며, 예를 들면 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 피페리디닐, 몰포리노 및 피롤리디닐이 포함된다.
본 발명의 화합물에 적합한 카보사이클릭 아릴기로는, 별도의 아릴기 및/또는 융합된 아릴 기들을 함유하는 다중 고리 화합물을 비롯하여, 단일 고리 및 다중 고리 화합물이 포함된다. 전형적인 카보사이클릭 아릴기는 별도의 또는 융합된 고리 1 내지 3개 및 탄소 고리 원자 6 내지 약 18개를 함유한다. 특히 바람직한 카보사이클릭 아릴기는, 페닐 치환체 하나 이상이 할로겐, 시아노, 니트로, 알카노일, 설피닐, 설포닐 등과 같은 전자-회수기인 경우를 비롯하여 2-치환된 페닐, 3-치환된 페닐, 2,3-치환된 페닐, 2,5-치환된 페닐, 2,3,5-치환된 및 2,4,5-치환된 페닐과 같은 치환된 페닐; 1-나프틸 및 2-나프틸을 비롯한 나프틸; 비페닐; 페난트릴; 및 안트라실을 비롯한 폐닐계 기들을 포함한다.
본 발명의 화합물에서 치환된 R'기는, 본원에서는, 하나 이상의 적합한 기, 예를 들면 플루오로, 클로로, 브로모 및 요오도와 같은 할로겐; 시아노; 히드록실; 니트로; 아지도; C1-6알카노일기, 예를 들면 아실과 같은 알카노일; 카복스아미도; 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개 및 더욱 바람직하게는 1-3개를 갖는알킬기를 비롯한 알킬기; 하나 이상의 불포화 결합 및 탄소원자 2 내지 약 12개, 또는 2 내지 약 6개를 갖는 기들을 비롯한 알케닐 및 알키닐기; 하나 이상의 산소 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개를 갖는 기를 비롯한 알콕시기; 페녹시와 같은 아릴옥시; 하나 이상의 티오에테르 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개를 갖는 기를 비롯한 알킬티오기; 하나 이상의 설피닐 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개를 갖는 기를 비롯한 알킬설피닐기; 하나 이상의 설포닐 결합 및 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개를 갖는 기를 비롯한 알킬설포닐기; 하나 이상의 N 원자 및 탄소원자 1 내지 약 12개, 또는 1 내지 약 6개를 갖는 기와 같은 아미노알킬기; 탄소 6개 이상을 가진 카보사이클릭아릴, 특히 페닐 (예를 들면 R이 치환된 또는 치환되지 않은 비페닐 잔기); 및 벤질과 같은 아르알킬로 하나 이상의 적절한 위치에서 치환될 수 있는 특정 기를 나타낸다.
상기 치환체에 대한 내용은, 치환된 C1-C18알킬, 치환된 C2-C18알케닐, 치환된 C2-C18알키닐, 치환된 아릴, 치환된 헤테로방향족을 비롯한 X1, X2및 X3에 대해 허용된 치환기들 뿐아니라 R'에 대해 언급한 경우에도 적용된다. 바람직하게는, 이들 정의는, 알킬로 치환된 알킬(알킬이 남게됨)과 같이 무의미한 다중 치환체들과 본 발명의 목적에 부응되지 않는 구조를 피하기 위한 것이다. 바람직하게는 분자 내에 많아야 10 내지 50개, 더욱 바람직하게는 12 내지 40개, 더더욱 바람직하게는 14 내지 30개, 가장 바람직하게는 16 내지 20개의 탄소원자가 존재한다.
화학식 I에서 치환체 X1, X2및 X3는 독립적으로, 점선을 가진 어느 한 탄소 상에서 고리에 보다 가까운 것을 비롯하여 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 선택된다. 따라서, 예를 들면, 고리에 인접한 치환체, 고리로부터의 추가의 또하나의 치한체 및 고리로부터 떨어진 또 하나의 치환체일 수 있다.
바람직한 내부염은 염산, 브롬산, 주석산, 석신산 등과 같은 무기 또는 유기산 중 어느 것을 사용하여 형성된다.
본 발명 화합물의 바람직한 군에서, R4는 치환체 -NR2R3및 치환체 -YR1또는 =YR1을 푸란 고리 쪽으로 다음 탄소상에 가진 알킬쇄이고, 이때 Y는 N, O, P, S로 이루어진 군 중에서 선택되고 바람직하게는 O이다. 말단 탄소를 제1 탄소로 셀 때, 제2 탄소상에 아미노기가 있고 제3 탄소 사에 아미노기가 있는 것이 적합하다.
-(CH2)n-에는 불포화기가 있을 수 있으며, 바람직하게는 하나의 불포화기가 있을 수 있다.
본 발명의 바람직한 화합물은 측쇄로서 하기 부분 구조식의 것을 포함한다.
또는
상기 식에서,
점선은 단일 또는 이중 결합이고,
X1, X2및 X3는 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고,
x 및 y는 0 내지 20일 수 있고, x는 바람직하게는 8 내지 16, 더욱 바람직하게는 10, 11, 12, 13 또는 14이고, y는 바람직하게는 0, 1 또는 2이며, 가장 바람직하게는 x는 11, 12 또는 13이고 y는 0 또는 1이다.
화합물 IK-8-73-4는 해면체 파카스트리싸 종(Pachastrissa sp.), 데스모스폰지애(Desmospongiae), 아스트로포리다(Astrophorida), 칼트로펠리대(Calthropellidae)로부터 단리될 수 있다. 따라서, 본 발명은 또한 파카스트리싸 종으로부터 수득될 수 있는 화합물 IK-8-73-4, 및 단리 출발물질이파카스트리싸 종임을 특징으로 하는 IK-8-73-4의 단리방법에 관한 것이다.
상기 해면체로부터 단리된 화합물은 하기 입체화학식 형태로 존재한다:
상기 화합물의 생물학적 활성은 하기 IC50(㎍/ml)데이터로 입증된다.
| P388 | A459 | HT29 | MEL28 |
| 백혈병 | 인간 폐 | 인간 대장 | 흑색종 |
| 0.01 | 0.01 | 0.01 | 0.01 |
본 발명의 또하나의 특히 바람직한 실시태양은 본 발명의 화합물 또는 화합물들을 활성 성분으로서 함유하는, 항종양제로서 유용한 약학적 조성물, 및 이의 제조방법이다.
약학적 조성물의 예로는 적절한 조성을 가진 고체 (정제, 환제, 캅셀제, 입제 등) 또는 액체 (액제, 현탁제, 유화액제)가 포함되며, 이들은 경구, 국소 또는 비경구 투여된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥 주사액제, 경구 제제, 복막내 또는 정맥 제제와 같은 적절한 방법으로 수행될 수 있다.
본 발명의 화합물은 합성하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 문헌 [Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078]의 반응식 6의 공정에 따라 상기 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 6에서, (2R,3S,4S)-4-벤조일아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란 (화합물 43)이 (4S,1'S,2'R)-4,5-디하이드로-4-(1',2'-디하이드록시테트라데실)-2-페닐-1,3-옥사졸(화합물 35)로부터 제조된다. 이어서, (2R,3S,4S)-4-벤조일아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란은 (2R,3S,4S)-4-벤질아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란 및 (2R,3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란을 거쳐, (2R,3S,4S)-4-아세트아미도-3-아세톡시-2-도데실테트라하이드로푸란(화합물 45)를 제공한다. 4-벤질아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란 및 (2R,3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란은 중간체로서 정제되지 않은 것이다.
상기 공정은, 반응식 6에서 출발 물질인 화합물 35 또는 화합물 43을 적절히 변경하고 화합물 43으로부터 화합물 45로 전환되는 제2 단계의 완결시에 수득된 탈벤질화된 화합물을 단리한 다음 적절히 유도체화함으로써, 본 발명의 추가의 화합물 제조에 사용될 수 있다. 또한, 다른 공정을 이용하여 테트라하이드로푸란을 합성할 수 있으며, 이들을 적절하게 조처하여 본 발명의 화합물을 제공할 수 있다.
본 발명의 합성 화합물은 출발 물질 및 반응물을 비롯한 불순물이 없는 실질적으로 순수한 형태로 제공되는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 특히, 상기 문헌[Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078]에 기재된 공정의 화합물 43에서 화합물 45로 전환되는 제1 및 제2 단계 완결시에 수득된 벤질 화합물 및 탈벤질화된 화합물을 제공한다. 본 발명은 상기 벤조일 및 아세틸 화합물 (화합물 43 및 화합물 45)의 조성물 및 용도까지 발명의 범주에 포함한다.
본 발명의 약학적 조성물의 예로는 적절한 조성을 가진 고체 (정제, 환제,캅셀제, 입제 등) 또는 액체 (액제, 현탁제, 유화액제)가 포함되며, 이들은 경구, 국소 또는 비경구 투여되며, 이들은 순수하게 상기 화합물만을 함유할 수도 있고, 임의의 담체 또는 약리학적으로 활성인 다른 화합물을 함께 함유할 수도 있다. 상기 조성물은 비경구적으로 투여시 멸균될 필요가 있다.
상기 화합물이 담체 단백질 또는 동물 또는 인체내로 전달하기에 적합한 다른 시약에 결합되는 것이 적합하다. 상기 결합은 담체와 화합물간에 직접 일어날 수도 있고 다른 결합제(linker)를 통해 간접적으로 일어날 수도 있다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 투여는 정맥 주사액제, 경구 제제, 복막내 또는 정맥 제제와 같은 적절한 방법으로 수행될 수 있다. 바람직하게는, 24시간 이하, 더욱 바람직하게는 2-12시간, 가장 바람직하게는 2-6시간의 주사시간이 사용된다. 병원에 밤새 머무를 필요없이 치료를 수행할 수 있게 짧은 주사 시간이 특히 바람직하다. 그러나, 주사시간은 필요하다면 12 내지 24 시간 또는 그 이상일 수도 있다. 대략 2 내지 4주의 적절한 간격으로 주사를 수행할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 함유하는 약학 조성물은 서방성 제제로 리포좀 또는 나노구(nanosphere) 보호(encapsulation)에 의해, 또는 다른 표준 전달 수단에 의해 전달될 수 있다.
상기 화합물의 적절한 용량은 특정 제형, 적용 모드 및 처리할 특정 위치(situs), 숙주(host) 및 암 또는 종양에 따라 달라진다. 연령, 체중, 성별, 식이, 투여시간, 분비율, 숙주의 컨디션, 약물 복합, 반응 감도 및 질병의 심각도와 같은 다른 요인을 고려할 수 있다. 최대의 한계용량(tolerated dose) 내에서연속적으로 또는 주기적으로 투여를 수행할 수 있다.
본 발명의 화합물은 다른 약물과 함께 사용되어 복합 치료제를 제공할 수도 있다. 상기 다른 약물은 동일 조성물의 일부를 형성하거나 또는 동시에 또는 다른 시기에 투여되는 별도의 조성물로 제공될 수 있다. 상기 다른 약제의 성분은 특별히 제한되지 않으며, 적절한 예로는
a) 항종양 효과를 가진 약물, 특히 탁산계 약물(예를 들면 탁솔, 파클리탁셀, 탁소테르, 도세탁셀), 포도필로톡신 또는 빈카 알칼로이드(빈크리스틴, 빈블라스틴)과 같은 미소관(microtubule) 조절제를 비롯한, 세포골(cytoskeletal) 요소를 목표로 하는 약물,
b) 5-플루오로우라실, 사이타라빈, 겜시타빈, 펜토스타틴과 같은 퓨린 유사체, 메토트렉세이트와 같은 항대사산물성 약물,
c) 질소 머스타드(mustard)(예를 들면 사이클로포스파미드 또는 이포스파미드)와 같은 알킬화제,
d) 안트라사이클린계 약물(예를 들면 아드리마이신, 독소루비신, 파모루비신 또는 에피루비신)과 같은 DNA를 목표로 하는 약물,
e) 에토포사이드(etoposide)와 같은 약물,
f) 에스트로겐, 안티에스트로겐 (타목시펜 및 관련 화합물) 및 안드로겐, 플루타미드, 류프로렐린, 고세렐린, 사이프로트론 또는 옥트레오티드와 같은 호르몬 및 호르몬 작용제 또는 길항제,
g) 헤르셉틴과 같은 항체 유도체를 비롯한 종양 세포 중의 신호 형질도입부를 목표로 하는 약물,
h) 백금계 약물(시스-플라틴, 카본플라틴, 옥살리플라틴, 파라플라틴) 또는 니트로소우레아와 같은 알킬화 약물,
i) 매트릭스 메탈로프로테이나제 억제제와 같은 종양 전이에 강력하게 영향을 주는 약물,
j) 유전자 치료제 또는 안티센스(antisense)제,
k) 항체 치료법제, 및
l) 해양 생물로부터 유도된 다른 생활성 화합물, 특히 엑테인아시딘 743과 같은 엑테인아시딘계 및 아플리딘과 같은 디뎀닌계 화합물.
1998년 5월에 일본 오키나와의 이리오모테섬에서 동정되지 않은 해면체(OP-98-18)을 채취하였다. 상기 해면체 0.10 kg(습윤상태)를 아세톤 0.50 L로 3회 추출한 후 아세톤 용액을 농축하였다. 생성된 수성 현탁액을 EtOAc로 분배하여 지용성 물질 (IC500.25 ㎍/mL) 470 mg을 얻었다. 이 중에서 310 mg을 1차로 실리카겔 상에서(활성 분획 63.0 mg, EtOAc-MeOH로 용리, 1-1), 이어서 예비 TLC(실리카, EtOAc-MeOH, 3-1)상에서, 및 마지막으로 양이온 교환 컬럼(MeOH, 및 MeOH + 0.05% TFA로 용리)상에서 크로마토그래피 분리하였다. 총 10.1 mg(추출물로부터 3.2%)의 화합물 1을 얻었다.
본 발명자들은 또 하나의 해면체 시료로부터 동일 화합물을 발견하였다. 초기에는 본 발명자들은 이들 해면체들이 서로 다른 것으로 판단했으나, 추출물은 동일 시표의 동일한1H NMR 스펙트럼을 보였다. 원래의 해면체는 파카스트리싸 종(데스모스폰지애(Desmospongiae), 아스트로포리다(Astrophorida), 칼트로펠리대(Calthropellidae))으로 동정되었다. 상기 해면체는 본 실험자들의 실험실(기탁번호 OP-98-18 및 OP-98-21)과 퀸스랜드 박물관(Queensland Museum) (QM G317007) 두 군데 다에 기탁되었다. 채취는 오키나와 이리오모테섬의 사키야마 해변에서 1998년 5월 9일자로 하였다.
상기 해면체 파카스트리싸 종 (OP-98-21)의 시료를 채취하였다. 이 해면체를 실험실로 다시 보내어 추출시까지 냉동보관하였다. 상기 샘플 0.20 kg(습윤상태)를 아세톤 0.50 L로 3회 추출한 후 여과된 아세톤 추출액을 농축하였다. 생성된 수성 현탁액을 EtOAc로 분배하였다. 유기층 1.40 g은 IC500.1 ㎍/mL을 나타내었다. 수층을 농축하고, 생성된 고형 물질을 MeOH로 세척하였다. 여과후 MeOH 가용성 물질을 취하였다. 이 MeOH 추출물 1.62 g은 IC500.02 ㎍/mL을 나타내었다.
상기 MeOH 추출물 1.4 g을 1차로 세파덱스(Sephadex) LH20 (CH2Cl2-MeOH, 1-1)상에서, 이어서 HPLC(RP18, MeOH-H2O로 용리되지 않으나(19-1) EtOAc-MeOH로 용리됨(1-1))상에서, 및 마지막으로 양이온 교환 컬럼(MeOH, 및 MeOH + 0.1% TFA)상에서 분리하였다. 본 발명자들은 처음에는 MeOH-H2O로 성분들을 분리하고자 하였다.그러나, 분리공정 후 물질이 모두 회수되지 않았음을 알고 덜 극성인 용매인 EtOAc-MeOH로 컬럼을 세정하였다. 그리고, 이 분획에서 상기 화합물을 회수하였다 (NMR 및 세포독성 결과로 검사됨).
화합물 1(자유 형태, IK-8-73-4):
백색 무정형 고체;
[α]D21+180 (c 0.1, EtOH);
IR(필름) νmax 3342, 2920, 2850, 2355, 1556, 1469, 1215, 1039, 758, 667 cm-1;
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ0.90(3H, m, H-18), 1.29(24H, brs, H-6 내지 17), 1.62(2H, m, H-5), 3.43(1H, dd, J=7.9, 8.9 Hz, H-1), 3.51(1H, dt, J=4.3, 8.9 Hz, H-2), 3.81(1H, dt, J=2.8, 6.7 Hz, H-4), 3.86(1H, dd, J=2.8, 4.3 Hz, H-3), 3.90(1H, dd, J=7.6, 7.9 Hz, H-1);
13C NMR(125 MHz, CD3OD)δ84.3d(C-4), 73.3d(C-3), 72.1t(C-1), 56.0d(C-2), 33.1t, 30.9t(C-5), 30.8t, 30.7t, 30.5t, 30.5t, 27.1t, 및 23.7t(C-6 내지 C-17), 14.4q(C-18);
ESIMS m/z 300([M+H]+).
화합물 1(염 형태, IK-8-61-4):
백색 무정형 고체;
1H NMR (500 MHz, CD3OD)δ0.87(3H, m, H-18), 1.29(24H, brs, H-6 내지 17), 1.65(2H, m, H-5), 3.71(1H, dt, J=3.5, 6.6 Hz, H-4), 3.79(1H, dd, J=5.0, 8.5 Hz, H-1), 3.88(1H, m, H-2), 3.91(1H, dd, J=7.3, 8.5 Hz, H-1), 4.25(1H, dd, J=3.5, 5.2 Hz, H-3);
13C NMR(125 MHz, CD3OD)δ84.3d(C-4), 70.9d(C-3), 68.9t(c-1), 54.3d(C-2), 33.0t, 30.8t, 30.7t, 30.7t, 30.4t, 29.7t(C-5), 27.2t, 및 23.7t(C-6 내지 C-17), 14.4q(C-18);
ESIMS m/z 299([M]+).
Claims (11)
- 하기 화학식 I의 화합물:화학식 I상기 식에서,R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며,R1, R2, R3는 헤테로고리의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일수 있으며,X1, X2및 X3는 독립적으로 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,x는 6 내지 20일 수 있고,점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이며,단, (2R,3S,4S)-4-벤조일아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란, 조(impure) (2R,3S,4S)-4-벤조일아미도-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란, 조 (2R,3S,4S)-4-아미노-3-히드록시-2-도데실테트라하이드로푸란, (2R,3S,4S)-4-아세트아미도-3-아세톡시-2-도데실테트라하이드로푸란은 제외된다.
- 제 1 항에 있어서, 하기 화학식 a의 화합물.화학식 a
- 제 2 항에 있어서, 하기 식의 구조를 가진 화합물.
- 하기 화학식 I의 화합물의 종양 치료용 약제 제조에 있어서의 용도:화학식 I상기 식에서,R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, R1, R2, R3는 헤테로고리의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일 수 있으며,X1, X2및 X3는 독립적으로, 점선을 가진 어느 한 탄소 상에서 고리에 보다 가까운 쪽을 비롯하여 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH,SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,x는 6 내지 20일 수 있고,점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이다.
- 제 4 항에 있어서, 화합물이 하기 화학식 a를 가짐을 특징으로 하는 용도.화학식 a
- 제 4 또는 5 항에 있어서, 상기 화합물이 동시에 또는 다른 시기에 제공되는 또 하나의 약물과 함께 복합 치료제로 투여됨을 특징으로 하는 용도.
- 효과량의 하기 화학식 I의 화합물을 투여함을 포함하는 종양 치료 방법:화학식 I상기 식에서,R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, R1, R2, R3는 헤테로고리의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일 수 있으며,X1, X2및 X3는 독립적으로 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,x는 6 내지 20일 수 있고,점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이다.
- 제 7 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 a를 가짐을 특징으로 하는 방법.화학식 a
- 상기 화합물 IK-8-73-4를 함유하는 해면체 파카스트리싸 종(Pachastrissa sp.)의 공급원을 얻고 상기 해면체 공급원으로부터 IK-8-73-4를 단리하는 것을 포함하는, 하기 화학식 a의 구조의 IK-8-73-4 화합물의 제조방법.화학식 a
- 하기 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 종양 치료용 약학 조성물:화학식 I상기 식에서,R1, R2, R3및 R4로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, C(=O)R', P(=O)R'R", S(=O)R'R", 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴 중에서 선택되고, 이때, R', R"는 각각 독립적으로 H, OH, NO2, NH2, SH, CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴로 이루어진 군 중에서 선택되며, R1, R2, R3는 헤테로고리의 일부를 형성할 수 있고, R2는 독립적으로 내부염일 수 있으며,X1, X2및 X3는 독립적으로 쇄의 특정 위치에 위치되며, 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O,C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되고, 이때, R'로 정의되는 치환체들은 각각 독립적으로 H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, 할로겐, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, 치환된 또는 치환되지 않은 C1-C18알킬, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알케닐, 치환된 또는 치환되지 않은 C2-C18알키닐, 치환된 또는 치환되지 않은 아릴이며, 치환된 또는 치환되지 않은 헤테로방향족 중에서 선택되며,x는 6 내지 20일 수 있고,점선은 측쇄의 특정 위치에 위치된 하나 또는 복수의 이중결합이다.
- 제 10 항에 있어서, 상기 화합물이 하기 화학식 a를 가짐을 특징으로 하는 조성물.화학식 a
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