CZ20022791A3 - Oxy- a amino-substituované deriváty tetrahydrofurylu s protinádorovým účinkem - Google Patents
Oxy- a amino-substituované deriváty tetrahydrofurylu s protinádorovým účinkem Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20022791A3 CZ20022791A3 CZ20022791A CZ20022791A CZ20022791A3 CZ 20022791 A3 CZ20022791 A3 CZ 20022791A3 CZ 20022791 A CZ20022791 A CZ 20022791A CZ 20022791 A CZ20022791 A CZ 20022791A CZ 20022791 A3 CZ20022791 A3 CZ 20022791A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- substituted
- unsubstituted
- group
- alkyl
- alkenyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/22—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/34—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide
- A61K31/341—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having five-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom, e.g. isosorbide not condensed with another ring, e.g. ranitidine, furosemide, bufetolol, muscarine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Description
Oxy- a amino-substituované deriváty tetrahydrofurylu s protinádorovým účinkem
Oblast techniky
Tento vynález se týká protinádorových sloučenin.
Dosavadní stav techniky
Mořské organismy jsou velkým zdrojem biologicky účinných molekul. Sloučeniny jako je ecteinascidin 743 jsou předmětem klinických testů. Některé důležité účinné sloučeniny byly izolovány z hub, především palaďamin (izolovaný z mořské houby nalezené na ostrově Palau). Mezi další sloučeniny mořského původu patří spisulosiny jako je spisulosin 285, který je známý svým protinádorovým účinkem, s odkazem na WO9 952 521.
Podstata vynálezu
Tento vynález se týká sloučenin, které jsou analogické ke skupině spisulosinů, a které mají obecný vzorec I,
ORi kde substituenty definované jako Ri, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, C(=O)R', P(=O)R'R, S(=O)R'R, substituovaná nebo nesubstituovaná C^Cie alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová • ·
4» ♦ • * ·* * · skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde všechny skupiny R', R jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Cw alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde Ri, R2, R3 případně tvoří část heterocyklického kruhu (nasycený jako například morfolin a oxazolidin nebo obsahující nenasycené dvojné vazby jako například morfolinon, oxazolidinon, které obvykle mají 5 nebo 6 atomů v kruhu), dále kde R2 je případně nezávisle vnitřní sůl, dále kde X1t X2 a X3 v obecném vzorci I jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce včetně té, která je bližší ke kruhu a to na jakémkoliv z uhlíků označených tečkovanou čárou a nezávisle se vyberou ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02i NH2j NHR', N(R')2i NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná
Ci-Ci8 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde substituenty definované jako R' jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Ci8 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x je mezi 6 až 20, dále kde tečkovaná čára znamená jednu nebo několik dvojných vazeb umístěných v jakékoliv pozici postranního řetězce, dále kde stereochemie skupin ORi a NR2R3 je nezávisle syn nebo anti.
Tyto sloučeniny vykazují účinky proti leukémii, rakovině plic, rakovině tlustého střeva, rakovině ledvin, rakovině prostaty, rakovině vaječníku, rakovině prsu, sarkomům (zhoubné nádory pojivových tkání) a melanomům.
9* · • · · • t r • · · · · · · • · * «· »
Tyto sloučeniny se tedy používají v lékařství, především při léčbě nádorů. Tento vynález se také týká farmaceutických přípravků obsahujících takovéto sloučeniny pro léčbu nádorů, například primárních (pevných) nádorů a dále použití těchto sloučenin pro přípravu léků pro léčbu nádorů.
Především se vynález týká sloučeniny označené IK-8-73-4. Sloučenina IK-8-73-4 má sumární vzorec Ci8H37NO2 a strukturní vzorec la:
Sloučeniny tohoto vynálezu lze připravit ve formě solí, například R2 je případně nezávisle vnitřní sůl. Výhodné vnitřní soli se připraví použitím jakékoliv minerální nebo organické kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina vinná, kyselina jantarová atd. Způsob, použití a prostředky tohoto vynálezu zahrnují takovéto farmaceuticky přijatelné soli.
V některých výhodných provedeních je skupina R4 vodík. Jedna ze skupin R2 a R3 nebo obě jsou výhodně vodík. Skupina Ri je obvykle vodík. Jedna nebo dvě ze skupin X!, X2 a X3 nebo všechny tři jsou výhodně vodík. Obvykle tečkovaná čára chybí, to jest v tomto místě je jednoduchá vazba. Výhodně je x 10 až 18, výhodněji 10 až 14, například 12.
Mezi výhodné halogenové substituenty ve sloučeninách tohoto vynálezu patří F, Cl, Bra I.
··· · · · ·t · · · ·
Pokud není specifikováno jinak, mají alkylové skupiny výhodně 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Mezi zvláště výhodné alkylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu patří methyl, ethyl, propyl včetně isopropylu. Termín alkylová skupina, pokud není specifikováno jinak, znamená cyklické a necyklické skupiny, přičemž cyklické skupiny obsahují minimálně tři uhlíky v kruhu.
Výhodné alkenylové a alkinylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jednu nebo více nenasycených vazeb a 2 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 2 až 8 atomů uhlíku, ještě výhodněji 2 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Termíny alkenylová a alkinylová skupina znamenají cyklické a necyklické skupiny, přičemž přímé nebo rozvětvené necyklické skupiny jsou obvykle výhodnější.
Výhodné alkoxylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jednu nebo více kyslíkových vazeb a 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku a nejvýhodněji 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Výhodné alkylthio skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jednu nebo více thioetherových vazeb a 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku a ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku. Zvláště výhodné jsou alkylthio skupiny s 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Výhodné alkylsulfinylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jednu nebo více sulfoxidových (SO) skupin a 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku a ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku. Zvláště výhodné jsou alkylsulfinylové skupiny mající 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku.
Výhodné alkylsulfonylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jednu nebo více sulfonylových (SO2) skupin a 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku a ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku. Zvláště výhodné jsou alkylsulfonylové skupiny mající 1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku.
Výhodné aminoalkylové skupiny mají jednu nebo více primárních, sekundárních a/nebo terciálních amino skupin a 1 až 12 atomů uhlíku, výhodněji 1 až 8 atomů uhlíku, ještě výhodněji 1 až 6 atomů uhlíku, dokonce ještě výhodněji 1, 2, 3 nebo 4 atomy uhlíku. Sekundární a terciální aminové skupiny jsou obvykle výhodnější než primární aminové skupiny.
Výhodné heteroaromatické skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O nebo S atomy a patří mezi ně například kumarinyl včetně 8-kumarinylu, dále chinolinyl včetně 8-chinolinylu, dále pyridyl, pyrazinyl, pyrimidyl, furyl, pyrrolyl, thienyl, thiazolyl, oxazolyl, imidazolyl, indolyl, benzofuranyl a benzothiazolyl. Výhodné heteroalicyklické skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu mají jeden, dva nebo tři heteroatomy vybrané ze skupiny obsahující N, O nebo S atomy a patří mezi ně například tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, piperidinyl, morfolinové a pyrrolindinylové skupiny.
Mezi výhodné karbocyklické arylové skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu patří sloučeniny sjedním nebo více kruhy, včetně sloučenin svíce kruhy, které obsahují oddělené a/nebo kondenzované arylové skupiny. Typické karbocyklické arylové skupiny obsahují 1 až 3 oddělené nebo kondenzované kruhy a 6 až 18 atomů uhlíku v kruzích. Mezi zvláště výhodné karbocyklické skupiny patří fenyl, včetně substituovaného fenylu jako je například 2-substituovaný fenyl, 3-substituovaný fenyl, 2,3-substituovaný fenyl, 2,5-substituovaný fenyl, 2,3,5-substituovaný fenyl a 2,4,5-substituovaný fenyl, včetně fenylu, kde jeden nebo více z jeho substituentů je elektron přitahující skupina jako například halogen, kyano skupina, nitro skupina, alkanoyl, sulfinyl, sulfonyl a tak podobně, dále naftyl, včetně 1-naftylu a 2-naftylu, dále bifenyl, fenanthryl a anthracyl.
Substituované R' skupiny ve sloučeninách tohoto vynálezu lze substituovat na jedné nebo více dostupných pozicích pomocí jedné nebo více vhodných skupin, mezi které například patří halogen jako je fluoro, chloro, bromo a jodo skupina, dále kyano skupina, dále hydroxylová skupina, dále nitro skupina, dále azido skupina, dále alkanoyl skupina jako je Ci-C6 alkanoyl skupina jako je acylová skupina apod., dále karboxamido skupina, dále alkylové skupiny včetně skupin s 1 až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku a výhodněji 1 až 3 atomy uhlíku, dále alkenylové a alkinylové skupiny včetně skupin sjednou nebo více nenasycenými vazbami a s2 až 12 atomy uhlíku nebo 2 až 6 atomy uhlíku, dále alkoxy skupiny s jednou nebo více kyslíkovými vazbami a s 1 až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku, dále aryloxy skupina jako je fenoxy skupina, dále alkylthio skupiny včetně skupin s jednou nebo více thioetherovými vazbami a s 1 až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku, dále alkylsulfinylové skupiny včetně skupin s jednou nebo více sulfinylovými vazbami asi až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku, dále alkylsulfonylové skupiny včetně skupin s jednou nebo více sulfonylovými vazbami a s 1 až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku, dále aminoalkylové skupiny s jedním nebo více N atomy a s 1 až 12 atomy uhlíku nebo 1 až 6 atomy uhlíku, dále karbocyklické arylové skupiny s6 nebo více atomy uhlíku, zvláště fenyl (R je například substituovaná nebo nesubstituovaná bifenylová skupina) a dále aralkylové skupiny jako je benzyl.
Stejné úvahy platí i pro substituenty povolené pro Xh X2 a X3, včetně substituované Ci-C18 alkylové skupiny, substituované C2-Ci8 alkenylové skupiny, substituované C2-Ci8 alkinylové skupiny, substituované arylové skupiny, substituované heteroaromatické skupiny, stejně jako pro skupiny, u kterých bylo zmíněno R'. Tyto definice jsou uvedeny výhodně proto, aby se předešlo nesmyslným mnohonásobným substitucím, jako je alkyl substituovaný alkylem, což je alkylová skupina, jakož i proto, aby se předešlo strukturám, které nejsou věrohodné pro účel tohoto vynálezu. Výhodně jsou tvořeny maximálně 10 až 50, výhodněji 12 až 40, 14 až 30 nebo nejvýhodněji 16 až 20 atomy uhlíku na molekulu.
Substituenty X1t X2 a X3 v obecném vzorci I jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce včetně té, která je bližší ke kruhu a to na jakémkoliv z uhlíků označených tečkovanou čárou a nezávisle vybrány. Tedy jeden ze substituentů je například v pozici přilehlé ke kruhu, další je uprostřed a další je vzdálen od kruhu.
• ·
Výhodné vnitřní soli se připraví použitím jakékoliv minerální nebo organické kyseliny jako je například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina vinná, kyselina jantarová atd.
Ve výhodné skupině sloučenin tohoto vynálezu je R4 alkylový řetězec se substituentem -NR2R3 a substituentem -YR1 nebo =YRi na dalším uhlíku ve směru k furanovému kruhu, kde se Y vybere ze skupiny obsahující Ν, O, P, S a je výhodně O. Výhodně je amino skupina na druhém a na třetím uhlíku za předpokladu, že se terminální uhlík počítá jako první.
Sloučenina je v -(CH2)n- případně nenasycená, výhodně jednoduše nenasycená.
Výhodné sloučeniny tohoto vynálezu mají postranní řetězec obecného vzorce II nebo III,
(Π) nebo
(III) kde tečkovaná čára znamená jednoduchou nebo dvojnou vazbu, dále kde Xt, X2 a X3 v obecném vzorci II a v obecném vzorci III jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', NO2, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=0)H, C(=0)CH3, C02H, CO2CH3) substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x a y je případně O až 20. Výhodně je x 8 až 16, výhodněji 10, 11, 12, 13 nebo 14. Výhodně je y 0, 1 nebo 2. V současné době je nejvýhodnější, když x je 11, 12 nebo 13 a y je 0 nebo 1.
Sloučeninu IK-8-73-4 lze izolovat zhouby Pachastrissa sp, Desmospongiae, Astrophorida, Calthropellidae. Tento vynález se tedy týká také sloučeniny IK-8-73-4 izolované z Pachastrissa sp a způsobu izolace IK-8-73-4 charakterizovaného tím, že se tato sloučenina izoluje z Pachastrissa sp.
Sloučenina izolovaná z této houby má následující stereochemický strukturní vzorec (2S,3S,4S) la:
Biologický účinek této sloučeniny je ilustrován následujícími údaji ICgo, pg/ml:
| P388 | A459 | HT29 | Mel28 |
| leukemie | lidské plíce | lidské tlusté střevo | melanom |
| 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
Mezi jiná zvláště výhodná provedení tohoto vynálezu patří farmaceutické prostředky vhodné jako protinádorová činidla, která obsahují jako účinnou látku sloučeninu nebo sloučeniny tohoto vynálezu, nebo způsoby jejich přípravy.
Mezi příklady farmaceutických prostředků patří pevné (tablety, pilulky, kapsle, granule atd.) nebo kapalné prostředky (roztoky, suspenze nebo emulze) s vhodným složením pro orální, místní nebo parenterální podání.
Podání sloučenin nebo prostředků tohoto vynálezu lze provést jakýmikoliv vhodnými metodami jako je intravenózní infuze, orální podání, intraperitoneální a intravenózní podání.
Sloučeniny tohoto vynálezu lze také připravit syntézou. Sloučeniny lze připravit podle postupu na obrázku 6 uvedeném v Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078. Na obrázku 6 se sloučenina 43, (2R, 3S, 4S)-4-benzoylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran, připraví ze sloučeniny 35, (4S, 1'S, 2'R)-4,5-dihydro-4-(r,2'-dihydroxytetradecy)-2-fenyl-1,3-oxazolu. (2R, 3S, 4S)-4-benzoylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran se poté převede přes (2R, 3S, 4S)-4-benzylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran a (2R, 3S, 4S)-4-amino-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran na sloučeninu 45, (2R, 3S, 4S)-4-acetamido-3-acetoxy-2-dodecyltetrahydrofuran. 4-benzylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran a (2R, 3S, 4S)-4-amido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran jsou meziprodukty a nečistí se.
Tento postup lze použít pro přípravu dalších sloučenin tohoto vynálezu pomocí změny výchozího materiálu 35 nebo 43 na obrázku 6 dle potřeby a izolováním debenzylované sloučeniny získané na konci druhého kroku při přeměně sloučeniny 43 na sloučeninu 45, které je dle potřeby následované derivatizací. Kromě toho jsou dostupné i další postupy syntézy tetrahydrofuranů a lze je přizpůsobit pro získání sloučenin tohoto vynálezu.
Syntetické sloučeniny tohoto vynálezu se výhodně připraví v téměř úplně čisté formě, to jest zbavené nečistot včetně výchozího materiálu a činidel. Především se jedná o benzyl a debenzylovanou sloučeninu, která se získá na konci prvního a druhého kroku při přeměně sloučeniny 43 na sloučeninu 45 dle postupu uvedeného • · · · c ·· · · • ·· ·· · · · · · ···· · · ·· · * ······ · · ·· · · • •φ · · · · · «· · · · · · · · · · ···· vLiebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078. Tento vynález se dále týká prostředků a použití benzoylových a acetylových sloučenin, sloučenin 43 a 45.
Mezi příklady farmaceutických prostředků tohoto vynálezu patří pevné (například tablety, pilulky, kapsle, granule atd.) nebo kapalné prostředky (roztoky, suspenze nebo emulze) s vhodným složením pro orální, místní nebo parenterální podání a případně obsahují čistou sloučeninu nebo čistou sloučeninu v kombinaci s nosičem nebo s jinými farmakologicky účinnými sloučeninami. Pro účely parenterálního podávání je nutné tyto prostředky sterilizovat.
Pro dodání sloučeniny do těla zvířat nebo člověka lze sloučeninu výhodně spojit s proteinovým nosičem nebo s jiným vhodným činidlem. Spojení případně nastává přímo mezi nosičem a sloučeninou nebo nepřímo přes vhodný spojovací řetězec.
Podání sloučenin nebo prostředků tohoto vynálezu lze provést jakýmikoliv vhodnými metodami jako je intravenózní infuze, orální podání, intraperitoneální a intravenózní podání. Výhodné jsou doby infuze do 24 hodin, výhodnější 2 až 12 hodin, nejvýhodnější 2 až 6 hodin. Žádoucí jsou především krátké doby infuze, což umožňuje provádět léčbu bez toho, aby pacient zůstával přes noc v nemocnici. Jestliže je to nutné, lze infuzi zavést na dobu 12 až 24 hodin nebo dokonce na dobu delší. Infuzi lze provádět ve vhodných intervalech, například 2 až 4 týdny. Farmaceutické prostředky obsahující sloučeninu tohoto vynálezu lze podávat prostřednictvím liposomální nebo nanosférická enkapsulace v prostředku s trvalým uvolňováním nebo pomocí jiných standardních možností podání.
Optimální dávka sloučeniny se mění v závislosti na druhu prostředku, způsobu podání a jednotlivých situs, hostitele a nádoru, které jsou léčeny. V úvahu je nutno vzít i další faktory jako je věk, tělesná hmotnost, pohlaví, strava, doba podávání, rychlost exkrece, stav hostitele, kombinace léků, citlivost reakce a vážnost onemocnění. Podávání lze provádět kontinuálně nebo periodicky až do maximální přípustné dávky.
• i • »
Sloučeninu tohoto vynálezu lze při léčbě použít v kombinaci s jinými léky. Tyto jiné léky tvoří buď část stejného prostředku nebo jsou ve formě odděleného prostředku podávaného ve stejnou nebo různou dobu. Mezi příklady těchto jiných léků patří například:
a) léky s antimitotickými účinky, zvláště ty, které se zaměřují na cytoskeletální prvky včetně modulátorů mikrotubulu jako jsou taxanové léky (jako je taxol, paclitaxel, taxoter, docetaxel), podofylotoxiny nebo vinca alkaloidy (získané z rostliny Vinca rosea) (vincristin, vinblastin),
b) antimetabolické léky jako je 5-fluorouracil, cytarabin, gemcitabin, analogy purinu G'ako je pentostatin, methotrexat),
c) alkylační léky jako je hořčičný dusík (jako je cyklofosfamid nebo ifosfamid),
d) léky, které se zaměřují na DNA jako jsou antracyklinové léky, adriamycin, doxorubicin, pharmorubicin nebo epirubicin,
e) léky, které se zaměřují, jako je etoposid,
f) hormony a hormonální agonisté nebo antagonisté jako jsou estrogeny, antiestrogeny (tamoxifen a příbuzné sloučeniny) a androgeny, flutamid, leuprorelin, goserelin, cyprotron nebo octreotid,
g) léky, které se zaměřují na přenos signálu v nádorových buňkách včetně derivátů protilátek jako je herceptin,
h) alkylační léky jako jsou platinové léky (cis-platin, carboplatin, oxaliplatin, paraplatin) nebo nitrosomočoviny,
i) léky potenciálně ovlivňující metastázy nádorů jako jsou matrix metaloproteinázové inhibitory,
j) genová terapie a antisence (komplementární sekvence genu) činidla,
k) protilátky,
l) další biologicky účinné sloučeniny mořského původu, hlavně ecteinascidiny jako je ecteinascidin 743 a didemniny (skupina látek původem z moře) jako je aplidin.
Příklady provedení vynálezu
Na ostrově Iriomote, Okinawa byla v květnu 1998 nalezena neidentifikovaná houba (OP-98-18). Tato houba (0,10 kg, nevysušená) byla extrahována acetonem (0,501, 3krát) a acetonový roztok se zakoncentroval. Získaná vodní suspenze se rozdělila pomocí EtOAc (ethylacetát), což vedlo ke vzniku 470 mg lipofilního materiálu (IC50 0,25 μg/ml). Většina získaného materiálu (310 mg) se podrobila chromatografické separaci nejdříve na silikagelu (aktivní frakce, 63,0 mg, eluované EtOAc:MeOH (methanol), 1:1) poté preparační TLC (oxid křemičitý, EtOAc:MeOH, 3:1) a nakonec separaci na kationtové ionexové koloně (eluované MeOH a MeOH + 0,05% TFA (kyselina trifluoroctová)). Celkem se získalo 10,1 mg (3,2 % z extraktu) sloučeniny 1.
Stejná sloučenina byla nalezena i u jiných druhů hub. Původně se předpokládalo, že houby jsou různé, avšak extrakty vykázaly stejná 1H NMR spektra stejných druhů. Původní houba byla identifikována jako Pachastrissa sp. (Demospongiae, Astrophorida, Calthropellidae). Tato houba je uložena v laboratoři (voucher no. OP-98-18 a OP-98-21) a v muzeu v Queeslandu (QM G317 007). Odběr byl proveden 9. května 1998 na Sakiyama Bay, ostrov Iriomote, Okinawa.
Byl proveden odběr houby Pachastrissa sp. (OP-98-21). Houba se přenesla do laboratoře a až do extrakce se udržovala zmražená. Vzorek (0,20 kg, nevysušený) se extrahoval acetonem (0,51, 3krát) a přefiltrovaný acetonový extrakt se zakoncentroval. Získaná vodní suspenze se rozdělila pomocí EtOAc. Organická vrstva (1,40 g) vykazovala IC50 0,1 pg/ml. Vodná vrstva se zakoncentrovala a získaný pevný materiál se promyl MeOH. Filtrací se získal v MeOH rozpustný materiál. Tento MeOH extrakt (1,62 g) vykazoval IC50 0,02 pg/ml.
Většina (1,4 g) MeOH extraktu se podrobila separaci, nejdříve na Sephadex LH20 (CH2CI2:MeOH, 1.1), poté na HPLC (RP18, eluované ne MeOH:H2O (19:1), ale EtOAc:MeOH (1:1)) a nakonec na kationtové ionexové koloně (MeOH, • ·
MeOH+ 0,1%TFA), což vedlo ke vzniku 11,5 mg (0,8% z extraktu) sloučeniny 1. Separace složek se nejprve zkoušela pomocí MeOH:H2O. Zmíněná separace však nepřinesla žádoucí účinek, tak se k promytí kolony použilo méně polární rozpouštědlo EtOAc:MeOH. Tím se získala zmíněná sloučenina v této, frakci (kontrola byla provedena pomocí NMR a také pomocí výsledků cytotoxicity).
Sloučenina 1 (volná forma, IK-8-73-4):
bílá amorfní pevná látka, [a]D21+180 (c0,1, EtOH),
IR (film) v max 3342, 2920, 2850, 2355, 1556, 1469, 1215, 1039, 758, 667 cm'1, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,90 (3H, m, H-18), 1,29 (24H, brs, H-6 až 17), 1,62 (2H, m, H-5), 3,43 (1H, dd, J = 7,9, 8,9 Hz, H-1), 3,51 (1H, dt, J = 4,3, 8,9 Hz, H-2), 3,81 (1H, dt, J = 2,8, 6,7 Hz, H-4), 3,86 (1H, dd, J = 2,8, 4,3 Hz, H-3), 3,90 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz, H-1), 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 84,3 d (C-4), 73,3 d (C-3), 72,1 t (C-1), 56,0 d (C-2), 33,1 t, 30,9 t (C-5), 30,8 t, 30,7 t, 30,5 t, 30,5 t, 27,1 t a 23,7 t, (C-6 až C-17), 14,4 q (C-18),
ESIMS m/z 300 ([M+Hf).
Sloučenina 1 (forma soli, IK-8-61-4):
bílá amorfní pevná látka, 1H NMR (500 MHz, CD3OD) δ 0,87 (3H, m, H-18), 1,29 (24H, brs, H-6 až 17), 1,65 (2H, m, H-5), 3,71 (1H, dt, J = 3,5, 6,6 Hz, H-4), 3,79 (1H, dd, J = 5,0, 8,5 Hz, H-1), 3,88 (1H, m, H-2), 3,91 (1H, dd, J = 7,3, 8,5 Hz, H-1), 4,25 (1H, dd, J = 3,5, 5,2 Hz, H-3), 13C NMR (125 MHz, CD3OD) δ 84,3 d (C-4), 70,9 d (C-3), 68,9 t (C-1), 54,3 d (C-2), 33,0 t, 30,8 t, 30,7 t, 30,7 t, 30,4 t, 29,7 t (C-5), 27,2 t a 23,7 t (C-6 až C-17), 14,4q(C-18),
ESIMS m/z 299 (M+).
• ·
Průmyslová využitelnost
Tyto sloučeniny vykazují účinky proti leukémii, rakovině plic, rakovině tlustého střeva, rakovině ledvin, rakovině prostaty, rakovině vaječníku, rakovině prsu, sarkomům (zhoubné nádory pojivových tkání) a melanomům.
n iccczw «·· * 1' · + · · • · A t- · » · ~ · • · · # » » H « ···*·· » ·> ’« ·
Claims (10)
- PATENTOVÉNÁROKY1. Sloučenina obecného vzorce I, kde substituenty definované jako Ri, R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, C(=O)R', P(=O)R'R, S(=O)R'R, substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde substituenty R', R jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde R1, R2, R3 případně tvoří část heterocyklického kruhu, dále kde R2 je případně nezávisle vnitřní sůl, dále kde X1t X2 a X3 jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Cie alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde substituenty definované jako R' jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2,NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x je mezi 6 až 20, dále kde tečkovaná čára znamená jednu nebo několik dvojných vazeb umístěných v jakékoliv pozici postranního řetězce, dále s výjimkou následujících sloučenin, (2R, 3S, 4S)-4-benzoylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran, nečištěný (2R, 3S, 4S)-4-benzylamido-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran, (2R, 3S, 4S)-4-amino-3-hydroxy-2-dodecyltetrahydrofuran, (2R, 3S, 4S)-4-acetamido-3-acetoxy-2-dodecyltetrahydrofuran, (2R, 3S, 4S)-4-amino-3-hydroxy-2-oktyltetrahydrofuran, 4-amino-3-hydroxy-2-tetradecyltetrahydrofuran, 4-amino-2-hexadecyl-3-hydroxytetrahydrofuran a 4-(2-hydroxypentanoylamino)-2-hexadecyl-3-hydroxytetrahydrofuran.
- 2. Sloučenina podle nároku 1 strukturního vzorce la.
- 3. Sloučenina podle nároku 1 stereochemického strukturního vzorce (2S,3S,4S) la.(la)
- 4. Použití sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty definované jako R1t R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, C(=O)R', P(=O)R'R, S(=O)R'R, substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde substituenty R', R jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, NO2, NH2i SH, CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=0)CH3, C02H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Ci8 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde R1, R2, R3 případně tvoří část heterocyklického kruhu, dále kde R2 je případně nezávisle vnitřní sůl, dále kde Xb X2 a X3 jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce včetně té, která je bližší ke kruhu a to na jakémkoliv z uhlíků označených tečkovanou čárou a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde substituenty definované jako R' jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Cw alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x je mezi 6 až 20, dále kde tečkovaná čára znamená jednu nebo několik dvojných vazeb umístěných v jakékoliv pozici postranního řetězce, při přípravě léku na léčení nádoru.
- 6. Použití podle nároku 4 nebo 5, kde se sloučenina podává v kombinaci s jinými léky ve stejnou nebo různou dobu.
- 7. Způsob léčení nádorů vyznačující se tím, že se podá účinné množství sloučeniny obecného vzorce I, kde substituenty definované jako R1( R2, R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, C(=O)R', P(=O)R'R, S(=O)R'R, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Ci8 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovanáC2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde substituenty R', R jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde Rj, R2, R3 případně tvoří část heterocyklického kruhu, dále kde R2 je případně nezávisle vnitřní sůl, dále kde X2 a X3 jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde substituenty definované jako R' jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2, NHR', N(R')2, NHC(0)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3l CO2H, CO2CH3l substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x je mezi 6 až 20, dále kde tečkovaná čára znamená jednu nebo několik dvojných vazeb umístěných v jakékoliv pozici postranního řetězce.
- 8. Způsob podle nároku 7 vyznačující se tím, že má sloučenina strukturní vzorec la.(la)
- 9. Způsob přípravy sloučeniny IK-8-73-4 strukturního vzorce la, (la) vyznačující se tím, že jako zdroj se použije houba Pachastrissa sp. obsahující sloučeninu IK-8-73-4 a tato sloučenina se z ní izoluje.
- 10. Farmaceutický prostředek pro léčbu nádoru vyznačující se tím, ž e obsahuje sloučeninu obecného vzorce I, kde substítuenty definované jako R1t R2) R3 a R4 jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, C(=O)R', P(=O)R'R, S(=O)R'R, substituovaná nebo nesubstituovaná C1-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovanáC2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde substítuenty R', R jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, dále kde Ri, R2, R3 případně tvoří část heterocyklického kruhu, dále kde R2 je případně nezávisle vnitřní sůl, dále kde Xb X2 a Xs jsou nezávisle umístěny v jakékoliv pozici řetězce včetně té, která je bližší ke kruhu a to na jakémkoliv z uhlíků označených tečkovanou čárou a jsou nezávisle vybrány ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02i NH2i NHR', N(R')2i NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3i substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-Cw alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-C18 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde substítuenty definované jako R' jsou každý nezávisle vybrán ze skupiny obsahující H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO2R', N02, NH2i NHR', N(R')2, NHC(O)R', CN, halogen, =0, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3i substituovaná nebo nesubstituovaná Ci-C18 alkylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkenylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná C2-Ci8 alkinylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná arylová skupina, substituovaná nebo nesubstituovaná heteroaromatická skupina, dále kde x je mezi 6 až 20, dále kde tečkovaná čára znamená jednu nebo několik dvojných vazeb umístěných v jakékoliv pozici postranního řetězce, a farmaceuticky přijatelný nosič.
- 11. Farmaceutický prostředek podle nároku 10 vyznačující se tím ž e obsahuje sloučeninu strukturního vzorce la.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB0003629A GB0003629D0 (en) | 2000-02-16 | 2000-02-16 | Antitumour agent |
| GB0021774A GB0021774D0 (en) | 2000-09-05 | 2000-09-05 | Anti-tumour compound |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20022791A3 true CZ20022791A3 (cs) | 2003-02-12 |
Family
ID=26243662
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20022791A CZ20022791A3 (cs) | 2000-02-16 | 2001-02-16 | Oxy- a amino-substituované deriváty tetrahydrofurylu s protinádorovým účinkem |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6864283B2 (cs) |
| EP (1) | EP1255746B1 (cs) |
| JP (1) | JP2003523338A (cs) |
| KR (1) | KR20020092958A (cs) |
| CN (1) | CN1318409C (cs) |
| AT (1) | ATE316524T1 (cs) |
| AU (2) | AU2001233873B2 (cs) |
| BR (1) | BR0108448A (cs) |
| CA (1) | CA2400612C (cs) |
| CZ (1) | CZ20022791A3 (cs) |
| DE (1) | DE60116855T2 (cs) |
| ES (1) | ES2256199T3 (cs) |
| IL (1) | IL151241A (cs) |
| MX (1) | MXPA02007995A (cs) |
| PL (1) | PL357193A1 (cs) |
| RU (1) | RU2002124591A (cs) |
| WO (1) | WO2001060810A1 (cs) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2001233873B2 (en) | 2000-02-16 | 2006-03-02 | Pharma Mar, S.A. | Oxy-and amino-substituted tetrahydrofuryl derivatives with antitumour activity |
| CN102229585A (zh) * | 2011-04-26 | 2011-11-02 | 中国人民解放军第二军医大学 | 具有抗肿瘤活性的γ-丁内酯聚酮类化合物 |
| JOP20190254A1 (ar) | 2017-04-27 | 2019-10-27 | Pharma Mar Sa | مركبات مضادة للأورام |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2007507C (en) * | 1989-02-03 | 1998-05-19 | Yasuyuki Igarashi | Sphingosine and n-methyl-sphingosine as inhibitor of cell growth |
| US5583160A (en) * | 1989-02-03 | 1996-12-10 | The Biomembrane Institute | Methylsphingosine used to treat apoptosis |
| US6107520A (en) * | 1997-04-15 | 2000-08-22 | The Board Of Trustees Of The University Of Illinois | Spisulosine compounds |
| AU2001233873B2 (en) | 2000-02-16 | 2006-03-02 | Pharma Mar, S.A. | Oxy-and amino-substituted tetrahydrofuryl derivatives with antitumour activity |
-
2001
- 2001-02-16 AU AU2001233873A patent/AU2001233873B2/en not_active Ceased
- 2001-02-16 CA CA2400612A patent/CA2400612C/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 ES ES01905903T patent/ES2256199T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 DE DE60116855T patent/DE60116855T2/de not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 PL PL01357193A patent/PL357193A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 MX MXPA02007995A patent/MXPA02007995A/es active IP Right Grant
- 2001-02-16 CZ CZ20022791A patent/CZ20022791A3/cs unknown
- 2001-02-16 CN CNB018080421A patent/CN1318409C/zh not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 AU AU3387301A patent/AU3387301A/xx active Pending
- 2001-02-16 US US10/203,918 patent/US6864283B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2001-02-16 AT AT01905903T patent/ATE316524T1/de not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 BR BR0108448-8A patent/BR0108448A/pt not_active IP Right Cessation
- 2001-02-16 JP JP2001560195A patent/JP2003523338A/ja active Pending
- 2001-02-16 WO PCT/GB2001/000655 patent/WO2001060810A1/en active IP Right Grant
- 2001-02-16 KR KR1020027010697A patent/KR20020092958A/ko not_active Application Discontinuation
- 2001-02-16 EP EP01905903A patent/EP1255746B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-02-16 RU RU2002124591/04A patent/RU2002124591A/ru not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-08-13 IL IL151241A patent/IL151241A/en not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JP2003523338A (ja) | 2003-08-05 |
| ATE316524T1 (de) | 2006-02-15 |
| DE60116855T2 (de) | 2006-09-14 |
| WO2001060810B1 (en) | 2001-11-29 |
| EP1255746A1 (en) | 2002-11-13 |
| US6864283B2 (en) | 2005-03-08 |
| DE60116855D1 (de) | 2006-04-13 |
| MXPA02007995A (es) | 2003-05-23 |
| AU3387301A (en) | 2001-08-27 |
| CN1318409C (zh) | 2007-05-30 |
| BR0108448A (pt) | 2003-04-01 |
| KR20020092958A (ko) | 2002-12-12 |
| RU2002124591A (ru) | 2004-01-10 |
| CN1423642A (zh) | 2003-06-11 |
| CA2400612A1 (en) | 2001-08-23 |
| CA2400612C (en) | 2010-05-11 |
| AU2001233873B2 (en) | 2006-03-02 |
| US20030092738A1 (en) | 2003-05-15 |
| IL151241A (en) | 2006-10-31 |
| PL357193A1 (en) | 2004-07-26 |
| EP1255746B1 (en) | 2006-01-25 |
| WO2001060810A1 (en) | 2001-08-23 |
| ES2256199T3 (es) | 2006-07-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7795457B2 (en) | Carbamate compounds | |
| US10562864B2 (en) | Chemical modulators of immune checkpoints and therapeutic use | |
| US7655808B2 (en) | Leptomycin compounds | |
| WO2016210289A1 (en) | Chemical modulators of signaling pathways and therapeutic use | |
| CN111344290A (zh) | 作为Wee1抑制剂的大环类化合物及其应用 | |
| Lee et al. | Investigation of amino acid conjugates of (S)-1-[1-(4-aminobenzoyl)-2, 3-dihydro-1H-indol-6-sulfonyl]-4-phenyl-imidazolidin-2-one (DW2282) as water soluble anticancer prodrugs | |
| EP3470410B1 (en) | Crystalline form of compound suppressing protein kinase activity, and application thereof | |
| CZ20022791A3 (cs) | Oxy- a amino-substituované deriváty tetrahydrofurylu s protinádorovým účinkem | |
| AU2001233873A1 (en) | Oxy-and amino-substituted tetrahydrofuryl derivatives with antitumour activity | |
| TW200301114A (en) | Crystals of taxane derivative and process for the production thereof | |
| CN1964718A (zh) | 来普霉素化合物 | |
| US8729270B2 (en) | Anti-cancer compounds, synthesis thereof, and methods of using same | |
| CN101307041B (zh) | 一类具有抗肿瘤活性的紫杉烷卤代衍生物 | |
| WO2016206138A1 (zh) | 组蛋白去乙酰化酶抑制剂及其制备方法和应用 | |
| JP2003531904A (ja) | ストロノキシド | |
| JPH11513361A (ja) | 環状駆虫性阻害剤 | |
| AU2001254938A1 (en) | Stolonoxides |