ES2256199T3 - Derivados de tetrahidrofuriloxi- y amino-sustituidos con actividad antitumoral. - Google Patents
Derivados de tetrahidrofuriloxi- y amino-sustituidos con actividad antitumoral.Info
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Abstract
El uso en la preparación de un medicamento para el tratamiento de un tumor de un compuesto de fórmula (I): en donde los grupos sustituyentes definidos por R1, R2, R3 y R4 están cada uno de ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R¿, P(=O)R¿R¿¿, S(=O)R¿R¿¿, alquilo de C1-C18 sustituidos o no sustituidos, alquenilo de C2-C18 sustituidos o no sustituidos, alquinilo de C2-C18 sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en donde cada uno de los grupos R¿, R¿¿ está seleccionado de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO2, NH2, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde R1, R2, R3 pueden formar parte de un anillo heterocíclico; R2 puede ser de forma independiente una sal interna; en donde X1, X2 y X3 en la fórmula I están independientemente situados encualquier posición particular de la cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR¿, SH, SR¿, SOR¿, SO2R¿, NO2, NH2, NHR¿, N(R¿)2, NHC(O)R¿, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1- C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R¿ están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR¿, SH, SR¿, SOR¿, SO2R¿, NO2, NH2, NHR¿, N(R¿)2, NHC(O)R¿, CN, halógeno, =O, C(=O)H, C(=O)CH3, CO2H, CO2CH3, alquilo de C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo de C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre 6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es uno o varios dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la cadena lateral.
Description
Derivados de tetrahidrofuriloxi- y
amino-sustituidos con actividad antitumoral.
La presente invención se refiere a compuestos
antitumorales.
Los organismos marinos continúan siendo una
fuente interesante de moléculas biológicamente activas. Compuestos
tales como la ecteinascidina 743 se encuentran en ensayos clínicos.
Se han aislado algunos compuestos activos importantes de esponjas,
principalmente palau'amina. Otros compuestos de origen marino
incluyen espisulosinas tales como la espisulosina 285 que es de
interés por su actividad antitumoral, y de la que se hace referencia
en la patente WO 9952521.
La presente invención está dirigida al uso de
compuestos que son análogos de la familia de la espisulosina, que
tienen la siguiente fórmula I:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos sustituyentes
definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de
ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R',
P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no
sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18}
sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido. En
donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma
independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido. En donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo
heterocíclico (saturado: por ej. morfolina, oxazolidina o
conteniendo dobles enlaces insaturados: por ej. morfolinona,
oxazolidinona, teniendo de forma típica 5 o 6 átomos en el anillo).
R_{2} puede ser de forma independiente una sal interna. En donde
X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están independientemente
situados en cualquier posición particular de la cadena incluyendo
cerca del anillo en cualquier carbono con la línea de puntos y
seleccionados de forma independiente entre H, OH, OR', SH, SR',
SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heteroaromático sustituido o no sustituido. En donde los grupos
sustituyentes definidos por R' están cada uno de ellos seleccionados
de forma independiente entre el grupo que consiste en H, OH, OR',
SH, SR', SOR', NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático
sustituido o no
sustituido.
sustituido.
En donde x puede estar comprendido entre 6 y
20.
En donde la línea de puntos es uno o varios
dobles enlaces situados en cualquier posición particular de la
cadena lateral.
En donde la estereoquímica de los grupos OR_{1}
y NR_{2}R_{3} puede ser independientemente syn o
anti.
Las actividades antitumorales de estos compuestos
incluyen leucemias, cáncer de pulmón, cáncer de colon, cáncer de
riñón, cáncer de próstata, cáncer de ovario, cáncer de pecho,
sarcomas y melanomas.
Los compuestos son de este modo de uso en
medicina, en particular en el tratamiento de tumores. La invención
también se refiere a preparaciones farmacéuticas que comprenden
dichos compuestos para el tratamiento de tumores, por ejemplo,
tumores sólidos, y el uso de los compuestos en la preparación de un
medicamento para el tratamiento de tumores.
En particular, se proporciona el uso del
compuesto designado como
IK-8-73-4. El
compuesto IK-8-73-4
es de fórmula C_{18}H_{37}NO_{2} y tiene la estructura:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los compuestos de esta invención pueden formar
sales, por ejemplo R_{2} puede ser de forma independiente una sal
interna. Las sales internas preferidas se forman utilizando
cualquier tipo de ácido mineral o orgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido succínico,
etc. El método, uso y las composiciones de esta invención se
extienden a dichas sales farmacéuticamente aceptables.
En algunos compuestos preferidos, el grupo
R_{4} es hidrógeno. Uno o ambos de los R_{2} y R_{3} son de
forma adecuada hidrógeno. De forma típica R_{1} es hidrógeno.
Preferiblemente uno, dos o tres de los X_{1}, X_{2} y X_{3}
son hidrógeno. De forma adecuada la línea de puntos está ausente
para dejar un enlace simple. Preferiblemente x está comprendido
entre 10 y 18, más preferiblemente entre 10 y 14, siendo de
aproximadamente 12.
Los sustituyentes halogenados adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen F, Cl, Br y I.
Excepto en los casos en los que se indica, los
grupos alquilo tienen preferiblemente entre 1 y aproximadamente 12
átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y 8 átomos de
carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de
carbono. Los grupos metilo, etilo y propilo incluyendo el
isopropilo son los grupos alquilo particularmente preferidos en los
compuestos de la presente invención. Tal como se utiliza en la
presente invención, el término alquilo, a no ser que se modifique
de otro modo, hace referencia tanto a grupos cíclicos como no
cíclicos, aunque los grupos cíclicos comprenderán al menos miembros
de anillo de tres carbonos.
Los grupos alquenilo y alquinilo preferidos en
los compuestos de la presente invención tienen una o más uniones
insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente de 2 a aproximadamente 8 átomos de carbono. Los
términos alquenilo y alquinilo tal como se utilizan en la presente
invención hacen referencia tanto a grupos cíclicos como no
cíclicos, aunque de forma general se prefieren los grupos no
cíclicos de cadena lineal o ramificada.
Los grupos alcoxi preferidos en los compuestos de
la presente invención incluyen grupos que tienen una o más uniones
de oxígeno y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono, más
preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de carbono, y
todavía de forma más preferida entre 1 y aproximadamente 6 átomos de
carbono, y más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono.
Los grupos alquiltio preferidos en los compuestos
de la presente invención tienen uno o más uniones tioéter y entre 1
y aproximadamente 12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1
y aproximadamente 8 átomos de carbono, y todavía más
preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono. Los
grupos alquiltio que tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son
particularmente preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo preferidos en los
compuestos de la presente invención incluyen aquellos grupos que
tienen uno o más grupos sulfóxido (SO) y entre 1 y aproximadamente
12 átomos de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente
8 átomos de carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y
aproximadamente 6 átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que
tienen 1, 2, 3 o 4 átomos de carbono son particularmente
preferidos.
preferidos.
Los grupos alquilsulfonilo en los compuestos de
la presente invención incluyen aquellos grupos que tienen uno o más
grupos sulfonilo (SO_{2}) y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de
carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos de
carbono, y todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono. Los grupos alquilsulfonilo que tienen 1, 2, 3 o
4 átomos de carbono son particularmente preferidos.
\newpage
Los grupos aminoalquilo preferidos incluyen
aquellos grupos que tienen uno o más grupos amino primarios,
secundarios y/o terciarios, y entre 1 y aproximadamente 12 átomos
de carbono, más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 8 átomos
de carbono, todavía más preferiblemente entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono, incluso más preferiblemente 1, 2, 3 o 4 átomos
de carbono. Los grupos amino secundarios y terciarios son
generalmente más preferidos que las mitades amina primarias.
Grupos heteroaromáticos adecuados en los
compuestos de la presente invención contienen uno, dos o tres
heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e incluyen, por
ej. los grupos cumarinilo, incluyendo el
8-cumarinilo, quinolinilo incluyendo el
8-quinolinilo, piridilo, pirazinilo, pirimidilo,
furilo, pirrolilo, tienilo, tiazolilo, oxazolilo, imidazolilo,
indolilo, benzofuranilo y benzotiazolilo. Grupos heteroalicíclicos
adecuados en los compuestos de la presente invención contienen uno,
dos o tres heteroátomos seleccionados entre átomos de N, O o S e
incluyen, por ej., grupos tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo,
piperidinilo, morfolino y pirrolindinilo.
Grupos arilo carbocíclicos adecuados en los
compuestos de la presente invención incluyen compuestos de un único
anillo o múltiples anillos, incluyendo compuestos de múltiples
anillos que contienen grupos arilo separados y/o fusionados. Los
grupos arilo carbocíclicos típicos contienen entre 1 y 3 anillos
separados o fusionados y entre 6 y aproximadamente 18 átomos de
carbono de anillo. Los grupos arilo carbocíclicos preferidos de
forma específica incluyen fenilo incluyendo fenilo sustituido tal
como fenilo 2-sustituido, fenilo
3-sustituido, fenilo
2,3-sustituido, fenilo
2,5-sustituido, fenilo
2,3,5-sustituido y fenilo
2,4,5-sustituido, incluyendo cuando uno o más de
los sustituyentes del fenilo son un grupo electro atrayente tal como
halógeno, ciano, nitro, alcanoilo, sulfinilo, sulfonilo o
similares; naftilo incluyendo 1-naftilo y
2-naftilo; bifenilo; fenantrilo; y antracilo.
Las referencias del presente documento a los
grupos R' sustituidos en los compuestos de la presente invención
hacen referencia a la mitad especificada que puede estar sustituida
en una o más posiciones disponibles por uno o más grupos adecuados,
por ej., halógeno tal como fluoro, cloro, bromo y yodo; ciano;
hidroxilo; nitro; azido; alcanoilo tal como un grupo alcanoilo de
C_{1-6} tal como acilo y similares; carboxamido;
grupos alquilo incluyendo aquellos grupos que tienen entre 1 y
aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono y más preferiblemente entre 1 y 3 átomos de
carbono; los grupos alquenilo y alquinilo incluyen grupos que
tienen uno o más uniones insaturadas y entre 2 y aproximadamente 12
carbonos o entre 2 y aproximadamente 6 átomos de carbono; los
grupos alcoxi que tienen una o más uniones de oxígeno y entre 1 y
aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono; ariloxi tal como fenoxi; grupos alquiltio
incluyendo aquellas mitades que tienen una o más uniones de tioeter
y de 1 a 12 átomos de carbono o de 1 a 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfinilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más
uniones sulfinilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono o
entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos
alquilsulfonilo incluyendo aquellas mitades que tienen una o más
uniones sulfonilo y entre 1 y aproximadamente 12 átomos de carbono
o entre 1 y aproximadamente 6 átomos de carbono; grupos aminoalquilo
tales como los grupos que tienen uno o más átomos de N y entre 1 y
aproximadamente 12 átomos de carbono o entre 1 y aproximadamente 6
átomos de carbono; arilo carbocíclico de 6 o más carbonos,
particularmente fenilo (por ej., siendo R una mitad bifenilo
sustituida o no sustituida); y aralquilo tal como
bencilo.
bencilo.
Consideraciones similares son de aplicación a los
grupos sustituidos permitidos para X_{1}, X_{2} y X_{3},
incluyendo alquilo de C_{1}-C_{18} sustituidos,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos, alquinilo
de C_{2}-C_{18} sustituidos, arilo sustituido,
heteroaromático sustituido, así como para estos grupos en lo
mencionado para R'. Preferiblemente estas definiciones son
interpretadas de modo que se eviten sustituciones múltiples no
significativas, tales como alquilo sustituido por alquilo, que
continua siendo un grupo alquilo, así como para evitar estructuras
que no sean creíbles para el objetivo de la invención.
Preferiblemente hay al menos entre 10 y 50, más preferiblemente
entre 12 y 40, 14 y 30 o más preferiblemente entre 16 y 20 átomos
de carbono en la molécula.
Los sustituyentes X_{1}, X_{2} y X_{3} en
la fórmula I están situados de forma independiente en cualquier
posición particular de la cadena incluyendo la más próxima al anillo
en cualquier carbono con la línea de puntos y seleccionado de forma
independiente. De este modo, por ejemplo, puede haber un
sustituyente adyacente al anillo, otro más allá del anillo, y otro
mucho más allá del anillo.
Las sales internas preferidas se forman
utilizando cualquier ácido mineral u orgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido tartárico, ácido succínico,
etc.
En una clase preferida de compuestos de esta
invención, R_{4} es una cadena alquilo con un sustituyente
-NR^{2}R^{3} y un sustituyente -YR^{1} o =YR^{1} en el
carbono próximo hacia el anillo de furano, cuando Y está
seleccionada entre el grupo que consiste en N, O, P, S y es
preferiblemente O. El grupo amino adecuado está en el segundo
carbono y el grupo amino en el tercer carbono, contando el carbono
terminal como el primero.
Puede haber instauración en el
-(CH_{2})_{n}-, preferiblemente una instauración
única.
\newpage
Los compuestos preferidos de esta invención
incluyen como cadena lateral la estructura parcial:
En donde la línea de puntos en un enlace simple o
doble. Cuando X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I y en la
fórmula II están seleccionados de forma independiente entre H, OH,
OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O,
C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido,
heteroaromático sustituido o no sustituido. En donde x e y pueden
estar comprendidos entre 0 y 20. Preferiblemente x está comprendido
en el intervalo de 8 y 16, más preferiblemente 10, 11, 12, 13 o 14.
Preferiblemente y es 0, 1 o 2. Actualmente el más preferido es
aquel en que x es 11, 12 o 13, e y es 0 o 1.
El compuesto
IK-8-73-4 puede
aislarse a partir de la esponja Pachartrissa sp,
Desmospongiae, Astrophorida, Calthropellidae. De acuerdo con
ello, la invención también se refiere al compuesto
IK-8-73-4 que se
obtiene a partir del Pachastrissa sp., y a un método de
aislar el IK-8-73-4,
caracterizado porque el producto de partida para el aislamiento es
Pachastrissa sp.
El compuesto aislado de la esponja existe en la
siguiente estereoquímica:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
La actividad biológica del compuesto se ilustra
por los siguientes datos de CI_{50}, en \mug/ml:
\vskip1.000000\baselineskip
| P388 | A459 | HT29 | MEL28 |
| leucemia | pulmón humano | colon humano | melanoma |
| 0,01 | 0,01 | 0,01 | 0,01 |
\vskip1.000000\baselineskip
Otra realización especialmente preferida de la
presente invención son las composiciones farmacéuticas útiles como
agentes antitumorales que contienen como ingrediente activo un
compuesto o compuestos de la invención, así como el procedimiento
para su preparación.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas incluyen
cualquier sólido (comprimidos, pastillas, cápsulas, gránulos, etc)
o líquido (soluciones, suspensiones o emulsiones) con una
composición adecuada o una administración oral, tópica o
parenteral.
La administración de los compuestos o
composiciones de la presente invención puede ser cualquier método
adecuado, tal como la infusión intravenosa, la preparación oral, la
preparación intraperitoneal o la preparación intravenosa.
Los compuestos de esta invención también pueden
ser obtenidos por síntesis. De forma ilustrativa, los compuestos
pueden ser preparados tomando como referencia el procedimiento del
Esquema 6 de Liebigs Ann. Chem., 1990, 1069-1078.
En el esquema 6, se prepara el (2R, 3S,
4S)-4-benzoilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano,
compuesto 43, a partir del (4S, 1'S,
2'R-4,5-dihidro-4-(1',2'-dihidroxitetradeci)-2-fenil-1,3-oxazol,
compuesto 35. A continuación el
(2R,3S,4S)-4-benzoilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano
es convertido a través de
(2R,3S,4S)-4-bencilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano
y (2R, 3S,
4S)-4-amino-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano
para dar el
(2R,3S,4S)-4-acetamido-3-acetoxi-2-dodeciltetrahidrofurano,
compuesto 45. El
4-bencilamido-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano
y el
(2R,3S,4S)-4-amino-3-hidroxi-2-dodeciltetrahidrofurano
son intermedios y no se purifican.
Este procedimiento puede ser utilizado para
preparar además compuestos de esta invención, por modificación en
el caso en que sea necesario del producto de partida 35 o 43 en el
esquema 6, y aislando el compuesto desbencilado obtenido al final
de la segunda etapa en la transición entre el compuesto 43 y el
compuesto 45, seguido por derivatización en el caso en que sea
necesario. Además, son asequibles otros procedimientos para la
síntesis de tetrahidrofuranos, y pueden ser ajustados de forma
apropiada para dar los compuestos de esta invención.
Los compuestos sintéticos de esta invención son
proporcionados en forma preferible en forma sustancialmente pura,
es decir libres de impurezas incluyendo el producto de partida y los
reactivos. En particular, se proporciona el compuesto bencilado y
desbencilado obtenido al final de la primera y segunda etapas en la
transición entre el compuesto 43 y el compuesto 45 del
procedimiento de Liebigs Ann. Chem., 1990,
1069-1078. La invención se extiende a composiciones
y al uso de los compuestos benzoilo y acetilo, compuestos 43 y
45.
Ejemplos de composiciones farmacéuticas de la
invención incluyen cualquier sólido (por ejemplo comprimidos,
pastillas, cápsulas, gránulos) o líquido (soluciones, suspensiones o
emulsiones) con una composición adecuada o una administración oral,
tópica o parenteral, y pueden contener el compuesto puro o en
combinación con cualquier soporte u otros compuestos
farmacológicamente activos. Las composiciones pueden precisar ser
estériles cuando se administran de forma parenteral.
De forma adecuada, el compuesto puede ser
conjugado a una proteína de soporte u otro agente adecuado para la
liberación en el cuerpo animal o humano. La conjugación puede
ocurrir directamente entre un soporte y el compuesto, o de forma
indirecta a través de un agente de unión adecuado.
La administración del compuesto o las
composiciones de la presente invención pueden ser por cualquier
método adecuado, tal como por infusión intravenosa, preparaciones
orales, administración intraperitoneal y administración
intravenosa. Se prefiere utilizar tiempos de infusión de hasta 24
horas, más preferiblemente de 2 a 12 horas, siendo el intervalo más
preferido de 2 a 6 horas. Son especialmente deseables los tiempos de
infusión cortos que permiten que el tratamiento se lleve a cabo sin
estancia de una noche en el hospital. Sin embargo, la infusión
puede ser entre 12 y 24 horas o incluso mayor si se requiere. La
infusión puede llevarse a cabo a intervalos adecuados de dichas 2 a
4 semanas. Las composiciones farmacéuticas que contienen el
compuesto de la invención pueden ser liberadas por liposomas o
encapsulación en nanoesferas, en formulaciones de liberación
sostenida o por otros medios de liberación
estándar.
estándar.
La dosis correcta del compuesto variará de
acuerdo con la formulación en particular, el modo de aplicación, y
el sitio en particular, el huésped y el cáncer o el tumor a tratar.
Otros factores como la edad, el peso corporal, sexo, dieta, tiempo
de administración, velocidad de excreción, estado del huésped,
combinaciones de fármacos, reacciones adversas y severidad de la
enfermedad deberán ser tenidas en cuenta. La administración puede
llevarse a cabo de forma continua o periódica dentro de la dosis
máxima tolerada.
El compuesto de esta invención puede ser
utilizado con otros fármacos para proporcionar una terapia de
combinación. Los otros fármacos pueden formar parte de la misma
composición, o ser proporcionados como una composición separada
para administración al mismo tiempo o en tiempo diferente. La
identidad de los otros fármacos no está limitada de forma
particular, y candidatos adecuados incluyen:
- a)
- fármacos con efectos antimicóticos, especialmente aquellos dirigidos a elementos citoesqueléticos, incluyendo moduladores de microtúbulos tales como fármacos del taxano (tales como taxol, paclitaxel, taxotero, docetaxel), podofilotoxinas o alcaloides de la vinca (vincristina, vinblastina);
- b)
- fármacos antimetabolitos tales como 5-fluorouracilo, citarabina, gemcitabina, análogos de la purina tales como la pentostatina, metotrexato);
- c)
- agentes alquilantes tales como mostazas nitrogenadas (tales como ciclofosfamida o ifosfamida);
- d)
- fármacos dirigidos al DNA tales como los fármacos de antraciclina adriamicina, doxorubicina, farmorubicina o epirubicina;
- e)
- fármacos que están dirigidos tales como el etoposido;
- f)
- hormonas y agonistas o antagonistas de hormonas tales como estrógenos, antiestrógenos (tamoxifeno y compuestos relacionados) y andrógenos, flutamida, leuprorelina, goserelina, ciprotrona o octreotide;
- g)
- fármacos dirigidos a la transducción de la señal en células tumorales incluyendo derivados de anticuerpos tales como herceptina;
- h)
- fármacos alquilantes tales como fármacos de platino (cis-platino, carboplatino, oxaliplatino, paraplatino) o nitrosoureas;
- i)
- fármacos que afectan de forma potencial la metástasis de tumores tales como los inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz;
- j)
- terapia génica y agentes antisentido;
- k)
- terapéuticos de anticuerpos; y
- l)
- otros compuestos bioactivos de origen marino, principalmente las ecteinascidinas tales como la ecteinascidina 743 y las didemninas tales como la aplidina.
Ejemplo
Se recogió una esponja no identificada
(OP-98-18) en la isla de Idiomote,
Okinawa en Mayo de 1998. La esponja (0,10 kg, húmeda) se extrajo
con acetona (0,50 L, 3 veces), y se concentró la solución de
acetona. Se repartió la suspensión acuosa resultante con EtOAc para
dar 470 mg de material lipofílico (CI_{50} 0,25 \mug/mL). Se
sometió la mayor parte de la misma (310 mg) a separación
cromatográfica primero en gel de sílice (fracción activa, 63,0 mg,
eluída con EtOAc-MeOH, 1-1) a
continuación en CCF preparativa (sílice, EtOAc-MeOH,
3-1), y finalmente columna de intercambio catiónica
(eluida con MeOH, y MeOH + TFA del 0,05%). Se obtuvieron en total
10,1 mg del compuesto 1 (3,2% a partir del extracto).
También se encontró el mismo compuesto en otra
especie de esponja. Inicialmente se juzgó que las esponjas eran
diferentes, aunque los extractos mostraron idénticos espectros de
RMN H^{1} de las mismas especies. Se identificó la esponja
original como Pachastrissa sp. (Demospongiae,
Astrophorida, Calthropellidae). La esponja se depositó tanto en
nuestro laboratorio (nº de referencia
OP-98-18 y
OP-98-21) y en el Queensland Museum
(QM G317007). La recolección se hizo el 9 de Mayo de 1998, en la
Bahía de Sakiyama, en la isla de Iriomote, Okinawa.
Se recogió una especie de la esponja
Pachastrissa sp. (OP-98-21).
La esponja fue llevada al laboratorio y se mantuvo congelada hasta
la extracción. Se extrajo la muestra (0,20 kg, húmeda) con acetona
(0,5 L, 3 veces), y se concentró el extracto de acetona filtrado.
Se repartió la suspensión acuosa resultante con EtOAc. La capa
orgánica (1,40 g) mostró una CI_{50} de 0,1 \mug/mL. Se
concentró la capa acuosa, y se lavó el material sólido resultante
con MeOH. Después de filtración, se separó el material soluble en
MeOH. El extracto de MeOH mostró una CI_{50} de
0,02 \mug/mL.
0,02 \mug/mL.
Se sometió la mayor parte del extracto de MeOH
(1,4 g) a separación, primero en Sephadex LH_{20}
(CH_{2}Cl_{2}-MeOH, 1-1), a
continuación en HPLC (RP_{18}, no eluída con
MeOH-H_{2}O (19-1), pero con
EtOAc-MeOH (1-1)), y finalmente con
columna de intercambio catiónico (MeOH, MeOH- TFA del 0,1%) para dar
11,5 mg (0,8% del extracto) del compuesto 1. Intentamos separar los
componentes con MeOH-H_{2}O en primer lugar. Sin
embargo, después de la separación se hizo evidente que no se
recuperaba todo el material, de modo que se lavó la columna con un
disolvente menos polar, EtOAc-MeOH. Y el compuesto
se recuperó en esta fracción (comprobado por RMN y también por
resultados de citotoxicidad).
Compuesto 1 (forma libre,
IK-8-73-4)
sólido amorfo blanco;
[\alpha]_{D}^{21} + 180 (c 0,1,
EtOH);
IR (film) \nu máx. 3342, 2920, 2850, 2355,
1556, 1469, 1215, 1039, 758, 667 cm^{-1};
RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,90
(3H, m, H-18), 1,29 (24H, señal ancha,
H-6 a 17), 1,62 (2H, m, H-5), 3,43
(1H, dd, J = 7,9, 8,9 Hz, H-1), 3,51 (1H, dt, J =
4,3, 8,9 Hz, H-2), 3,81 (1H, dt, J = 2,8, 6,7 Hz,
H-4), 3,86 (1H, dd, J = 2,8, 4,3 Hz,
H-3), 3,90 (1H, dd, J = 7,6, 7,9 Hz,
H-1);
RMN C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 84,3
d (C-4), 73,3 d (C-3), 72,1 t
(C-1), 56,0 d (C-2), 33,1 t, 30,9 t
(C-5), 30,8 t, 30,7 t, 30,5 t, 30,5 t, 27,1 t, y
23,7 t (C-6 a C-17), 14,4 c
(C-18) ;
Espectro de masas ESI m/z 300 ([M +
H]^{+}).
\newpage
Compuesto 1 (forma de sal,
IK-8-61-4)
sólido amorfo blanco;
RMN H^{1} (500 MHz, CD_{3}OD) \delta 0,87
(3H, m, H-18), 1,29 (24H, señal ancha,
H-6 a 17), 1,65 (2H, m, H-5), 3,71
(1H, dt, J = 3,5, 6,6 Hz, H-4), 3,79 (1H, dd, J =
5,0, 8,5 Hz, H-1), 3,88 (1H, m,
H-2), 3,91 (1H, dd, J = 7,3, 8,5 Hz,
H-1), 4,25 (1H, dd, J = 3,5, 5,2 Hz,
H-3);
RMN C^{13} (125 MHz, CD_{3}OD) \delta 84,3
d (C-4), 70,9 d (C-3), 68,9 t
(C-1), 54,3 d (C-2), 33,0 t, 30,8
t, 30,7 t, 30,7 t, 30,4 t, 29,7 t (C-5), 27,2 t y
23,7 t (C-6 a C-17), 14,4 c
(C-18) ;
Espectro de masas ESI m/z 299 (M^{+}).
Claims (9)
1. El uso en la preparación de un medicamento
para el tratamiento de un tumor de un compuesto de fórmula (I):
en donde los grupos sustituyentes
definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de
ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R',
P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no
sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18}
sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en
donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma
independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo
heterocíclico; R_{2} puede ser de forma independiente una sal
interna; en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están
independientemente situados en cualquier posición particular de la
cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la
línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH,
OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O,
C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquinilo de
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no
sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R'
están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre
el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R',
NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático
sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre
6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es uno o
varios dobles enlaces situados en cualquier posición particular de
la cadena
lateral.
2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en
donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en
donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, 2 o
3, en donde el compuesto de fórmula (I) es administrado en terapia
en combinación con otro fármaco dado al mismo tiempo o en tiempos
diferentes.
\newpage
5. Una composición farmacéutica para el
tratamiento de un tumor, de modo que dicha composición comprenda un
compuesto de fórmula (I):
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en donde los grupos sustituyentes
definidos por R_{1}, R_{2}, R_{3} y R_{4} están cada uno de
ellos independientemente seleccionados entre H, C(=O)R',
P(=O)R'R'', S(=O)R'R'', alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituidos o no sustituidos,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituidos o no
sustituidos, alquinilo de C_{2}-C_{18}
sustituidos o no sustituidos, arilo sustituido o no sustituido; en
donde cada uno de los grupos R', R'' está seleccionado de forma
independiente entre el grupo que consiste en H, OH, NO_{2},
NH_{2}, SH, CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido; en donde
R_{1}, R_{2}, R_{3} pueden formar parte de un anillo
heterocíclico;. R_{2} puede ser de forma independiente una sal
interna; en donde X_{1}, X_{2} y X_{3} en la fórmula I están
independientemente situados en cualquier posición particular de la
cadena incluyendo cerca del anillo en cualquier carbono con la
línea de puntos y seleccionados de forma independiente entre H, OH,
OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R', NO_{2}, NH_{2}, NHR',
N(R')_{2}, NHC(O)R', CN, halógeno, =O,
C(=O)H, C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3},
alquilo de C_{1}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquenilo de C_{2}-C_{18}
sustituido o no sustituido, alquinilo de
C_{2}-C_{18} sustituido o no sustituido, arilo
sustituido o no sustituido, heteroaromático sustituido o no
sustituido; en donde los grupos sustituyentes definidos por R'
están cada uno de ellos seleccionados de forma independiente entre
el grupo que consiste en H, OH, OR', SH, SR', SOR', SO_{2}R',
NO_{2}, NH_{2}, NHR', N(R')_{2},
NHC(O)R', CN, halógeno, =O, C(=O)H,
C(=O)CH_{3}, CO_{2}H, CO_{2}CH_{3}, alquilo de
C_{1}-C_{18} sustituido o no sustituido,
alquenilo de C_{2}-C_{18} sustituido o no
sustituido, alquinilo de C_{2}-C_{18} sustituido
o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroaromático
sustituido o no sustituido; en donde x puede estar comprendido entre
6 y 20; y en donde la línea de puntos está ausente o es una o
varias dobles enlaces situados en cualquier posición particular de
la cadena lateral, y un soporte farmacéuticamente
aceptable.
6. La composición de la reivindicación 5, en
donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
7. La composición de la reivindicación 6, en
donde el compuesto de fórmula (I) es de la fórmula:
\vskip1.000000\baselineskip
\newpage
8. Un compuesto de fórmula:
9. Un compuesto, composición o uso de acuerdo con
cualquiera de las anteriores reivindicaciones, en donde el
compuesto está en la forma de una sal farmacéuticamente
aceptable.
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