본 발명은 신규 발모 성분을 개발하기 위하여 여러 유도체 합성 및 발모실험을 한 결과 화학식 1로 나타내는 신규발모 성장 촉진제 사이클로스포린 3번 유도체(3-Position Cyclosporin analog)를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 식에서,
A는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌(MeBmt, N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine), (2S,3R,4R,6E)-3-설프히드릴-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산(2S,3R,4R,6E)-3-sulfhydryl-4-methyl-2-(methylamino )-6-octenoic acid 또는 (2S,4R,6E)-3-옥소-4-메틸-2-(메틸아미노)-6-옥테노익산 (2S,4R,6E)-3-oxo-4-methyl-2-(methylamino)-6-octenoic acid이며,
B는 L-아미노부티릭산(Abu, L-aminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine),L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린( Nva, L-norvaline)이며,
C는 하기 일반식(1)으로 나타나는 D-아미노산 으로
CH3NH-CH(R)-COOH (1)
여기서 R은
하이드로겐(hydrogen), C1-C6 직쇄(straight) 또는 분기(branch)상의 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)탄소로 구성되고 이들 탄소에 하나 또는 하나 이상의 아미노(amino), 히드록시(hydroxy), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시(alkoxy), 시아노(cyano), 나이트로(nitro), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino)등이 포함된다.
R은 또 하기식(2) -X-R'의 구조를 포함한다.
-X-R'(2)
X=산소(O) 또는 황(S)이며
R' 하이드로겐(hydrogen), C1-C6 직쇄(straight) 또는 분기(branch)상의 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)탄소로 구성되고 이들 탄소에 하나 또는 하나 이상의 아미노(amino), 히드록시(hydroxy), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시(alkoxy), 시아노(cyano), 나이트로(nitro), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino)등이 포함된다.
D는 N-메틸-L-루신( N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy N- methyl L-leucine) 또는 L-발린( L-valine)이며,
E는 L-발린(L-valine) 또는 L-노르발린(L-norvaline)이며,
F는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine) 감마히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-Leucine)이며,
G는 L-알라닌(L-alanine)또는 L-알라닌 티오아미드L-alanine thioamide, [7Ψ8CS-NH], NH-CHCH3-CS-이며,
H는 하기 일반식(3)으로 나타나는 D-아미노산으로
-NH-CH(CH2R)-COOH (3)
여기서 R은 하이드로겐(hydrogen)이고 또한 하기식(4) -X-R'을 포함한다.
-X-R'(4)
X=산소(O) 또는 황(S)이며
R'는 하이드로겐(hydrogen), C1-C6 직쇄(straight) 또는 분기(branch)상의 알킬(alkyl), 알케닐(alkenyl), 알키닐(alkynyl)탄소로 구성되고 이들 탄소에 하나 또는 하나 이상의 아미노(amino), 히드록시(hydroxy), 할로(halo), 할로알킬(haloalkyl), 에스터(ester), 알콕시(alkoxy), 시아노(cyano), 나이트로(nitro), 알킬아미노(alkylamino), 디알킬아미노(dialkylamino)등이 포함된다.
I는 N-메틸 L-루신( N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신( L-leucine)이며,
J 는 N-메틸 L-루신( N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신 (γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine) 또는 L-루신( L-leucine)이며,
K는 N-메틸-L-발린 (N-methyl-L-valine) 또는 L-발린(L-valine) 이다.
상기 화학식 1에 있어서 바람직 하기로는 하기 화학식 2 로 나타내는 발모효과가 우수한 사이클로스포린 3번 유도체(3-Position Cyclosporin derivatives) 를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 식에서,
MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4- methyl-L-threonine), 이며,
A'는L-아미노부티릭산(Abu, L-aminobutyric acid), L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린( Nva, L-norvaline),
B' 는 N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D-Aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린 (N-methyl-D-Norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일{( D-2-(Methylamino) hexa-4-ynoyl)}, D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일{(D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl)}, D-2-메틸티오살코신(D-2-methylthio-Sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린 (N-methyl-O-Propenyl-D-Serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-Serine) 이며,
C'는 N-메틸-L-루신( N-methyl-L-leucine), 감마히드록시 N-메틸-L-루신(γ-hydroxy -N- methyl L-leucine) 또는 L-발린( L-valine)이며,
D'는 L-발린(L-valine) 또는 L-노르발린(L-norvaline)이며,
E'는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine) 감마히드록시 N-메틸 L-루신(γ-hydroxy N- methyl L-leucine) 또는 L-루신(L-Leucine)이며,
F'는 L-알라닌(L-alanine)또는 L-알라닌 티오아미드L-alanine thioamide, [7Ψ8 CS-NH] , NH-CHCH3-CS-이며,
G'는 D-알라닌(D-alanine) 또는 D-세린(D-serine),
H'는 N-메틸 L-루신( N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸- L-루신 (γ-hydroxy- N- methyl L-leucine) 또는 L-루신( L-leucine)이며,
I'는 N-메틸 L-루신( N-methyl L-leucine), 감마히드록시 N-메틸 L-루신 (γ-hydroxy-N-methyl-L-leucine) 또는 L-루신( L-leucine)이다.
상기 화학식 1에 있어서 바람직 하기로는 하기 화학식 3으로 나타내는 발모효과가 우수한 사이클로스포린 3위치 유도체(3-Position Cyclosporin derivatives) 를 유효성분으로 하는 모발 성장 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
상기 식에서,
MeBmt는N-메틸-(4R)-4-[(E)-2-뷰텐일]-4-메틸-L-트레오닌 N-methyl-(4R)-4-[(E)-2-butenyl]-4-methyl-L-threonine)이며,
A"는 L-알라닌 (Ala, L-alanine), L-트레오닌 (Thr , L-threonine), L-발린(Val, L-valine), 또는 L-노르발린( Nva, L-norvaline) 이며,
B"는 N-메틸-D-아미노부티릭산 (N-methyl-D-Aminobutyric acid), N-메틸-D-노르발린 (N-methyl-D-Norvaline), D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일{( D-2-(Methylamino) hexa-4-ynoyl)}, D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일{(D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl)}, D-2-메틸티오살코신(D-2-methylthio-Sarcosine), N-메틸-O-프로페닐-D-세린 (N-methyl-O-Propenyl-D-Serine) 또는 N-메틸-D-세린 (N-methyl-D-Serine) 이며,
MeLeu는 N-메틸-L-루신(N-methyl-L-leucine)이며,
Val은 L-발린(L-valine)이며,
Ala는 L-알라닌 (L-alanine)이며,
DAla는 D-알라닌(D-alanine) 이며,
MeVal은 N-메틸-L-발린( N-methyl-L-valine)이다.
또한, 사이클로스포린 3위치 유도체(3-Position Cyclosporin derivatives)을 함유한 조성물의 제형이 액상, 스프레이, 겔, 페이스트, 유제, 크림, 콘디셔너, 또는 샴푸인 모발성장 촉진제를 제공한다.
이하에서 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명은 상기 종래기술의 문제점을 고려하여, 발모력이 우수한 사이클로스포린(Cyclosporin) 유도체를 주성분으로 하는 모발 성장 촉진제에 관한 것이다. 이를 위하여 본 발명은 사이클로스포린 분자의 3 번 살코신(sarcosine)을 화학 합성을 통한 유도체화 및 발모 평가실험을 통해 모발 성장 촉진제를 제공하는 것을 목적으로 한다.
실시예 1. 사이클로스포린 A 3위치 유도체의 합성.
*사이클로스포린 A(Cyclosporin A) 의 알킬화를 위한 일반적인 방법
질소하에 테트라 히드로 푸란(THF)에 디이소프로필 아민((i-Pr)2NH)을 가하고 78℃ 에서 핵산에 녹아있는 부틸리튬(BuLi)을 가하고 30분간 교반하였다. 이렇게 생성된 LDA 용액에 테트라 히드로 푸란(THF)에 녹인 사이클로스포린A (Cyclosporin A)을 가한후 1시간 교반한후 친전자체(electrophile)를 가하였다.
실시예 1-1.
[N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린A ([N-methyl-D-Abu3]cyclosporin A (화합물 1)의 합성
일반적인 방법을 이용하여 10당량의 LDA 용액에 테트라 히드로 푸란(THF)(50 mL)에 녹인 사이클로스포린A(Cyclosporin A)(1.0 g)을 78℃ 에서 가하였다. 반응 혼합물을 78℃ 에서 2시간 교반한 후 에틸아이오다이드(ethyliodide) (0.4ml) 을 가하였다. 실온으로 만든 후 24시간 더 교반 시키고 20 mL의 물을 가한후 농축하였다. 잔사에 에테르(Et2O)를 가한 후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로 세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 96:4) 에 정제한 후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물(0.1 g)을 얻었다.
FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 1) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 2) 을 이용하였다.
실시예 1-2.
[N-메틸-D-노르발린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Nva3] cyclosporin A (화합물2)의 합성
일반적인 방법을 이용하여 10당량의 LDA 용액에 테트라 히드로 푸란(THF)(50 mL)에 녹인 사이클로스포린A(Cyclosporin A)(1.0 g)을 78℃ 에서 가하였다. 반응 혼합물을 78℃ 에서 2시간 교반한 후 프로필아이오다이드(propyliodide) (0.41ml)을 가하였다. 실온으로 만든 후 24시간 더 교반 시키고 20 mL의 물을 가한 후 농축하였다. 잔사에 에테르(Et2O)를 가한 후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로 세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 96:4) 에 정제한 후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물(0.12 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 3) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 4) 을 이용하였다.
실시예 1-3.
[D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3] 사이클로스포린 A ([D-2-(Methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) (화합물 3)의 합성
일반적인 방법을 이용하여 10당량의 LDA 용액에 테트라 히드로 푸란(THF)(50 mL)에 녹인 사이클로스포린A(Cyclosporin A)(1.0 g)을 78℃ 에서 가하였다. 반응 혼합물을 78℃ 에서 2시간 교반한 후 1-브로모-2-부틴(1-bromo-2-butyne) (0.73ml) 을 가하였다. 실온으로 만든 후 24시간 더 교반 시키고 20 mL의 물을 가한 후 농축하였다. 잔사에 에테르(Et2O)를 가한 후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로 세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 96:4) 에 정제한 후HPLC 로 정제하여 표제 화합물(0.13 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 5) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 6) 을 이용하였다.
실시예 1-4.
[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino) pent-4-ynoyl3]cyclosporinA) (화합물 4) 의 합성
일반적인 방법을 이용하여 테트라 히드로 푸란(THF)(200 mL), 디이소프로필 아민((i-Pr)2NH)(3.2 mL), 부틸리튬(BuLi)(8 mL), 테트라 히드로 푸란(THF)(50 mL)에 녹아있는 사이클로스포린 A(Cyclosporin A)(3.76 g), 프로파질 브로마이드(propargyl bromide)(3.57 g)을 사용하였다. 실온으로 만든 후 2시간 더 교반시키고 40 mL의 물을 가한후 농축하였다. 잔사에 에테르(Et2O)를 가한 후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 96:4) 에 정제한후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물3(0.18 g) 과 4 (0.08 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 7) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 8) 을 이용하였다.
실시예 1-5.
[D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3] cyclosporin A)(화합물 5) 의 합성.
일반적인 방법을 이용하여 테트라 히드로 푸란(THF)(100 mL), 디이소프로필 아민((i-Pr)2NH)(1.6 mL), 부틸리튬(BuLi)(4.0mL), 테트라 히드로 푸란(THF)(30 mL)에 녹아있는 사이클로스포린 A(Cyclosporin A)(1.0 g), 메틸디설파이드(Me2S2)(1.5 mL)을 사용하였다. 0℃에서 14시 간 교반한후 20 mL의 물을 가한후 농축하였다. 잔사에 에테르를 가한후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 50:1 ~ 96:4) 에 정제한후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물5(0.36 g) 와 6( 0.05 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 9) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 10) 을 이용하였다.
실시예 1-6.
[N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A)(화합물 6)의 합성
일반적인 방법을 이용하여 [D-메틸세린3]-사이클로스포린 A(0.62 g, 0.5 mmol), 테트라부틸암모늄 클로라이드(tetrabutylammonium chloride)(0.11 g, 0.5 mmol) 그리고 아릴브로마이드(all bromide)(0.24 g, 2.0 mmol)을 디클로로메탄(50 mL)에 녹인후 30% 수산화나트륨(NaOH)(1.5 mL)과 함께 2시간 교반 시키고 50 mL의 디클로로메탄을 가한 후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로 세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 97:3) 에 정제한 후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물(0.4 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 11) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 12) 을 이용하였다.
실시예 1-7.
[N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A)(화합물 7)의 합성
일반적인 방법을 이용하여 10당량의 LDA 용액에 테트라 히드로 푸란(THF)(50 mL)에 녹인 사이클로스포린A(Cyclosporin A)(1.0 g)을 78℃ 에서 가하였다. 반응 혼합물을 78℃ 에서 2시간 교반한 후 파라포름알데히드(paraformaldehyde) (2.0 g) 을 가하였다. 실온으로 만든 후 24시간 더 교반 시키고 20 mL의 물을 가한후 농축하였다. 잔사에 에테르(Et2O)를 가한후 물, 포화 염화 나트륨수로 순차적으로 세척, 무수 황산 나트륨(MgSO4)으로 건조 후, 농축했다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (실리카 겔 100 g, 디클로로메탄 : 메틸알코올 = 96:4) 에 정제한 후 HPLC 로 정제하여 표제 화합물(0.3 g)을 얻었다. FAB MS(ZMS AX 505H)로부터 분자량을 확인 하였고 구조 확인을 위해 핵자기공명법1H-NMR(Bruker NMR 600㎒) (도 13) 와13C-NMR(Bruker NMR 150 MHz)(도 14) 을 이용하였다.
제제예 1 . 발모토닉
제제예 1-1. [N-메틸-D-아미노부티릭산
3
] 사이클로스포린A
([N-methyl-D-Abu
3
] cyclosporinA 함유 발모토닉의 제조)
표 1에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 1에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2.[N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린A ([N-methyl-D-Abu3] cyclosporinA |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-2. [N-메틸-D-노르발린
3
]사이클로스포린 A([N-methyl-D-Nva
3
]cyclosporin
A 함유 발모토닉의 제조)
표 2에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 2에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. [N-메틸-D-노르발린3]사이클로스포린 A([N-methyl-D-Nva3]cyclosporin A |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-3. [D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일
3
]사이클로스포린A
([D-2-(Methylamino) hexa-4-ynoyl
3
] cyclosporinA) 함유 발모토닉의 제조)
표 3에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 3에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2.[D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3]사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-4. [D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일
3
]사이클로스포린A
([D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl
3
] cyclosporinA) 함유 발모토닉의 제조)
표 4에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 4에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2.[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3]사이클로스포린A([D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl3]cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-5. [D-2-메틸티오살코신
3
] 사이클로스포린 A
([D-2-methylthio-Sar
3
]cyclosporin A) 함유 발모토닉의 제조)
표 5에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 5에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. [D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3]cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-6. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
(N-methyl -O-Propenyl-D-Ser
3
) cyclosporin A) 함유 발모토닉의 제조)
표 6에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 6에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 1-7. [N-메틸-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Ser
3
]cyclosporin
A) 함유 발모토닉의 제조)
표 7에 나타난 3 가지 제형으로 각각의 원료를 혼합하고 교반 하여 완전히 녹여서 발모토닉을 제조 하였다. 하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 7에 나오는 제형 1 을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 발모토닉과 비교해 본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
원료명 |
제형 1 |
제형 2 |
제형 3 |
1. 에탄올 |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2.[N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
3. 초산토코페롤 |
0.1 |
0.1 |
0.1 |
4. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
5. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
6. 트윈 20 |
0.5 |
0.5 |
0.5 |
7. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
8. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
9. 물 |
100 중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 2. 헤어크림
제제예 2-1. [N-메틸-D-아미노부티릭산
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Abu
3
] cyclosporin A 함유 헤어크림의 제조
표 8에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 8에 나오는 [N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Abu3]cyclosporin A 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7. [N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Abu3]cyclosporinA |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-2. [N-메틸-D-노르발린
3
] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva
3
]
cyclosporin A 함유 헤어크림의 제조
표 9에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 9에 나오는 [N-메틸-D-노르발린3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva3]cyclosporin A 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7. [N-메틸-D-노르발린3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva3]cyclosporin A |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-3. [D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일
3
] 사이클로스포린 A
([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl
3
] cyclosporinA) 함유 헤어크림의 제조
표 10에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 10에 나오는 [D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3]사이클로스포린 A ([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7.[D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3]사이클로스포린 A ([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-4. [D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일
3
] 사이클로스포린A
([D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl
3
]cyclosporinA) 함유 헤어크림의 제조
표 11에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 11에 나오는 [D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino)pent -4-ynoyl3]cyclosporin A) 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7.[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino)pent-4-ynoyl3]cyclosporinA) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-5. [D-2-메틸티오살코신
3
] 사이클로스포린 A
([D-2-methylthio-Sar
3
] cyclosporin A) 함유 헤어크림의 제조
표 12에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 12에 나오는[D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3] cyclosporin A) 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7. [D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3] cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-6. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
(N-methyl -O-Propenyl-D-Ser
3
) cyclosporin A) 함유 헤어크림의 제조
표 13에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 13에 나오는 [N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A) 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 2-7.
[N-메틸-D-세린
3
] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Ser
3
]cyclosporin A) 함유 헤어크림의 제조
표 14에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어크림을 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
하기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 표 14에 나오는 [N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A) 0.1% 함유 헤어크림을 0.1% 사이클로스포린 A 함유 헤어크림과 비교해본 결과 유사한 정도의 발모 효과를 확인하였다.
1. 파라핀 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
2. 세토스테아릴알코올 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
3. 페트로라툼 |
5.5 |
5.5 |
5.5 |
4. 글리세린모노스테아레이트 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
5. 폴리옥시에틸렌옥틸도데실에테르 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
6. 프로필파라벤 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
7. [N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A) |
0.1 |
1.0 |
8.0 |
8. 글리세린 |
7.0 |
7.0 |
7.0 |
9. 디프로필렌글리콜 |
20.0 |
20.0 |
20.0 |
10. 폴리에틸렌글리콜 |
5.0 |
5.0 |
5.0 |
11. 물 |
1-11 합이 100%가 될 때까지 첨가 |
12. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
13. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 3. 샴푸
제제예 3-1 [N-메틸-D-아미노부티릭산
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Abu
3
]cyclosporin A 함유 샴푸의 제조
표 15에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Abu3]cyclosporinA |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-2
[N-메틸-D-노르발린
3
] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva
3
]cyclosporin A 함유 샴푸의 제조
표 16에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [N-메틸-D-노르발린3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva3]cyclosporin A |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-3
[D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일
3
]사이클로스포린 A ([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl
3
] cyclosporinA) 함유 샴푸의 제조
표 17에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3]사이클로스포린 A ([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-4
[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일
3
] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino) pent-4-ynoyl
3
]cyclosporinA) 함유 샴푸의 제조
표 18에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino) pent-4-ynoyl3]cyclosporinA) |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-5
[D-2-메틸티오살코신
3
] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar
3
] cyclosporin A)함유 샴푸의 제조,
표 19에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3] cyclosporin A) |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-6.
[N-메틸-O-프로페닐-D-세린
3
] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser
3
) cyclosporin A)함유 샴푸의 제조
표 20에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A) |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 3-7. [N-메틸-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Ser
3
] cyclosporin A) 함유 샴푸의 제조
표 21에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 향료, 색소, 및 물을 제외한 원료들을 혼합한 후 가열 하면서 교반하여 완전히 용해시키고, 상온으로 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 후 최종적으로 물을 첨가 하여 100 중량%로 맞추어 샴푸를 제조 하였다.
원료명 |
|
1. POE라우릴황산나트륨(30%) |
40.0 |
40.0 |
40.0 |
2. 야자유지방산디에탄올아미드 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
3. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
4. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
5. 에탄올 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. [N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A) |
1.0 |
3.0 |
10.0 |
7. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
8. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
10. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
물 |
100중량%가 될 때까지 첨가 |
제제예 4. 헤어컨디셔너
제제예 4-1. [N-메틸-D-아미노부티릭산
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Abu
3
]cyclosporinA 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 22 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4 [N-메틸-D-아미노부티릭산3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Abu3]cyclosporinA |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-2.
N-메틸-D-노르발린
3
] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva
3
]cyclosporin A 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 23 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4 [N-메틸-D-노르발린3] 사이클로스포린 A ([N-methyl-D-Nva3]cyclosporin A |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-3.
[D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일
3
]사이클로스포린 A
([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl
3
] cyclosporinA) 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 24 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4. [D-2-(메틸아미노)헥사-4-이노일3]사이클로스포린 A ([D-2-(methylamino) hexa-4-ynoyl3] cyclosporinA) |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-4.
[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일
3
] 사이클로스포린A
([D-2-(Methylamino) pent-4-ynoyl
3
] cyclosporinA함유 헤어컨디셔너의 제조
표 25 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4 .[D-2-(메틸아미노)펜트-4-이노일3] 사이클로스포린A ([D-2-(Methylamino) pent-4-ynoyl3]cyclosporinA |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-5.
[D-2-메틸티오살코신
3
] 사이클로스포린 A
([D-2-methylthio-Sar
3
] cyclosporin A 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 26 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4. [D-2-메틸티오살코신3] 사이클로스포린 A ([D-2-methylthio-Sar3] cyclosporin A |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-6.
[N-메틸-O-프로페닐-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
(N-methyl -O-Propenyl-D-Ser
3
) cyclosporin A) 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 27 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4. [N-메틸-O-프로페닐-D-세린3] 사이클로스포린 A (N-methyl -O-Propenyl-D-Ser3) cyclosporin A) |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
제제예 4-7.
N-메틸-D-세린
3
] 사이클로스포린 A
([N-methyl-D-Ser
3
]cyclosporin A) 함유 헤어컨디셔너의 제조
표 28 에 나타낸 3 가지 제형으로 각각의 원료 중 유상원료 및 수상원료를 각각 별도로 혼합하고 80℃까지 가열 하여 완전히 녹였다. 제조된 80℃의 유상원료와 수상원료를 혼합하고 유화시킨다. 유화완료 후 상온까지 냉각한 후 향료와 색소를 첨가 혼합 하여 헤어콘디셔너를 제조 하였다. 물량은 유상원료와 수상원료의 합을 100 중량%로 맞추어 첨가 하였다.
원료명 |
|
1.세탄올 |
3.0 |
3.0 |
3.0 |
2. 자기유화형모노스테아린산글리세린 |
2.0 |
2.0 |
3.0 |
3. 스쿠알렌 |
10.0 |
10.0 |
10.0 |
4. [N-메틸-D-세린3] 사이클로스포린 A([N-methyl-D-Ser3]cyclosporin A) |
1.0 |
5.0 |
10.0 |
5. 프로필렌글리콜 |
2.0 |
2.0 |
2.0 |
6. 염화스테아릴디메칠벤질암모늄(25%) |
8.0 |
8.0 |
8.0 |
7. 파라옥시안식향산메틸 |
0.2 |
0.2 |
0.2 |
8. 살리실산 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
9. 엘-멘톨 |
0.3 |
0.3 |
0.3 |
10. 물 |
100%중량이되도록 첨가 |
11.향료 |
적량 |
적량 |
적량 |
12. 색소 |
적량 |
적량 |
적량 |
실험예 1
(본 발명의 사이클로스포린 유도체의 모발 성장 촉진 효과 시험)
모발 성장 촉진 효과 시험은 생후 42∼49 일된 마우스(C57BL/6, female)를 사용하였다. 먼저 등 부위의 털을 전기면도기를 이용하여 제거하고 각 마우스의 무게를 재서 몸무게가 고루 분산이 되도록 여러 마리씩 나누었다. 하루 동안 적응 기간을 두고 다음 날부터 제모 부위에 상기 실시예 1의 각각의 사이클로스포린류와 사이클로스포린 유도체의 HPLC 분취액을 도포하였으며, 이때 개체당 등부위에 1일 1회, 100 마이크로리터(0.1 % w/v)를 30 일간 도포하였다. 그 결과는 털이 자란 정도를 육안 판정하여 털을 제거한 면적에 대하여 신생모가 자란 면적의 비율을 구하여 비교하였다.
하기 표 1에서 보는 바와 같이 사이클로스포린 유도체의 경우 베히클(vehicle)만을 도포한 대조군에 비해 현저한 모발 성장촉진 효과가 있었으며, 사이클로스포린 A와 동등 수준을 나타내었다. 30 일 실험 과정중 등판 상태를비교한 결과 대조군및 모든 처리군에서 특이한 피부자극 소견이 발견되지 않았다.
표 1
물질 |
베히클 |
사이클로스포린 A |
화합물1 |
화합물2 |
화합물3 |
화합물4 |
화합물5 |
화합물6 |
화합물7 |
유효면적% |
35 |
91 |
95 |
91 |
95 |
96 |
93 |
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이러한 결과를 적용하여 액상, 스프레이, 겔, 페이스트, 유제, 크림, 콘디셔너, 샴푸 등의 다양한 제형이 가능하나 상업적으로 많이 이용되는 발모토닉, 헤어크림, 헤어콘디셔너, 헤어샴푸를 제조하였고, 상기 실험예 1의 동물 평가 시험을 통하여 본 발명의 처리군이 대조군보다 우수한 발모 효과가 있는 것을 확인하였다.