JP4214181B2

JP4214181B2 - サイクロスポリンの３−位誘導体の毛髪成長のための利用

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Publication number: JP4214181B2
Application number: JP2002588951A
Authority: JP
Inventors: サンヌンキム; ホジョンアン; チャンウリ; ミンホリ; ジュンフンキム; ジョンイルキム; スンジンキム; ホソンチョ; ヒョンシクリ; ヒュンジンキム
Original assignee: エル・ジーハウスホールドアンドヘルスケアリミティッド
Priority date: 2001-05-11
Filing date: 2002-05-11
Publication date: 2009-01-28
Anticipated expiration: 2022-05-11
Also published as: PL366407A1; JP2004530685A; WO2002092032A1; US6762164B2; BR0209619A; ATE473730T1; US20030207798A1; EP1387660A1; TR200301931T2; PL208536B1; KR20020086041A; DE60237003D1; RU2291682C2; US20030186857A1; KR100465012B1; RU2003135846A; CA2446971C; CN1248671C; MXPA03010027A; US6790830B2

Description

本発明は、サイクロスポリン誘導体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤に関する。より詳しくは、本発明は、３−位が置換されたサイクロスポリン誘導体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤に関する。

人間の頭皮には、平均して約１０万から１５万本ほどの毛髪が含有されている。それぞれの毛髪は、主として三つの成長段階、即ち、発育期（ａｎａｇｅｎ）、退行期（ｃａｔａｇｅｎ）、休止期（ｔｅｌｏｇｅｎ）を有し、その後、脱落する。このような毛髪成長サイクルは、３〜６年の周期で繰り返され、一つのサイクルの長さは他のサイクルのそれとは異なる。その結果、平均的な成人で、通常、毎日約５０本から１００本の毛髪が脱落する。一般に脱毛症とはこのような発育成長期の期間が短くなり、退行期及び休止期の毛髪の割合が多くなって、抜け毛の数が過剰に且つ異常に増加する現象に因るものである。

脱毛の原因としては血液循環不良説、男性ホルモン過剰作用説、皮脂の産生・分泌過剰説、過酸化物、細菌などによる頭皮機能低下説、遺伝的要因、老化、ストレスなどが論議されてきた。しかしながら、明確なメカニズムは明らかにされていない。最近は食生活の変化、現代の社会環境などによるストレスの増加などにより脱毛で悩んでいる人口が増えつつある傾向にある。また、脱毛症に罹る人の年齢も低くなっており、しかも女性の脱毛症人口も上昇しつつある現状である。

このような脱毛症の治療や予防のために、これまで幅広く使用されている製剤の一つはミノキシジル含有製剤である。アメリカＦＤＡの承認を受けている毛髪再生剤は二つあり、ミノキシジルはそれら承認を受けている毛髪再生剤のうちの一つである。ミノキシジルは、当初は血圧降下を目的とした高血圧薬剤として開発された。しかしながら、この薬剤を使用した際に、副作用として発毛効果が観察されたことから、それ以後、この薬剤は、毛髪再生剤として有名になった。ミノキシジルが毛髪再生剤として作用するメカニズムについては明確に解明されていないが、ミノキシジルが血管を拡張させることにより血流量が増加し、それによって毛根に多くの栄養が供給され、その結果として毛髪の成育が増進されると推測されている。

このような血流量増加モデルはミノキシジルが毛根を構成する主要細胞である真皮乳頭で血管拡張に関わる成長因子である血管内皮成長因子（ＶＥＧＦ）の発現を増幅させるという最近の報告によって間接的に支持されている。また、ミノキシジルの毛髪回復メカニズムにおける血管拡張効果以外にも、ミノキシジルが体外培養で毛根中の真皮乳頭細胞の活性化を増進すると共に、体外での小胞の細胞培養において毛嚢の成育を増進させることが報告されている。
これらの事実は、ミノキシジルが成長因子として毛根に直接作用していることを示している。

更に、最近メルク（Ｍｅｒｃｋ）社が発売開始したプロぺシア（Ｐｒｏｐｅｃｉａ）の主成分であるフィナステライド（ｆｉｎａｓｔｅｒｉｄｅ）は、脱毛症の治療剤として使用される。それは、男性ホルモンであるテストステロンが、テストステロンよりも更に強力な男性ホルモンであるジヒドロテストステロンに転換されることを抑制する。
１９９７年１２月、フィナステライドの１ｍｇタブレットが男性型脱毛症の治療のための毛髪再生剤としてＦＤＡから使用承認を受けて現在販売中である。臨床試験において、それは有意な毛髪成長促進効果を有することが証明されている。しかしながら、フィナステライドには、副作用として男性機能を抑制する虞があることも報告されている。
フィナステライドもミノキシジルも臨床試験における効果がさほど優れず、しかも副作用に対する虞があることから、新たな改善された毛髪再生剤の開発のための研究が活発になされている。

サイクロスポリン系の薬剤は免疫抑制活性を有している。これらはまた、ウィルス、真菌類、原虫等の成長を抑制する効果を有していると共に、腎臓毒性、肝毒性、高血圧、歯周組織肥大、発毛効果等々の様々な生理学的な効果を副作用として有している。
代表的なサイクロスポリンであるサイクロスポリンＡは多数個のＮ−メチルアミノ酸と８番目の位置にＤ−アラニンを有する１１個のアミノ酸で構成された環状のペプチドであって、以下の化学式で表される。

上記式中、ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを示し、ＡｂｕはＬ−α−アミノ酪酸を示し、Ｓａｒはザルコシンを示し、ＭｅＬｅｕはＮ−メチル−Ｌ−ロイシンを示し、ＶａｌはＬ−バリンを示し、ＡｌａはＬ−アラニンを示し、ＤＡｌａはＤ−アラニンを示し、ＭｅＶａｌはＮ−メチル−Ｌ−バリンを示す。

上記化学式で示されるサイクロスポリンＡのアミノ酸の形態は、特に指定がなければＬ−配置である。アミノ酸残基の番号は上記化学式で示した通り、ＭｅＢｍｔから出発して、即ち、ＭｅＢｍｔを１番にして、時計方向の順序で最後のＭｅＶａｌ（Ｎ−メチル−Ｌ−バリン）を１１番とした。
サイクロスポリンＡからサイクロスポリンＺの多様な誘導体命名法は一般に使用される方法に基づいた（非特許文献１参照。）。
例えばサイクロスポリンＡの２−位のＡｂｕが、Ｌ−アラニン、Ｌ−スレオニン、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンに置換された場合、得られた誘導体は、それぞれサイクロスポリンＢ、サイクロスポリンＣ、サイクロスポリンＤ及びサイクロスポリンＧと命名される。また、サイクロスポリン誘導体のアミノ酸残基がサイクロスポリンＡ分子のそれらと異なる場合、誘導体の命名はその置換基を記載することにより表示される。例えば、サイクロスポリンＡの３番目の残基であるザルコシンが、［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ^３］或いは［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ^３］で置換された場合、それぞれ［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ^３］サイクロスポリンＡ或いは［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ^３］サイクロスポリンＡと表示される。

また一方、一般的に使用されるアミノ酸略語法、例えば、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンはＭｅＬｅｕ、Ｎ−メチル−Ｌ−イソロイシンはＭｅＩｌｅ、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンはＭｅＶａｌ、Ｎ−メチル−Ｌ−アラニンはＭｅＡｌａ、ＭｅＮｖａはＮ−メチル−Ｌ−ノルバリンはＭｅＮｖａ、Ｌ−ロイシンはＬｅｕ、Ｌ−イソロイシンはＩｌｅ、サルコシンはＳａｒ、Ｌ−セリンはＳｅｒ、Ｌ−バリンはＶａｌ、Ｌ−アラニンはＡｌａ、Ｄ−アラニンはＤＡｌａ、Ｌ−アミノ酪酸はＡｂｕ、Ｌ−スレオニンはＴｈｒ、そしてＬ−ノルバリンはＮｖａがそれぞれ用いられる。
更に，７番目のアミノ酸残基のカルボニル基の酸素が硫黄が置換された場合、その誘導体の名前はそれぞれの文献に従い、サイクロポリン７−チオアミド又は［^７Ψ^８ＣＳ−ＮＨ］サイクロスポリン）（非特許文献２；非特許文献３；非特許文献４参照。）と表示される。

これまで、サイクロスポリンの毛髪再生剤としての開発可能性について多くの研究グループによって検討されてきた。特に、動物の発毛試験、ヒトの円形脱毛症（非特許文献５参照。）、ヒト男性型脱毛症（非特許文献６及び非特許文献７参照。）及び動物モデルでの化学療法による脱毛抑制効果（非特許文献８参照。）などについての研究が幅広くなされてきた。マウスの背中での比較試験結果によれば、サイクロスポリンは、ミノキシジルより約１００倍ほど優れた発毛効果を有することが示されている。この結果に基づいて、サイクロスポリンを男性型脱毛症の治療剤として利用する試みがなされており、数多くの特許出願がなされている。

例えば、特許文献１、特許文献２、及び特許文献３は、サイクロスポリン誘導体の毛髪再生剤としての利用を開示している。
また、特許文献４は、８−位が改変されたサイクロスポリン誘導体を教示しており、特許文献５はイソサイクロスポリンを教示している。
更に、特許文献６及び特許文献７は、毛髪再生剤としてサイクロスポリンを使用する場合に、経皮吸収性に優れていることを開示している。

Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９８７，７０：１３−３６Ｈｅｌｖ．Ｃｈｉｍ．Ａｃｔａ，１９９１，７４：１９５３−１９９０Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９３，５８：６７３−６７７Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．１９９４，５９：７２４９−７２５８Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９０，２２，２４２〜２５０Ｊ．Ａｍ．Ａｃａｄ．Ｄｅｒｍａｔｏｌ．，１９９０，２２，２５１〜２５３ＳｋｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ．，１９９４，７，１０１〜１０４Ａｍ．Ｊ．Ｐａｔｈｏｌ．，１９９７，１５０，１４３３〜１４４１日本国特開昭６０−２４３００８号特開昭６２−１９５１２号公報特開昭６２−１９５１３号公報ヨーロッパ特許公開第０４１４６３２Ｂ１号公報国際特許公開第９３／１７０３９号公報米国特許第５、８０７、８２０号明細書英国特許第２、２１８、３３４Ａ号明細書

本発明は、サイクロスポリンＡの副作用に係わる上記問題点に鑑みなされたもので、有効成分としてサイクロスポリン誘導体を含んでなる、優れた毛髪成長促進能を有する毛髪成長促進剤を提供することを目的とする。

本発明の特徴部の一つは、上記及びその他の目的が、毛髪成長を促進するための新規な薬剤を開発すべく、種々のサイクロスポリン誘導体を合成し、それらの毛髪成長促進効果を評価することにより得られた、下式［１］で示されるサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤を提供することにより達成される点が挙げられる。

上記式中、
Ａは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニン（２Ｓ、３Ｒ、４Ｒ、６Ｅ）−３−スルフヒドリル−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸、又は（２Ｓ、４Ｒ、６Ｅ）−３−オキソ−４−メチル−２−（メチルアミノ）−６−オクテン酸を表し、
Ｂは、Ｌ−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を表し、
Ｃは、式：ＣＨ_３ＮＨ−ＣＨ（Ｒ）−ＣＯＯＨで示されるＤ−アミノ酸を表し［但し、Ｒは、水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれた１以上の置換基を有する、或いは有さないＣ１−Ｃ６の直鎖状、又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニルを表すか、又は、式：−Ｘ−Ｒ’（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ’は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれた１以上の置換基を有する、或いは有さないＣ１−Ｃ６の直鎖状又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニルを表す。）で表される基を表す。］、
Ｄは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−バリンを表し、
Ｅは、Ｌ−バリン）又はＬ−ノルバリンを表し、
Ｆは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
Ｇは、Ｌ−アラニン又はＬ−アラニンチオアミド（［^７Ψ^８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ_３−ＣＳ−）を表し、
Ｈは、式：−ＮＨ−ＣＨ（ＣＨ_２Ｒ）−ＣＯＯＨで示されるＤ−アミノ酸を表し［但し、Ｒは水素、又は式：−Ｘ−Ｒ’（式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子を表し、Ｒ’は水素、アミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、ハロアルキル、エステル、アルコキシ、シアノ、ニトロ、アルキルアミノ及びジアルキルアミノからなる群より選ばれた１以上の置換基を有する、或いは有さないＣ１−Ｃ６の直鎖状又は分枝状のアルキル、アルケニル又はアルキニルを表す。）で表される基を表す。］、
Ｉは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
Ｊは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
Ｋは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリン又はＬ−バリンを表す。

本発明の他の特徴部を挙げれば、下式［２］で示される、毛髪成長促進効果に優れたサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤を提供することである。

上記式中、
ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを表し、
Ａ’は、Ｌ−アミノ酪酸（Ａｂｕ）、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を表し、
Ｂ’は、Ｎ−メチル−Ｄ−アミノ酪酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリン、Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル、Ｄ−２−メチルチオザルコシン、Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−セリン又はＮ−メチル−Ｄ−セリンを表し、
Ｃ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−バリンを表し、
Ｄ’は、Ｌ−バリン又はＬ−ノルバリンを表し、
Ｅ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
Ｆ’は、Ｌ−アラニン又はＬ−アラニンチオアミド（［^７Ψ^８ＣＳ−ＮＨ］、ＮＨ−ＣＨＣＨ３−ＣＳ−）を表し、
Ｇ’は、Ｄ−アラニン又はＤ−セリンを表し、
Ｈ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
Ｉ’は、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン、γ−ヒドロキシ−Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシン又はＬ−ロイシンを表し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを表す。
本発明のもう一つの特徴部を挙げれば、下式［３］で示される、毛髪成長促進効果に優れたサイクロスポリンの３−位類縁体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤を提供することである。

上記式中、
ＭｅＢｍｔは、Ｎ−メチル−（４Ｒ）−４−［（Ｅ）−２−ブテニル］−４−メチル−Ｌ−スレオニンを表し、
Ａ”は、Ｌ−アラニン（Ａｌａ）、Ｌ−スレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ−バリン（Ｖａｌ）又はＬ−ノルバリン（Ｎｖａ）を表し、
Ｂ”は、Ｎ−メチル−Ｄ−アミノ酪酸、Ｎ−メチル−Ｄ−ノルバリン、Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル、Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル、Ｄ−２−メチルチオザルコシン、Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−セリン又はＮ−メチル−Ｄ−セリンを表し、
ＭｅＬｅｕは、Ｎ−メチル−Ｌ−ロイシンを表し、
Ｖａｌは、Ｌ−バリンを表し、
Ａｌａは、Ｌ−アラニンを表し、
ＤＡｌａは、Ｄ−アラニンを表し、
ＭｅＶａｌは、Ｎ−メチル−Ｌ−バリンを表す。

本発明の更にもう一つの特徴部を挙げれば、液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー又はシャンプーの形状に剤形化されたサイクロスポリンの３−位類縁体を含んでなる毛髪成長促進剤の組成物を提供することである。

本発明は、サイクロスポリンＡの３−位が置換されたサイクロスポリンＡ誘導体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤を提供するものであり、本発明の該毛髪成長促進剤は優れた毛髪成長効果をを示す点に顕著な効果を奏する。

毛髪成長促進効果を有する新規な薬剤を開発する目的で、本発明者らは、サイクロスポリンの３−位類縁体を種々化学合成し、それらの毛髪成長促進効果を調べた。即ち、本発明は、サイクロスポリン誘導体を有効成分として含んでなる毛髪成長促進剤を提供するものである。本発明を実施するための最良の形態は、以下の種々の実施例に示されるが、これらの実施例は、あくまでも例示であって、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。

サイクロスポリンＡの３−位類縁体の合成
サイクロスポリンＡのアルキル化は以下の一般的な方法に従って行った。
テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）にジイソプロピルアミン（（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ）を加え、これに窒素雰囲気下、−７８℃でｎ−ブチルリチウム（ＢｕＬｉ）のヘキサン溶液を加えて３０分間撹拌した。このようにして得られたＬＤＡ（リチウムジイソプロピルアミド）の溶液にサイクロスポリンＡのＴＨＦ溶液を加え、１時間撹拌した後、求電子試剤を加えた。

（１−１）［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物１の合成
上記の一般的な方法に従って、１０当量のＬＤＡ溶液にサイクロスポリンＡ１．０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、沃化エチル０．４ｍｌを加えた。室温にした後、更に２４時間撹拌し、２０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して表題化合物０．１ｇを得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。スペクトルデータをそれぞれ図１及び図２に示す。

（１−２）［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物２の合成
一般的な方法に従って、１０当量のＬＤＡ溶液にサイクロスポリンＡ１．０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、沃化プロピル０．４１ｍｌを加えた。室温にした後、更に２４時間撹拌し、２０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して表題化合物０．１２ｇを得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。スペクトルデータをそれぞれ図３及び図４に示す。

（１−３）［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ：化合物３の合成
一般的な方法に従って、１０当量のＬＤＡ溶液にサイクロスポリンＡ１．０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、１−ブロモ−２−ブチン０．７３ｍｌを加えた。室温にした後、更に２４時間撹拌し、２０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して表題化合物０．１３ｇを得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。スペクトルデータをそれぞれ図５及び図６に示す。

（１−４）［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ：化合物４の合成
一般的な方法に従って、ＴＨＦ（２００ｍｌ）、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＨ（３．２ｍｌ）、ＢｕＬｉ（８ｍｌ）、サイクロスポリンＡ（３．７６ｇ）のＴＨＦ（５０ｍｌ）溶液及び臭化プロパルギル（３．５７ｇ）を使用してアルキル化を行った。室温にした後、更に２４時間撹拌し、４０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して化合物３（０．１８ｇ）及び化合物４（０．０８ｇ）を得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。化合物４のこれらスペクトルデータをそれぞれ図７及び図８に示す。

（１−５）［Ｄ−２−メチルチオ−Ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物５の合成
一般的な方法に従って、ＴＨＦ（１００ｍｌ）、(ｉ−Ｐｒ)_２ＮＨ（１．６ｍｌ）、ＢｕＬｉ（４．０ｍｌ）、サイクロスポリンＡ（１．０ｇ）のＴＨＦ（３０ｍｌ）溶液及び二硫化メチル（Ｍｅ_２Ｓ_２）（１．５ｍｌ）を使用してアルキル化を行った。溶液を０℃で１４時間撹拌し、２０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝５０：１〜９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して化合物５（０．３６ｇ）及び化合物６（０．０５ｇ）を得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。化合物５のこれらスペクトルデータをそれぞれ図９及び図１０に示す。

（１−６）［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物６の合成
一般的な方法に従って、［Ｄ−メチルセリン^３］サイクロスポリンＡ（０．６２ｇ、０．５ｍｍｏｌ）、テトラブチルアンモニウムクロライド（０．１１ｇ、０．５ｍｍｏｌ）及びアリルブロマイド（０．２４ｇ、２．０ｍｍｏｌ）をジクロロメタン（５０ｍｌ）に溶かした後、これに３０％ＮａＯＨ水溶液１．５ｍｌを加え、混合物を２時間撹拌した。５０ｍｌのジクロロメタンを加えた後、溶液を水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９７：３）に付し、次いでＨＰＬＣに付して表題化合物０．４ｇを得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。スペクトルデータをそれぞれ図１１及び図１２に示す。

（１−７）［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ：化合物７の合成
一般的な方法に従って、１０当量のＬＤＡ溶液にサイクロスポリンＡ１．０ｇのＴＨＦ５０ｍｌ溶液を−７８℃で加えた。反応混合物を−７８℃で２時間撹拌した後、パラホルムアルデヒド２．０ｇを加えた。室温にした後、更に２４時間撹拌し、２０ｍｌの水を加えた後濃縮した。残渣にエーテル（Ｅｔ_２Ｏ）を加えた後、水及び飽和食塩水で順次洗浄し、無水硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ_４）で乾燥した。濃縮後、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ（シリカゲル１００ｇ、ジクロロメタン：メチルアルコール＝９６：４）に付し、次いでＨＰＬＣに付して表題化合物０．３ｇを得た。
得られた化合物の分子量はＦＡＢＭＳ（ＺＭＳＡＸ５０５Ｈ）分析により測定した。構造確認のため、^１Ｈ−ＮＭＲ（６００ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）及び^１３Ｃ−ＮＭＲ（１５０ＭＨｚ，Ｂｒｕｋｅｒ）により核磁気共鳴（ＮＭＲ）測定を行った。スペクトルデータをそれぞれ図１３及び図１４に示す。

処方例１ヘアートニック
１−１：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表１に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表１の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−２：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表２に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表２の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−３：［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表３に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表３の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−４：［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表４に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表４の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−５：［Ｄ−２−メチルチオ−Ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表５に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表５の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−６：［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表６に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表６の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

１−７：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアートニックの製造
それぞれの成分を混合、撹拌し、完全に溶解させて、下記表７に示される組成の３種の毛髪成長促進トニックを調製した。表７の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアートニックと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

処方例２ヘアクリーム
２−１：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表８に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表８の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−２：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表９に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表９の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−３：［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表１０に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表１０の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−４：［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表１１に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表１１の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−５：［Ｄ−２−メチルチオ−Ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表１２に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表１２の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−６：［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表１３に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表１３の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

２−７：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアクリームの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表１４に示される組成の３種のヘアークリームを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。
表１４の組成物１は、後述する試験例１による動物実験での評価で、０．１％サイクロスポリンＡ含有の通常のヘアークリームと同等のレベルの毛髪成長促進効果を有することが判った。

処方例３シャンプー
３−１：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１５に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−２：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１６に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−３：［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１７に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−４：［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１８に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−５：［Ｄ−２−メチルチオ−Ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表１９に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−６：［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表２０に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

３−７：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有シャンプーの製造
香料、着色剤及び水を除いた各成分を混合し、撹拌下に加熱して完全に溶解させた。室温まで冷却した後、これに香料と着色剤を混合した。最後に水を総量が１００％になるように加えて、下記表２１に示される組成の３種のシャンプーを調製した。

処方例４ヘアーコンディショナー
４−１:［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２２に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−２：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２３に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−３：［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２４に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−４：［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２５に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−５：［Ｄ−２−メチルチオ−Ｓａｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２６に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−６：［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２７に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

４−７：［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｓｅｒ ^３］サイクロスポリンＡ含有ヘアーコンディショナーの製造
油相成分及び水相成分をそれぞれ別の容器で混合し、８０℃に加熱して完全に溶解させた。得られた二相の成分を混合し、乳化した後、室温まで冷却した。これに香料及び着色剤を添加物として加えて、下記表２８に示される組成の３種のヘアーコンディショナーを調製した。水は油相成分と水相成分を含む全量を１００％とするための調整用として加えた。

試験例１本発明のサイクロスポリン誘導体の毛髪成長促進効果試験
生後６〜７週の雌Ｃ５７ＢＬ／６マウスを使用した。背中部位の毛を電気剃刀を用いて除去した後、各マウスの重さを計って体重が均一に分散されるようランダムに幾つかの試験グループに分けた。順応期間を１日設けて次の日からその背中部位にサイクロスポリンＡ及び実施例１でＨＰＬＣにより精製したサイクロスポリンＡ誘導体（化合物１〜７）１００μｌ（濃度：０．１％ｗ／ｖ）を１日１回、３０日間塗布した。その結果は育毛の程度を肉眼で測定することにより判断した。それぞれの除毛した領域に関して、新生毛が育った面積の割合を求めて比較した。

表２９から判るように、本発明のサイクロスポリン誘導体は、ベヒクル（ｖｅｈｉｃｌｅ）だけを塗布した対照群に比べて顕著な毛髪成長促進効果がある。更に、本発明の誘導体は、サイクロスポリンＡの場合と同等のレベルの毛髪成長促進効果を示す。３０日の実験過程を通して背中の状態を比較したが、対照群及び全ての試験群のマウスで特異な皮膚刺激所見は認められなかった。

上記結果からも明らかなように、本発明のサイクロスポリン誘導体は、液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー、シャンプー等々の種々の形状に剤型化することが出来る。特に商業的に多用されるヘアートニック、クリーム、コンディショナー、シャンプーを製造したが、前記実験例１の動物評価試験を通して本発明の処理群が対照群より優れた発毛効果があることを確認した。
サイクロスポリンＡの３位を置換した本発明のサイクロスポリンＡ誘導体を有効成分にとして含んでなる毛髪成長促進剤は優れた毛髪成長促進効果を示す。

［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｄ−Ａｂｕ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｄ−Ｎｖａ^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（メチルアミノ）へキサ−４−イノイル^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−（メチルアミノ）ペント−４−イノイル^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−メチルチオザルコシン^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｄ−２−メチルチオザルコシン^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−セリン^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｏ−プロぺニル−Ｄ−セリン^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｄ−セリン^３］サイクロスポリンＡの^１Ｈ−ＮＭＲスペクトルである。［Ｎ−メチル−Ｄ−セリン^３］サイクロスポリンＡの^１３Ｃ−ＮＭＲスペクトルである。

Claims

［Ｄ−２−メチルチオザルコシン ^３］サイクロスポリンＡを有効成分として含んでなる、毛髪成長促進剤。
液剤、スプレー、ゲル、ペースト、乳剤、クリーム、コンディショナー及びシャンプーからなる群より選ばれた形状に剤形化されてなる、請求項１に記載の毛髪成長促進剤。