MXPA03010027A - Uso de derivados de ciclosporina en posicion 3-para el crecimiento del cabello. - Google Patents

Abstract

La presente invencion describe un agente que promueve el crecimiento del cabello que comprende un derivado de ciclosporina como un ingrediente activo y mas particularmente aun agente que promueve el crecimiento del cabello comprendiendo un derivado de la ciclosporina A sustituido en la posicion 3 como un ingrediente activo.

Description

USO DE DERIVADOS DE CICLOSPORINA EN POSICIÓN 3 PARA EL CRECIMIENTO DEL CABELLO ARTE PREVIO La presente invención se refiere a un agente de promoción para el crecimiento del cabello que comprende un derivado de la ciclosporina como un ingrediente activo y más particularmente a un agente de promoción del crecimiento del cabello que comprende derivados de ciclosporina modificados en la posición 3 como un ingrediente activo.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN En promedio, el cuero cabelludo humano contiene aproximadamente 100,000 a 150,000 cabellos. Cada cabello tiene tres fases de crecimiento: anágena, catágena y telógena después de la cual el cabello se cae. Este ciclo de crecimiento del cabello es repetitivo y la duración de un ciclo es diferente de los otros ciclos, oscilando aproximadamente de 3 a 6 años. Además, e! adulto promedio normalmente pierde aproximadamente 50 a 100 cabellos diariamente. En general, la alopecia se refiere a un fenómeno en donde la duración de la fase de crecimiento anágena se acorta y el porcentaje de cabellos en la fase catágena y telógena incrementa, por lo tanto el número de cabellos perdidos se incrementa excesiva y anormalmente.

Existen muchas teorías para explicar la perdida del cabello, incluyendo por ejemplo la pobre circulación sanguínea, el funcionamiento excesivo de la hormona sexual masculina, la producción y secreción excesiva del sebo, el deterioro del cuerpo cabelludo por los peróxidos, las bacterias, etc., los factores hereditarios, el envejecimiento, el estrés, etc. Sin embargo, ios mecanismos explícitos no se han revelado. Recientemente, la población que sufre de la pérdida del cabello está tendiendo a incrementar, dado que los cambios en los hábitos alimenticios y el estrés impuesto en los individuos debido a los ambientes sociales modernos etc. han incrementado. También, la edad de los individuos afectados por la alopecia está bajando y además, la población femenina que sufre de alopecia se ha incrementado.

Una de las preparaciones que se usan más comúnmente para el tratamiento y prevención de la alopecia es una que contiene minoxidil. Existen dos agentes para el re-crecimiento del cabello, los cuales han recibido la aprobación de la Administración de Alimentos y Drogas de los Estados Unidos y el minoxidil es uno de esos agentes para el re-crecimiento del cabello aprobados. El minoxidil fue originalmente desarrollado como una droga para la hipertensión para el propósito de reducir la presión sanguínea. Sin embargo, cuando se uso esta droga, como un efecto colateral, un efecto tricógeno se observó y posteriormente, esta droga llego a ser un agente famoso para el re-crecimiento del cabello. Aunque los mecanismos por los cuales el minoxidil trabaja como un agente de re-crecimiento del cabello no se entienden claramente, se infiere que el minoxidil incrementa el flujo sanguíneo mediante la expansión de los vasos sanguíneos, por lo tanto se suministran más nutrientes a las raíces del cabello y eventualmente se promueve el crecimiento del cabello.

Dicho modelo para incrementar el flujo sanguíneo ha estado soportado directamente por un reporte reciente en el que el minoxidil incrementa la expresión del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF), un factor de crecimiento asociado con la vasodilatación en la papila dérmica que es la célula principal que forma las raíces del cabello. También, otro efecto diferente al efecto del vasodilatador del minoxidil en el mecanismo de restauración del cabello, es el que ha reportado que el minoxidil promueve la activación de las células de la papila dérmica en las raíces del cabello incubadas in vitro y el crecimiento de los folículos del cabello en un cultivo de tejido de folículos in vitro. Estos hechos indican que el minoxidil puede trabajar directamente en las raíces del cabello como un factor de crecimiento.

Además, la finasterida, un componente principal de la Propecia que se ha iniciado y vendido por Merck, se usa para el tratamiento de la alopecia. Inhibe la conversión de la hormona masculina testosterona en dihidrotestosterona, que es una hormona masculina más potente que la testosterona. En Diciembre de 1997, la tableta de 1 mg de finasterida se aprobó por la FDA US como un agente de re-crecimiento del cabello para el tratamiento de la pérdida del cabello de modelo masculino en hombres solamente y ahora está comercialmente disponible. En estudios clínicos se ha demostrado que tiene un efecto tricógeno significante. Sin embargo, se ha reportado que la finasterida ni el minoxidil muestran efecto superior en las pruebas clínicas y existe la inquietud acerca de los efectos colaterales, muchas investigaciones se conducen para desarrollar nuevos agentes de re-crecimiento del cabello mejorados.

Las drogas de la familia de la ciclosporina tienen actividad imunosupresora. También es efectiva para inhibir el crecimiento de virus, hongos, protozoarios, etc. y tiene varios efectos fisiológicos tales como nefrotoxicidad, hepatotoxicidad, hipertensión, alargamiento del periodontio, efecto tricógeno y así sucesivamente, como efectos colaterales. La ciclosporina A, una ciclosporina representativa, es un péptido cíclico que tiene la siguiente Fórmula Química, que comprende 1 aminoácidos, incluyendo varios aminoácidos N-metilo y F-alanlna en el residuo No. 8.

[Fórmula Estructural 1] -MeBmt— Abu— Sar— MeLeu— Val— eLeu— Ala— DAla— MeLeu— MeLeu— eVa 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 en donde MeBmt es N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; Abu es ácido L-aminobutírico; Sar es Sarco-sina; MeLue es N-metil-L-Leucina; Val es L-valina; Ala es L-alanina; DAIa es D-alanina y MeVal es N-metlI-L-Valína.

La forma del aminoácido de la ciclosporina A de la Fórmula Química anterior 1 es la configuración L, a menos que se especifique de otra manera. La numeración del residuo de los aminoácidos inicia de MeBmt y procede en la dirección de la manecillas del reloj, es decir 1 para MeBmt y 11 para el último MeVal (N-metil-L-valina) como se muestra en la Fórmula Estructural 1. La nomenclatura varios derivados incluyendo las ciclosporinas A a la Z siguen los métodos comúnmente usados (Helv. Chim. Acta, 1987, 70: 3-36). Por ejemplo, si Abu está en la posición 2 de la ciclosporina A se sustituye con L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina, además los derivados preparados se nombraron ciclosporina B, ciclosporina C, ciclosporina D o ciclosporina G, respectivamente. Además, cuando los residuos de aminoácidos de los derivados de la ciclosporina difieren de aquellos de la ciclosporina A, los derivados se nombran mediante la descripción del sustituyente. Por ejemplo, si la sarcosina, siendo el residuo de aminoácido 3 de la ciclosporina A, se sustituye con N-metil-D-Abu3 o N-metil-D-Nva3, los derivados así preparados se nombran [N-metil-D-Abu3]ciclosporina A o [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A, respectivamente. Mientras tanto, se emplea un método común para la abreviación de los aminoácidos, esto es, N-metil-L-leucina se abrevia por MeLeu, N-metil-L-isoleucina por Melle, N-metil-L-Valina por MeVal, N-metil-L-alanina por MeAla, N-metil-L-norvalina por MeNva, L-leucina por Leu, L-isoleucina por lie, sarcosina por Sar, L-serina por Ser, L-valina, Val, L-alanina por Ala, D-alanina por D-Ala, ácido L-aminobutírico por Abu, L-treonina por Thr y L-norvalina por Nva. Además, como para un derivado de la ciclosporina que se sustituye con el azufre en lugar de un oxígeno carbonilo en el residuo 7 del aminoácido, el nombre del derivado puede ser 7-tioamida o [7) 8 CS-NH]ciclosporina, de conformidad con las diferentes referencias (Helv. Chim. Acta. 74: 1953-1990, 1991; J. Org. Chem. 58:673-677, 1993; J. Org. Chem. 59:7249-7258, 1994).

Hasta ahora, el desarrollo posible de la ciclosporina como un agente de re-crecimiento del cabello se ha estudiado por muchos grupos de investigación. Particularmente, se han conducido ampliamente investigaciones que involucran las pruebas de re-crecimiento del pelo en animales, la areata de la alopecia humana (J. Am. Acad. Dermatol., 1990, 22:242-250), la alopecia de modelo masculino en humanos (J. Am. Acad. Dermatol., 1990, 22:251-253 y Skin Pharmacol., 1994, 7:101-104) y el efecto de inhibición de la pérdida del cabello por la quimioterapia en los modelos animales (Am. J. Pathol., 1997, 150:1433-1441). En los experimentos comparativos en la espalda de los ratones, se muestra que la ciclosporina tiene un efecto de re-crecimiento del pelo aproximadamente 100 veces más que el minoxidil basado en dichos hallazgos, existen varios intentos para usar la ciclosporina como un tratamiento para la alopecia de modelo masculino y muchas aplicaciones de patentes se han presentado.

Por ejemplo, las Publicaciones de Patente Japonesas de Kokai Nos. Sho 60-243008, Sho 62-19512 y Sho 62-19513 describen el uso de los derivados de ciclosporina como un agente para el re-crecimiento del cabello. También, la Publicación de Patente Europea No. 0414632B1 describe un derivado de la ciclosporina modificado en la posición 8 y la Publicación de PCT No. 93/17039 describe la isociclosporina. Por otra parte, la Patente Norteamericana No. 5,807,820 y la Patente Británica No. 2,2 8,334A describe ciclosporinas con excelente absorción transdérmica, de acuerdo con el uso de las ciclosporinas como restauradoras del cabello.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Por lo tanto, la presente invención se ha hecho en vista de los problemas anteriores asociados con los efectos colaterales de la ciclosporina A y es un objeto de la presente invención proporcionar un agente de promoción del crecimiento del cabello que comprende un derivado de la ciclosporina como un ingrediente activo que ejerce una excelente habilidad para la promoción para el crecimiento del cabello.

De conformidad con un aspecto de la presente invención, lo anterior y otros objetos pueden cumplirse mediante la provisión de un agente de promoción del crecimiento del cabello que comprende un análogo de posición 3 de la ciclosporina representada por la Fórmula 1 posterior, como un ingrediente activo que se prepara mediante la sintetización de una variedad de derivados de los mismos y evaluando sus efectos de promoción del crecimiento con un objeto de desarrollar un agente novedoso para la promoción del crecimiento del cabello.

[Fórmula 1] A-B-C-D-E-F-Q-H-l-J-K I I en donde: A representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treon¡na, ácido (2S,3R,4R,6E)-3-sulfidril-4-metil-2-(metilamino)-6-octenoico ó ácido (2S,4R,6E)-3-oxo-4-metiI-2-(metilamino)-6-octenoico; B representa ácido L-aminobutírico (Abu), L-alanina (Ala), L-treonina (Thr), L-valina (Val) o L-norvalina (Nva); C representa un ácido D-amino representado por la fórmula general 1 , [Fórmula General 1] CH3NH-CH(R)-COOH en la cual, R es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo Ci-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino y X-R' representado por la fórmula general 2 posterior, [Fórmula General 2] -X-R' en la cual, X es oxígeno o azufre y R' es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino; D representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metíI-L-leucina o L-valina; E representa L-valina o L-norvalina; F representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; G representa L-alanina o L-alanina tioamida ([7?8 CS-NH], NH-CHCH3-CS-); H representa un ácido D-amino representado por la fórmula general 3, [Fórmula General 3] -NH-CH(CH2R)-COOH en la cual, R' es hidrógeno o X-R' representada por la fórmula general 4, [Fórmula General 4] -X-R' en la cual, X es oxígeno o azufre y R' es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino; I representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-leucina; J representa N-metil-L-leucina; ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-leucina y K representa N-metil-L-val¡na o L-valina.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un agente de promoción para el crecimiento de! cabello que comprende un análogo en la posición 3 de ciclosporina con un excelente efecto para la promoción del crecimiento del cabello, representado por la Fórmula 2 posterior, como un ingrediente activo.

[Fórmula 2] MeBmt-A'-e'-C-O'-E'-F'-G'-HH'-MeVaJ en donde: MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; A' representa ácido L-aminobutírico, L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina; B' representa ácido N-metil-D-aminobutírico, N-metil-D-norvalina, D-2-(metilamino)hexa-4-inoil, D-2-(metilamino)pent-4-inoil, D-2-metiltio-sarcosina, N-metil-O-propenil-D-serina o N-metil-D-serina; C representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-valina; D' representa L-valina o L-norvalina; E' representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; F' representa L-alanina o L-alanina tioamida ([V CS-nH], NH-CHCH3-CS-); G' representa D-alanina o D-serina; H' representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina y MeVal representa N-metil-L-valina.

De conformidad con otro aspecto de la invención, se proporciona un agente para la promoción del crecimiento del cabello que comprende un análogo de posición 3 de ciclosporina con un efecto excelente para la promoción del cabello, representado por la Fórmula 3 posterior, como un ingrediente activo, [Fórmula 3] M9Bmt» "-B"-MeLBU-Val-MiLeu- la-DAIa- © U"'híeLeu^éVñl en donde: MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; A" representa L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina; B" representa ácido N-metil-D-aminobutírico, N-metil-D-norvalina, D-2-(metilamino)hexa-4-inoil, D-2-(metilamino)pent-4-inoil, D-2-met¡ltio-sarcosina, N-metil-O-propenil-D-serina o N-metii-D-serina; eLeu representa N-metil-L-leucina; Val representa L-valina; Ala representa L-alanina; DAIa representa D-alanina y MeVal representa N-met¡l-L-val¡na.

De conformidad con otro aspecto de la presente invención, se proporciona un agente para la promoción del crecimiento del cabello, cuya composición comprende un análogo de posición 3 de cidosporina que puede formularse en la forma de formulaciones líquidas, sprays, geles, pastas, emulsiones, cremas, acondicionadores o champúes.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS Los objetos anteriores y otros objetos, características y otras ventajas de la presente invención serán más claramente entendidos a partir de la siguiente descripción detallada tomada junto con los dibujos que la acompañan, en los cuales: La Figura 1 es un espectro 1H-N R de [N-met¡l-D-Abu3]ciclosporina A; La Figura 2 es un espectro 13C-NMR de [N-metil-D-Abu3]ciclosporina A; La Figura 3 es un espectro 1H NMR de [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A; La Figura 4 es un espectro 13C-N R de [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A; La Figura 5 es un espectro H-NMR de [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A; La Figura 6 es un espectro 13C-NMR de [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A; La Figura 7 es un espectro 1H-NMR de [D-2-(metilamino)pent-4-ino¡l3]ciclosporina A; La Figura 8 es un espectro 3C-NMR de [D-2-(metilamino)pent-4-inoil3]ciclosporina A; La Figura 9 es un espectro 1H-N R de [D-2-(metiltio)-Sar3]ciclosporina A; La Figura 10 es un espectro 13C-NMR de [D^metiltioJ-Sar^ciclosporina A; La Figura 11 es un espectro H-NMR de [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A; La Figura 12 es un espectro 13C-NMR de [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A; La Figura 13 es un espectro 1H-NMR de [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A y La Figura 1 es un espectro 13C-NMR de [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A.

DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD PREFERIDA De aquí en adelante, la presente invención se describirá en detalle, junto con varios ejemplos. Estos ejemplos se proporcionan solamente para propósitos ilustrativos y la presente invención no se construye para limitarse a estos ejemplos.

Con el objeto de desarrollar un agente novedoso con el efecto para la promoción del crecimiento del cabello, los inventores sintetizaron químicamente una variedad de los análogos en posición 3 de ciclosporina y se examinaron los efectos para la promoción del crecimiento del cabello de los mismos. Además, la invención proporciona un agente para la promoción del crecimiento del cabello que comprende un derivado de ciclosporina como un ingrediente activo.

Ejemplo 1: Síntesis del análogo en posición 3 de la ciclosporina Un método general para la alquilación de la ciclosporina A fue como sigue. Se agregó tetrahidrofurano (THF) con diisopropilamina ((i-Pr)2NH) y se agregó con una solución de litio N-butllo (BuLi) en hexano bajo una atmósfera de hidrógeno a -78° C, seguida por la agitación por 30 minutos. A la solución de LDA (dlisopropilamida de litio) así preparada se agregó la ciclosporina A en THF, se agitó por 1 hora y se agregó electrofilo. 1-1: Síntesis de rN-metil-D-Abu31cíclosporina A: Compuesto 1 De conformidad con el método general anterior, a la solución de 10 equivalentes de LDA se agregó 1.0 g de ciclosporina A en 50 mi de THF a -78° C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a -78° C y se agregó 0.4 mi de etilyoduro. Después de que la temperatura de la solución alcanzó la temperatura ambiente, la solución además se agitó por 24 horas y se agregaron 20 mi de agua seguido por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo MgS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 96:4), seguido por HPLC para dar 0.1 g del compuesto titular.

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 3C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 1 y 2, respectivamente. 1-2: Síntesis de [N-metil-D-Nva3lciclosporina A: Compuesto 2 De conformidad con el método general anterior, a la solución de 10 equivalentes de LDA se agregó 1.0 g de ciclosporina A en 50 mi de THF a -78° C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a -78° C y se agregó 0.41 mi de propilyoduro. Después de que la temperatura de la solución alcanzó la temperatura ambiente, la solución además se agitó por 24 horas y se agregaron 20 mi de agua seguido por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo MgS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 96:4), seguido por HPLC para dar 0.12 g del compuesto titular.

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 3C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 3 y 4, respectivamente. 1-3: Síntesis de fD-2-(metilamino^hexa-inoil3lciclosporina A: Compuesto 3 De conformidad con el método general anterior, a la solución de 10 equivalentes de LDA se agregó 1.0 g de ciclosporina A en 50 mi de THF a -78° C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a -78° C y se agregó 0.73 mi de 1-bromo-2-but¡no. Después de que la temperatura de la solución alcanzó la temperatura ambiente, la solución además se agitó por 24 horas y se agregaron 20 mi de agua seguido por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo MgS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 96:4), seguido por HPLC para dar 0.13 g del compuesto titular.

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 13C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 5 y 6, respectivamente. 1-4: Síntesis de [D-2-(metilamino)pent-4-inoil31ciclosporina A: Compuesto 4 De conformidad con el método general anterior, la alquilación se realizó empleando THF (200 mi), (i-Pr)2NH (3.2 mi), BuLi (8 mi), ciclosporina A (3.76 g) en 50 mi de THF y bromuro de propargil (3.57 g). Después de que la temperatura de la solución alcanzó la temperatura ambiente, la solución además se agitó por 24 horas y se agregaron 40 mi de agua seguido por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo MgS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 96:4), seguido por HPLC para dar los compuestos titulares 3 (0.18 g) y 4 (0.08 g).

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 13C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 7 y 8, respectivamente. 1-5: Síntesis de fD-2-(mstiltio)-Sar3lcíclosporina A: Compuesto 5 De conformidad con el método general anterior, la alquilación se realizó empleando THF (200 mi), (i-Pr)2NH (1.6 mi), BuLi (4.0 mi), ciclosporina A (1.0 g) en 30 mi de THF y disulfuro de metilo (Me2S2) (1.5 mi). La solución se agitó por 14 horas a 0o C y se agregaron 20 mi de agua seguida por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo MgS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 50:1 ~ 96:4), seguido por HPLC para dar los compuestos titulares 5 (0.36 g) y 6 (0.05 g).

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (Z S AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 13C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 9 y 10, respectivamente. 1-6: Síntesis de fN-metil-0-propenil-D-Ser31ciclosporina A: Compuesto 6 De conformidad con el método general, [D-met¡lserina3]ciclosporina A (0.62 g, 0.5 mmol), cloruro de tetrabutilamonio (0.11 g, 0.5 mmol) y bromuro de arilo (0.24 g, 2.0 mmol) se disolvieron en diclorometano (50 mi), posteriormente se agregó 30% de NaOH (1.5 mi) y la mezcla se agitó por 2 horas. Después de agregar 50 mi de diclorometano, la solución se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó sobre MgS04 anhídrido. El residuo concentrado se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano : alcohol metílico = 97 :3), seguido por HPLC para dar 0.4 g del compuesto titular. El peso molecular del compuesto se determinó por el análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 13C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 11 y 12, respectivamente. 1:7: Síntesis de fN-metil-D-Ser3lciclosporina A: Compuesto 7 De conformidad con el método general anterior, a la solución de 10 equivalentes de LDA se agregó 1.0 g de ciclosporina A en 50 mi de THF a -78° C. La mezcla de reacción se agitó por 2 horas a -78° C y se agregó 0.2 g de paraformaldehído. Después de que la temperatura de la solución alcanzó la temperatura ambiente, la solución además se agitó por 24 horas y se agregaron 20 mi de agua seguido por concentración. Se le agregó éter al residuo (Et20), se lavó con agua y una solución de cloruro de sodio saturado en secuencia y se secó bajo gS04 anhídrido. Después de la concentración, el residuo se sometió a cromatografía de columna de gel de sílice (100 g de gel de sílice, diclorometano: alcohol metílico = 96:4), seguido por HPLC para dar 0.3 g del compuesto titular.

El peso molecular del compuesto se determinó por análisis FAB MS (ZMS AX 505H). Para confirmar la estructura molecular, se realizaron mediciones de Resonancia Magnética Nuclear (NMR) en 600 MHz (Bruker) para 1H-NMR y en 150 MHz (Bruker) para 13C-NMR y el espectro se muestra en las Figuras 13 y 14, respectivamente.

Ejemplo Preparativo 1 : Tónico para el Cabello 1-1: Preparación para un tónico para el cabello que contiene [N-metil-D-Abu31ciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 1 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 1 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 1 : Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [N-metil-D-Abu3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 1-2: Preparación de un tónico para el cabello que contiene [N-metil-D-Nva31ciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 2 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 2 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 2: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 1-3: Preparación de un tónico para el cabello aue contiene [D-2-(metilamino)hexa-4-inoiñciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y [as mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 3 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 3 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 3: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [D-2-(metilamino) exa-4-inoil3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 1-4: Preparación de un tónico para el cabello que contiene [D-2-(metilamino pent-4-Ínoil31ciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 4 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 4 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 4: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [D-2-(metilamino)pent-4-inoil3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico. 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 1-5: Preparación de un tónico para el cabello que contiene [D-2-metiltio-Sar31ciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 45 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 5 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1 % de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 5: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanoi 40.0 40.0 40.0 [D-2-(metiltio)-Sar3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 1-6: Preparación de un tónico para el cabello que contiene fN-metil-O-propenil-D-Se lciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 6 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 6 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 4: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance :7: Preparación de un tónico para el cabello que contiene rN-metil-D-Ser31ciclosporina A Los ingredientes individuales se mezclaron y se agitaron y las mezclas se disolvieron completamente para preparar tres tónicos para la promoción para el crecimiento del cabello con composiciones como las que se muestran en la Tabla 7 posterior. Se encuentra que la composición 1 de la Tabla 7 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a un tónico para el cabello similar que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de muestra descrito posteriormente.

Tabla 7: Formulación del tónico para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 etanol 40.0 40.0 40.0 [N-metil-D-Se^ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 acetato de tocoferol 0.1 0.1 0.1 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 Tween 20 0.5 0.5 0.5 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance Ejemplo preparativo 2: Crema para el cabello 2-1: Preparación de una crema para el cabello que contiene [N-metil-D-Ábu31ciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 8 posterior. Se agregó agua para ajustar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 8 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 8: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polloxietllenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propiiparabeno 0.3 0.3 0.3 [N-metil-D-Abu3]cic!osporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-2: Preparación de una crema para el cabello que contiene [N-metil-D-Nva3lciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 9 posterior. Se agregó agua para ajusfar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 9 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 9: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-3: Preparación para una crema para el cabello aue contiene rD-2-(metilamino)hexa-4-inoiñciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 10 posterior. Se agregó agua para ajustar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 10 tiene un efecto para la promoción del crecimiento de! cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 10: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-4: Preparación de una crema para el cabello que contiene [D-2-(metilamino)pent-4-inoil31ciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 1 posterior. Se agregó agua para ajustar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 1 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 11: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [D-2-(metilamino)pent-4-inoil3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-5: Preparación de una crema para el cabello que contiene fD-2-metiltio-Sar3lciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 12 posterior. Se agregó agua para ajustar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 12 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 12: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [D-2-metiltio-Sar3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-6: Preparación de una crema para el cabello que contiene fN-metil-Q-propenil-D-Ser31ciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 13 posterior. Se agregó agua para ajustar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 13 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 13: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 2-7: Preparación de una crema para el cabello que contiene [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A Se mezclaron ingredientes individuales de fase aceitosa y fase de agua en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante la calefacción a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como un saborizante y un colorante se mezclaron para preparar tres cremas para el cabello, con composiciones como las mostradas en la Tabla 14 posterior. Se agregó agua para ajusfar el peso total al 100% incluyendo los ingredientes de fase aceitosa y los ingredientes de fase de agua.

Se encontró que la composición 1 de la Tabla 14 tiene un efecto para la promoción del crecimiento del cabello en un nivel similar a una crema para el cabello convencional que contiene 0.1% de ciclosporina A, como se evaluó en un experimento animal de conformidad con el Ejemplo de Muestra como se describe posteriormente.

Tabla 14: Formulación de una crema para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 parafina 5.0 5.0 5.0 alcohol cetoestearilo 5.5 5.5 5.5 petróleo 5.5 5.5 5.5 monoestearato de glicerina 3.0 3.0 3.0 polioxietilenooctildodeciléter 3.0 3.0 3.0 propilparabeno 0.3 0.3 0.3 [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A 0.1 1.0 8.0 glicerina 7.0 7.0 7.0 dipropilenoglicol 20.0 20.0 20.0 polietilenglicol 5.0 5.0 5.0 agua balance no incluye el saborizante y colorante saborizante típico típico típico colorante típico típico típico Ejemplo preparativo 3: shampoo 3-1: Preparación de un shampoo que contiene [N-metil-D-Abu^ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 15 posterior.

Tabla 15: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglícol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [N-metil-D-Abu3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-2: Preparación de un shampoo que contiene [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 16 posterior.

Tabla 16: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-3: Preparación de shampoo que contiene fD-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 17 posterior.

Tabla 5: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-4: Preparación de un shampoo que contiene [D-2-(metilamino)pent-4-inoil31ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 18 posterior.

Tabla 18: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [D-2-(metilamino)pent-4-inoil3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicilico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-5: Preparación de un shampoo que contiene ÍD-2-metiltio-Sar31ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 19 posterior.

Tabla 19: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [D-2-metiltio-Sar3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-6: Preparación de un shampoo que contiene [N-metil-0-proDenil-D-Ser31ciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 20 posterior.

Tabla 20: Formulación de un s ampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance 3-7: Preparación de un shampoo que contiene fN-metil-D-Ser3lciclosporina A Todos los ingredientes individuales excepto el saborizante, el colorante y el agua se mezclaron y la mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento mientras se agitaba. Después del enfriamiento a temperatura ambiente, la mezcla se mezcló con saborizante y colorante. Finalmente se agregó agua para ajustar al 100% el peso total para preparar tres champúes como se muestra en la Tabla 21 posterior.

Tabla 21: Formulación de un shampoo (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 ácido laurilsulfúrico POE de sodio (30% en 40.0 40.0 40.0 peso de la solución acuosa) dietanolamida del ácido graso de aceite de 3.0 3.0 3.0 palma propilenglicol 2.0 2.0 2.0 ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 etanol 2.0 2.0 2.0 [N-metil-D-Ser3]ciclospor¡na A 1.0 3.0 10.0 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 saborizante típico típico típico colorante típico típico típico agua balance balance balance Ejemplo preparativo 4: Acondicionador para el cabello 4-1 : Preparación de un acondicionador para cabello que contiene ÍN-metil-D-Abu3lciclosporina A Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 22 posterior. Se agregó agua para ajusfar a 100% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 22: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [N-metii-D-Abu3]ciclospor¡na A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 23 posterior. Se agregó agua para ajustar a 100% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 23: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [N-metil-D-Nva3]ciclosporlna A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 4-3: Preparación de un acondicionador para el cabello que contiene fD-2-fmetilamino)hexa-4-¡noíl3lciclosporina A Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 24 posterior. Se agregó agua para ajustar a 100% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 24: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 4-4: Preparación de un acondicionador para el cabello que contiene rD-2-(metilamino)pent-4-¡noiñciclosporina Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 25 posterior. Se agregó agua para ajustar a 100% el peso total que incluye los Ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 25: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [D-2-(metilamino)pent-4-inoil3]ciclosporina A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 {25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 4-5: Preparación de un acondicionador para el cabello que contiene fD-^-metiltío-Sar^ciclosporina A Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 26 posterior. Se agregó agua para ajustar a 100% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 26: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [D-2-(metiltio-Sar3]ciclosporina A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 4-6: Preparación de un acondicionador para el cabello que contiene fN-metil-Q-propenil-D-Ser3lciclosporina A Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 27 posterior. Se agregó agua para ajustar a 100% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 27: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [N-met¡l-0-propenil-D-Ser3]ciclospor¡na A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico 4-7: Preparación de un acondicionador para el cabello que contiene fN-metil-D-Ser3lciclosporina A Los ingredientes individuales de fase aceitosa y de fase de agua se mezclaron en un contenedor separado y cada mezcla se disolvió completamente mediante calentamiento a 80° C. Dos fases de los ingredientes se mezclaron, se emulsificaron y se enfriaron a temperatura ambiente. Los aditivos tales como el saborizante y el colorante se mezclaron para preparar tres acondicionadores para el cabello con composiciones tales como las mostradas en la Tabla 28 posterior. Se agregó agua para ajustar a 00% el peso total que incluye los ingredientes de fase aceitosa y de fase de agua.

Tabla 28: Formulación de un acondicionador para el cabello (unidad: % de peso) Ingredientes Comp. 1 Comp. 2 Comp. 3 cetanol 3.0 3.0 3.0 glicerol-monoestearato auto-emulsificable 2.0 2.0 3.0 escualeno 10.0 10.0 10.0 [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A 1.0 5.0 10.0 propilenglicol 2.0 2.0 2.0 cloruro de bencilamonio de esterarildimetilo 8.0 8.0 8.0 (25% en peso de la solución acuosa) ácido paraoxibenzoico de metilo 0.2 0.2 0.2 ácido salicílico 0.3 0.3 0.3 L-mentol 0.3 0.3 0.3 agua balance balance balance saborizante típico típico típico colorante típico típico típico Ejemplo de prueba: Prueba para el efecto de promoción para el crecimiento del cabello de los derivados de la ciclosporina de la invención Se usaron ratones hembras C57BL/6 de 6 a 7 semanas de edad. Después de la remoción del pelo en la mitad de la espalda con una rasuradora eléctrica, los ratones se pesaron y aleatoriamente se asignaron a los grupos de prueba con una distribución constante de pesos. Se les dio un día a los ratones para adaptación. A partir del día siguiente, se les aplicó en la espalda a los ratones una vez al día ciclosporina A y los derivados de la ciclosporina A (Compuestos 1 a 7) preparados por HPLC en el Ejemplo 1 en cantidades de 100 µ? (conc. 0.1% en peso/peso) por 30 días. Los resultados se determinaron para un alcance visual en términos de grados de recrecimiento del cabello. Con respecto a las áreas con pelo removidas respectivas, las proporciones del pelo crecido nuevamente se examinaron y compararon.

Como puede observarse en la Tabla 29, los derivados ciclosporina de la invención tienen un efecto para la promoción del crecimiento del cabello significante comparado al control, en el cual se les aplicó a los ratones solamente un vehículo. Además, los derivados mostraron un nivel similar del efecto para la promoción del crecimiento del cabello con respecto a la ciclosporina A. Mientras tanto, sobre un curso de 30 días, como se compara la apariencia de las espaldas, los ratones de control y todos los grupos de prueba no mostraron irritación específica en la piel.

Tabla 29: Evaluación de los derivados de la ciclospo con base en el re-crecimiento del pelo en ratones Compuesto aplicado vehículo Ciclosporina A 1 2 3 4 5 6 7 Proporción del área del re-crecimiento del 35 91 95 91 95 96 93 94 90 cabello (%) En la base de los resultados precedentes, los derivados de ciclosporina de la invención pueden formularse en cualquier forma incluyendo las formulaciones líquidas, sprays, geles, pastas, emulsiones, cremas, acondiconadores, champúes y los similares. Una variedad de formas están disponibles, aunque considerando su alta demanda comercial, los tónicos para el cabello, las cremas, los acondicionadores y los champúes se proporcionan en este documento. Como se reveló en el Ejemplo de Prueba anterior, los derivados de ciclosporina exhiben un excelente efecto para la promoción del crecimiento del cabello comparado con el control.

Como será aparente a partir de la descripción anterior, la presente invención proporciona un agente para la promoción del crecimiento del cabello que comprende un derivado de la ciclosporina A sustituido en la posición 3 de la ciclosporina A como un agente activo, que exhibe un excelente efecto para la promoción del crecimiento del cabello.

Claims (11)

REIVINDICACIONES

1. Un agente que promueve el crecimiento del cabello que comprende un análogo de posición 3 de ciclosporina representado por la Fórmula 1, como un ingrediente activo: [Fórmula 1] A-B-C-D-E-F-G-H-l-J-K l l en la cual: A representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina, ácido (2S,3R,4R,6E)-3-sulfidril-4-n etil-2-(metilam¡no)-6-octenoico ó ácido (2S,4R,6E)-3-oxo-4-metil-2-(metilamino)-6-octenoico; B representa ácido L-aminobutírico (Abu), L-alanina (Ala), L-treonina (Thr), L-valina (Val) o L-norvalina (Nva); C representa un ácido D-amino representado por la fórmula general 1 , [Fórmula General 1] CH3NH-CH(R)-COOH en la cual, R es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo C C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino y X-R' representado por la fórmula general 2 posterior, [Fórmula General 2] -X-R' en la cual, X es oxígeno o azufre y R' es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo d-C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino; D representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-valina; E representa L-valina o L-norvalina; F representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; G representa L-alanina o L-alanina tioamida ([V CS-NH], NH-CHCH3-CS-); H representa un ácido D-amino representado por la fórmula general 3, [Fórmula General 3] -NH-CH(CH2R)-COOH en la cual, R' es hidrógeno o X-R' representada por la fórmula general 4, [Fórmula General 4] -X-R' en la cual, X es oxígeno o azufre y R' es uno seleccionado del grupo que consiste de hidrógeno y alquilo C C6 de cadena lineal o ramificada, alquenilo o porciones de alquinilo sustituido o no sustituido con uno o más seleccionados del grupo que consiste de amino, hidroxi, halo, haloalquilo, éster, alcoxi, ciano, nitro, alquilamino y dialquilamino; 1 representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-leucina; J representa N-metil-L-leucina; ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-leucina y representa N-metil-L-valina o L-valina.

2. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el análogo de posición 3 de ciclosporina se representa por la Fórmula 2: [Fórmula 2] MeBmt-A'-e'-C -O'-E'-F'-G'-H'-r- eVal I I en la cual: MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; A' representa ácido L-aminobutírico, L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina; B' representa ácido N-metil-D-aminobutírico, N-metil-D-norvalina, D-2-(metilamino)hexa-4-inoil, D-2-(metilamino)pent-4-inoil, D-2-metiltio-sarcosina, N-metil-O-propenil-D-serina o N-metil-D-serina; C representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi-N-metil-L-leucina o L-valina; D' representa L-valina o L-norvalina; E' representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; F representa L-alanina o L-alanina tioamida ([7?3 CS-nH], NH-CHCH3-CS-); G' representa D-alanina o D-serina; H' representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina; G representa N-metil-L-leucina, ?-hidroxi N-metil-L-leucina o L-leucina y MeVal representa N-metil-L-valina.

3. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1 , en donde el análogo de posición 3 de ciclosporina se representa por la Fórmula 3: [Fórmula 3] MeBnit-A*-B"-MeLau-yal- eLeu-Ala-D^a-M©Leu-MeLeu-MeVal I I en donde: MeBmt representa N-metil-(4R)-4-[(E)-2-butenil]-4-metil-L-treonina; A" representa L-alanina, L-treonina, L-valina o L-norvalina; B" representa ácido N-metil-D-aminobutírico, N-metil-D-norvalina, D-2-(metilamino)hexa-4-inoil, D-2-(metilamino)pent-4-inoil, D-2-metiltio-sarcosina, N-metil-O-propenil-D-serina o N-metil-D-serina; MeLeu representa N-metil-L-leucina; Val representa L-valina; Ala representa L-alanina; DAIa representa D-alanina y MeVal representa N-metil-L-valina.

4. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación , que comprende [N-met¡l-D-Abu3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

5. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación , que comprende [N-metil-D-Nva3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

6. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-(metilamino)hexa-4-inoil3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

7. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-(metilamino)pent-4-¡noil3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

8. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [D-2-metiltio-Sar3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

9. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [N-metil-0-propenil-D-Ser3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

10. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con la reivindicación 1, que comprende [N-metil-D-Ser3]ciclosporina A como un ingrediente activo.

11. El agente que promueve el crecimiento del cabello de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, que se formula en una forma seleccionada del grupo que consiste de formulación líquida, spray, gel, pasta, emulsión, crema, acondicionador y shampoo.