KR20020043586A - 멸균액의 제조 방법 및 장치 - Google Patents

Abstract

본 발명은 복강 투석과 같은 멸균 유체를 제조하기위한 방법 및 장치에 관한 것이다. 성분들은 온라인 오토클레이브에서 순차적으로 열 멸균된다. 그 후, 2 종의 성분은 혼합 백에서 혼합된다.

Description

멸균액의 제조 방법 및 장치{METHOD AND APPARATUS FOR PRODUCING A STERILE FLUID}

포유류용, 특히 사람용의 의약품 용액은 포유류에게 주입하거나 도포하기 전에 멸균할 것이 요구된다.

용액을 멸균하는 한 가지 이용 가능한 방법은 용액을 멸균 여과기, 예컨대 한외 여과기에 통과시키는 것이다.

용액을 멸균하기 위한 다른 이용 가능한 방법은 용액을 멸균 온도로 가열하고, 멸균 시간 주에 용액을 멸균 온도로 유지시키는 것이다. 주입용 멸균 의료 용액을 얻기 위하여, 보통, 용액을 오토클레이브 내에서 121℃로 20 분 동안 가열하여 상기 멸균 의료 용액을 생성한다. 멸균 시간이 경과한 후, 용액은 주입 전에 생리학적으로 허용 가능한 온도로 냉각시켜야 한다.

용액을 열 멸균 처리하는 공지 방법과 장치는, 예를 들면 GB 1450030호, GB 1504334호, GB 2034584호 및 미국 특허 제5,603,894호에 개시되어 있다. 이들 종래기술 공보들은 수도물로부터 출발하여 역삼투 장치에 의해 순수를 생성하고, 농축액과 순수를 혼합하여 비멸균 의료 용액을 생성하며, 비멸균 의료 용액을 온라인 오토클레이브에 통과시키고, 멸균 의료 용액을 저장백 또는 환자와 같은 수용체에 전달하는 의료 용액의 제조 방법을 기술하였다.

종래 기술에서는, 완전 의료 용액을 우선 비멸균 상태로 제조한 다음, 오토클레이브에 통과시킨다. 의료 용액이 열 민감성 성분을 포함하는 경우, 이것은 지나치게 높은 온도에 노출되어서는 안된다. 보통, 온도는 멸균 온도까지 증가되며, 의료 용액은 멸균 온도에서 멸균 시간 동안 유지된다. 온도가 오토클레이브에서는 통상적인 121℃인 경우, 멸균 시간은 20 분의 멸균 용량 F₀를 얻기 위한 20 분이며, 이하에서 보다 상세하게 설명하기로 한다. 멸균 효과는 대략 지수 함수적이기 때문에, 10℃의 온도 증분은 멸균 시간을 10 배 저하시킴을 의미한다. 20 분의 멸균 효과 F₀를 얻기 위하여 131℃의 멸균 온도를 사용한다면, 멸균 시간은 2 분이 되어야 하며, 141℃의 멸균 온도를 사용한다면, 멸균 시간은 12 초가 되어야 한다.

의료 용액이 글루코스와 같은 열 민감성 성분을 포함하는 경우, 그 성분은 열 처리 중에 열화될 것이다. 열 민감성 성분을 함유하는 의료 용액의 예로는 복막 투석(PD)용 투석액이다. 분해 또는 열 열화는 멸균 온도보다 훨씬 더 낮은 온도에서 시작하며, 또한 실온에서도 존재한다. 열 민감성 물질을 보호하기 위하여, 시간/온도 프로필이 다소 직사각형이 되도록 매우 단기간의 가열 및 냉각 기간이 요망된다. 높은 멸균 온도와 짧은 멸균 시간을 사용한다면, 이는 더욱 더 중요하다.

용액이 함께 멸균될 수 없는 성분을 포함하는 경우, 이러한 기존의 방법을 사용할 수 없다. 그러한 성분의 예로는 글루코스와 중탄산염이 있는데, 이러한 두 성분을 포함하는 용액은 독성일 수도 있는 글루코스 분해 산물을 형성하기 때문이다.

백에 의료 용액을 포함시키고, 의료 용액의 백 내용물을 가열과 멸균을 위해 오토클레이브에 배치함으로써 멸균 의료 용액을 생성하는 것은 공지되어 있다.

이 방법의 변형예가 WO 93/09820호에 기재되어 있으며, 여기서 의료 용액은 고 농도의 글루코스를 포함하는 것과, 완충제를 비롯한 용액의 나머지를 포함하는 것으로 2 부분으로 분할된다. 이중 백은 오토클레이브에서 열 멸균된다. 사용 직전에, 두 챔버의 내용물을 혼합하여 멸균 의료 용액을 생성한다. 이 방식으로, 열 민감성 성분인 글루코스는 대략 pH = 3.2의 저 pH 및 대략 50%의 고농도, 즉 글루코스 용액 리터당 500 g 글루코스와 같은 보다 적절한 조건 하에서 오토클레이브 처리될 수 있다.

동일 방법의 변형예가 3 챔버 백을 개시하는 WO 97/05852호에 기재되어 있으며, 여기서 챔버 중 두 개는 글루코스 용액을 포함하며, 제3 챔버는 용액의 나머지를 포함한다. 글루코스 챔버도 칼슘, 마그네슘 및 나트륨과 같은 이온 성분을 포함할 수 있다.

또 다른 변형예는 WO 99/27885호에 기재되어 있다.

전술한 개념에서, 글루코스 부분은 용액의 나머지 부분과는 별도로 멸균된다. 그러나, 대량의 구획물을 완전히 멸균하기 위해서는, 소량의 글루코스 구획물을 과멸균시킬 수 있는데, 이는 열 민감성 성분을 열화시킨다. 그러한 문제점의 치유책이 1998년 10월 23일 스웨덴 특허청에 출원된 스웨덴 특허 출원 제9803627-0호에 기재되어 있다. 이 방법에서, 글루코스 성분을 락트산나트륨 및/또는 중탄산나트륨일 수 있는 완충제 성분과는 별도로 멸균한다.

또한, 오토클레이브 처리 중에 물질이 열화되는 문제점은 멸균 유제품의 생산과 같은, 용도의 다른 분야에서도 인식되고 있다. 제품의 신속한 가열과 냉각을 얻기 위해서, 열 교환기와 같은 열 전달 표면에 의한 열 전달 장치의 사용은 불충분하다. 대신에, 제품은 소정 온도와 압력에서 증기와 혼합되어 유제품 내에서 증기를 응축시킨다. 유제품을 임의의 기간 동안 120 내지 150℃의 온도에서 유지 구역 내에 체류시킨 다음, 물이 증발 챔버에서 증발되어 제품을 신속하게 냉각시키는 플래쉬 냉각 단계로 이송함으로써 멸균한다. 그러한 공정은, 예를 들면 WO 98/07328호에 기재되어 있다.

여과에 의한 멸균은, 예컨대 미국 특허 제5,032,265호에 개시되어 있으며, 이 특허는 RO 물을 농축액과 혼합하고, 희석된 농축액을 미세여과기에 통과시켜서 PD 용액과 같은 멸균 의료 용액을 생성하는, 음료수로부터의 RO 물의 제조 방법을 개시한다.

본 발명은 의료 용액으로서의 멸균액을 제조하는 방법과 장치에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 함께 멸균될 수 없는 성분을 포함하는 멸균 의약품 용액을 제조하는 방법과 장치에 관한 것이다.

본 발명의 더 이상의 목적, 이점 및 양태는 도면에 나타낸 몇 가지 구체예의하기 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 복합 유체를 멸균하기 위한 장치의 제1 구체예의 개략도이다.

도 2는 본 발명에 따른 장치의 제2 구체예의 도 1과 유사한 개략도이다.

본 발명의 제1 목적은 일반적으로 함께 멸균시킬 수 없는 성분들을 포함하는 멸균액의 제조 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 다른 목적은 열 민감성 성분의 원만한 처리에 의해 멸균 의료 용액을 제조하는 방법 및 장치를 제공하는 것이다.

본 발명의 제3 목적은 열 민감성 성분의 가열에 대한 시간/온도 프로필이 주로 직사각형인, 의료 용액의 열 멸균 방법 및 장치에 관한 것이다.

따라서, 본 발명에 따르면, 2 이상의 성분으로서 멸균 의료 용액의 성분을 제공하고, 상기 성분을 멸균하기 위한 멸균 장치에 각각의 성분을 개별적으로 통과시키고 혼합 장치로 전달하는 것을 특징으로 하는 멸균 의료 용액의 제조 방법이 제공된다. 이 방식으로, 함께 멸균될 수 없는 성분을 최종 의료 용액에 순차적으로 포함시킬 수 있다.

멸균 단계는 상기 성분을 제1 예열 단계에서 제1 온도로 가열하고, 상기 성분을 제2 멸균 온도로 가열하며, 상기 성분을 대략 상기 제2 온도에서 멸균 시간 동안 유지시키고, 상기 성분을 냉각시키며, 상기 성분을 혼합 장치에 전달하는 것을 포함하는 열 멸균 단계인 것이 바람직하다.

제1 성분은 중탄산 이온을 포함할 수 있고, 제2 성분은 글루코스를 포함할 수 있다.

대안으로, 제1 성분은 중탄산 이온을 포함할 수 있고, 제2 성분은 칼슘 이온을 포함할 수 있다.

각각의 성분은 멸균 단계 전후에 실질적으로 물과 혼합하고자 하는 농축액으로서 제공될 수 있다.

성분 중 하나는 약 5 미만의 저 pH의 글루코스를 포함할 수 있거나, 또는 pH가 약 3인 것이 바람직하다.

또한, 본 발명은

상기 성분을 3 종 이상의 성분으로서 농축 형태로 제공하는 단계;

물 흐름을 제공하는 단계;

상기 농축 성분 중 하나를 희석을 위해 상기 물 흐름에 도입하는 단계;

상기 성분의 희석된 흐름을 온라인 열 멸균기에 통과시킴으로써 희석 성분을 열 멸균하는 단계; 및

멸균 희석 성분을 혼합 장치 내에서 혼합하는 단계

를 포함하는 방법에 관한 것이다.

제2 농축 성분은 온라인 열 멸균기 전에 상기 물 흐름에 제공될 수 있다.

보다 구체적으로, 성분은 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 락트산나트륨 및 글루코스(또는 덱스트로스)로 구성된 물질의 군 중에서 선택되는 전해질을 포함할 수 있다.

보통, 온도는 정상 대기압에서 비등점 이상이므로, 제1 및 제2 성분은 비등을 방지하기에 충분한 고압에서 유지된다.

한 구체예에서, 제1 및 제2 성분은 유체의 흐름으로서 제공된다.

본 발명에 따르면, 복합 유체는 몇 가지 유체 성분으로 분리되어 개별적으로 및 순차적으로 멸균된 후, 복합 유체로 혼합된다.

멸균하고자 하는 유체는 2 종 이상의 성분 또는 부분을 포함한다. 본 발명에 따르면, 2 성분은 개별적으로 및 순차적으로 열 멸균 장치에 전달된다.

멸균 용량은 온도와 시간의 함수이며, 하기 수학식 1에 따라서 정의된다:

상기 식에서,

F₀= 멸균 용량(분)

T = 온도

t = 시간

멸균 온도가 121℃이고, 시간이 20 분인 경우, 20 분의 멸균 용량이 얻어진다. 멸균 온도가 141℃이고, 시간이 12 초이면, 20 분의 멸균 용량 F₀도 얻어진다. 20 분의 멸균 용량은 충분한 것으로 고려되지만, 특정 분야에서는 10 분 이하의 멸균 용량 F₀가 충분할 수 있다.

멸균액은 환자의 복강으로 전달하고자 하는 복강 투석액으로 사용할 수 있다. 다른 의료 유체, 예컨대 혈액 투석 용액, 혈액 정용 여과(hemodiafiltration) 또는 혈액 여과에 사용되는 주입 용액, 혈액 내 주입용 대체액, 상처 관주 용액, 세정 용액 등은 본 발명에 따른 장치에 의해 생성될 수 있다. 또한, 영양분 용액은 종종 열 민감성인 아미노산과, 열 민감성이고, 아미노산과 함께 멸균될 수 없는 글루코스를 포함한다. 인슐린과 같은 특정 약제는 환자에게 투여된 유체 내에서 생성되거나 포함될 수 있으며, 약제 성분은 열 민감성일 수 있다. 특정 의료 유체는 대체로 열 민감성인 펩티드, 단백질 또는 그것의 단편을 포함할 수 있다. 혈액 성분 취급을 위한 보존액도 열 민감성 성분, 적어도 글루코스를 포함할 수 있다. 특정한 경우에서, 글루코스는 글루코스 중합체, 이당류, 삼당류 등으로 대체되거나, 또는 보충된다. 특정한 카르복실산은 열 민감성이며, 그러한 유체 내에 포함될 수 있다. 칼슘 이온 또는 마그네슘 이온과 탄산 이온 또는 중탄산 이온을 포함하는 용액은 멸균 온도에 노출시 침전될 수 있으며, 탄산 이온 또는 중탄산 이온을 칼슘 또는 마그네슘 함유 용액과는 별도로 멸균시켜야 한다. 더욱이, 글루코스와 탄수화물은 분해 생성물의 형성 없이 중탄산염과 함께 열 멸균할 수 없을 것이다.

글루코스가 열에 노출시 분해된다는 것은 알려져 있으며, 따라서 유체의 열 민감성 성분이다. 또한, 글루코스는 저장 중에도 분해된다. 몇 가지 인자가 글루코스의 분해에 영향을 미치며, 그 중에서도 pH, 온도, 시간, 글루코스 농도 및 중탄산염과 같은 특정한 이온 성분과의 혼합이 있다. 글루코스는 성분들로 분해되며, 이들 성분 중 일부는 다소 독성일 수 있거나, 또는 독성 반응에 대한 전구체를 포함함으로써 독성 반응을 유도할 수 있다. 생성된 유체를 사람 또는 기타 포유류에 주입하기 위한 의료 유체로서 사용하고자 하는 경우, 독성 성분 또는 전구체는 최소화되어야 한다.

유체를 멸균하기 위하여, 유체를 멸균 조건에 노출시키는 것이 필요하다. 열 멸균(오토클레이브 처리), 여과 멸균 및 기타 방법과 같은 몇 가지 방법을 이용할 수 있다.

열 멸균 중에 글루코스를 고온에서 단시간 동안 멸균시킨다면, 글루코스의 분해를 최소화할 수 있다는 것이 공지되어 있다. 그 이유는 분해 반응이 멸균 반응보다는 고온에 덜 민감하기 때문이다.

멸균 전에 분해를 최소화하기 위하여, 글루코스 함유 유체를 저 pH 및 고농도로 저장하는 것이 유리하다는 것이 본 발명에 의해 제시되었다. pH는 2.6 내지 5.0일 수 있으며, pH = 3.2인 것이 바람직하다. 농도는 용액 리터당 글루코스 중량으로서 측정했을 때, 10%, 15% 또는 20% 이상일 수 있으며, 40% 내지 50%가 바람직하다. 또한, 글루코스 함유 부분은 중탄산 이온을 포함하지 않아야 한다. 그러나, 칼슘 이온은 글루코스 부분에도 포함될 수 있다.

글루코스 성분의 멸균은 단시간 동안 약 5.5 이하의 pH 및 최종 희석 농도에서 일어날 수 있다. 단시간은 멸균 공정 중에 글루코스가 독성 성분으로 분해되는 것을 피하기 위해 다른 인자보다 더 중요하다. 그러나, 멸균 중에 pH는 4 이하 또는 바람직하게는 3.2로 유지시키는 것이 바람직하다.

또한, 글루코스는 AGE, 고급 글루코실화 최종 생성물을 위한 전구체로 분해될 수 있다. AGE용 전구체를 포함하는 글루코스 용액이 체내에서 단백질과 접촉할 때, 비효소 반응이 일어나서 AGE가 형성된다. AGE의 장기간 효과는 아직까지 잘 알려지지 않았다. 본 발명에서 제시한 바와 같은 글루코스의 완만한 멸균은 AGE 전구체 유형의 글루코스 분해 산물의 수준을 감소시킬 것으로 예상된다.

본 발명의 제1 구체예는 도 1에 도시되어 있다. 좌측으로부터 장치(100)는 RO 유니트(도시하지 않음)와 같은, 순수 공급원에 연결하기 위한 커넥터(101)를 포함한다. 장치는 세 개의 농축액 커넥터(102, 103 및 104)를 더 포함하며, 이들은 단일 커넥터 장치에 일체될 수 있다. 커넥터(102, 103 및 104) 각각은 농축액을 포함하는 용기 또는 백에 연결되어 있으며, 예컨대 제1 백(105)은 농축 중탄산염 용액을 포함하고, 제2 백(106)은 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 락트산나트륨을 소정 pH로 포함하며, 제3 백(107)은 50%의 농도로 글루코스를 포함한다. 물론, 백들은 이하에 보다 더 상세하게 논의되는 바와 같은 최종 용액에 필요한 성분을 포함한다. 성분들은 이들을 함께 저장하거나, 또는 함께 멸균할 수 없기 때문에, 또는 기타 이유로 별개의 백으로 분할된다.

대안으로, 용기 또는 백(105, 106, 107) 중 하나 이상은 적절한 용해 수단이 구비될 수 있는 경우에 용액 대신에 분말을 포함할 수 있다. 물론, 네 개 이상의 백을 포함할 수 있다. 임의의 경우에서, 단지 두 개의 백이 필요하다.

용이하게는, 백(105, 106 및 107)은 단일 어셈블리로 조합된다. 백의 조합된 어셈블리는 평량 장치(108)에 부착되어 어셈블리의 중량을 모니터한다. 커넥터(102, 103 및 104)는 PVC 또는 기타 적절한 유연한 재료의 가요성 튜브의 말단에 부착하여 커넥터와 튜브가 어셈블리의 중량에 유의적인 영향을 미치지 않도록 한다.

RO 입구 커넥터(101)는 제1 입구 라인(109)을 포함하는 라인 시스템에 연결된다. 입구 라인(109)은 입구 밸브(110)에 구비되어, 필요에 따라서 장치(100)를 고립시킨다. 입구 밸브(110)는 보통 폐쇄되지만, 점선으로 표시한 제어 장치(111)에 의한 활성화시 개방한다. 제어 장치는 컴퓨터 또는 마이크로프로세서 또는 임의의 기타 제어 장치일 수 있다. 보통, 이것은 완전 장치의 제어 컴퓨터이다.

입구 라인(109)은 가열기(112) 및 온도 센서(113)를 더 포함하며, 이들은 장치를 4 내지 25℃로 다양할 수 있는 유입수 온도와는 무관하게 하기 위하여 함께 작동하여 유입 순수의 온도를, 예를 들면 25℃의 소정 온도로 조절한다.

입구 라인(109)은 이하에 기술하고자 하는 목적을 위해, 입구 커넥터(101)를 통하는 완전 입구 유량을 측정하기 위한 유량계(114)를 더 포함한다.

유량계(114) 하류에서, 입구 라인(109)이 물 라인(115)과 농축액 라인(116)으로 분할된다. 물 라인(115)은 펌프의 하류에서 물 라인(115) 내 수압을 2 내지 6 바 절대압으로 증가시키기 위한 제1 펌프(117)를 포함한다. 압력은 제1 압력 센서(118)에 의해 측정되고, 제2 압력 센서(119)에 의해 모니터된다. 제1 압력 센서(118)는 컴퓨터(111)의 제어 시스템에 접속되는 반면에, 제2 압력은 시스템의 안전성을 보장하기 위한 병렬식 관리 시스템에 접속된다. 비록 도면에는 명백하게 도시하지는 않았지만, 몇 가지 센서는 이 방식으로 두벌로 되어 있어서 독립적인 데이타를 관리 시스템 또는 프로세서에 제공한다.

물 라인(115)은 밸브(120) 및 열 교환기(121)의 1차 회로를 더 포함한다. 물 라인(115) 내 물은 열 교환기(121) 내에서 약 120 ㎖/분의 유속으로 약 25℃에서 약 131℃로 가열한다. 가열된 물의 온도는 온도 센서(122)에 의해 모니터한다. 최종적으로, 물 라인(115)은 물을 보다 더 고온, 예컨대 약 145℃로 가열하기 위한 제2 가열기(123)를 포함한다. 열수는 혼합점(124)으로 전달된다.

농축액 라인(116)에는, 보통 폐쇄된 농축액 라인(116)을 물 라인(115)에 연결하기 위한 밸브(125)가 있다. 더 하류쪽에는, 농축액 라인(116)이 세 개의 농축액 밸브(126, 127 및 128)와 가역성 제2 펌프(129)를 포함한다. 제2 펌프(129)는 밸브(126, 127 및 128)의 위치에 따라서 농축액 백(105, 106 또는 107) 중 임의의 하나로부터 농축액 용액 또는 유체를 회수하도록 정렬된다. 제2 펌프(129)는 농축액 라인(116) 내 유체의 압력을 2 내지 6 바 절대압으로 더 증가시킨다.

제2 펌프(129)의 하류에 밸브(130)가 정렬되며, 그로부터 농축액 유체가 열 교환기(121)의 제2 1차 회로로 전달되어, 예컨대 실온에서 약 131℃로 농축액 용액을 예열한다. 열 교환기(121)로부터, 농축액 용액은 혼합점(124)으로 전달된다.

제2 펌프(129)의 상류에는, 유입하는 농축액 유체의 온도를 측정하기 위한 온도 센서(131)가 정렬되어 있으며, 제2 펌프의 하류에는, 충분한 압력이 얻어졌는 지를 측정하기 위한 압력 센서(132)가 정렬되어 있다. 전술한 바와 같이, 이들 센서는 관리 목적으로 두벌로 될 수 있다.

혼합점(124)에서, 두 개의 유체 라인(115 및 116)은 라인(115) 내 가열된 물이 라인(116) 내 예열된 농축액과 혼합되고, 이 혼합물은 혼합 유체 라인(133)으로이송되도록 결합된다. 혼합 유체 라인(133)은 체류 장치(134)를 포함하는데, 보통, 튜브의 길이는 체류 장치(134) 내 유체의 멸균을 수행하기 위하여 소정 유속에서 소정 체류 시간을 생성하도록 하는 길이이다. 체류 장치(134)는 온도 센서(135) 뒤에 있으며, 온도 센서(136) 앞에 있다. 이들 온도 센서는 멸균 조건, 예컨대 12 초 동안 141℃의 최소 온도가 체류 장치(134) 내에서 얻어지도록 가열기(123)를 제어한다.

체류 장치(134)로부터, 멸균되고 혼합된 유체는 대략 141℃의 온도에서 열 교환기(121)의 제2 회로로 통과한다. 멸균된 유체는 약 37℃로 급속 냉각된다.

열 교환기의 하류에서, 혼합된 유체 라인(133)은 환자 또는 저장 백에 전달되기에 적절한 온도로 멸균액을 포함한다. 온도는 온도 센서(137)에 의해 모니터된다. 최종적으로, 밸브(138)는 활성화되었을 때, 압력을 대기압으로 저하시키기 위해 수축기 장치(140)를 통하여 유체를 출구 커넥터(139)로 이송한다.

수축기 장치는 금속편 내 소공일 수 있으며, 이 소공은 압력을, 예컨대 140 ㎖/분의 소정 유속에서 6 바에서 1 바로 감소시킬 수 있는 크기이다. 대안적인 설계는 압력 센서 판독에 따라서 프로세서에 의해 제어되는 제어 가능한 스로틀 장치를 사용하는 것이다. 제3의 대안은 스로틀 장치에 대한 차동 압력을, 예컨대 5 바의 소정 압력 강하로 조절하는 압력 릴리프형의 스로틀 장치를 사용하는 것이다. 제4의 대안은, 예컨대 1.25 바의 소정 안전 압력 이하의 출구 압력에서 유체를 전달하도록 제어된 스로틀 장치를 사용하는 것이며, 이 경우에서 펌프는 스로틀 장치 전의 압력이 충분히 높도록, 예컨대 6 바가 되도록 작동한다.

기재된 바와 같은 온라인 오토클레이브는 오토클레이브가 멸균 상태를 유지하도록 하기 위하여 소정 유속, 예컨대 140 ㎖/분 이상의 소정 최소 유속에서 항상 작동함을 알아야 한다. 유속이 상기 소정 최소 유속 이하로 강하되자마자 멸균 조건은 방해되거나, 또는 오토클레이브는 적당한 온도에서 작동하도록 제어될 수 없을 것이다. 오토클레이브는 상기 최소 유속 이상의 상이한 유속에서 작동하도록 설계될 수 있다. 최소 유속을 항상 유지시키기 위하여, 임의의 과량의 생성된 유체는 폐기한다.

혼합되고 멸균된 유체가 출구 커넥터(139)를 경유하여 전달될 수 없는 경우, 밸브(141)를 활성화시켜서 유체를 폐기물 라인(142)을 경유하여 배출물 또는 폐기물 저장기(147)로 전달한다. 유체가 폐기물 저장기(147)로 전달될 때까지 폐기물 라인(142)은 제2 열 교환기(143)의 1차 회로, 압력 센서(144), 수축기 장치(145) 및 밸브(146)를 더 포함한다. 열 교환기(143)의 상류에 배열된 온도 센서(148)와 밸브(146)의 하류에 배열된 다른 온도 센서(149)를 사용하여 폐기물 유체의 온도를 측정한다.

순차적 작동 모드에서, 물은 입구 커넥터(101)로부터 유속을 모니터하는 유량계(114)를 경유하고, 물 라인(115)을 경유하며, 유체의 비등 온도가 회로 어느 곳에서든 그 온도 이상이 되도록 온도를 증가시키는 제1 펌프(117)를 경유하여 120 ㎖/분의 일정 속도로 입구 라인(109)에 우선 전달한다. 최대 온도가 약 150℃라면, 압력은 4.8 바 이상이 되어야 하며, 약 6 바 절대압인 것이 바람직하다. 정확한 압력은 수축 장치(140)의 조절과 작동에 따른다. 물은 혼합점(124)을 더 통과하고,혼합 유체 라인(133)에 유입되어 밸브(138)에 도달하며, 이 밸브는 유체를 밸브(141)를 경유하여 폐기물 라인(142)으로 향하게 하고, 폐기물 저장기(147)로 더 전달한다. 출구 커넥터(139)는 수용체, 대체로 백에 연결된다.

모든 조건을 확인하고, 장치가 멸균수를 전달하면, 밸브(138)는 멸균수가 수축기(140)를 경유하여 출구 커넥터(139)에 유입되도록 전환된다.

실질적으로 동시에, 또는 그 직후에 농축액 라인(116) 내 밸브(127)는 개방되고, 농축액 펌프(129)는 활성화되어 개방 상태의 밸브(130)와 함께 농축액 유체를 전해질 백(106)으로부터 열 교환기(121)를 경유하여 혼합점(124)으로 펌핑한다. 농축액 펌프(130)는 대략 20 ㎖/분의 유속을 제공하도록 작동한다. 동시에, 농축액 어셈블리의 중량은 평량 장치(108)에 의해 모니터된다. 1 리터의 최종 용액을 제공하고자 하고, 백(106) 내 농축액 유체의 농도가 1:40인 경우, 25㎖의 부피가 백(106)에서 방출되었음을 평량 장치가 표시할 때까지 유동을 약 1 분 15초 동안 계속하며, 여기서 25 ㎖는 1 리터의 최종 유체(1:40)에서 농축액 백으로부터 요구되는 양이다.

그 후, 밸브(127)를 절환하고, 밸브(125)를 단기간, 예컨대 15 초 동안 개방하여 농축액 라인(116)을 세정한다.

글루코스일 수 있는 제2 농축액을 포함시키기 위하여, 백(107)은 밸브(125) 및 개방 밸브(128)를 폐쇄시킴으로써 농축액 펌프에 연결한다. 글루코스 농축액 유체의 농도가 50%인 경우, 농축액 펌프는 20 ㎖/분에서 최종 유체에 요구되는 농도%당 1 분씩 구동한다. PD 유체에서 고려되는 최대치인 4%가 요구된다면, 글루코스농축액은 4 분 동안 용량화된다.

이 단계 후에, 농축액 라인(116)은 다시 물로, 예컨대 15 초 동안 세정한다.

그 후, 중탄산염 백(105)을 연결한다. 보통, 중탄산염은 약 1000 mmol/ℓ의 농도로 저장한다. 우선, 밸브(125)를 폐쇄하고, 밸브(126)를 개방하여 농축액 펌프(130)가 백(105) 밖으로 중탄산염 유체를 펌핑하도록 한다. 유속은 동일한 20 ㎖/분일 수 있으며, 중탄산염 유체의 혼합과 멸균은 요구량이 백(105)에서 제거되었음을 평량 장치가 표시할 때 중지한다. 최종 용액이 15 mmol/ℓ를 함유하여야 하는 경우, 농축액 펌프를 45 초 동안 작동시켜 농축된 중탄산염 용액 15 ㎖를 백(105)으로부터 취한다.

최종적으로, 농축액 라인을 다시 한번 세정하고, 최종 부피의 유체가 외부 커넥터에 연결된 백에 전달될 때까지 물을 외부 커넥터에 전달하는데, 이는 평량 장치(108)에 의해 측정되고, 농축액 유체의 상이한 밀도를 고려하여 컴퓨터(111)에 의해 부피로 산출한 중량 손실과 조합하여 유량계(114)에 의해 측정한다.

또한, 이러한 물의 최종 충전은 외부 커넥터에 연결된 백 내에서의 유체의 혼합이 철저하게 교반되고 혼합됨을 의미한다.

전술한 완전 멸균 공정 중에, 밸브(138 및 141)는 모든 유체가 외부 커넥터(139)로 향하는 동일 위치에서 유지된다. 따라서, 생성된 모든 유체는 저장기로 전달되고, 이로써 완전 유체의 제조에 필요한 시간을 최소화한다.

상기 실시예에서, 1 리터의 최종 용액이 제조되었지만, PD의 경우, 매번 2 리터를 생성하거나, 또는 사용자의 필요에 따라서 임의의 기타 부피를 생성하는 것이 보다 일반적이다.

농축액 유체 백은 필요에 따라서 12 내지 25 리터의 최종 유체 부피에 필요한 농축액 유체를 포함할 수 있는 것으로 고려된다. 그 다음, 상기 순서를 2 리터의 매회 뱃치당 반복하여 제조한다.

PD에 대한 특정 분야에서는 중탄산염을 사용하지 않고, 락트산염을 단독 완충제로 사용한다. 그 경우, 농축액 어셈블리에서 제3의 백은 불필요하며, 단지 두 개의 백을 사용할 수 있다. 그 경우, 밸브(126)는 항상 폐쇄된다.

RO 유니트가 120 ㎖/분의 순수와 25 ㎖ 전해질을 전달한다고 가정하면, 약 7 분 45 초 소요되는 1 리터의 한 뱃치(1.5% 글루코스 농도)를 제조하기 위해서는, 15 ㎖ 중탄산염과 30 ㎖ 글루코스를 사용한다.

도 1과 관련하여 나타낸 상기 실시예에서, 중탄산염 농축액은 약 140 mmol/리터(1000 x 20/140)의 농도로 멸균하였다. 그러나, 그러한 농도에서는 열 멸균 중에 이산화탄소가 형성되는 위험이 있으며, 따라서, 농축액 펌프는 중탄산염 유체의 멸균 중에 보다 저속으로 작동할 수 있다.

도 1에서, 농축액 유체는 상당히 고온에서 예열한다. 이것은 효율적인 열 교환기(121)에서 수행되며, 여기서 가열 유체는 열 교환기의 2차 회로에서 최종 멸균된 유체이다. 따라서, 열 교환기는 멸균 온도보다 더 높은 임의의 온도점을 가질 수 없으며, 열 민감성 성분의 분해가 최소화된다. 최종 멸균 온도로의 더 이상의 가열, 즉 약 131℃에서 약 141℃가 약간 더 고온을 가진 유체와 혼합하는 방법에 의해 생성된다. 따라서, 열 민감성 유체 성분은 전기 가열기에서 나타날 수 있는과도한 고온을 가진 열점과 같은 가혹한 조건에 결코 노출되지 않는다. 그러므로, 분해 생성물의 형성이 더 적은 바람직한 조건이 얻어진다. 열 교환기의 1차 회로와 2차 회로 간의 온도차는 약 10℃이고, 이는 열 교환기에서 과다한 장기간 체류 시간 없이 얻는 것이 가능하다.

도 1에서, 사용 전에 장치를 멸균하기 위한 회로가 있다. 물 라인(115)에서, 밸브(150)와 열 교환기(143)의 1차 회로를 포함하는, 밸브(120)와 열 교환기(121)에 평행한 회로가 배열되어 있다. 완전 멸균기(100)의 열 소독을 처리 전에 수행하고자 하는 경우, 밸브(120)를 폐쇄하고, 밸브(150)를 개방하여 가열기(123)를 작동한다. 물은 폄프(117)로부터 밸브(150)를 통하여 열 교환기(143)로 통과하고, 가열기(123)로 더 통과하여, 예컨대 141℃의 온도로 가열된다. 열수는 열 교환기(121)를 통과하지만, 열 교환기(121)의 1차 회로가 단절되어 흐름이 없기 때문에 거의 냉각되지 않는다. 열 교환기(121) 후의 열수는 라인(133)을 통하고 밸브(138 및 141)를 경유하여 열 교환기(143)로 통과함으로써 그 주면을 통과하는 물에 열을 방출한다. 최종적으로, 물은 온도를 약 2 내지 6 바에서 대기압으로 저하시키는 수축기 장치(145)를 경유하여 폐기물로 방출된다.

따라서, 온라인 오토클레이브는 자가 멸균되고, PD 유체를 생성하는 데 준비된다. 자가 멸균 단계는 약 30 분 이내에 수행할 수 있으며, 프로그램 제어 하에 개시하여 PD 처리 시작 직전에 수행하며, 환자가 사전에 계획할 수 있다. 자가 멸균 공정이 준비되면, 장치는 환자의 도착을 기다리고, 1회용 세트를 출구 커넥터(139)에 연결한다.

본 발명의 다른 구체예는 도 2에 개시되어 있다. 이 제2 구체예(200)는 실질적으로 동일한 구성 요소를 가지며, 도 1의 구체예(100)와 동일하거나 또는 유사한 구성 요소는 동일한 도면 번호로 표시하였으나, 첫째 자리는 2이다.

그러므로, 도 2의 혼합 및 멸균 장치는 RO 유니트와 같은, 순수 공급원에 연결하기 위한 커넥터(201)를 포함하며, 단일 커넥터 장치로 일체될 수 있는 세 개의 농축액 커넥터(202, 203 및 204)를 포함한다. 커넥터 각각은 농축액을 포함하는 용기 또는 백에 연결되어 있는데, 즉, 제1 백(205)은 염화나트륨, 염화마그네슘, 염화칼슘 및 락트산나트륨과 같은 전해질 용액을 소정 pH로 포함하며, 제2 백(206)은 50%의 농도 및 2.6 이상, 바람직하게는 약 3.0의 pH로 글루코스를 포함하고, 제3 백(207)은 중탄산나트륨 및/또는 락트산나트륨과 같은 완충제를 포함한다. 물론, 백들은 이하에 보다 더 상세하게 논의되는 바와 같은 최종 용액에 필요한 성분을 포함한다. 성분들은 이들을 함께 저장하거나, 또는 함께 멸균할 수 없기 때문에, 또는 기타 이유로 별개의 백으로 분할된다.

용이하게는, 백(205, 206 및 207)은 단일 어셈블리로 조합된다. 백의 조합된 어셈블리는 평량 장치(208)에 부착되어 어셈블리의 중량을 모니터한다.

RO 입구 커넥터(201)는 제1 입구 라인(209)을 포함하는 라인 시스템에 연결된다. 입구 라인(209)은 입구 밸브(210)을 구비하여, 필요에 따라서 장치(200)를 고립시킨다. 입구 밸브(210)는 보통 폐쇄되지만, 점선으로 표시한 제어 장치(211)에 의한 활성화시 개방한다. 제어 장치는 컴퓨터 또는 마이크로프로세서 또는 임의의 기타 제어 장치일 수 있다. 보통, 이것은 완전 장치의 제어 컴퓨터이다.

입구 라인(209)은 입자 필터(251), 온도 센서(213), 및 입구 커넥터(216)를 통하는 완전 입구 유량을 측정하기 위한 유량계(214)를 더 포함한다.

유량계(214) 하류에서, 입구 라인(209)이 물 라인(215)과 농축액 라인(216)으로 분할된다.

농축액 라인(216)은, 보통 폐쇄된 농축액 라인(216)을 물 입구 라인(209)에 연결하기 위한 밸브(225)를 포함한다. 더 하류쪽에는, 농축액 라인(216)이 세 개의 농축액 밸브(226, 227 및 228)와 제2 펌프(229)를 포함한다. 제2 펌프(229)는 밸브(226, 227 및 228)의 위치에 따라서 농축액 백(205, 206 또는 207) 중 임의의 하나로부터 농축액 용액 또는 유체를 회수하도록 정렬된다. 제2 펌프(229)는 계량 펌프이며, 농축액 유체의 정확히 계량된 양 또는 부피를 전달할 수 있다. 따라서, 제2 계량 펌프(229)는 세라믹 피스톤 펌프와 같은 유형이 일정한 배출량의 펌프이다. 펌프(229) 전의 농축액의 농도는 온도 센서(231)에 의해 측정된다.

제2 펌프(229)는 농축액을 물 라인(215)에 배열된 혼합점(224)에 전달한다. 물 라인(215)은 펌프의 하류에서 물 라인(215) 내 이제 희석된 농축액의 압력을 2 내지 6 바 절대압의 압력으로 증가시키기 위한 제1 펌프(217)를 더 포함한다. 압력은 제1 압력 센서(218)에 의해 측정되고, 제2 압력 센서(219)에 의해 모니터된다. 따라서, 물 라인(215) 내 물 흐름으로 제2 펌프에 의해 계량된 농축액은 제1 펌프(217)와 제2 펌프(229)의 유속에 의존하는 인자에 의해 희석된다. 제1 펌프(217)는 약 120 ㎖/분의 일정 유속으로 구동되며, 보통, 제2 펌프(229)는 약 15 ㎖/분의 일정 유속으로 구동된다.

물 라인(215)은 밸브(220) 및 열 교환기(221)의 1차 회로를 더 포함한다. 물 라인(215) 내 희석된 농축액은 열 교환기(221) 내에서 약 120 ㎖/분의 유속으로 약 131℃로 가열한다. 가열된 희석된 농축액의 온도는 온도 센서(222)에 의해 모니터한다. 최종적으로, 물 라인(215)은 온도 센서(235)로 측정하였을 때, 희석된 농축액을 보다 더 고온, 예컨대 약 141℃로 가열하기 위한 제2 가열기(223)를 포함한다. 제2 가열기(223) 후에, 희석된 농축액은 체류 장치(234)에 도달하는데, 여기서 희석된 농축액은 멸균이 일어나기에 충분한 기간 동안 유지된다. 그로부터, 희석된 농축액은 대략 141℃의 온도에서 열 교환기(221)의 제2 회로로 통과한다. 멸균된 유체는 약 37℃로 급속 냉각된다. 필요에 따라서, 또 다른 냉각기(256)가 포함될 수 있다.

열 교환기의 하류에서, 라인(233)은 환자 또는 저장 백에 전달되기에 적절한 온도로 멸균액을 포함한다. 수축기 장치(240)는 압력을 대기압으로 저하시킨다. 온도는 온도 센서(237)에 의해 모니터된다. 최종적으로, 밸브(238)는 활성화되었을 때, 유체를 외부 커넥터(239)에 전달한다.

기재된 바와 같은 온라인 오토클레이브는 오토클레이브가 멸균 상태를 유지하도록 하기 위하여 소정 유속, 예컨대 120 ㎖/분 이상의 소정 최소 유속에서 항상 작동함을 알아야 한다.

멸균된 유체가 출구 커넥터(239)를 경유하여 전달될 수 없는 경우, 밸브(241)를 활성화시켜서 유체를 폐기물 라인(242)을 경유하여 폐기물 저장기(247)로 전달한다. 유체가 폐기물 저장기(247)로 전달될 때까지 폐기물라인(142)은 제2 열 교환기(243)의 1차 회로, 압력 센서(244), 수축기 장치(245) 및 밸브(246)를 더 포함한다. 열 교환기(243)의 상류에 배열된 온도 센서(248)와 밸브(246)의 하류에 배열된 다른 온도 센서(249)를 사용하여 폐기물 유체의 온도를 측정한다.

지금까지는, 도 2의 장치(200)에서 제1 펌프 전에 저압 영역에 있는 혼합점(224)을 제외하고는 장치(220)는 도 1의 장치(100)와 유사하다. 농축액의 RO 물과의 이러한 초기 혼합때문에, 열 교환기(221)와 가열기(223)에서의 후속 가열이 가능한한 신속해야 하지만, 여전히 완만해야 한다. 그러나, 서로 근접하게 배열된 두 개의 코일을 포함하는 열 교환기는 효율적인 열 전달 유니트를 형성한다.

장치(200)는 장치(100)에 대하여 전술한 바와 같이 사용 전에 멸균된다.

그러나, 장치(200)는 농축액 백이 연결되지 않았을 때, 커넥터(202, 203 및 204)를 덮고자 하는 리드(252)를 더 포함하다. 사용 전에, 장치의 유체 제조 부분은 유체를 폐기물 라인(242)으로부터 밸브(254)에 의해 제어되는 재순환 라인(253)을 경유하여 세정되고 소독될 것이다. 그러한 유체는 전기 가열기(256)를 포함하는 가열 용기(255)로 순환시켜 용기 내 유체를 대략 85 내지 95℃로 가열한다. 가열된 유체는 필터(251)의 하류 위치에서 용기(255)로부터 입구 라인(209)으로 순환된다. 여기서부터 가열된 유체는 유량계(251)를 통하여 라인(216)으로 순환되어 밸브(226, 227 및 228)에 도달한다. 이들 밸브는 상이한 위치로 전환되어 유체를 리드(252)로 통과시키고, 라인을 통하여 이들을 소독한다. 그 후, 가열된 유체는 펌프(229)를 통하여 라인(215)으로 통과하고, 펌프(217)를 통하여 도 1에 관하여기술한 바와 같은 온라인 멸균 장치를 더 통과시킨다. 이 방식으로, 제조하고자 하는 의료 유체와 접촉하는 모든 유체 라인과 모든 부분은 세정되고 열 소독되어, 박테리아와 내독소가 의료 유체를 오염시키는 위험을 감소시킨다.

글루코스, 완충제 및 전해질을 포함하는 PD 유체를 제조하기 위하여, 백(205, 206 및 207)은 하기 성분을 포함할 수 있다:

백(205): 염화마그네슘, 염화칼슘, 염화나트륨.

백(206): 글루코스.

백(207): 락트산나트륨 및 수산화나트륨, 또는 락트산나트륨 및 중탄산나트륨.

더욱이, 각각의 백은 물질이 유체 형태가 되도록 물을 포함한다. 글루코스를 포함하는 백(206) 내 pH는 2.6 이상, 바람직하게는 약 3.2로 조절한다. 글루코스를 약 1:7(15 ㎖/분 농축액 및 105 ㎖/분의 RO 물)로 희석하는 경우, 초기 pH가 3.2였다면, pH는 0.8 유니트로 pH = 4.0으로 상승할 것이다. 그 후, 희석된 글루코스 용액은 약 12 초의 단기간 동안 이 pH에서 멸균된다.

락트산염과 중탄산염의 혼합물을 포함하는 완충제를 사용하는 것이 바람직하다. 락트산만을 사용하는 경우, 최종 용액의 pH를 생리학적 pH, 예컨대 7.0 내지 7.4로 증가시키기 위하여 수산화나트륨을 가한다.

장치(200)는 각각의 성분이 개별적으로 및 순차적으로 멸균되도록 작동한다. 성분들의 순차적 멸균에 의한 의료 유체의 생성을 가능하게 하기 위하여, 혼합 백(257)을 도 2에 도시된 바와 같이 출구(239)에 가한다.

장치가 20 mM 중탄산염, 20 mM 락트산염, 1.23 mM 칼슘, 0.5 mM 마그네슘, 140 mM 나트륨 및 1.5% 글루코스를 포함하는 7.0 내지 7.4의 pH의 PD 유체 2 리터를 생성하도록 의도하는 경우, 이들 인자들을 제어 장치(211)에 입력한다. 제어 장치는 제1 백(205)으로부터의 농축액, 즉 멸균 장치를 통하여 혼합 백으로 통과하고자 하는 전해질의 정확한 양을 생성하도록 밸브와 펌프를 작동시킨다. 그 후, 제2 백(206)으로부터의 농축액, 즉 글루코스 용액은 정확한 양으로 혼합 백으로 통과한다. 그 다음, 제3 백(207)으로부터의 농축액은 정확한 양으로 혼합 백으로 통과한다. 최종적으로, 혼합 백은 물로 충전되어 최종 혼합물을 얻는다. 이 순차적 멸균은 멸균 유체가 동시에 멸균될 수 없는 글루코스, 중탄산염 및 칼슘을 포함할 수 있다는 것을 의미한다.

본 발명의 몇 가지 구체예를 첨부된 도면을 참고로 전술하였다. 상이한 양태가 기재된 바와는 상이한 방식으로 조합될 수 있으며, 그러한 다른 조합이 본 발명의 범주 내에 있다는 것을 이해할 것이다. 본 발명은 첨부된 특허 청구 범위만으로 한정되는 것은 아니다.

Claims (20)

1. 2 종 이상의 성분으로서 멸균 의료 용액의 성분을 제공하는 단계; 및

   상기 성분을 멸균하기 위한 멸균 장치에 각각의 성분을 개별적으로 통과시키고 혼합 장치로 전달하는 단계

   를 특징으로 하는 멸균 의료 용액의 제조 방법.
2. 제1항에 있어서, 상기 멸균 단계는 열 멸균 단계인 것인 방법.
3. 제2항에 있어서,

   제1 예열 단계에서 상기 성분을 제1 온도로 가열하는 단계;

   상기 성분을 제2 멸균 온도로 가열하는 단계;

   상기 성분을 대략 상기 제2 멸균 온도에서 멸균 시간 동안 유지시키는 단계;

   상기 성분을 냉각하는 단계; 및

   상기 성분을 혼합 장치로 전달하는 단계

   를 특징으로 하는 방법.
4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 성분은 중탄산 이온을 포함하고, 상기 제2 성분은 글루코스를 포함하는 것인 방법.
5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 성분은 중탄산 이온을 포함하고, 상기 제2 성분은 칼슘 이온을 포함하는 것인 방법.
6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 성분은 멸균 단계 전후에 실질적으로 물과 혼합하고자 하는 농축액으로서 제공되는 것인 방법.
7. 제6항에 있어서, 상기 성분 중 하나는 약 5 이하, 바람직하게는 약 4 이하, 가장 바람직하게는 약 3.2인 저 pH의 글루코스를 포함하는 것인 방법.
8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,

   3 종 이상의 성분으로서 상기 성분을 농축 형태로 제공하는 단계;

   물의 흐름을 제공하는 단계;

   상기 농축된 성분 중 하나를 희석을 위해 상기 물의 흐름에 도입하는 단계;

   상기 성분의 희석된 흐름을 온라인 열 멸균기에 통과시킴으로써 희석된 성분을 열 멸균하는 단계; 및

   멸균되고 희석된 성분을 혼합 장치 내에서 혼합하는 단계

   를 특징으로 하는 방법.
9. 제8항에 있어서, 온라인 열 멸균기 전에 제2 농축된 성분을 상기 물의 흐름에 제공하는 것인 방법.
10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 락트산나트륨 및 글루코스를 포함하는 물질의 군 중에서 선택되는 전해질을 포함하는 것인 방법.
11. 멸균 의료 용액의 성분을 포함하는 2 이상의 용기;

    각각의 성분을 개별적으로 멸균 장치에 통과시킴으로써 상기 성분을 멸균하기 위한 멸균 장치; 및

    최종 용액을 포함하기 위한 혼합 장치

    를 특징으로 하는 멸균 의료 용액의 제조 장치.
12. 제11항에 있어서, 상기 멸균 장치는 열 멸균 장치인 것인 장치.
13. 제12항에 있어서,

    상기 성분을 제1 온도로 가열하기 위한 제1 예열 장치;

    상기 성분을 제2 멸균 온도로 가열하기 위한 제2 가열 장치;

    상기 성분을 대략 상기 제2 멸균 온도에서 멸균 시간 동안 유지시키기 위한 체류 장치;

    상기 성분을 냉각시키기 위한 냉각 장치; 및

    상기 성분을 수용하기 위한 혼합 장치

    를 특징으로 하는 장치.
14. 제11항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 성분은 중탄산 이온을 포함하고, 상기 제2 성분은 글루코스를 포함하는 것인 장치.
15. 제11항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제1 성분은 중탄산 이온을 포함하고, 상기 제2 성분은 칼슘 이온을 포함하는 것인 장치.
16. 제11항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 성분은 멸균 단계 전후에 실질적으로 물과 혼합하고자 하는 농축액으로서 제공되는 것인 장치.
17. 제16항에 있어서, 상기 성분 중 하나는 약 5 이하, 바람직하게는 약 4 이하, 가장 바람직하게는 약 3.2의 저 pH의 글루코스를 포함하는 것인 장치.
18. 제11항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,

    농축 형태의 3 종 이상의 성분;

    물의 흐름;

    상기 농축된 성분 중 하나를 희석을 위해 상기 물의 흐름에 도입하기 위한 도입 장치;

    상기 성분의 희석된 흐름을 통과시킴으로써 희석된 성분을 열 멸균하기 위한열 멸균 장치; 및

    멸균되고 희석된 성분을 혼합하기 위한 혼합 장치

    를 특징으로 하는 장치.
19. 제18항에 있어서, 온라인 열 멸균기 전에 제2 농축된 성분을 상기 물의 흐름에 제공하는 것인 장치.
20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 성분은 염화나트륨, 염화칼슘, 염화마그네슘, 염화칼륨, 중탄산나트륨, 락트산나트륨 및 글루코스를 포함하는 물질의 군 중에서 선택되는 전해질을 포함하는 것인 장치.