KR20020042539A - 혈전증 및 지혈 분석 데이터를 제시하기 위한 방법 및 장치 - Google Patents

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Abstract

미지의 샘플(103)에 대한 혈전증-지혈과 관련된 분석으로부터의 데이터 및 기지의 샘플 집단으로부터의 혈전증-지혈과 관련된 복수의 분석들로부터의 데이터 를 제시하기 위한 방법이 개시된다. 데이터는 복수의 기지의 혈액 샘플들 각각에 대한 적어도 하나의 시간-의존적인 측정 프로파일로부터 제공되고, 시간에 걸친 각각의 특성이 미지의 혈액 샘플(103)에 대한 적어도 하나의 시간-의존적인 측정(101)을 유도하기 위하여 측정된다. 이들 단계들로부터의 데이터는 예측 변수들(110)의 고유한 특징들에 대응하는 공간적 위치들을 갖는 위상(topological) 특징 맵(113)이 생성되는 하나 이상의 예측 변수들(110)로 변환된다. 미지의 샘플의 예측 변수들(110)의 세트에 대응하는 미지의 샘플(103)의 맵(113) 상의 위치가 결정되고 그다음 기지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일로부터의 데이터에 관련있는 미지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일(101)로부터 데이터가 제시된다.

Description

혈전증 및 지혈 분석 데이터를 제시하기 위한 방법 및 장치{Method and apparatus for presenting thrombosis and hemostasis assay data}
혈전증 및 지혈 테스트는 응고들을 형성하고 생체내에서 응고들을 용해하기 위한 혈액의 능력에 관한 시험관내 연구를 포함한다. 다양한 응고(지혈) 분석들이 응고 체계의 선천적이거나 후천적인 장애들을 식별하고 치료 약들의 투여를 감시하는데 사용된다.
예를 들어, 단백질 C, 섬유소원(fibrinogen), 단백질 S 및/또는 트롬빈 시간과 같은 몇몇 다른 선별 검사 분석들이 사용될 수 있을지라도, PT(Prothrombin Time) 및 APTT(Actived Partial Thromboplastin Time), 두 분석들이 상기 응고 체계내의 비정상들을 선별 검사하는데 널리 사용될 수 있다. 이들 분석들은 보통 응고 시간, 혈액 또는 혈장에 응고 활성화제의 부가 다음에 오는 응고 형성을 개시하는데 요구되는 시간을 측정한다. (또한 PT의 몇몇 변형들은 섬유소원 농도를 추정하는 광 신호의 변화의 크기를 사용한다). 자동화된 방법들은 전기기계적인 특성들, 응고 탄성, 광 산란, 섬유소원 점착, 임피던스 또는 다른 특성에서의 변경들에 근거하여 응고 시간을 결정한다. 광 산란 방법들을 위해서, 시간의 함수로서 표본을 통한 광의 투과를 나타내는 데이터가 수집된다(광학 시간-의존적인 측정 프로파일의 일 예).
혈액 응고는 일반적으로 응고 형성에 영향을 주는 광대한 배열의 내부 인자들 및 단백질들에 부가하여, 약들의 투여에 의해 영향을 받는다. 예를 들어, 헤파린은 수술 후 또는 다른 상태들 아래에서 혈전증을 방지하거나 현재의 혈전증과 싸우는데 사용되는, 널리 사용되는 치료제이다. 헤파린의 투여는 전형적으로 상기 APTT 분석을 사용하여 감시되는데, 그것은 헤파린에 직면하여 연장된 응고 시간을 제공한다. PT 분석들을 위한 응고 시간은 다수의 혈장 비정상들 또는 치료 상태들이 연장된 APTT 결과를 야기할 수 있기 때문에 훨씬 더 적게 영향받는데, 하나 또는 몇몇 부가적인 테스트들이 상기 비정상의 정확한 소스를 분리하는데 필요하다. 선별 검사 분석 결과들로부터 이들 효과기(effectors)들을 구별하는 능력은 임상적으로 중요할 수 있다.
본 발명은 미지의 샘플과 기지의 집단들로부터의 샘플들 간의 관계를 제시하기 위하여 착상되었고 개발되었다. 본 발명은 이들 분석들에 대한 종래의 데이터분석에 포함되지 않은 응고 분석들로부터의 데이터에 내장된 정보의 분석을 용이하게 하도록 의도된다. 부가적인 정보는 기본적인 상태들 간에 구별하는데 도움을 줄 수 있고 달리 검출되지 않은 상태들의 식별에 도움을 줄 수 있다.
본 출원은 1997년 12월 31일자 출원된 브라운 등(Braun et al.)의 미국 특허 출원 09/001,647의 일부 계속 출원이며, 그 주제는 참조로써 통합된다. 또한 본 출원은 피셔(Fischer et al.)의 미국 특허 5,646,046과 관련되며, 그 주제는 본 명세서에 참조로써 통합된다. 본 출원은 다음 간행물들과 더 관련되며, 각각의 주제는 또한 본 명세서에 참조로써 통합된다.
1. 비. 폴, 시. 베링거, 엠. 봄하드, 에프. 켈러, 빠른 머신 - 응고의 고유하지 않은 활성화에 대한 수학적 모델, 지혈, 24, 325-337 (1994)(B. Pohl, C. Beringer, M. Bomhard, F. Keller, The quick machine - a mathematical model for the extrinsic activation of coagulation, Haemostasis, 24, 325-337 (1994)).
2. 아이. 탈스태드, 어떤 응고 인자들이 일-단계 프로트롬빈 시간을 방해하는가?, 지혈, 23, 19-25 (1993)(I. Talstad, Which coagulation factors interfere with the one-stage prothrombin time?, Haemostasis, 23, 19-25 (1993))
3. 피. 바우만, 티. 저겐센, 시. 휵, 혈장 응고 시스템의 시험관내 활성화의 컴퓨터화된 분석, 지혈, 19, 309-321 (1989)(P. Baumann, T. Jurgensen, C. Heuck, Computerized analysis of the in vitro activation of the plasmatic clottingsystem, Haemostasis, 19, 309-321 (1989)).
4. 시. 휵, 피. 바우만, 헤파린 및 해중합된 헤파린에 직면한 응고 시스템의 동역학적 분석, 지혈, 21, 10-18 (1991)(C. Heuck, P. Baumann, Kinetic analysis of the clotting system in the presence of heparin and depolymerized heparin, Haemostasis, 21, 10-18 (1991)).
5. 티. 코호넨, 자기-조직 맵, IEEE 회보, 78, 1464-1480 (1990)(T.Kohonen, The Self-organizing map, Proc. IEEE, 78, 1464-1480 (1990)).
6. 엠. 즈위그 및 지. 캠벨, 수신기-동작 특성 (ROC) 도표들: 임상 의약에서의 기본적인 평가 도구, 임상 화학, 39, 561-577 (1993)(M. Zweig and G. Campbell, Receiver-operating characteristic (ROC) plots: a fundamental evaluation tool in clinical medicine, Clinical Chemistry, 39, 561-577 (1993)).
도 1은 정상 응고 샘플의 1차 도함수 및 2차 도함수를 가진 광 프로파일이다.
도 2는 본 발명에서 사용하기 위한 예측 변수들의 예들을 열거하는 도표이다.
도 3은 (1) 정상 제공자들, (2) 헤파린으로 응혈이 방지된 샘플들, (3) 높은 섬유소원을 갖는 표본들, (4) 낮은 섬유소원을 갖는 표본들, (5) 경구 항응혈제들을 받은 환자들로부터의 표본들 및 (6) 낮은 인자 농도(인자 II, V, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII)를 갖는 표본들의 여섯 표본 범주들에 대한 APTT 광학 데이터로부터 유도된 SOM 윤곽선 도표들을 도시한 것이다.
도 4는 (1) 정상 제공자들, (2) 헤파린으로 응혈이 방지된 샘플들, (3) 높은 섬유소원을 갖는 표본들, (4) 낮은 섬유소원을 갖는 표본들, (5) 경구 항응혈제들을 받은 환자들로부터의 표본들 및 (6) 낮은 인자 농도(인자 II, V, VII, VIII, IX, X, XI 또는 XII)를 갖는 표본들의 여섯 표본 범주들에 대한 PT 광학 데이터로부터 유도된 SOM 윤곽선 도표들을 도시한 것이다.
도 5는 단독 PT 응고 시간과 모든 예측 변수들을 사용하여 "정상" (음성) 및 "비정상" (양성) 샘플들의 식별을 위한 ROC 도표이다(하나 이상의 예측 변수들이 상기 정상 범위의 x SD's 바깥에 있는 경우, 샘플은 "양성"으로 간주된다, 여기에서 x는 1sd, 2sd, 3sd, 등을 나타낸다).
도 6은 단독 APTT 응고 시간과 모든 예측 변수들을 사용하여 "정상" (음성) 및 "비정상" (양성) 샘플들의 식별을 위한 ROC 도표이다(하나 이상의 예측 변수들이 상기 정상 범위의 x SD's 바깥에 있는 경우, 샘플은 "양성"으로 간주된다, 여기에서 x는 1sd, 2sd, 3sd, 등을 나타낸다).
도 7은 본 발명의 중요한 양상들을 나타내는 도면이다.
본 발명은,
(a) 복수의 기지의 혈액 샘플들 각각에 대한 적어도 하나의 시간의존적인 측정 프로파일로부터 데이터를 제공하는 단계(상기 혈액 샘플들은 전체 혈액 또는 혈장과 같은 혈액의 일부일 수 있다);
(b) 미지의 혈액 샘플에 대한 적어도 하나의 시간-의존적인 측정을 유도하기 위하여 시간에 걸친 특성을 측정하는 단계;
(c) 상기 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 데이터를 상기 기지의 혈액 샘플들 및 상기 미지의 혈액 샘플 양자로부터의 시간-의존적인 측정들의 정보 내용을 충분히 획득하는 복수의 예측 변수들로 변환하는 단계;
(d) 단계들 (e), (f) 및 (g) 또는 단계들 (h) 및 (i) 중 어느 하나의 제시 방법을 사용하여 상기 기지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일들로부터의 상기 데이터에 관련있는 상기 미지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일로부터 데이터를 제시하는 단계;
(e) 상기 단계 (a)에서의 상기 기지의 샘플들의 상기 단계 (c)로부터의 예측 변수들의 세트들의 위상(topological) 특징 맵을 생성하는 단계로서, 상기 기지의 샘플들의 상기 맵내의 공간적 위치들은 예측 변수들의 세트들의 고유한 특징들에대응하는 단계;
(f) 상기 미지의 샘플의 예측 변수들의 세트에 대응하는 상기 미지의 샘플의 맵 상의 위치를 결정하는 단계;
(g) 상기 기지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일들로부터의 상기 데이터에 관련있는 상기 미지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일로부터의 데이터를 제시하는 단계;
(h) 상기 단계 (a)에서 상기 기지의 샘플들의 상기 단계 (c)에서의 각 예측 변수에 대한 표준 도함수를 계산하는 단계; 및
(i) 각 예측 변수에 대한 상기 단계 (b)에서의 상기 미지의 샘플의 z-점수(z-score)를 결정하고, 상기 미지의 샘플에 대한 상기 z-점수들 중 하나 이상이 소정 한계보다 더 큰지를 결정하며, 상기 미지의 샘플이 상기 모델에 의해 표시된 상기 기지의 집단과 다르다는 것을 알리는 단계를 포함하는, 미지의 샘플에 대한 혈전증-지혈과 관련된 분석으로부터의 데이터 및 기지의 샘플 집단들로부터의 혈전증-지혈과 관련된 복수의 분석들로부터의 데이터 간의 관계를 제시하기 위한 방법을 지향한다.
본 발명에 있어서, 기지의 표본 집단 또는 집단들의 함수로서 미지의 표본으로부터 데이터를 제시하기 위한 방법 및 장치가 제공된다. 도 7에서 볼 수 있는 바와 같이, 하나 이상의 시간-의존적인 측정들(101)이 미지의 샘플(103)에 대해 수행된다. "시간-의존적인 측정"이라는 용어는 분석들(예를 들어, PT, APTT, 섬유소원, 단백질 C, 단백질 S, TT(Thrombin Time) 및 인자 응고-기반 분석들)로부터 유도된 측정들을 포함하는 것으로 간주된다(그러나, 이들에 한정되지는 않는다). "미지의 샘플"이라는 용어는 의료 환자(100)로부터의 샘플과 같은 샘플을 지칭하는데, 여기에서 혈전증/지혈과 관련된 선천적인 또는 후천적인 불균형 또는 치료 상태는 알려져 있지 않다(또는 의심되는 경우 확인되지 않았다). 본 발명에 있어서, 응고 특성은 시간-의존적인 측정 프로파일을 유도하기 위하여 시간에 걸쳐 측정된다. 바람직한 실시예에 있어서, 상기 시간-의존적인 측정은 광 산란 및/또는 광 흡수의 변화들에 대응하는 광 프로파일을 유도하기 위한 광학 측정이다. 예를 들어, PT 프로파일, 섬유소원 프로파일, TT 프로파일, APTT 프로파일 및/또는 그것의 변형들이 제공될 수 있는데, 여기에서 미지의 샘플은 상기 미지의 샘플을 통해 시간에 걸친 광 투과율에 기초하여 응고 형성을 위해 분석된다. 다른 실시예에 있어서, 2개(또는 그 이상의) 파장들에서 광학 측정들이 다중 광 프로파일들을 유도하기 위하여 시간에 걸쳐 취해질 수 있다. 다른 바람직한 실시예에 있어서, PT 프로파일과 APTT 프로파일과 같은 2개(또는 그 이상의) 광 프로파일들이 제공된다.
본 발명의 바람직한 일 실시예에 있어서, 상기 방법은 자동화된 분석기(90) 상에서 수행된다, 광학 데이터 프로파일과 같은 시간-의존적인 측정 프로파일이 상기 자동화된 분석기에 의해 자동적으로 제공될 수 있는데, 상기 미지의 샘플은 자동화된 프로브에 의해 샘플 용기로부터 시험 우물로 자동적으로 이동되고, 하나 이상의 시약들이 감시되는 샘플내의 특성 변화들을 개시하도록 상기 시험 우물에 자동적으로 부가되며 상기 분석기에 의해 기록된다.
상기 시간-의존적인 측정 프로파일들이 제공된 후, 상기 시간-의존적인 프로파일들을 충분히 정의하는 한 세트의 예측 변수들이 정의된다(110). 바람직한 실시예에 있어서, 9개의 예측 변수들이 사용되었다. 이러한 접근방법에 있어서, PT 또는 APTT 분석을 위한 광학 데이터는 시간에 관하여 광 신호의 변화들에 대한 2차 도함수의 최소값과 최대값에 근거한 분할들을 사용하여 세 부분들(전-응고 부분, 응고 부분 및 후-응고 부분)로 분할되었다. 파라미터들은 1) 상기 응고 단계의 개시, 중간시점 및 종료가 발생하는 시간들; 2) 상기 전-응고 단계와 상기 후-응고 단계에 대한 평균 기울기들과 응고의 중간시점에서의 기울기; 3) 응고 "가속" 및 "감속"에 대한 기간들; 및 4) 응고 동안 신호 변화의 크기를 포함한다. 도 1은 투과율 및 관련 도함수들에 기초한 전형적인 광 프로파일을 보여준다. 상기 파라미터들은 도 2에 정의되어 있다.
예측 변수들의 세트를 정의한 후, 표본들의 기지의 집단들로부터의 예측 변수들의 세트를 나타내는 모델(113)이 유도된다. 상기 모델은 본 발명의 일 실시예에서 위상(topological) 특징 맵으로부터 유도될 수 있다. 다른 실시예에서, 상기 모델은 한 세트의 통계 수학식들을 통해 유도된다.
상기 모델(113)을 유도한 후, 위상 특징 맵들 또는 통계 수학식들에 근거하든 아니든, 상기 모델은 상기 기지의 집단(들)에 대한 상기 미지의 샘플의 관계를 제시(120)하는데 이용된다. 그다음 사용자는 이들 관계들을 해석할 수 있고 분석들을 확인하는 단계를 수행한다(121). 상기 모델의 출력(120)은 메모리(122)에 저장 및/또는 컴퓨터 모니터와 같은 자동화된 분석기 상에 하나 이상의 샘플 집단들에 관련하여 표시(124)되거나 종이 상에 인쇄된다. 또한, 상기 미지의 샘플은 의료 환자로부터 유래된 것이며, 상기 유도된 모델 및 다른 환자 의료 데이터(95) 양자가 모델과 그것에 대한 다음 관계를 생성하기 위해 사용될 수 있다.
예: 위상 특징 맵들을 사용한 데이터의 제시
본 예는 분석을 위하여 미지의 샘플과 기지의 샘플 집단들 간의 관계들을 제시하는데 사용될 수 있는 위상 특징 맵을 생성하는데 어떻게 기지의 샘플 집단들로부터의 데이터가 사용될 수 있는지를 설명한다.
자기-조직 특징 맵들이 상기 위상 특징 맵들을 생성하는데 사용되었다. 자기-조직 특징 맵은 뉴런들(neurons)의 입력 및 출력 층을 포함하는 신경망의 유형이다. 상기 망은 출력 뉴런들이 활성화되기 위해 서로 경쟁하는 경쟁적인 학습 알고리즘에 의해 훈련되고 단지 하나의 출력 뉴런만이 어떤 주어진 세트의 입력들을 위해 활성화된다. 일단 훈련되면, 상기 자기-조직 맵(self-organizing map, SOM) 알고리즘은 입력 벡터를, 상기 출력 층 또는 맵에서의 위치가 상기 입력 데이터의 특징들에 대응하는 개개의 출력 뉴런으로 변환한다. 이들 특징들은 상기 맵에서 공간적으로 상관관계에 있는 경향이 있다. 상기 예에서, 상기 기지의 표본들로부터의 데이터의 제시는 다음 단계들에서 발생되었다:
1. PT 및 APTT 분석들은 765 샘플들에 대해 자동화된 분석기에서 수행되었다. 이들 샘플들은 정상 환자들, 다양한 결핍들을 가진 환자들 및 헤파린 또는 경구 항응고 치료를 받은 환자들을 포함하는 200 환자 표본들을 나타내었다.
2. 상기 200 표본들은 또한 응고 인자들(FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI, FXII) 헤파린의 농도 및 섬유소원을 결정하기 위해 테스트되었다. 인자 결핍들을 정의하기 위한 진단 차단(cut-off)은 30%로 설정되었다; 즉, 특정 인자에 대해 정상의 30% 미만의 측정된 농도를 가진 표본들은 결핍이 있는 것으로서 정의되었고 30% 활동보다 더 높은 농도를 가진 표본들은 결핍이 없는 것으로 정의되었다. 측정된 헤파린 농도가 0.05 IU/㎖보다 더 높은 경우 샘플들은 헤파린에 대해 양성인 것으로 정의되었다.
3. 시간-의존적인 광학 측정들이 취해졌고 상기 데이터 프로파일들은 단계 1에서 수행된 모든 PT 및 APTT 분석들을 위해 저장되었다.
4. 도 2에서 정의된 9개의 예측 변수들이 단계 3에서 저장된 모든 프로파일들을 위해 계산되었다.
5. 10 ×10 SOM이 단계 4로부터의 9개의 PT 예측 변수들의 765 세트들을 사용하여 훈련되었다.
6. 10 ×10 SOM이 단계 4로부터의 9개의 APTT 예측 변수들의 765 세트들을 사용하여 훈련되었다.
7. 윤곽선 도표들이 기지의 표본 분류들의 여섯 범주들을 위해 구성되었다: 정상 제공자들, 헤파린 > 0.05 IU/㎖, 섬유소원 > 600 ㎎/dl, 섬유소원 < 200㎎/dl를 갖는 표본들, 경구 항응고제를 받은 환자들 및 인자-결핍 표본들(FII, FV, FVII, FVIII, FIX, FX, FXI 또는 FXII에 대해 정상 활동의 30% 미만인 표본들). 이들 윤곽선 도표들은 그들의 맵 좌표들에 따라 범주내의 표본들의 분포를 나타낸다. 음영진 영역은 상기 특징 맵내의 특정 표본 집단들을 위한 출력 뉴런들의 분포를 나타낸다. 각 윤곽선은 맵 좌표들의 주어진 세트에 위치한 하나의 테스트 결과중 증가 단계를 나타낸다.
도 3은 APTT 광학 데이터로부터 유도된 SOM 윤곽선 도표들을 보여준다. 저 섬유소원과 고 섬유소원을 포함한 표본들은 중복 부분이 없는 상기 SOM의 마주보는 경계들로 분류되었다. 정상 표본들은 저 섬유소원, 인자 결핍 및 경구 항응고된 범주들을 갖는 다소의 중복을 보여주었다. 정상 표본들 및 상기 고 섬유소원과 저 섬유소원 표본들의 에지들 간의 중복은 예측되는데, 이것은 건강한 제공자들의 일부가 정상보다 더 낮거나 더 높은 섬유소원 레벨들을 가지기 때문이다. 정상 표본들의 매핑 및 인자-결핍 혈장들 간의 중복은 또한 놀라운 일이 아닌데, 이것은 APTT 테스트들이 어떤 인자-결핍들(하지만 다른 것들은 아니다)에 민감하기 때문이며, 반면에 PT 분석들은 인자 결핍들의 개개의 부분 집합에 민감하다. 상기 낮은 섬유소원 범주는 많은 인자-결핍 표본들이 또한 감소된 섬유소원 레벨들을 가진다는 우리의 관찰과 일치하여, 상기 인자-결핍 범주와 중복되는 경향이 있었다. 상기 헤파린 범주는 이들 표본들에 대한 섬유소원의 측정된 레벨들과 다시 일치하여, 상기 고 섬유소원 범주와 중복되는 경향이 있었다. 정상 표본들 및 헤파린을 포함하는 표본들 사이에서 중복이 거의 없거나 아무런 중복도 없는 것으로 관찰되었다. 경구항응고제 치료를 받은 환자들로부터의 표본들은 정상 집단 및 헤파린 집단의 양자와 상당한 중복을 보여준다. 이것은 APTT 분석의 기지의 특성들과 일치하는데, 상기 특성들은 헤파린 치료에 민감하지만 경구 항응고제 치료에는 비교적 덜 민감하다.
PT 데이터를 가지고 훈련된 자기-조직 특징 맵들에 대한 윤곽선 도표들이 도 4에 도시된다. 결과들은 여러면에 있어서 APTT 데이터로부터의 맵들과 유사하다: (1) 고 섬유소원 및 저 섬유소원은 상기 맵의 반대 쪽들에서 잘 용해되었다; (2) 정상 표본들은 저섬유소원 표본들과 약간 중복된 영역에 국부화되었다; (3) 인자-결핍 표본들은 비-중복 영역들 및 저 섬유소원과 정상 표본들과 중복된 영역들 사이에 분포되었다. 중복은 몇몇 표본들에 대해 측정된 섬유소원과 일치하였고, 다른 경우들에서 몇몇 인자 결핍들에 대한 PT 시약들의 빈약한 민감도와 일치하였다; (4) 경구 응고저지된(oral anticoagulated) 표본들은 정상 표본 및 헤파린 표본의 양자와 얼마간 중복되었다; 그리고 (5) 헤파린으로 응혈이 방지된 집단은 상기 맵의 대부분에 걸쳐 분포되었다. 헤파린으로 응혈이 방지된 표본들과 고 섬유소원 집단들 간의 중복은 측정된 섬유소원 레벨들과 일치하였다.
이들 결과들은 자기-조직 특징 맵들이 표본 진단을 고려한 아무런 정보도 상기 신경망에 제공되지 않은 경우조차 APTT 및 PT 분석들로부터의 광학 데이터 파라미터들에서 차이들을 구별할 수 있다는 것을 나타낸다. 표본 집단들의 분해는 시약 특성들 및 민감도들에 의존하여, 그리고 표본들이 주어진 범주에 유일하게 속하는지 또는 다중 중복 범주들에 속하는지에 의존하여 가변적이었다.
미지의 샘플로부터 데이터를 제시하기 위하여, 다음의 부가적인 단계들이 취해질 것이다:
1. 상기 미지의 샘플에 대해 PT 및/또는 APTT 분석을 수행한다.
2. 상기 분석으로부터 시간-의존적인 광학 데이터를 수집하고 그것을 저장한다.
3. 상기 훈련된 SOM의 입력 벡터를 포함하는 상기 파라미터들을 계산한다.
4. 입력들의 특정 세트에 대해 승리하는 출력 뉴런을 결정한다.
5. 상기 미지의 샘플의 위치를 본 예의 제1 부분에서 생성된 윤곽선 도표들 상에 표시한다.
예: 통계적인 모델을 사용한 데이터의 제시
본 예는 분석을 위하여 미지의 샘플과 기지의 샘플 집단들 간의 관계들을 제시하는데 사용될 수 있는 통계적인 기술들을 생성하는데 어떻게 기지의 샘플 집단들로부터의 데이터가 사용될 수 있는지를 설명한다.
다음 단계들은 PT 분석들을 위해 수행되었고(도 5 참조) 그다음 APTT 분석들을 위해 개별적으로 수행되었다(도 6 참조).
1. 평균 및 표준 편차(standard deviation, SD)가 정상 표본들(n=79)로부터의 약수들 상에 실행되는 분석들(PT 또는 APTT)로부터 도 2에 설명된 상기 9개의 파라미터들 각각에 대해 계산되었다.
2. Z-점수들이 상기 정상 그룹(n=79)과 비정상 그룹(n=410)으로부터의 각 표본의 각 파라미터에 대해 계산되었다. Z-점수들이 상기 응고 시간에서 정상들의 평균을 감산한 다음 상기 결과를 상기 SD로 나눔으로써 계산된다. 비정상들의 그룹은 다양한 인자 결핍들, 경구-응고저지된 표본들, 의심스러운 DIC 표본들 및 헤파린으로 응혈이 방지된 표본들을 포함하였다.
3. 정상 샘플들을 음성으로 분류하고 모든 비정상들을 양성으로 분류한 후, 진(true) 양성들, 진 음성들, 가(false) 양성들 및 가 음성들의 수가 결정된다. 상기 파라미터들 중 하나 이상에 대해 x SD (x=1, 2, 3, 4, 5, 등등)보다 더 큰 z-점수의 절대값을 갖는 표본들이 존재한다면, 상기 표본은 양성으로 지칭되었다.
4. 비교를 위해, 단계 1 내지 단계 3이 PT 및 APTT 응고 시간들동안 반복되었다.
그룹으로서 비-특정 비정상들에 대한 민감도 및 특이성은 전통적인 응고 시간이 단독으로 사용되기 보다 모든 파라미터들을 사용할 때 더 높다.
여기에 설명되고 도시된 본 발명이 본 발명의 바람직한 예로서 취해져야 한다는 것은 이해될 것이고, 본 발명의 방법 및 장치에서의 다양한 변경들이 본 발명의 사상 또는 청구항들의 범위를 벗어나지 않고 행해질 수 있다는 것은 이해될 것이다.

Claims (30)

  1. (a) 복수의 기지의 혈액 샘플들 각각에 대한 적어도 하나의 시간의존적인 측정 프로파일로부터 데이터를 제공하는 단계;
    (b) 미지의 혈액 샘플에 대한 적어도 하나의 시간-의존적인 측정을 유도하기 위하여 시간에 걸친 특성을 측정하는 단계;
    (c) 상기 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 데이터를 상기 미지의 혈액 샘플의 시간-의존적인 측정 프로파일 및 상기 기지의 혈액 샘플의 시간-의존적인 측정 프로파일들 양자의 정보 내용을 충분히 획득하는 하나 이상의 예측 변수들로 변환하는 단계;
    (e) 상기 단계 (a)에서의 상기 기지의 샘플들의 상기 단계 (c)로부터의 예측 변수들의 세트들의 위상(topological) 특징 맵을 생성하는 단계로서, 상기 기지의 샘플들의 상기 맵내의 공간적 위치들은 예측 변수들의 세트들의 고유한 특징들에 대응하는 단계;
    (f) 상기 미지의 샘플의 예측 변수들의 세트에 대응하는 상기 미지의 샘플의 맵 상의 위치를 결정하는 단계; 및
    (g) 상기 기지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일들로부터의 상기 데이터에 관련있는 상기 미지의 혈액 샘플 시간-의존적인 측정 프로파일로부터 데이터를 제시하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미지의 샘플에 대한 혈전증-지혈과 관련된 분석으로부터의 데이터 및 기지의 샘플 집단들로부터의 혈전증-지혈과관련된 복수의 분석들로부터의 데이터 간의 관계를 제시하기 위한 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들로부터의 데이터는 상기 시간-의존적인 측정 프로파일 동안 변화들의 타이밍, 비율 및/또는 크기를 특징으로 하는 하나 이상의 예측 변수들로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 상기 예측 변수들의 세트는, 상기 프로파일의 1차 도함수의 최소값, 상기 1차 도함수의 최소값에 대한 시간 인덱스, 상기 프로파일의 2차 도함수의 최소값, 상기 2차 도함수의 최소값의 시간 인덱스, 상기 2차 도함수의 최대값, 상기 2차 도함수의 최대값의 시간 인덱스, 상기 미지의 샘플에 대한 시간-의존적인 측정 동안 상기 응고 파라미터의 전체 변화, 응고 시간, 응고 형성 이전의 상기 프로파일의 기울기 및 응고 형성후의 상기 프로파일의 기울기 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 복수의 기지의 혈액 샘플들 및 상기 미지의 혈액 샘플은 전체 혈액 또는 혈장의 샘플들인 것을 특징으로 하는 방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 복수의 기지의 혈액 샘플들은 정보가 하나 이상의 고유한 또는 고유하지 않은 응고 인자들 및/또는 치료제들과 관련하여 알려져 있는샘플들이거나 정상 샘플들인 것을 특징으로 하는 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 시간-의존적인 측정 프로파일은 PT(Prothrombin Time) 분석으로부터의 프로파일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 시간-의존적인 측정 프로파일은 APTT(Actived Partial Thromboplastin Time) 분석으로부터의 프로파일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들 중 적어도 하나는 광학 측정치들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  9. 제8항에 있어서, 상기 광학 측정치들은 상기 샘플에서의 광 산란 및/또는 광 흡수의 변화들에 대응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 상기 예측 변수들에 부가하여, 각 샘플과 연관된 부가적인 환자 의료 데이터가 상기 맵을 위한 입력 벡터로서 사용되는 것을 특징으로 하는 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 상기 단계 (b)에서, 복수의 하나 이상의 응고 분석들이 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들을 제공하도록 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  12. 제1항에 있어서, 복수의 맵들이 상기 데이터를 제시하기 위하여 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 적어도 하나의 광 프로파일은 혈전증 및 지혈 테스트를 위한 자동화된 분석기에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  14. 제13항에 있어서, 복수의 광학 측정치들은 다중 파장들에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  15. 제13항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 상기 단계 (b)에서, 상기 적어도 하나의 광 프로파일은 상기 분석기에 의해 자동적으로 제공되고, 상기 미지의 샘플은 자동화된 프로브에 의해 샘플 용기로부터 시험 우물로 자동적으로 이동되며, 하나 이상의 시약들은 상기 샘플내의 상기 특성 변화들을 개시하도록 상기 시험 우물에 자동으로 첨가되며, 시간에 걸친 상기 특성의 전개는 상기 광학 데이터 프로파일을 유도하기 위하여 자동적으로 그리고 광학적으로 감시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  16. 제13항에 있어서, 상기 단계 (f) 이후에, 상기 맵(들) 상의 상기 미지의 샘플의 위치는 상기 자동화된 분석기의 메모리에 저장 및/또는 상기 분석기 상에 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  17. (a) 복수의 기지의 혈액 샘플들 각각에 대한 적어도 하나의 시간의존적인 측정 프로파일로부터 데이터를 제공하는 단계;
    (b) 미지의 혈액 샘플에 대한 적어도 하나의 시간-의존적인 측정을 유도하기 위하여 시간에 걸친 각각의 특성을 측정하는 단계;
    (c) 상기 단계 (a) 및 단계 (b)로부터의 데이터를 상기 미지의 혈액 샘플의 시간-의존적인 측정 프로파일 및 상기 기지의 혈액 샘플의 시간-의존적인 측정 프로파일들 양자의 정보 내용을 충분히 획득하는 하나 이상의 예측 변수들로 변환하는 단계;
    (d) 상기 단계 (a)에서 상기 기지의 샘플들의 상기 단계 (c)에서의 각 예측 변수에 대한 표준 도함수를 계산하는 단계; 및
    (e) 각 예측 변수에 대한 상기 단계 (b)에서의 상기 미지의 샘플의 z-점수를 결정하고, 상기 미지의 샘플에 대한 상기 z-점수들 중 하나 이상이 소정 한계보다 더 큰지를 결정하며, 상기 미지의 샘플이 상기 모델에 의해 표시된 상기 기지의 집단과 다르다는 것을 알리는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 미지의 샘플에 대한 혈전증-지혈과 관련된 분석으로부터의 데이터 및 기지의 샘플 집단들로부터의 혈전증-지혈과 관련된 복수의 분석들로부터의 데이터 간의 관계를 제시하기 위한방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 단계 (c)에서, 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들로부터의 데이터는 상기 시간-의존적인 측정 프로파일 동안 변화들의 타이밍, 비율 및/또는 크기를 특징으로 하는 하나 이상의 예측 변수들로 변환되는 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제18항에 있어서, 상기 단계 (c)에서의 상기 예측 변수들의 세트는, 상기 프로파일의 1차 도함수의 최소값, 상기 1차 도함수의 최소값에 대한 시간 인덱스, 상기 프로파일의 2차 도함수의 최소값, 상기 2차 도함수의 최소값의 시간 인덱스, 상기 2차 도함수의 최대값, 상기 2차 도함수의 최대값의 시간 인덱스, 상기 미지의 샘플에 대한 시간-의존적인 측정 동안 상기 응고 파라미터의 전체 변화, 응고 시간, 응고 형성 이전의 상기 프로파일의 기울기 및 응고 형성후의 상기 프로파일의 기울기 중 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제17항에 있어서, 상기 복수의 기지의 혈액 샘플들 및 상기 미지의 혈액 샘플은 전체 혈액 또는 혈장의 샘플들인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제17항에 있어서, 상기 복수의 기지의 혈액 샘플들은 정보가 하나 이상의 고유한 또는 고유하지 않은 응고 인자들 및/또는 치료제들과 관련하여 알려져 있는샘플들이거나 정상 샘플들인 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 시간-의존적인 측정 프로파일은 PT(Prothrombin Time) 분석으로부터의 프로파일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 시간-의존적인 측정 프로파일은 APTT(Actived Partial Thromboplastin Time) 분석으로부터의 프로파일을 포함하는 것을 특징으로 하는 방법.
  24. 제17항에 있어서, 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들 중 적어도 하나는 광학 측정치들로 이루어지는 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 제24항에 있어서, 상기 광학 측정치들은 상기 샘플에서의 광 산란 및/또는 광 흡수의 변화들에 대응하는 것을 특징으로 하는 방법.
  26. 제17항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 상기 단계 (b)에서, 복수의 하나 이상의 응고 분석들이 상기 시간-의존적인 측정 프로파일들을 제공하도록 수행되는 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 제17항에 있어서, 상기 적어도 하나의 광 프로파일은 혈전증 및 지혈 테스트를 위한 자동화된 분석기에 의해 제공되는 것을 특징으로 하는 방법.
  28. 제17항에 있어서, 복수의 광학 측정치들은 다중 파장들에서 형성되는 것을 특징으로 하는 방법.
  29. 제17항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 상기 단계 (b)에서, 상기 적어도 하나의 광 프로파일은 상기 분석기에 의해 자동적으로 제공되고, 상기 미지의 샘플은 자동화된 프로브에 의해 샘플 용기로부터 시험 우물로 자동적으로 이동되며, 하나 이상의 시약들은 상기 샘플내의 상기 특성 변화들을 개시하도록 상기 시험 우물에 자동으로 첨가되며, 시간에 걸친 상기 특성의 전개는 상기 광학 데이터 프로파일을 유도하기 위하여 자동적으로 그리고 광학적으로 감시되는 것을 특징으로 하는 방법.
  30. 제17항에 있어서, 상기 단계 (f) 이후에, 상기 미지의 샘플의 상기 z-점수들은 상기 자동화된 분석기의 메모리에 저장 및/또는 상기 분석기 상에 표시되는 것을 특징으로 하는 방법.
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