KR20020029098A - 외부기생충박멸용 스피노신의 수성 현탁액 제제 - Google Patents

외부기생충박멸용 스피노신의 수성 현탁액 제제 Download PDF

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KR20020029098A
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요셉 레이몬드 윈클
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피터 지. 스트링거
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Abstract

본 발명은 평균입경이 1 내지 15 마이크론이 되게 분쇄된 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 이러한 분쇄된 입자의 습윤화를 용이하게 하기에 효과적인 양의 계면활성제, 스피노신 대 분산제의 중량비가 3:1 내지 1:5가 되게 하기에 충분한 양의 분산제 및 물을 포함하는, 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 수성 현탁액 제제를 효과량으로 작은 반추동물 또는 애완동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 외부기생충 감염증을 방제하는 방법을 제공한다.

Description

외부기생충박멸용 스피노신의 수성 현탁액 제제 {Ectoparasiticidal Aqueous Suspension Formulations of Spinosyns}
많은 종류의 외부기생충박멸제가 존재한다. 여기에는 유제(emulsifiable concentrate), 습윤 분말, 유기 용매 용액 및 현탁액이 포함된다. 이들중 다수가 유기 용매의 사용을 필요로 한다. 예를 들면, 수중유 유제를 제조하는 경우 유기 용매를 사용해야 한다. 그러나 유기 용매는 전형적으로 환경적 또는 생태학적으로 부작용을 갖는 것으로 간주되며, 제제의 전체 독성을 증가시킬 수 있다. 수화제는 유기 용매 없이도 탱크 혼합 제제에 분산될 수 있지만, 이들은 일반적으로 다른 제제보다 못한 생물학적 효과 및 취급특성을 갖는다. 따라서, 수성 제제와 같은 보다 안전한 제제가 필요하다.
스피노신(spinosyns)(A83453 인자(factor)라고도 알려져 있음)은 공지된 농업용 살충제이다. 스피노신은 동물 및 인간에 대해서 독성이 적기 때문에, 환경친화적인 "친환경적(green)" 살충제로서 간주된다. 이러한 "친환경적" 특성을 유지하도록 스피노신을 배합하는 것이 바람직하다.
스피노신은 또한 몇몇 외부기생충박멸 활성을 갖는 것으로 알려져 있다. 즉 이들은 쌍시목(Diptera)에 속하는 모기 유충, 검정파리(black blowfly) 유충 및 침파리(stable fly) 성충에 대해 시험관내 활성을 갖고, 기니아 피그 및 양에 기생하는 검정파리 유충 및 침파리 성충에 대해 일시적인 전신적 활성을 나타낸다. 이 연구에서는, 스피노신은 수성 폴리비닐피롤리돈 또는 폴리에틸렌 글리콜에 용해된 상태로 투여되었다(미국특허 제 5,571,901 호, Col 26-32 참조).
근래에 스피노신은 양 및 애완동물들에 서식하는 외부기생충을 방제하는데 유용한 것으로 밝혀졌다. 따라서, 독성이 적고 안정성이 증가된 스피노신의 유용한 제제는, 외부기생충을 박멸함으로써 종종 이러한 해충에 의해 전염되는 질환을 예방하는데 잠재적으로 가치가 있다.
스피노신의 수성 제제가 가장 바람직하다. 유감스럽게도, 스피노신은 물에 대한 용해도가 낮고, 수용액 상태에서 불안정하다.
본 발명은 스피노신에 적합한 안정한 수성 현탁액 제제를 제공한다. 이러한 수성 현탁액 제제는 기존의 비수성 또는 용매-함유 스피노신 제제에 비해 몇몇 장점을 갖는다. 이러한 장점으로는 보다 우수한 화학적, 생물학적 및 열적 안정성 및 개선된 취급성이 포함된다.
활성성분 대 분산제의 비는 본 발명의 제제의 독특한 특징이다. 일반적으로, 수성 현탁액 제제는 활성성분 대 분산제의 비가 약 5:1 내지 약 25:1이다. 그러나, 본 발명의 제제는 보다 많은 양의 분산제를 포함하여, 스피노신 대 분산제의 비가 약 3:1 내지 약 1:5가 된다. 비교적 낮은 농도의 분산제를 함유하는 기존의 스피노신 제제는, 높은 농도의 분산제를 함유하는 본 발명의 제제에 비해서, 희석시 예상 농도에 대한 예측성(predictability) 및 균일성(homogeneity)이 결여되는 경향이 있다. 스피노신은 상기와 같은 낮은 농도에서도 완전히 용해될 수 있다고생각되므로, 이러한 결과는 놀라운 것이다.
수성 현탁액중 분산제의 농도를 증가시킴으로써 다른 예상치 못한 결과를 얻는다. 분산제 농도가 증가된 제제를 희석시켜 스피노신 5ppm 내지 25ppm을 함유하는 수성 침액(dip solution)을 제조하는 경우, 이 희석된 용액은 침액 전체에 걸쳐 균일한 스피노신 농도를 가지며, 이는 매우 유리한 점이다.
특히 본 발명은, 평균입경이 약 1 내지 약 15 마이크론이 되게 분쇄된, 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 이러한 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하기에 효과적인 양의 계면활성제, 스피노신 대 분산제의 중량비가 3:1 내지 약 1:5가 되게 하기에 충분한 양의 분산제 및 물을 포함하는 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제를 제공한다.
본 발명의 특히 유용한 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제는
(a) 스피노신의 양이 제제의 약 0.1 내지 약 50중량%이고,
(b) 분산제가 이온성이고,
(c) 계면활성제의 양이 제제의 약 0.1 내지 약 10중량%이고,
(d) 추가로 약 0.3 내지 약 5중량%의 무기 증점제(mineral thickener)를 포함하고,
(e) 추가로 약 0.05 내지 약 3중량%의 검을 포함하고, (f) 현탁액에서의 미생물의 성장을 억제하기에 효과적인 양의 수의학적 국소용 항균제를 추가로 포함하는 것이다.
다른 바람직한 스피노신-함유 제제는 약 25g/ℓ의 스피노사드(spinosad), 분산제로서 축합된 나프탈렌 술폰산, 보습제 및 부동제(antifreeze agent)로서 프로필렌 글리콜, 계면활성제, 무기 현탁보조제, 크산탄검 현탁보조제, 항균제, 소포제 및 탈이온수(비히클)를 포함한다.
상기 성분들을, 목적하는 특성을 갖는 제제를 얻도록, 다양한 분율로 혼합할 수 있다.
본 발명의 제제는 수성 현탁액이다. "수성"이란 제제가 수-기재의 시스템임, 즉 유기 용매가 제제내에 포함되지 않음을 뜻한다.
본 발명의 조성물이 수-기재라는 사실은 화학적 안정성이라는 측면에서 중요하다. 25g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 본 발명의 수성 현탁액 제제는 HPLC 분석 결과, 상온 및 승온에서 6개월 이상 화학적으로 안정하다는 것이 밝혀졌다. 이 제제는 물리적으로 안정하며 사용을 위해 물에 쉽게 분산된다. 국소용 침액, 스프레이, 및 기타 용도를 위해, 스피노사드가 물에 분산된 상태로 전달된다는 것은 매우 유리한 점이다. 제제를 희석하지 않은 상태(순수한 상태)로, 포어-온(pour-on) 또는 스폿-온(spot-on) 제형으로서 사용할 수 있거나, 제제를 희석하여 국소용 침액으로 사용하기에 적합한 균질 수용액을 형성할 수 있다.
예상치 못한 잇점은 본 발명의 제제가 포어-온 또는 스폿-온 제형으로 사용되는 경우에도 전신적 외부기생충박멸 효과를 나타낸다는 점이다. 예를 들면, 제제를 국소용 침액으로서 사용하는 경우, 양, 염소 및 낙타 등과 같은 보다 큰 동물을 전신 처리하기가 쉬워지고, 침액풀(pool)에서 처리되는 동물 수가 증가함에 따라 희석된 침액으로부터의 제제의 손실률이 최소가 된다.
본 발명의 제제내의 살충제 성분은 스피노신, 그의 유도체 또는 염이다. 스피노신은 사카로폴리스포라 스피노사(Saccharopolyspora spinosa)의 발효에 의해 천연적으로 유도된 마크롤라이드(macrolide)이다. 발효로부터 스피노신 A 및 스피노신 D(A83543A 및 A8354D라고도 함)를 포함하여 다수의 인자가 생성된다. 스피노신 A 및 스피노신 D는 살충제로서 가장 활성이 좋은 두가지 스피노신이다. 주로 이 두가지 스피노신을 포함하는 농약이 필드용으로 "스피노사드(spinosad)"라는 일반명으로서 시판되고 있다.
스피노신 A는 최초로 단리된 스피노신이고 사카로폴리스포라 스피노사의 발효 배양액으로부터 동정되었다. 이 발효 배양액에 대한 계속된 연구를 통하여 사카로폴리스포라 스피노사로부터 스피노신 A 내지 J(A83543A 내지 J)라고 불리는 수많은 스피노신이 생성됨을 알 수 있었다. 추가의 스피노신 K 내지 W이 사카로폴리스포라 스피노사의 돌연변이 균주로부터 동정되었다. 이러한 다양한 스피노신은 2N,3N,4N-(트리-O-메틸)람노스기 및 테트라사이클 고리계상에서의 특정 부위에서의 포로사민의 아미노기의 치환 패턴이 상이하다는 특징을 갖는다.
본원에서 사용된 "스피노신"이란 하나 이상의 스피노신 인자(스피노신 A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S, T, U, V, W 또는 Y), 하나 이상의 스피노신 인자의 N-디메틸 유도체 또는 그의 조합을 뜻한다. 편의상, "스피노신" 또는 "스피노신 성분"도 본원에서 스피노신 인자, 스피노신 인자의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 또는 그의 조합을 뜻하는 것으로 사용된다.
보엑(Boeck) 등은 미국특허 제 5,362,634 호(1994년 11월 8일자로 허여), 미국특허 제 5,496,932호(1996년 3월 5일자로 허여) 및 미국특허 제 5,571,901 호(1996년 11월 5일자로 허여)에서, 스피노신 A 내지 H 및 J(A83543 인자 A, B, C, D, E, F, G, H 및 J이라고 지칭됨) 및 그의 염에 대해서 기술하였다. 마인더스(Mynderse) 등은 미국특허 제 5,202,242 호(1993년 4월 13일자로 허여)에서 스피노신 L 내지 N(A83543 인자 L, M 및 N이라고 지칭됨), 그의 N-디메틸 유도체 및 염에 대해서 기술하였고, 터너(Turner) 등은 미국특허 제 5,591,606 호(1997년 1월 7일자로 허여) 및 미국특허 제 5,631,155 호(1997년 5월 29일자로 허여)에서 스피노신 Q 내지 T(A83543 인자 Q, R, S 및 T라고 지칭됨), 그의 N-디메틸 유도체 및 염에 대해서 기술하였다. 스피노신 K, O, P, U, V, W 및 Y는 예를 들면, 칼 브이 디아미시스(Carl V. DeAmicis), 제임스 이 드립스(James E. Dripps), 크리스 제이 하톤(Chris J. Hatton) 및 라우라 아이 카르(Laura I. Karr)에 의해 문헌[American Chemical Society's Symposium Series: Phytochemicals for Pest Control, Chapter 11, "Physical and Biological Properties of Spinosyns: Novel Macrolide Pest-Control Agents from Fermentation", pages 146-154(1997)]에 기술되었다.
스피노신을 본 발명의 조성물 및 방법에서 유용한 염 형태로 단리시킬 수 있다. 염을 염의 표준 제법에 의해 제조한다. 예를 들면, 스피노신 A를 적당한 산으로 중화시켜 산 부가염을 얻을 수 있다. 대표적인 적합한 산 부가염으로는 유기산 또는 무기산, 예를 들면 황산, 염산, 인산, 아세트산, 숙신산, 시트르산, 락트산, 말레산, 푸마르산, 콜산, 파모산, 무크산, 글루탐산, 캄포르산, 글루타르산,글리콜산, 프탈산, 타르타르산, 포름산, 라우르산, 스테아르산, 살리실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 소르브산, 피크르산, 벤조산, 신남산 등과의 반응에 의해 생성된 염이 포함된다.
본 발명의 제제를 제조할 때, 가장 적합한 현탁액을 만들기 위해서는 스피노신 성분을 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론이 되도록 분쇄시켜야 한다. 바람직한 평균입경은 약 2 내지 약 7마이크론이고, 특히는 3 내지 7마이크론이다. 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하기에 충분한 양의 계면활성제에 스피노신을 노출시키는 "습식 분쇄" 방법을 사용하여 분쇄를 수행한다.
본 발명의 제제는 외부기생충박멸량의 스피노신 성분을 포함한다. "외부기생충박멸량"이란 곤충, 기생충 또는 외부기생충 감염증에 걸렸거나 걸리기 쉬운 동물에 도포되었을 때 이 목적 곤충, 기생충 또는 외부기생충을 효과적으로 방제 또는 사멸시킬 수 있는 양을 말한다. 당해 분야의 숙련자가 알고 있는 바와 같이, 스피노신의 외부기생충박멸량은 방제될 곤충 또는 기생충의 종류, 치료될 숙주 동물, 제제내의 기타 성분 및 투여경로를 포함하는 많은 인자에 따라 달라질 것이다.
외부기생충박멸량을 제공하고 적합한 현탁액을 제조하기 위해서는, 스피노신 농도는 제제의 약 0.02 내지 약 50중량%의 범위내에 있어야 한다. 바람직하게는, 스피노신 농도는 제제의 약 0.1 내지 약 50중량%의 범위내에 있어야 한다. 더욱더 바람직하게는, 스피노신 성분은 제제의 약 2 내지 약 5중량%의 양으로 존재한다. 예를 들면, 유용한 제제는 제제 1ℓ당 스피노신 성분 25g이 존재하는 것이다.
본 발명의 제제는 분산제도 포함한다. 분산제는 수성 현탁액내에서, 수성현탁액 비히클의 표면장력을 현저하게 감소시키지 않으면서(즉, 분산제를 첨가하더라도 물의 표면장력이 40dyne/㎝ 미만으로 감소하지는 않음), 입자-대-입자 인력을 방해할 수 있는 화합물이다. 분산제는 활성성분 입자들 사이에서 스스로 배향하여 그의 크기 및/또는 전하에 의해 활성성분 입자들간의 응집 또는 인력을 감소시키는 물리화학적 성질을 갖는다. 분산제는 수성 혼합물에 물리적 안정성을 부여하는 것 이외에도, 희석된 스프레이 혼합물의 재분산성을 보조할 수도 있다. 분산제는 응결, 침강 및 응집과 같은 문제가 일어나지 않도록 신중하게 선택되고 사용되어야 한다. 크기 및/또는 전하에 의해서 입자들간의 인력 또는 응집을 방해하는 임의의 분산제가 본 발명의 목적에 유용하다.
이온성 분산제와 비이온성 분산제 모두 본 발명의 제제에 유용하지만, 이온성 분산제가 바람직하다. 그 예에는 리그노술폰산 및 그의 염, 중합된 알킬, 아릴알킬 또는 나프탈렌 술폰산염, 빗형(comb) 중합체성 분산제(예를 들면 유니크마(Uniqema) 제품인 아틀록스 4913(ATLOX 4913TM), 축합된 포름알데히드/나프탈렌 술폰산 및 그의 염, 소디움 디옥틸 술포숙시네이트 및 고분자량 음이온성 분산제가 포함된다. 특히 유용한 분산제는 축합된 포름알데히드/나프탈렌 술폰산 또는 그의 염이다. 적합한 축합된 나프탈렌 술폰산 분산제는 켄켈 코포레이션(Kenkel Corp.)에서 로마 PWA(LOMAR PWA)로서 시판되고 있다.
수성 제제에서 사용되는 물의 종류는 중요하지 않다. 예를 들면, 수도물이거나 탈이온수일 수 있다. 물의 pH 범위는 약 5 내지 약 10일 수 있고, 이상적으로는 6 내지 9이다.
본 발명의 제제에서 사용되는 계면활성제는 분쇄된 입자의 현탁액을 저점도 상태로 유지하며, 가공후에도 분쇄된 고형분을 높은 비율로 회수할 수 있게 하는 것이어야 한다. 계면활성제는 표면 활성적인 화합물로서 물의 표면장력을 40dyne/㎝ 이하로 감소시킨다. 본 발명의 제제에서는 음이온성, 양이온성, 비이온성 및 양쪽성 계면활성제를 사용할 수 있지만, 비이온성 계면활성제가 바람직하다. 특히 유용한 계면활성제의 예에는 직쇄 및 분지쇄 옥틸 및 노닐 페놀, 직쇄 및 분지쇄 알콜 에톡실레이트 및 알킬 아릴 에테르 에톡실레이트가 포함된다.
계면활성제는 분쇄된 스피노신 성분 입자의 습윤을 용이하게 하기에 충분한 양으로 존재해야 한다. 일반적으로, 계면활성제의 양은 제제의 약 0.1 내지 약 10중량%이다. 계면활성제의 바람직한 양은 제제의 약 0.1 내지 약 5중량%이다.
종종, 비이온성 계면활성제는 마이크론-크기로 분쇄된 입자들을 가용화시키지 않고도 고형분을 효율적으로 습윤시킬 것이다. 에틸렌 옥사이드를 함유하는 폴리옥시프로필렌-폴리옥시에틸렌의 특정 블록 공중합체가 본 발명의 제제에서 계면활성제로서 특히 유용하다. 이 계면활성제는 에틸렌 옥사이드 함량이 변함에 따라 습윤 능력이 달라진다. 예를 들면 플루로닉(PLURONIC) 시리즈(바스프(BASF)), 플루로닉 P-103(PLURONIC P-103TM), 플루로닉 P-104TM및 플루로닉 P-123TM계면활성제가 특히 바람직하다. 이러한 계면활성제들을 물에서 정성적 습윤 시험을 해본 결과, 이들은 공업용 스피노사드를 30초 미만 이내에 습윤시킬 수 있음을 알 수 있었다.
기타 많은 임의적 성분을 본 발명의 제제에 첨가할 수 있다. 그 예에는 현탁보조제 또는 증점제, 자외선흡수화합물, 항균제, 점도변형화합물, 소포제 또는 거품제거제, 염료, 전착제(substantive agent), 향료, 부동제, 탈취제, 보습제, 및 생리학적 또는 피부병학적으로 허용되는 담체, 희석제, 부형제 또는 보조제가 포함된다.
현탁보조제 또는 증점제는 수성 현탁액 제제의 구조형성 및 유동성 구축을 돕는다. 이들은 현탁액에 물리적 안정성을 부여한다. 증점제는 제제의 점도를 증가시킴으로써 활성성분의 현탁을 돕는다. 많은 종류의 증점제가 사용가능하다. 여기에는 검 및 천연 다당류, 무기 증점제 및 합성 중합체성 증점제가 포함된다.
증점제중에서 검 및 천연 다당류의 군에는 수많은 검, 전분, 셀룰로스 및 기타 다당류가 포함된다. 검 및 천연 다당류의 예는 크산탄검, 구아검, 로커스트콩검, 카라기난, 펙틴, 트라가칸쓰 및 타마린드검이다.
무기 증점제의 예는 무기 점토, 발연 및 침전 실리카, 혼합 금속 하이드록사이드 및 혼합 금속 실리케이트이다. 무기 증점제에는 친수성 실리카 및 소수성 실리카를 포함하는 다양한 시판 실리카 증점제가 포함된다. 소수성 무정형 발연 실리카도 증점제로서 유용하다. 소수성 실리카의 예는 미국 오하이오주 애크론 소재의 데구사 코포레이션(Degussa Corporation)에서 시판되는 에어로실 알-972(AEROSIL R-972) 및 에어로실 알-974(AEROSIL R-974)이다.
본 발명의 제제에 사용하기에 바람직한 무기 증점제는 천연 스멕틱(smectic)점토로부터 유래되고 정련된 복합(complex) 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트이다. 알 티 반데르빌트 캄파니(R T Vanderbilt Co.)는 비검(VEEGUM)이라는 적합한 무기 현탁보조제 및 로도폴 23(RHODOPOL 23)이라는 크산탄검 현탁보조제를 제조한다.
합성 중합체성 증점제는 음이온성, 비이온성, 양이온성 또는 소수성으로 개질된 중합체이다. 그 예에는 소디움 폴리아크릴레이트, 알킬 및 알킬옥시셀룰로스(소디움 카복시메틸 셀룰로스, 메틸 셀룰로스, 에톡실화 셀룰로스, 하이드록시프로필메틸 셀룰로스, 하이드록시에틸 셀룰로스 및 개질된 하이드록시에틸 셀룰로스를 포함), 미세정질 셀룰로스, 전분 및 개질된 전분, 폴리비닐피롤리돈, 분자량 2000 내지 4,000,000의 폴리에틸렌 글리콜 및 그의 혼합물이 포함된다. 바람직하게는, 중합체는 소디움 폴리아크릴레이트, 하이드록시에틸 셀룰로스, 세틸 하이드록시에틸 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리쿼터늄-10으로 이루어진 군에서 선택된다.
기타 화합물도 본 발명의 제제에서 증점제 또는 현탁보조제로서 유용하다. 예를 들면, 당, 염 및 요소와 같은 기타 작은 분자도 수성 제제에서 사용되는 물의 밀도를 증가시켜 활성성분입자의 현탁을 돕는데 사용될 수 있다. 이러한 화합물은, 현탁액 입자가 침강되게 하는 물리력을 상쇄시키도록 수용액의 밀도를 증가시키기에 충분한 양으로 제제에 첨가된다.
증점제 또는 현탁보조제의 양 및 현탁보조제 대 스피노신 성분의 비는 제제중 스피노신 성분의 농도에 따라서 달라진다. 일반적으로, 증점제의 양은 제제의약 0.05 내지 약 8중량%이다. 예를 들면, 200g/ℓ의 스피노사드 및 0.2%(w/w)의 크산탄검을 함유하는 유용한 제제는 1%(w/w)의 복합 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트(1:5)를 함유하는 반면, 보다 낮은 농도의 활성성분 또는 고형분, 예를 들면 50g/ℓ 또는 25g/ℓ의 스피노사드 및 0.2%(w/w)의 크산탄검을 함유하는 제제는 최종적으로는 2%(w/w)의 복합 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트(1:10)를 함유한다.
일반적으로, 보다 많은 양의 고형분 또는 활성성분을 함유하는 현탁액은 보다 적은 양의 고형분 또는 활성성분을 함유하는 현탁액보다 더 효율적으로 습식 분쇄되며 물에 잘 현탁된다. 보다 적은 양의 활성성분을 함유하는 현탁액은 높은 함량의 수분을 갖기 때문에, 고형분을 현탁시키기 위해 비례적으로 보다 많은 양의 현탁보조제를 필요로 한다. 최종 수성 현탁액 제제의 점도는, 사용시 용기로부터 쏟아내서 물과 혼합하기 쉽도록, 최소 수준이어야 한다.
특히 제제의 한 성분이 원치않는 미생물의 성장을 돕는 경우, 미생물의 성장을 막기 위해서 종종 항균제를 제제에 첨가한다. 예를 들면, 고형분을 현탁시키고 점도를 구축하기 위해 크산탄검을 증점제로서 사용하는 경우, 항균제를 첨가함으로써 검이 미생물에 의해 공격당하는 것을 방지하고 생성물 점도의 손실을 막을 수 있다.
다양한 항균제가 본 목적에 유용하다. 1-(3-클로로알릴)-3,5,7-트리아자-1-아조니아아다만탄 클로라이드 및 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온과 같은 특정 화학약품이 특히 유용한 항균제의 예이다. 전자의 화합물은 다우 케미칼 캄파니(DowChemical Company)로부터 다위실 75(DOWICIL 75TM) 보존제로서 시판되고 있으며, 후자의 디(프로필렌 글리콜) 수용액은 제네카 바이오시드(Zeneca Biocides)로부터 프록셀 GXL(PROXEL GXLTM)로서 시판되고 있다. 후자의 항균제는 아민 및 스피노사드와 같은 아민-함유 화합물의 존재하에서도 안정하고 미생물에 대해 넓은 범위의 활성을 갖는다.
항균제 성분이 액체이고, 증점제가 수화전에 프로필렌 글리콜과 같은 물질에 현탁되는 경우, 항균제를 현탁제에 혼입시키는 것이 편리하다.
전형적으로, 본 발명의 수성 유동성 제제는 약 0.01 내지 약 0.5중량%, 바람직하게는 0.04 내지 약 0.3중량%의 항균제를 함유할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 제제는 증점제로서 크산탄검을 함유하고, 0.2%(w/w)(2000ppm)의 1,2-벤즈이소티아졸린-3-온의 디(프로필렌 글리콜) 수용액을 함유한다. 이러한 항균제의 양은 검을 보호하기에 효과적인 양이다.
소포제 또는 거품제거제는 본 발명의 제제에서 유용한 임의적 성분이다. 폴리(디메틸실록산) 소포제가 특히 유용하다. 이들은 거품 제거 용도로 스피노사드 분쇄 배치에 초기에 혼입될 수 있다. 이러한 소포제의 예는 다우 코닝(Dow Corning)으로부터 시판되는 안티포움 A(ANTIFOAM ATM) 및 안티포움 C(ANTIFOAM CTM)이다. 전자는 100% 활성 소포제이다. 후자는 물에 폴리(디메틸실록산)이 30%로 유화되어 있는 것으로, 처리하기가 보다 좋은 것으로 알려져 있다. 소포제는 제제에 약 0.2%(w/w)로 혼입되는 것이 유리하다. 본 발명의 제제에 유용한 시판 소포제의 또다른 예에는 다우 코닝으로부터 시판되는 안티포움 FG-10(ANTIFOAM FG-10), 안티포움 DB-100(ANTIFOAM DB-100) 및 안티포움 AF-100(ANTIFOAM AF-100)이 포함된다. 기타 소포제도 본 발명의 제제에서 유용하다.
전착제는 본 발명의 제제에 첨가될 수 있는 또다른 성분이다. "전착제"란 각질 표면층 또는 털에 대한 활성성분(본 발명의 경우 스피노신 성분)의 인력 또는 체류를 증가시키는 화합물을 말한다. 바람직한 전착제는 물에 의해서나 문지르는 것과 같은 물리적 접촉에 의해서 활성성분이 제거되는 것을 방지한다. 유용한 전착제의 예에는 아크릴레이트, 폴리비닐 아세테이트 및 폴리비닐 알콜이 포함된다.
본 발명은 또한, (1) 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 함유하는 조성물을 계면활성제, 분산제, 소포제 및 물과 함께 습식 분쇄시켜, 스피노신의 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론인 "분쇄 조성물(grind composition)"을 형성시키고,
(2) 약 2 내지 약 10중량%의 무기 증점제를 함유하는 수성 현탁액을, C2-C4알킬렌 디올중 약 1 내지 약 4중량%의 검을 함유하는 분산액 조성물과 블렌딩시켜, 약 0.5 내지 약 8중량%의 무기 증점제를 함유하는 "수화 현탁액 조성물"을 형성시키고,
(3) 원하는 스피노신 농도가 되게 제 1 부피의 분쇄 조성물을 제 2 부피의 수화 현탁액 조성물로 희석시킴을 포함하는, 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
별법으로는, (1) 스피노신 성분의 진한 수성 현탁액을 만들고,
(2) 이 농축물을 포어-온 제형, 스폿-온 제형 또는 침액으로 사용하기에 적합한 스피노신 농도가 되게 희석시키고,
(3) 스피노신 대 분산제의 비가 약 3:1 내지 약 1:5가 되게 충분량의 분산제를 첨가하는 방법으로도 본 발명의 제제를 제조할 수 있다.
비이온성 계면활성제(예를 들면 플루로닉 P-123(PLURONIC P-123TM)가 스피노신의 수성 현탁액에 넣기에 바람직한 계면활성제이다. 복합 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트 현탁보조제(예를 들면 비검)의 수화 현탁액을 프로필렌 글리콜에 수화된 크산탄검(예를 들면 로도폴 23TM)과 블렌딩시킴으로써 적합한 "수화 현탁액 배치"를 제조한다. 이 수화 현탁액 배치 및 경우에 따라서 추가량의 물을 분쇄 배치와 블렌딩시켜, 현탁되고 분쇄된 고형분으로부터 등명한 수성 유체가 분리되는 현상인 시네레시스(syneresis)를 방지한다. 분쇄 배치와 블렌딩되어 제제를 제조하는데 사용되는 수화 현탁액 배치의 양은 입자 크기 감소후 분쇄 배치의 회수율에 따라 달라진다.
생성물의 점도를 조절하고 분쇄된 스피노사드의 시네레시스를 방지하기 위해 사용되는 수화 현탁액을 제조하는데 다음과 같은 첨가 순서를 추천한다. (1) 고속으로 교반하면서 탈이온수에 복합 콜로이드 마그네슘 알루미늄 실리케이트 전량을 첨가하여 완전 수화되게 하고, (2) 교반하면서 프로필렌 글리콜에 크산탄검을 첨가하여 검이 글리콜내에 완전히 분산되게 하고, (3) (2)를 (1)에 교반과 동시에 첨가함으로써, 즉시 크산탄검을 물에 수화시킨다. 과량의 공기가 현탁액에 혼입되지 않게 한다.
또다른 실시양태에서, 본 발명은 포장재 및 이 포장재내에 함유된, 작은 반추동물 또는 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 제제를 포함하는 제품을 제공하는데, 상기 제제는 (a) 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론이 되게 분쇄된, 1회량의 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하는데 효과적인 양의 계면활성제, (b) 스피노신 대 분산제의 중량비가 약 3:1 내지 약 1:5가 되기에 충분한 양의 분산제, 및 (c) 물을 포함하고, 상기 포장재는 동물에게 제제를 투여하는 방법에 대해 설명하는 라벨 또는 설명서를 포함한다.
본 발명은 또한, 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론이 되게 분쇄된 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하는데 효과적인 양의 계면활성제, 스피노신 대 분산제의 중량비가 3:1 내지 1:5가 되기에 충분한 양의 분산제, 및 물을 포함하는 제제를 작은 반추동물 또는 애완동물에게 투여함을 포함하는, 상기 동물의 외부기생충 감염증을 방제하는 방법에 관한 것이다.
"방제(controlling)"란 이미 걸린 기생충 감염증을 제거 또는 개선시키거나, 기생충에 감염되기 쉬운 동물로부터 기생충감염을 예방하는 것을 말한다. "동물(animal)"이란 작은 반추동물 또는 애완동물을 말한다. 작은 반추동물에는 양, 염소 및 낙타가 포함된다. 애완동물의 예는 개, 고양이, 말, 및 인간-동물 유대의 일부분을 형성하며 인간과 밀접하게 생활하는 기타 애완동물이다.
본 발명의 방법에서 사용하기에 바람직한 제제는 약 1 내지 약 50중량%의 스피노신, 스피노신 대 분산제의 비가 약 3:1 내지 약 1:5가 되기에 충분한 양의 분산제, 및 약 0.1 내지 약 5중량%의 계면활성제를 포함하는 수성 현탁액이다.
본 발명의 방법에서, 수성 현탁액은 바람직하게는 포어-온 또는 스폿-온 처리 방식으로 국소 도포된다. 포어-온 또는 스폿-온 방식에서는, 제제를 동물의 머리, 목, 어깨 또는 등의 털 및/또는 피부에 직접 도포하는데, 그 처리 면적이 동물의 털 및 피부의 표면적의 10% 미만이 되도록 한다.
포어-온 또는 스폿-온 제형으로서 사용되는 수성 현탁액에 포함될 수 있는 임의적 성분은 무기 증점제 및 검으로부터 선택된 현탁보조제 약 1 내지 약 5중량%, 이온성 분산제 약 0.5 내지 약 2중량%, 털 및/또는 피부에 대한 제제의 고착성(substantiveness)을 증가시키는 중합체성 전착제 10%(w/w) 이하, 및 수성 현탁액내에서의 미생물의 성장을 억제하는데 효과적인 양의 항균제를 포함한다.
본 발명의 방법 및 본 발명의 수성 현탁액의 잇점은 스피노신을 1주에 한번 또는 2주에 한번만 도포해도 된다는 것이다. 따라서 동물의 사육자는 도포 사이의 기간을 늘림으로써 동물에 서식하는 외부기생충을 방제하는데 필요한 노력을 최소화할 수 있다. 다른 잇점은 제제를 빠르고 쉽게 도포할 수 있다는 것이다. 또한 본 발명의 제제를 도포하는데 사용되는 도포장치의 가격은 다른 외부기생충박멸제에 요구되는 장치보다 훨씬 싸다.
본 발명의 스피노신 수성 현탁액을 포어-온 또는 스폿-온 제형으로 사용하는외에도, 수-희석성 침액 및 스프레이 제형으로도 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 수성 현탁액 제제를 예를 들면 먹이에 넣거나 주사용 제제로 사용함으로써, 활성성분을 전신적 투여하는데 유용하게 사용할 수 있다.
다음 예는 본 발명의 제제를 예시하고자 하는 것이다. 실시예에서 사용된 스피노사드(공업용 스피노사드)는 다우 아그로사이언스(Dow Agroscience)로부터 시판되는 제품이었다. 제제를 제조하는데 있어서, 스피노사드를 평균입경이 3 내지 7마이크론이 되게 분쇄하였다.
실시예 1: 스피노사드 농도에 대한 분산제의 효과
분산제를 첨가하는 것이, 분산제를 함유하지 않는 수성 현탁액에 비해, 희석된 농도에 대한 예측성을 높일 수 있는지 알기 위해서, 수성 현탁액을 분산제의 존재 및 부재하에서 평가하는 실험실 연구를 수행하였다. 25g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 수성 현탁액 2군을 제조하는데, 이중 한 군은 분산제를 함유하고 다른 한 군은 분산제를 함유하지 않았다. 사용된 분산제는 고형분 함량이 약 45%인 술폰화 나프탈렌 축합물의 암모늄염이었다. 이 분산제는 고형분을 기준으로 활성 분산제 농도가 약 2%가 되도록, 4 내지 5%(중량/중량)의 농도로 사용되었다.
스피노사드의 이론적 농도가 100ppm이 되도록, 현탁액을 다양한 pH를 갖는 충분량의 수도물 또는 탈이온수로 희석하였다. 희석직후 및 희석후 24시간이 지나서 샘플을 실제 스피노사드 농도에 대해 평가하였다.
표 1은 3가지의 pH를 갖는 2가지 종류의 물을 사용해 샘플을 100ppm이라는 이론적 농도로 희석한 직후 및 희석후 24시간이 지나서 스피노사드 농도를 비교한것이다.
스피노사드 농도에 대한 분산제의 효과
스피노사드(ppm)
물 초기 농도 희석 24시간후
분산제 함유하지 않음 분산제 함유 분산제 함유하지 않음 분산제 함유
탈이온수
(pH=4.0) 74.1 92.7 59.7 70.4
(pH=7.0) 65.1 92.2 27.8 73.0
(pH=10.0) 60.5 86.3 29.1 71.2
수도물
(pH=4.0) 68.2 90.2 32.0 66.1
(pH=7.0) 72.1 85.2 23.5 65.9
(pH=10.0) 76.7 94.1 37.4 64.6
표 1에서 알 수 있는 바와 같이, 분산제가 함유되면 연수(탈이온수) 및 경수(수도물) 둘다에 있어서 pH 4, 7 및 10에서 수성 제제중 스피노사드 농도가 현저하게 개선됨을 알 수 있다. 분산제는 또한 고형분이 현탁액으로부터 침강한 후 제제의 재현탁(재혼합)을 돕기도 한다.
실시예 2: 외부기생충박멸제로서의 스피노사드(1g/ℓ) 수성 현탁액 제제의 효능
양에 서식하는 보비콜라 오비스(Bovicola ovis) 하틀레이(Hartley) 균주의 방제에 대한 침액 연구를 수행하였다. 이 연구에서는, 1g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 수성 현탁액(AS) 제제를 제조하고, 이를 물에 1:5000으로 희석하여 스피노신 농도가 0.2ppm인 침액을 만들었다. 연구 기간은 56일이었고, 이(louse)의 수를, 침액 처리 초기, 침액 처리 7일후, 14일후, 28일후, 42일후 및 56일후에 세었다.
표 2는 이 연구 결과를 요약해 놓은 것이다.
스피노사드 수성 현탁액 침액 제제로 양의 이를 방제한 결과
실험군 이의 수(기하평균)
처리후 경과일 0 7 14 28 42 56
대조군 203.4 187.3 180.1 219.8 208.5 199.1
수성 현탁액(0.2ppm)으로 처리한 군 188.5 6.5 5.8 11.4 18.5 18.3
표 2에서 알 수 있는 바와 같이, 0.2ppm의 스피노사드를 함유하는 침액은 0일 및 56일후에 양에 대해 탁월한 이 방제 효과를 갖는다. 100% 이의 방제를 위해서 침액중 스피노사드의 바람직한 투여량은 1.0ppm(신뢰도 5%)으로 생각된다.
실시예 3: 스피노사드 제제의 안정성 연구
연구 1
몇몇 스피노사드-함유 침액을 40℃에서 장기 보관함으로써 화학적 보관 안정성 연구를 수행하였다. 침액 1 및 2는 스피노사드의 유제였다. 침액 1은 스피노사드가 60℉(15.56 ℃)에서 0.9의 비중을 갖는 방향족 탄화수소 용매(방향족 150)에 배합된 것이고, 침액 2는 스피노사드가 메틸 올레이트 용매에 배합된 것이다. 침액 3은 스피노사드의 수성 현탁액이었다. 이 조성물들을 승온에서 0, 7, 14, 28 및 87일동안 노출시킨 후, 제제중에 존재하는 스피노사드의 농도를 측정하였다. 분석용 HPLC를 사용하여 측정을 수행하였다. 초기(0일) 농도를, 그 이후의 활성성분의 농도와 비교하기 위해, 100%로 설정하였다. 이 연구 결과를 표 3에 열거하였다.
40℃에서 3가지 침액 제제에서의 스피노사드의 안정성
스피노사드 농도(0일의 농도에 대한 %)
침액 1 농도 침액 2 농도 침액 3 농도
0.2g/ℓ 1g/ℓ 0.2g/ℓ 1g/ℓ 0.2g/ℓ 1g/ℓ
0일 100 100 100 100 100 100
7일 114.2 86.2 91.3 92.9 105.8 103.6
14일 95.2 76.7 86.9 89.7 100 95.1
28일 80.9 59.4 85.6 85 105.8 100
87일 19 43.1 82.6 110.2 111.7 97.5
표 3에서 알 수 있는 바와 같이, 유제 제제는 안정하지 않지만, 수성 현탁액 제제는 화학적으로 안정하였다.
연구 2
25g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 두 제제, 즉 수성 현탁액과 기타 수용액을 제조하였다. 이들을 상온(즉 실온) 및 50℃에서 보관하여 두 제제의 안정성을 비교하였다. HPLC 정량법을 사용하여 다양한 시점에서의 스피노사드 농도를 측정하였다. 이 연구 결과를 표 4에 열거하였다.
수성 현탁액 및 수용액 제제중 25g/ℓ의 스피노사드의 안정성
스피노사드 농도(0일의 농도에 대한 %)
수성 현탁액 수용액
상온 50℃ 상온 50℃
0일 100 100 100 100
7일 107.7 100 100.3 93.4
14일 115.4 107.7 98.6 88.9
21일 102.3 119.2 99.3 77.9
28일 95.7 97.7 96.9 73.4
42일 97.7 98.5 96.7 67.1
70일 101.5 105.4 79.9 50.8
98일 103.8 104.2 56.9 -
본 연구 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 스피노사드 25g/ℓ 수성 현탁액은 상온 내지 약 50℃의 온도 범위에서 98일동안 화학적으로 안정하지만, 스피노사드 수용액은 상온 또는 승온에서 장기적 화학적 안정성을 나타내지 않았다.
실시예 4: 침액수로부터 스피노사드의 손실
양을 침액에 침지시킨 후 침액수로부터의 스피노사드의 손실률을 결정하기 위해서 두가지의 시험을 수행하였다. 이 시험에서는, 25g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 수성 현탁액으로부터 농도가 50ppm 및 5ppm인 스피노사드 침액 탱크를 제조하였다. 두가지 시험 모두 침액수 70갤론(265리터)에 10마리의 도싯-크로스(Dorset-cross) 털깎인 양을 침지시킴을 포함하였다. 각 동물을 30초동안 침지시키고, 동물의 머리를 2번 담궜다. HPLC 분석에 사용할 침액수 샘플을, 각 양을 침지시키기 전과 후에 채취하였다. 각 동물을 침지시킨 후의 침액수의 pH도 결정하였다. 스피노사드 농도가 5ppm인 침액 탱크는 양에 대한 이 방제 효과를 나타낸다. 스피노사드는 5 및 50ppm 농도로 용해된 상태였다.
50ppm 농도의 시험에서, 각 동물이 침지되는 동안 약 1.5갤론(5.7리터)의 침액수가 침액 탱크에서 손실되었다. 각 양이 탱크에 침지된 후 침액수의 pH는 증가하였다. 10마리의 양이 침지된 후 침액수중 스피노사드 농도는 약 4% 감소하였다.
5ppm 농도의 시험에서, 각 동물이 침지되는 동안 약 2.1갤론(8리터)의 침액수가 침액 탱크에서 손실되었다. 각 양이 탱크에 침지된 후 침액수의 pH는 역시 증가하였다. 10마리의 양이 침지된 후 침액수중 스피노사드 농도는 약 14% 감소하였다.
따라서, 본 연구는 최종 농도가 50ppm 및 5ppm인 희석된 수성 현탁액에 양을 침지시켰을 때 pH와 활성성분 농도가 서로 유사한 정도로 변함을 보여준다. 양을 대상으로 한 본 실험은 한정된 수의 동물을 침지시킨 후 희석된 침액수로부터 스피노사드의 손실을 최소화할 수 있음을 보여준다.
실시예 5: 배치 습식 분쇄 공정에 의해 제조된, 스피노사드(25g/ℓ) 수성 현탁액 제제
다음 성분을 갖는 스피노사드(25g/ℓ) 농축물을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양%(w/w)
공업용 스피노사드 (92.0%) 2.7
분산제 용액(로마 PWA)(44%) 4.5
무기 증점제(비검) 1.0
항균제(프록셀 GXL) 0.2
프로필렌 글리콜 10.0
크산탄검(로도폴 23) 0.2
계면활성제(플루로닉 P123) 1.0
소포제 30% 용액(안티포움 C) 0.2
탈이온수 80.2
세가지의 원료 용액을 개별적인 교반 스테인레스 스틸 용기에서 제조하였다. 계면활성제의 10% 용액(용액 A)을 제조하였다. 사용된 계면활성제는 20℃에서 페이스트 상태여서 50℃로 가온시켜 액체로 만들었다. 이를 물에 용해/분산시키기 위해 보통정도로 혼합하였다.
5 내지 10% 수화물(5%가 가장 전형적임)로서의 무기 증점제의 제 2 원료 용액(용액 B)을, 물에서의 용해/분산을 돕는 고전단 믹서(즉 코웰스 디스퍼저(Cowles disperser))를 사용하여 제조하였다. 요구되는 사이클 시간은 약 4시간이었다.
제 3 원료 용액(용액 C)은, 크산탄검 건조 분말을 전량의 항균제를 함유하는 프로필렌 글리콜에 넣어 슬러리를 만들고 이 슬러리를 보통정도의 전단 조건하에서 물에 분산시킴으로써 제조한 수화 크산탄검이었다. 전형적으로, 수화 크산탄검은 1 내지 2중량%, 바람직하게는 1.5중량% 수준으로 제조한다. 이 단계에서 전량의 프로필렌 글리콜을 사용할 수 있거나, 또는 경우에 따라서 일부량을 예비-분쇄(pre-mill) 용기에 첨가할 수 있다.
원료 용액 A, 분산제, 탈이온수 및 소포제를 예비-분쇄 용기에 첨가하였다. 이 때 용액 C의 제조시에 사용되지 않은 잔량의 프로필렌 글리콜을 첨가할 수 있다. 균질해질 때까지 내용물들을 혼합하였다. 이 단계에서 전량의 용액 B를 첨가하거나 후-분쇄물(post-mill material)이 회수될 때까지 그 첨가를 미룰 수 있다.
이어서, 보통정도의 교반 조건하에서 스피노사드를 천천히 첨가하였다. 첨가를 완결한 후, 재료가 떠오르는 것을 방지하고 습윤을 확실히 하기 위해 전단을 증가시킬 필요가 있다. 적당한 습윤을 보장하고 스피노사드가 뭉치는 것을 줄이려면, 스테인레스 스틸 로터/스테이터 균질화기(rotor/stator homogenizer)를 사용하고 유출물이 예비-분쇄 용기로 재순환되도록 한다.
예비-분쇄 용기의 내용물을 습식 분쇄시켜(스테인레스 스틸 비드(bead) 분쇄기, 수평이 바람직함) 입자 크기를 추가로 줄인다. 분쇄물 및 헹굼물을 교반되고 중량측정된 스테인레스 스틸 용기(후-분쇄 용기)에 수거하였다. 회수된 후-분쇄물의 양을 기록하고 이를 이론치와 비교함으로써 회수율을 결정하였다.
회수율로부터, 최종 생성물을 제공하는데 요구되는 용액 C(수화 크산탄검)의 정확한 양을 계산하였다. 용액 B를 예비-분쇄 단계에서 첨가하지 않는 경우, 용액 C와 동일한 계산법을 적용하여 이 단계에서 첨가할 용액 B의 양을 결정한다. 계산된 양만큼의 용액 C(및 경우에 따라서는 용액 B)를 약하게 교반되는(약 500rpm로 회전하는 프로펠러날개 이용) 상기 후-분쇄물에 첨가한 후, 1시간동안 교반시켰다. 점도, 입경 및 비중 분석을 위해 최종 생성물의 샘플을 채취하였다.
실시예 6: 스피노사드(0.2g/ℓ)의 수성 현탁액
0.2g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 수성 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 (92.1%) 0.02 0.03
분산제 0.1 0.15
프로필렌 글리콜 10 15
계면활성제 2 3
무기 증점제 2 3
항균제 0.2 0.3
크산탄검 0.2 0.3
탈이온수 85.38 128.07
소포제 0.1 0.15
100 150
0.2g/ℓ 수성 현탁액을 제조하기 위해서, 다음 단계를 거쳤다. 공업용 스피노사드 (0.03g)를 계면활성제(3.0g), 분산제(0.15g), 탈이온수(7.52g) 및 소포제(0.15g)와 혼합하고 볼 분쇄기(ball mill)에서 습식 분쇄시켜 분쇄 배치를 만들었다.
이와는 별도로, 다음과 같이 수화 현탁액 배치를 제조하였다. 크산탄검(0.3g)을 프로필렌 글리콜(15g) 및 항균제(0.3g)에 첨가하면서 혼합하였다. 무기 증점제(3g)를 탈이온수(120.55g)에 첨가하면서 혼합하였다. 크산탄검이 프로필렌 글리콜중에 완전히 분산되게 한 후, 크산탄검/프로필렌 글리콜을 수화된 무기 증점제에 첨가하면서 혼합하였다.
최종 수성 현탁액 생성물을 제조하기 위해서, 상기 분쇄 배치를, 스피노사드 최종 농도가 0.2g/ℓ인 수성 현탁액을 형성하기에 충분한 양의 수화물 용액에 첨가하였다.
실시예 7: 전착제를 함유하는 스피노사드(100g/ℓ)의 수성 현탁액 포어-온 제제
100g/ℓ의 스피노사드 및 폴리비닐 아세테이트를 함유하는 수성 현탁액 제제를 제조하였다. 폴리비닐 아세테이트는, 제제가 포어-온 제형으로서 사용될 경우 털에 대한 제제의 부착을 증가시키기 위한 점착제(sticker)/결합제 성분으로서 작용한다. 현탁액 성분은 다음과 같다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 11.04 5.52
분산제 44% 용액 8 4
프로필렌 글리콜 20 10
계면활성제 1 0.5
무기 증점제 2 1
폴리비닐 아세테이트 10 5
탈이온수 47.66 23.83
항균제 0.2 0.1
소포제 0.1 0.05
100 50
본 제제를 제조하기 위해서, 계면활성제, 분산제 용액 및 소포제 0.05g을 함유하는 탈이온수 10g에서 스피노사드를 습식 분쇄시킴으로써 분쇄 배치를 만들었다. 분쇄 배치를 추가로 5g의 물로 헹구었다. 분쇄 배치 회수율은 90.46%였다.
수화 현탁액을 만들기 위해, 항균제를 함유하는 물 8.83g에 무기 증점제를혼합하였다. 폴리비닐 아세테이트를 프로필렌 글리콜에 첨가하였다. 무기 증점제 수화물과 폴리비닐 아세테이트/프로필렌 글리콜 혼합물을 혼합하여 수화 현탁액을 만들었다.
이 수화 현탁액을 분쇄 배치에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합하였다.
실시예 8: 스피노사드(100g/ℓ)의 수성 현탁액 포어-온 제제
100g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 포어-온 제제를 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 11.04 5.52
분산제 44% 용액 8 4
프로필렌 글리콜 10 5
계면활성제 1 0.5
무기 증점제 2 1
폴리비닐 알콜 10% 용액 20 10
탈이온수 47.66 23.83
항균제 0.2 0.1
소포제 0.1 0.02
100 50
계면활성제, 분산제 용액 및 소포제를 함유하는 탈이온수 10g에서 스피노사드를 습식 분쇄시킴으로써 분쇄 배치를 만들었다. 분쇄 배치를 추가로 5g의 물로 헹구었다. 분쇄 배치 회수율은 88.56%였다.
폴리비닐 알콜 10%(w/w) 용액(에어 프로덕츠(Air Products) 제품인 에어볼 125(AIRVOL 125TM)을 탈이온수와 혼합하고 폴리비닐 알콜이 용해될 때까지 96℃로 가열하고, 이 용액을 실온으로 냉각시켰다.
프로필렌 글리콜, 무기 증점제, 항균제, 폴리비닐 알콜 및 탈이온수(8.83g)를 혼합하여 수화 현탁액 배치를 만들었다.
이 수화 현탁액 배치의 88.56%를 분쇄 배치에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함으로써 최종 생성물을 만들었다.
실시예 9: 중합체성 증점제 및 중합체성 분산제를 함유하는 스피노사드(25g/ℓ)의 수성 현탁액 제제
스피노사드 수성 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 (92%) 2.6 26
항균제 0.25 2.5
소포제 0.1 1
계면활성제 2 20
중합체성 분산제 3 30
중합체성 증점제 4 40
프로필렌 글리콜 6 60
탈이온수 82.05 820.5
100 1000
항균제, 소포제 0.1g, 계면활성제 2g, 중합체성 분산제 2g 및 중합체성 증점제 2.5g을 함유하는 탈이온수 64.9g에서 스피노사드를 습식 분쇄시킴으로써 분쇄 배치를 만들었다. 분쇄 배치 회수율은 91%였다. 전형적인 중합체성 계면활성제는 아틀록스 4894(유니크마 제품)였고, 유용한 중합체성 분산제는 아틀록스 4913(유니크마 제품)이었다.
이와는 별도로, 소포제 0.9g, 계면활성제 18g, 중합체성 분산제 28g, 중합체성 증점제 37.5g, 프로필렌 글리콜 및 탈이온수 755.6g을 함께 교반함으로써 렛다운(letdown) 배치를 만들었다. 렛다운 배치 819g을 분쇄 배치에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함으로써 최종 생성물을 만들었다.
실시예 10: 스피노사드(480g/ℓ)의 수성 현탁액 제제
480g/ℓ의 스피노사드를 함유하는 수성 현탁액을 다음과 같이 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 (91.4%) 49.14 196.56
프로필렌 글리콜 3 12
계면활성제 3 12
리그노술포네이트 분산제 14 56
크산탄검 0.05 0.2
무기 증점제 0.35 1.4
탈이온수 29.76 119.04
항균제 0.2 0.8
소포제 0.5 2
100 400
스피노사드와 계면활성제, 분산제, 탈이온수(90.74g) 및 소포제 2g를 혼합하고 볼 분쇄기에서 습식 분쇄시켜 분쇄 배치를 만들었다. 적합한 리그노술포네이트 분산제는 웨스트바코 코포레이션 인코포레이티드(Westvaco Corporation, Inc.) 제품인 리액스 88비(Reax 88B)이다. 분쇄 배치의 회수율은 66.20%였다.
이와 별도로, 다음과 같이 수화 현탁액 배치를 제조하였다. 크산탄검을 프로필렌 글리콜에 첨가하면서 혼합한 후, 무기 증점제를 탈이온수(28.3g) 및 항균제에 첨가하면서 혼합하였다. 크산탄검이 프로필렌 글리콜중에 완전히 분산되게 한 후, 크산탄검/프로필렌 글리콜을 수화된 무기 증점제에 첨가하면서 혼합하였다.
상기 수화 현탁액 28.27g을 상기 분쇄 배치에 첨가하고 균질해질 때까지 혼합함으로써 최종 생성물을 만들었다.
실시예 11: 수크로스를 함유하는 스피노사드(100g/ℓ)의 수성 현탁액 포어-온 제제
다음 성분을 사용하여 본 제제를 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 (90%) 9.55 28.65
프로필렌 글리콜 5 15
계면활성제 1.5 4.5
분산제 44% 용액 8 24
수크로스 40% 용액 75.55 226.65
항균제 0.2 0.6
소포제 0.2 0.6
100 300
분쇄 배치를 제조하기 위해서, 스피노사드, 계면활성제, 분산제, 소포제 및 40% 수크로스 수용액을 합하고 원하는 스피노사드 평균입경으로 습식 분쇄시켰다. 분쇄기로부터 분쇄물을 회수하고 회수율을 결정하였다. 회수된 분쇄물에, 스피노사드 최종 농도가 100g/ℓ가 되게 하는 적당량만큼의 프로필렌 글리콜 및 항균제를 첨가하였다.
실시예 12: 요소를 함유하는 스피노사드(200g/ℓ)의 수성 현탁액 포어-온 제제
다음 성분을 사용하여 본 제제를 제조하였다.
성분 양
%(w/w) 배치(g)
공업용 스피노사드 (90%) 19.7 59.1
프로필렌 글리콜 5 15
계면활성제 2 6
분산제 44% 용액 14 42
요소 50% 수용액 58.9 176.7
항균제 0.2 0.6
소포제 0.2 0.6
100 300
분쇄 배치를 제조하기 위해서, 스피노사드, 계면활성제, 분산제, 소포제 및 요소 용액을 합하고 원하는 스피노사드 평균입경으로 습식 분쇄시켰다. 분쇄기로부터 분쇄물을 회수하고 회수율을 결정하였다. 회수된 분쇄물에, 스피노사드 최종 농도가 200g/ℓ가 되게 하는 적당량만큼의 프로필렌 글리콜 및 항균제를 첨가하였다.

Claims (15)

  1. 평균입경이 약 1 내지 약 15 마이크론이 되게 분쇄된, 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 이러한 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하기에 효과적인 양의 계면활성제, 스피노신 대 분산제의 중량비가 3:1 내지 약 1:5가 되게 하기에 충분한 양의 분산제 및 물을 포함하는 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제.
  2. 제 1 항에 있어서, 스피노신의 평균입경이 약 2 내지 약 7마이크론인 제제.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 스피노신의 양이 제제의 약 0.02 내지 약 50중량%인 제제.
  4. 제 3 항에 있어서, 스피노신의 양이 제제의 약 2 내지 약 5중량%인 제제.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항중 어느 한 항에 있어서, 스피노신이 스피노신 A인 제제.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항중 어느 한 항에 있어서, 분산제가 이온성인 제제.
  7. 제 1 항 내지 제 6 항중 어느 한 항에 있어서, 추가로 (a) 약 0.1 내지 약 10중량%의 계면활성제, (b) 약 0.3 내지 약 5중량%의 무기 증점제, (c) 약 0.05 내지 약 3중량%의 검, 및 (d) 현탁액에서의 미생물의 성장을 억제하기에 효과적인 양의 수의학적 국소용 항균제를 포함하는 제제.
  8. 제 7 항에 있어서, 계면활성제가 제제의 약 0.1 내지 약 5중량%의 양으로 존재하는 제제.
  9. 제 7 항에 있어서, 스피노신이 제제 1ℓ당 약 25g의 양으로 존재하고, 분산제가 축합된 포름알데히드/나프탈렌 술폰산 또는 그의 염이고, 검이 크산탄검이고, 물이 탈이온수이며, 추가로 프로필렌 글리콜과 소포제를 포함하는 제제.
  10. 포장재, 및 이 포장재내에 함유된, 작은 반추동물 또는 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 제제를 포함하고, 상기 제제가 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 1회량의 제제를 포함하고, 상기 포장재가 동물에게 제제를 투여하는 방법에 대해 설명하는 라벨 또는 설명서를 포함하는 제품.
  11. (a) 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염을 함유하는 조성물을 계면활성제, 분산제, 소포제 및 물과 함께 습식 분쇄시켜, 스피노신의 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론인 "분쇄 조성물"을 형성시키고,
    (b) 약 2 내지 약 10중량%의 무기 증점제를 함유하는 수성 현탁액을, C2-C4알킬렌 디올중 약 1 내지 약 4중량%의 검을 함유하는 분산액 조성물과 블렌딩시켜, 약 0.5 내지 약 8중량%의 무기 증점제를 함유하는 "수화 현탁액 조성물"을 형성시키고,
    (c) 원하는 스피노신 농도가 되게 제 1 부피의 분쇄 조성물을 제 2 부피의 수화 현탁액 조성물로 희석시킴을 포함하는, 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제의 제조방법.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 제제의 효과량을 작은 반추동물 또는 애완동물에 투여함을 포함하는, 상기 동물의 외부기생충 감염증을 방제하는 방법.
  13. 제 12 항에 있어서, 제제를 스폿-온(spot-on) 또는 포어-온(pour-on) 방식으로 동물의 머리, 목, 어깨 또는 등에 도포하는 방법.
  14. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항의 제제의, 작은 반추동물 또는 애완동물의 외부기생충 감염증을 방제하기 위한 의약의 제조에서의 용도.
  15. 평균입경이 약 1 내지 약 15마이크론이 되게 분쇄된, 외부기생충박멸량의 스피노신 또는 그의 생리학적으로 허용되는 유도체 또는 염, 및 이러한 분쇄된 입자의 습윤을 용이하게 하기에 효과적인 양의 계면활성제, 스피노신 대 분산제의 중량비가 약 3:1 내지 약 1:5가 되게 하기에 충분한 양의 분산제 및 물을 포함하는, 실질적으로 본 발명의 어느 한 실시예에서 기술된 바와 같은, 안정한 외부기생충박멸 수성 현탁액 제제.
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