ES2235931T3 - Formulaciones de espinosinas ectoparasiticidas en suspensiones acuosas. - Google Patents
Formulaciones de espinosinas ectoparasiticidas en suspensiones acuosas.Info
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Abstract
Una formulación ectoparasiticida estable en suspensión acuosa que comprende una cantidad ectoparasiticida de una espinosina, o un derivado o sal fisiológicamente aceptable de la misma, molida hasta un tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 15 micrómetros, y un tensioactivo en una cantidad efectiva para facilitar el mojado de las partículas molidas, un dispersante en una cantidad suficiente para formar un dispersante de espinosina con una relación en peso de 3:1 a aproximadamente 1:5, y agua en la que la cantidad de espinosina está entre aproximadamente 0, 02 y aproximadamente 50 por ciento en peso de la formulación y en la que la formulación comprende de manera adicional: a) aproximadamente 0, 1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de un tensioactivo; b) aproximadamente 0, 3 a aproximadamente 5 por ciento en peso de un espesante mineral; c) aproximadamente 0, 05 a aproximadamente 3 por ciento en peso de una goma; y d) un agente antimicrobiano aceptable para aplicaciones veterinarias tópicas en una cantidad efectiva para evitar el crecimiento microbiano en la suspensión.
Description
Formulaciones de espinosinas ectoparasiticidas en
suspensiones acuosas.
Existen muchos tipos de formulaciones
ectoparasiticidas. Estos tipos incluyen concentrados emulsificables,
polvos humectables, soluciones de solventes orgánicos y
suspensiones. Muchas de estas formulaciones requieren el uso de un
solvente orgánico. Por ejemplo, se deberá usar un solvente orgánico
cuando se prepare un concentrado emulsificable de aceite en agua.
Sin embargo, se considera normalmente que los solventes orgánicos,
tienen efectos ambientales o ecológicos adversos, y que se pueden
añadir a la toxicidad global de la formulación. Los polvos
humectables se pueden dispersar en formulaciones de mezcla en tanque
sin solventes orgánicos, pero son generalmente inferiores a otras
formulaciones en el efecto biológico y características de
manipulación. Existe una necesidad, por tanto, de formulaciones
seguras tales como las formulaciones acuosas.
Las espinosinas (conocidas también como factores
A83543) son insecticidas agrícolas conocidos. Debido a su baja
toxicidad en animales y humanos, las espinosinas se consideran
respetuosas con el medio ambiente, pesticidas "verdes". Es
deseable formular espinosinas para mantener este perfil
"verde".
Se conoce también que las espinosinas tienen
alguna actividad ectoparasiticida, es decir, tienen actividad in
vitro frente a las larvas de mosquito, larvas de moscarda negra
y moscas adultas estables, que son miembros del orden Diptera
de los insectos, y actividad sistémica transitoria frente a la
moscarda larval y mosca adulta estable en cobayas y ovejas. Para
estos estudios, las espinosinas se administran en
polivinilpirrolidona acuosa o en polietilén glicol (véase, Patente
de Estados Unidos Nº 5.571.901, col 26-32).
Se ha encontrado recientemente que las
espinosinas son útiles en el control de ectoparásitos en oveja y
animales de compañía. De esta manera, las formulaciones útiles de
espinosinas con toxicidad baja y estabilidad aumentada son
potencialmente valiosas en el combate de ectoparásitos, previniendo
por tanto las enfermedades a menudo transportadas como las
pestes.
El Documento EP 0 375 316 describe un grupo nuevo
de compuestos macrólidos (espinosinas), que tienen actividad
insecticida y miticida. Estos compuestos se aplican bien en forma de
formulaciones concentradas, que se dispersan en agua para
aplicación, o formulaciones en polvo o granulares, que se aplican
sin tratamiento adicional.
Serían más deseables las formulaciones acuosas de
espinosinas. Desafortunadamente, las espinosinas tienen solubilidad
baja en agua y son inestables en solución acuosa.
Esta invención proporciona una suspensión acuosa
estable adecuada para las espinosinas. Estas formulaciones de
suspensión acuosa ofrecen diversas ventajas sobre las formulaciones
anteriores no acuosas o sobre las formulaciones de espinosinas que
contienen solvente.
Sus ventajas incluyen mayor estabilidad química,
biológica y térmica y facilidad de uso mejorada.
La relación de ingrediente activo a dispersante
es una característica única de las formulaciones de esta invención.
Generalmente, las formulaciones de suspensión acuosa tienen una
relación de ingrediente activo en el intervalo de aproximadamente
5:1 a aproximadamente 25:1. Las formulaciones de esta invención, sin
embargo, tienen cantidades más altas de dispersante, llevando a la
espinosina a una relación de dispersante de entre aproximadamente
3:1 a aproximadamente 1:5. Las concentraciones anteriores de
espinosinas con concentraciones relativamente bajas de dispersante,
en comparación con las concentraciones más altas de las presentes
formulaciones, tienden a carecer de homogeneidad y predicibilidad
con respecto a las concentraciones esperadas tras la dilución. Este
resultado fue sorprendente debido a que se pensaba que las
espinosinas a tales bajas concentraciones se solubilizarían
completamente.
Aumentando la concentración de dispersante en las
suspensiones acuosas se produce otro resultado inesperado. Cuando se
diluyeron las formulaciones con la concentración del dispersante
aumentada para formar soluciones de inmersión acuosas que contenían
5 ppm a 25 ppm de espinosina, las soluciones diluidas tenían
concentraciones homogéneas de espinosina a través de la solución de
inmersión, un efecto muy beneficioso.
De manera particular, esta invención proporciona
una formulación de suspensión acuosa ectoparasiticida estable que
comprende una cantidad ectoparasiticida de espinosina, o un derivado
o sal fisiológicamente aceptable del mismo, molido en un tamaño
medio de partícula de aproximadamente 1 a aproximadamente 15
micrómetros, y un tensioactivo en una cantidad efectiva para
facilitar el mojado de las partículas molidas; un dispersante en una
cantidad suficiente para formar una relación espinosina :
dispersante en peso de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:5;
agua y en la que la cantidad de espinosina está entre
aproximadamente 0,02 y aproximadamente 50 por ciento en peso de la
formulación y en la que la formulación comprende de manera
adicional:
a) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 por
ciento en peso de un tensioactivo;
b) aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 por
ciento en peso de un espesante mineral;
c) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 por
ciento en peso de una goma; y
d) un agente antimicrobiano aceptable para
aplicaciones veterinarias tópicas en una cantidad efectiva para
prevenir el crecimiento microbiano en la suspensión.
Las formulaciones de suspensión acuosa
ectoparasiticida estables particularmente útiles de esta invención
son aquellas;
a) en las que la cantidad de espinosina está
entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 50 por ciento en peso de
la formulación;
b) en las que el dispersante es iónico
c) en las que la cantidad de tensioactivo es
aproximadamente de 0,1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de la
formulación;
d) que comprenden de manera adicional
aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 por ciento en peso de un
espesante mineral,
e) que comprenden de manera adicional
aproximadamente un 0,05 a aproximadamente un 3 por ciento en peso de
una goma, y
f) que comprenden de manera adicional un agente
antimicrobiano aceptable para aplicaciones veterinarias tópicas en
una cantidad efectiva para prevenir el crecimiento microbiano en la
suspensión.
Otras formulaciones que contienen espinosina
preferidas comprenden aproximadamente 25 gramos/litro de espinosad,
un ácido sulfónico naftaleno condensado como dispersante, propilén
glicol como agente anticongelante y humectante, un coadyuvante de
suspensión mineral, un coadyuvante de suspensión de goma xantana, un
agente antimicrobiano, un agente de control de la espuma, y agua
desionizada (vehículo).
Los componentes se pueden mezclar en diversas
proporciones para conseguir las características deseadas en la
formulación.
Las formulaciones de esta invención son
suspensiones acuosas Por "acuosa" se entiende que la
formulación es un sistema basado en agua, es decir, se incluyen
solvente no orgánicos en la formulación.
El hecho de que las presentes composiciones estén
basadas en agua es importante desde una perspectiva de estabilidad
química. Se ha demostrado que las formulaciones de suspensión acuosa
de esta invención que contienen 25 g/L de espinosad son químicamente
estables a temperaturas ambiente y elevadas durante al menos seis
meses tal como indica el análisis por HPLC. Las formulaciones son
físicamente estables y fácilmente dispersables en agua para uso.
Para inmersiones tópicas, pulverizaciones, y otras aplicaciones,
tener la espinosina liberada en agua es una gran ventaja. Las
formulaciones se pueden usar sin dilución (sin mezcla) bien como
vertido o esparcido, o se pueden diluir para formar una solución
acuosa homogénea adecuada para uso como inmersión tópica.
Una ventaja inesperada es que estas formulaciones
proporcionan efectividad ectoparasiticida animal total cuando se
aplican como aplicación vertida o esparcida. Cuando se usan las
formulaciones como inmersiones tópicas, por ejemplo, permiten un
tratamiento total fácil de grandes animales como ovejas, cabras y
camélidos, etc., con mínimo "arrastre" de la formulación a
partir de la inmersión diluida tal que aumenta el número de animales
tratados en un baño de inmersión.
El componente insecticida en estas formulaciones
es una espinosina, o un derivado o sal de la misma. Las espinosinas
son macrólidos derivados naturalmente producidos mediante
fermentación de Saccharopolyspora spinosa. La fermentación
produce múltiples factores que incluyen espinosina A y espinosina D
(denominadas también A83543A y A83543D). La espinosina A y
espinosina D son las dos espinosinas que son más activas como
insecticidas. Está comercialmente disponible un producto agrícola
que comprende principalmente estas dos espinosinas bajo el nombre
genérico "espinosad" para aplicaciones de campo.
La espinosina A fue la primera espinosina aislada
e identificada a partir del caldo de fermentación de
Saccharopolispora spinosa. El examen subsiguiente del caldo
de fermentación reveló que S. spinosa produjo numerosas
espinosinas que se han denominado espinosinas A a J (83543A a J). Se
han identificado espinosinas adicionales de las cepas mutantes de
S. spinosa. Las diversas espinosinas se caracterizan por
diferencias en los modelos de sustitución sobre los grupos amino de
la forosamina, en emplazamientos seleccionados sobre el sistema de
anillo tetracíclico y sobre el grupo 2N, 3N,
4N-(tri-O-metil) ramnosa.
El término "espinosina" tal como se usa en
el presente documento se refiere a una o más factores de espinosina
(espinosina, A, B, C, D, E, F, G, H, J, K, L, M, N, O, P, Q, R, S,
T, U, V, W ó Y), un derivado N-dimetilo de uno o más
factores de espinosina, o una combinación de los mismos. Por
conveniencia, los términos "espinosina" o "componente de
espinosina" se usarán también en el presente documento para
denotar un factor de espinosina, un derivado o sal fisiológicamente
aceptable de un factor de espinosina, o una combinación de los
mismos.
Boeck y col. describen las espinosinas
A-H y J (que denominan factores A83543, A, B, C, D,
E, G, H y J) y las sales de las mismas, en las Patentes de Estados
Unidos N^{os} 5.362.634 (publicada el 8 de Nov. de 1994);
5.496.932 (publicada el 5 de Marzo de 1996); y 5.571.901 (publicada
el 5 de Nov de 1996). Mynderse y col. describen las espinosinas
L-N (que denominan factores A83543 L, M, y N), sus
derivados N-dimetilo, y las sales de los mismos, en
la Patente de Estados Unidos Nº 5.202.242 (publicada el 13 de Abr.
De 1993); y Turner y col. describen las espinosinas
Q-T (que denominan factores A83543 Q, R, S y T), sus
derivados N-dimetilo, y las sales de los mismos, en
las Patentes de Estados Unidos N^{os} 5.591.606 (publicada el 7 de
enero de 1997) y 5.631.155 (publicada el 29 de Mayo de 1997). Las
espinosinas K, O, P, U, V, W e Y se describen, por ejemplo, por Carl
V. DeAmicis, James E. Dripps, Chris J. Hatton y Laura I. Karr en la
American Chemical Society's Simposium series: Phytochemicals for
pest control, capítulo 11, "Physical and Biological Properties of
Spinosyns: Novel Macrolide pest-Control Agentes from
Fermentation", páginas 146-154 (1997).
Las espinosinas se pueden aislar en forma de
sales que también son útiles en las composiciones y procedimientos
de esta invención. Las sales se preparan usando procedimientos
normalizados para la preparación de la sal. Por ejemplo, la
espinosina A se puede neutralizar con un ácido apropiado para formar
una sal de adición de ácido. Las sales de adición de ácido adecuadas
representativas se forman mediante reacción bien con un ácido
orgánico o inorgánico, por ejemplo, ácidos sulfúrico, clorhídrico,
fosfórico, acético, succínico, cítrico, láctico, maleico, fumárico,
cólico, pamoico, músico, glutámico, alcanfórico, glutárico,
glicólico, ftálico, tartárico, fórmico, láurico, esteárico,
salicílico, metanosulfónico, bencenosulfónico, sórbico, pícrico,
benzoico, cinámico y similares.
Cuando se preparan las formulaciones de esta
invención, deberá molerse el componente de espinosina hasta un
tamaño medio de partícula de entre aproximadamente 1 a
aproximadamente 15 micrómetros con el fin de formar la suspensión
más adecuada. Un tamaño medio de partícula preferido está entre
aproximadamente 2 y aproximadamente 7 micrómetros, de manera
especial 3 a 7 micrómetros. La molienda se lleva a cabo mediante un
procedimiento de "molienda en húmedo" en el que la espinosina
se expone a tensioactivo suficiente para facilitar el mojado de las
partículas molidas.
Las formulaciones de esta invención comprenden
una cantidad ectoparasiticida del componente de espinosina. Por
"cantidad ectoparasiticida" se entiende una cantidad que
controle efectivamente o mate un insecto diana, parásito, o
ectoparásito cuando se aplica a un animal que tienen bien una
infestación de insectos, parásitos o ectoparásitos o es susceptible
de adquirir tal infestación. Como entienden aquellos expertos en la
técnica, variará la cantidad de espinosina que es ectoparasiticida,
dependiendo de numerosos factores, que incluyen el insecto o
parásito que está siendo controlado, el animal huésped que está
siendo tratado, otros componentes de la formulación y la vía de
administración.
Con el fin de proporcionar una cantidad
ectoparasiticida y formar una suspensión adecuada, la concentración
de espinosina está en el intervalo de entre aproximadamente 0,02 a
aproximadamente 50 por ciento en peso de la formulación. De manera
preferible, la concentración de espinosina estará en un intervalo de
entre aproximadamente 0,1 a aproximadamente 50 por ciento en peso de
la formulación . de manera más preferible incluso, el componente de
espinosina está presente en una cantidad de entre aproximadamente 2
a aproximadamente 5 por ciento en peso de la formulación. Por
ejemplo, una formulación útil es aquella en la que están presentes
25 g de componente de espinosina por litro de formulación.
Las formulaciones de esta invención incluyen
también un dispersante. Un dispersante es un compuesto que es capaz
de contrarrestar la atracción partícula a partícula dentro de una
suspensión acuosa sin reducción significativa en la tensión
superficial del vehículo de la suspensión acuosa (es decir, la
adición del dispersante no reduce la tensión superficial del agua
por debajo de 40 mN/m (dinas/cm)). Un dispersante tiene propiedades
fisicoquímicas que permiten al dispersante orientarse entre las
partículas del ingrediente activo y, en virtud del tamaño y/o carga
del dispersante, reducir la cohesividad o atracción de las
partículas del ingrediente activo para cada una. De manera adicional
para impartir estabilidad física a la mezcla acuosa, los
dispersantes pueden ayudar también en la redispersabilidad de una
mezcla pulverizada diluida. Se deberá seleccionar y usar
cuidadosamente el agente dispersante para evitar problemas tales
como aglomeración, sedimentación y floculación. Cualquier
dispersante que interfiera con la atracción o cohesividad partícula
a partícula en virtud del tamaño y/o carga es útil como dispersante
para los objetivos de la presente invención.
Ambos dispersantes, iónicos y no iónicos, son
útiles en las formulaciones de esta invención, pero se prefieren los
dispersantes iónicos. Los ejemplos incluyen ácidos lignosulfónicos y
las sales de los mismos, sales de alquilo polimerizado, arilalquilo
o naftalén sulfónicas, dispersantes poliméricos de acondicionado
(tales como ATLOX 4913^{TM}, Uniqema), condensado de ácido
sulfónico formaldehído/naftaleno y las sales del mismo, dioctil
sulfosuccinato de sodio y dispersantes aniónicos de alto peso
moolecular. Un dispersante especialmente útil es un ácido sulfónico
formaldehído/naftaleno condensado. Un dispersante de ácido sulfónico
naftaleno condensado adecuado está disponible de Kenkel Corp como
LOMAR PWA^{TM}.
No es crítico el tipo de agua usado en estas
formulaciones. Por ejemplo, puede servir agua de grifo o agua
desionizada. El agua puede tener un intervalo de pH de entre
aproximadamente 5 y aproximadamente 10, con un intervalo de pH ideal
de 6 a 9.
Los tensioactivos usados en las formulaciones de
esta invención mantendrán la suspensión resultante de partículas
molidas con una viscosidad baja, y permitirán un porcentaje alto de
recuperación de sólidos molidos después del procesamiento. Un
tensioactivo es un compuesto que activo en la superficie y reduce la
tensión superficial del agua a \leq 40 mN/m (dinas/cm). Aunque se
pueden usar tensioactivos aniónicos, catiónicos, no iónicos y
anfóteros en estas formulaciones, se prefieren los tensioactivos no
iónicos. Los ejemplos de tensioactivos que son particularmente
útiles incluyen cadenas de octil y nonil fenoles lineales y
ramificados, cadenas de alcoholes etoxilados lineales y ramificados,
y alquil aril éteres etoxilados.
El tensioactivo estará presente en cantidad
suficiente para facilitar el mojado de las partículas molidas del
componente de espinosina. La cantidad de tensioactivo está entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 por ciento en peso de la
formulación. Una cantidad preferida de tensioactivo está entre
aproximadamente 0,1 y aproximadamente 5 por ciento en peso de la
formulación.
A menudo, los tensioactivos no iónicos serán
sólidos eficientemente mojados sin tender a solubilizar las
partículas de tamaño de micrómetros después del molido. Algunos
copolímeros en bloque de
polioxipropileno-polioxietileno que contienen óxido
de etileno son tensioactivos particularmente útiles en las
formulaciones. Estos tensioactivos varían en la capacidad de mojarse
en tanto varía el contenido de óxido de etileno. Los ejemplos son
las series PLURONIC (BASF). Se prefieren especialmente los
tensioactivos PLURONIC P-103^{TM}, PLURONIC
P-104^{TM}, y PLURONIC
P-123^{TM}. Los ensayos cualitativos de mojado de
estos tensioactivos en agua indican una capacidad para mojar el
espinosad de calidad técnica en menos de 30 segundos.
Se pueden añadir numerosos componentes diferentes
opcionales a las formulaciones de esta invención. Los ejemplos de
estos incluyen:
| coadyuvantes de suspensión o espesantes, | compuestos absorbentes de UV, |
| agentes antimicrobianos, | compuestos modificadores de la viscosidad, |
| agentes antiespumantes o desespumantes, | tintes, |
| agentes sustantivos, | perfumes, |
| agentes anticongelantes, | desodorantes, |
| humectantes, y | |
| Vehículos, diluyentes, excipientes o coadyuvantes fisiológica o dermatológicamente aceptables |
Los agentes de suspensión o espesantes ayudan a
la formación de la estructura y en la construcción de la reología de
las formulaciones de suspensión acuosa. Estos agentes imparten
estabilidad física a las suspensiones. Los espesantes aumentan la
viscosidad de la formulación, ayudando por tanto en la suspensión
del ingrediente activo. Están disponibles muchos tipos de
espesantes. Estos incluyen gomas y polisacáridos naturales,
espesantes minerales, y espesantes poliméricos sintéticos.
Las gomas y la clase de los espesantes de
polisacáridos naturales incluyen numerosas gomas, almidones,
celulosas y otros polisacáridos. Los ejemplos de gomas y
polisacáridos naturales son la goma xantana, goma guar, goma de
granos de algarrobo, carragenato, pectina, goma de tragacanto y
tamarindo.
Los ejemplos de espesantes minerales son arcillas
inorgánicas, sílice ahumada y precipitada, hidróxidos de metal
mezclado, y silicatos de metal mezclado. Entre los espesantes
inorgánicos están comercialmente disponibles diversos espesantes de
sílice, que incluyen sílices hidrófilos y sílices hidrófobos. Los
sílices ahumados amorfos hidrófobos son también útiles como aditivos
de espesante. Los ejemplos de sílices hidrófobos son AEROSIL
R-972^{TM} y AEROSIL R-974^{TM}
de Degussa Corporation, Akron, Ohio.
Un espesante mineral preferido para uso en las
formulaciones es un silicato de aluminio magnesio coloidal complejo
refinado y derivado de las arcillas esmectitas naturales. R. T.
Vanderbilt Co. fabrica un coadyuvante de suspensión mineral adecuado
denominado VEEGUM^{TM} y un coadyuvante de suspensión de goma
xantana denominado RHODOPOL 23^{TM}.
Los espesantes poliméricos sintéticos son
polímeros aniónicos, no iónicos, catiónicos o modificados
hidrofóbicamente. Los ejemplos incluyen compuestos tales como
poliacrilatos de sodio, alquilo y alquilcelulosas (que incluyen
carboximetil celulosa de sodio, celulosa etoxilada,
hidroxipropilmetil celulosa, hidroxietil celulosa e hidroxietil
celulosa modificada), celulosa microcristalina, almidones y
almidones modificados, polivinil pirrolidona, polietilén glicol de
peso molecular entre 2000 y 4.000.000 y mezclas de los mismos. De
manera preferible el polímero se selecciona entre el grupo
constituido por poliacilato de sodio, hidroxietil celulosa, cetil
hidroxietil celulosa, polivinil pirrolidona y
poliquaternium-10.
Otros compuestos son también útiles como agentes
espesantes o coadyuvantes de suspensión en las formulaciones. Por
ejemplo, se pueden usar azúcares, sales y otras moléculas pequeñas
tales como urea para aumentar la densidad del agua usada en la
formulación acuosa, ayudando de esta manera en la suspensión de las
partículas de ingrediente activo. Estos compuestos se añaden a la
formulación en una cantidad suficiente para aumentar la densidad de
la solución acuosa para contraactuar las fuerzas físicas que
favorecen la sedimentación externa de las partículas de
suspen-
sión.
sión.
La cantidad de espesante o coadyuvante de
suspensión y la relación de coadyuvante de suspensión al componente
de espinosina varían dependiendo de la concentración deseada del
componente de espinosina en la formulación. De manera general, la
cantidad de espesante mineral está entre aproximadamente 0,3 y
aproximadamente 5 por ciento en peso de la formulación. Por ejemplo,
una formulación útil que contiene 200 g/L de espinosad y 0,2% (p/p)
de goma xantana contiene un 1% (p/p) de silicato de aluminio y
magnesio coloidal complejo (relación 1:5) mientras que cantidades
menores de ingrediente activo o contenido en sólidos, tales como 50
g/L o 25 g/L de espinosad, y un 0,2% (p/p) de goma xantana contienen
un 2% (p/p) de silicato de aluminio y magnesio coloidal complejo
(relación 1:10) en la formulación final.
Como regla general, las suspensiones con un
contenido más alto de sólidos o ingrediente activo son más
eficientes para mojar el molido y suspenderlo en agua que las
suspensiones con un contenido más bajo de sólidos o ingrediente
activo. Las suspensiones con una concentración más baja de
ingrediente activo tienen un contenido alto de agua, requiriendo la
adición de cantidades proporcionalmente más altas de coadyuvantes de
suspensión para suspender los sólidos. La viscosidad de la
formulación de la suspensión acuosa final deberá estar en un mínimo
de manera que se pueda verter fácilmente desde el contenedor y
mezclar con agua para su uso.
A menudo se añaden agentes antimicrobianos a las
formulaciones para evitar el crecimiento microbiano indeseado, de
manera particular si un componente de la formulación soporta dicho
crecimiento. Por ejemplo, cuando se usa goma xantana como agente
espesante para suspender sólidos y conseguir la viscosidad, la
adición de un agente antimicrobiano evita el ataque microbiano de la
goma y la pérdida de viscosidad del producto.
Para este objetivo son útiles una variedad de
agentes antimicrobianos. Algunos productos químico estables como
cloruro de
1-(3-cloroalil)-3,5,7-triaza-1-azoniaadamantano
y
1,2-bencisotiazolin-3-on
son ejemplos de agentes antimicrobianos particularmente útiles. El
compuesto anterior está disponible de Dow Chemical Company como
conservante DOWICIL 75^{TM}; y una solución acuosa del último en
di (propilén glicol) está disponible de Zeneca Biocides como PROXEL
GXL^{TM}. El último agente antimicrobiano es estable en presencia
de aminas y compuestos que contienen amina tales como espinosad y
posee un espectro amplio de actividad frente a los
microorganismos.
Cuando el componente antimicrobiano es un líquido
y el agente espesante se suspende en un agente tal como propilén
glicol, antes de la hidratación, es conveniente incorporar el agente
antimicrobiano en el agente de suspensión.
Usualmente, las formulaciones fluidas acuosas de
esta invención pueden contener entre aproximadamente 0,01 y
aproximadamente 0,5 por ciento en peso de un agente antimicrobiano,
con un intervalo preferido de 0,05 a aproximadamente 0,3 por ciento
en peso. Por ejemplo, una formulación de esta invención contiene
como espesante goma xantana y una solución acuosa de
1,2-bencisotiazolin-3-ona
en di (propilén glicol) a un nivel de 0,2% p/p (2000 ppm). Este
nivel de agente antimicrobiano fue efectivo para preservar la
goma.
Un componente opcional útil en las presentes
formulaciones es un agente antiespumante o desespumante. Los
antiespumantes de poli (dimetilsiloxano) son particularmente útiles.
Se pueden incorporar de manera inicial en el baño de molienda del
espinosad para el control de la espuma. Los ejemplos de estos
agentes son ANTIFOAM A^{TM}, ANTIFOAM
DB-100^{TM}, y ANTIFOAM
AF-100^{TM} (todos disponibles de Dow Corning).
Son también útiles en estas formulaciones otros agentes
antiespumantes.
Otro ingrediente que se puede añadir a las
presentes formulaciones es un agente sustantivo. El término
"agente sustantivo" significa un compuesto que aumenta la unión
o retención de un ingrediente activo (en este caso el componente de
espinosina) a la capa superficial del estrato córneo o al pelo. Los
agentes sustantivos preferidos ayudan también para resistir la
eliminación del componente activo por el agua o por el contacto
físico, tal como el rozamiento. Los ejemplos de agentes sustantivos
útiles incluyen acrilatos, polivinil acetatos, y alcoholes
polivinílicos.
Un procedimiento de fabricación de una
formulación de suspensión acuosa ectoparasiticida estable, dicho
procedimiento comprende
(1) moler en mojado una composición que contiene
una espinosina, o un derivado o sal fisiológicamente aceptable del
mismo, con un tensioactivo, un dispersante, un agente antiespumante
y agua para formar una "composición de molienda" en la que la
espinosina tiene un tamaño medio de partícula que está entre
aproximadamente 1 a aproximadamente 15 micrómetros;
(2) combinar una suspensión acuosa que contiene
aproximadamente 2 a aproximadamente 10 por ciento en peso de un
espesante mineral con una composición de dispersión que contiene
aproximadamente 1 a aproximadamente 4 por ciento en peso de una goma
en un alquilén diol C_{2}-C_{4} para formar una
"composición de suspensión hidratada" que contiene
aproximadamente 0,5 a aproximadamente 8 por ciento en peso del
espesante mineral; y
(3) diluir un primer volumen de la composición de
molienda con un segundo volumen de la composición de suspensión
hidratada para proporcionar la concentración deseada de
espinosina.
De manera alternativa, las formulaciones de esta
invención se pueden preparar mediante (1) fabricar una suspensión
acuosa concentrada del componente de espinosina, (2) diluir el
concentrado hasta las concentraciones apropiadas de espinosina para
uso como vertido, esparcido o concentrado de inmersión, y a
continuación (3) añadir una cantidad suficiente de dispersante para
llevar la relación de espinosina a dispersante en el intervalo de
aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:5.
Un tensioactivo no iónico (tal como PLURONIC
P-123^{TM} es un tensioactivo preferido para
incorporar en la suspensión acuosa de espinosina. Se forma un
"baño de suspensión hidratado" combinando una suspensión
hidratada de un coadyuvante de suspensión que es un complejo
coloidal de silicato de aluminio y magnesio (tal como VEEGUM^{TM})
como una goma xantana hidratada en propilén glicol (tal como
RHODOPOL 23^{TM}). Se necesita que el baño de suspensión hidratada
y agua adicional se combinen con el baño de molienda para evitar la
sinéresis, o separación de fluidos acuosos transparentes de los
sólidos molidos en suspensión. La cantidad apropiada del baño de
suspensión hidratada que se va a combinar con el baño de molienda
para completar la formulación se determina en función del porcentaje
de recuperación del baño de molienda después de la reducción del
tamaño de partícula.
Se recomienda el siguiente orden de adición de la
formulación de inertes para preparar la suspensión hidratada, que se
usa para controlar la viscosidad del producto y evitar la sinéresis
del espinosad molido: (1) añadir todo el complejo coloidal de
silicato de aluminio y magnesio al agua desionizada con una
velocidad alta de agitación y dejar hasta hidratación completa; (2)
añadir la goma xantana al propilén glicol con agitación hasta
dispersar completamente la goma en el glicol; y (3) hidratar
instantáneamente la goma xantana en agua mediante la adición del
apartado (2) al apartado (1) con agitación. No incorporar cantidades
excesivas de aire en la suspensión
En otro aspecto, esta invención proporciona un
artículo de fabricación que comprende material empaquetado y una
formulación para controlar una infestación de ectoparásitos sobre un
rumiante pequeño o animal de compañía contenida dentro del
mencionado material empaquetado, en el que la mencionada formulación
comprende:
a) una dosis unitaria de una cantidad
ectoparasiticida de una espinosina, o un derivado o sal
fisiológicamente aceptable de la misma, molido con un tamaño medio
de partícula de entre aproximadamente 1 a aproximadamente 15
micrómetros, y un tensioactivo en una cantidad efectiva para
facilitar el mojado de las partículas molidas;
b) un dispersante en una cantidad suficiente para
formar una relación en peso de espinosina : dispersante de
aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1%; y
c) agua en la que la cantidad de espinosina está
entre aproximadamente 0,02 y 50 por ciento en peso de la formulación
y en la que la formulación comprende de manera adicional:
- a)
- aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 por ciento en peso de un tensioactivo;
- b)
- aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 por ciento en peso de un espesante mineral;
- c)
- aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 por ciento en peso de una goma; y
- d)
- un agente antimicrobiano aceptable para aplicaciones veterinarias tópicas en una cantidad efectiva para evitar el crecimiento microbiano en la suspensión.
en el que el mencionado material de embalaje
comprende una etiqueta o envoltorio inserto con instrucciones para
administrar la dosis al animal.
Esta invención abarca también el uso de una
formulación tal como se define en la reivindicación 1 para la
preparación de un medicamento para controlar una infestación de
ectoparásitos en un rumiante pequeño o animal de compañía.
El término "controlar" se refiere bien a
eliminar o mejorar una infestación habitual o prevenir una
infestación sobre una animal susceptible. Por "animal" se
entiende un rumiante pequeño o animal de compañía. Los rumiantes
pequeños incluyen ovejas, cabras y camélidos. Los ejemplos de
animales de compañía son perros, gatos, caballos y otros mascotas de
compañía y mantenidas en asociación íntima con seres humanos como
parte de la relación humano-animal.
Una formulación preferida para preparar un
medicamento es una suspensión acuosa que comprende entre
aproximadamente 1 y aproximadamente 50 por ciento en peso de una
espinosina , un dispersante en una cantidad suficiente para llevar
la relación espinosina : dispersante de aproximadamente 3:1 a
aproximadamente 1:5 y aproximadamente 0,1 a aproximadamente 5 por
ciento en peso de un tensioactivo.
En este caso, la suspensión acuosa se aplica
preferiblemente de manera tópica en un protocolo de tratamiento de
vertido o esparcido. En un tratamiento de vertido o esparcido, la
formulación se aplica directamente al pelo y/o piel de la cabeza,
nuca, hombros o espalda del animal, siendo el área tratada menor del
10 por ciento del área superficial del pelo y piel del animal.
Los ingredientes opcionales que se pueden incluir
en la suspensión acuosa usada como un vertido o esparcido incluyen
aproximadamente un 1 a aproximadamente un 5 por ciento en peso de un
coadyuvante de suspensión seleccionado entre espesantes minerales y
gomas, aproximadamente un 0,5 a aproximadamente un 2 por ciento en
peso de un dispersante iónico, hasta un 10 por ciento (p/p) de un
agente sustantivo polimérico para aumentar la sustantividad de la
formulación en pelo y/o piel, y un agente antimicrobiano en una
cantidad efectiva para evitar el crecimiento de microorganismos en
la suspensión acuosa.
Una ventaja de este procedimiento, y de las
suspensiones acuosas de esta invención, es que la espinosina solo
necesita aplicarse semanal o bisemanalmente. Esta característica
permite al cuidador del animal minimizar el esfuerzo necesario para
controlar los ectoparásitos en el animal alargando el período entre
aplicaciones. Otra ventaja es que las formulaciones se pueden
aplicar rápida y fácilmente. De manera adicional, el coste del
equipo de aplicación usado con estas formulaciones es muy bajo en
comparación con el requerido para otras formulaciones
ectoparasiticidas.
De manera adicional a las aplicaciones de vertido
y esparcido, las suspensiones acuosas de espinosina de esta
invención se pueden usar también en inmersiones diluibles en agua y
aplicaciones de pulverización. Además, las formulaciones de
suspensión acuosa pueden ser también útiles para la administración
sistémica del ingrediente activo, tal como para el uso en alimentos
o como una formulación inyectable.
Los siguientes ejemplos ilustran las
formulaciones de esta invención. En los ejemplos, el espinosad usado
(espinosad, calidad técnica'') fue un producto comercialmente
disponible de Dow Agrosciences. En la preparación de las
formulaciones se molió el espinosad hasta un tamaño de partícula de
entre 3 a 7 micrómetros.
Para examinar si la adición de un dispersante
permite una predictibilidad mayor de las concentraciones diluidas
cuando se comparan con dispersiones acuosas desprovistas de dichos
dispersantes, se llevaron a cabo estudios de laboratorio en los que
se evaluaron las suspensiones acuosas en presencia y ausencia del
dispersante. El dispersante usado fue una sal de amonio de un
condensado de naftaleno sulfonado que tenía aproximadamente un 45%
de sólidos. Se usó a concentraciones de 4 a 5% de peso/peso para dar
aproximadamente un 2% de dispersante activo sobre una base de
sólidos.
Las suspensiones se diluyeron en una cantidad
suficiente de agua de grifo o agua desionizada a diversos niveles de
pH para diluir el espinosad hasta una concentración teórica de 100
ppm. Se evaluaron las muestras para la concentración real de
espinosad inmediatamente tras la dilución y después de 24 horas.
La Tabla 1 compara las concentraciones de
espinosad en dos tipos de agua a tres niveles de pH a la vez que las
muestras se diluyeron inicialmente hasta una concentración teórica
de 100 ppm y 24 horas después de la dilución.
\newpage
Como muestra la Tabla 1, incluir un dispersante
mejora mucho las concentraciones de espinosad en formulaciones
acuosas a niveles de pH de 4, 7, y 10 en aguas blandas
(desionizadas) y duras (de grifo). El dispersante ayuda también a
las propiedades de resuspensión (propiedades de remezcla) de la
formulación después de la sedimentación por gravedad de los sólidos
de la suspensión.
Se llevó a cabo un estudio de la formulación de
inmersión para el control de la Cepa Hartley de Bovicola ovis
en oveja. En este estudio se preparó una formulación de suspensión
acuosa (AS) que contenía 1 g/L de espinosad y se diluyó 1:5000 en
agua para formar una solución de inmersión con una concentración de
espinosina de 0,2 ppm. La duración del estudio fue de 56 días, con
conteos de piojos tomados inicialmente, 7, 14, 28, 42, y 56 después
del tratamiento.
La Tabla 2 resume los resultados de este
estudio.
Como muestra la Tabla 2, la inmersión que
contiene 0,2 ppm de espinosad dio un control excelente de piojos en
ovejas inicialmente y después de 56 días. Se considera que una dosis
preferida de espinosad en agua de inmersión para un control efectivo
de los piojos al 100% es de 1,0 ppm, para conseguir un factor de
confianza de 5 veces.
Estudio
1
Se sometieron a almacenamiento prolongado a 40ºC
diversas formulaciones de inmersión que contenían espinosad en un
estudio de estabilidad de almacenamiento químico. La inmersiones 1 y
2 eran concentrados emulsificables de espinosad. En la Inmersión 1
el espinosad se formuló en un solvente de hidrocarburo aromático con
un peso específico de 0,9 a 15,6ºC (60 F) (Aromático 150), y en la
Inmersión 2 se formuló en oleato de metilo como solvente. La
Inmersión 3 fue una suspensión acuosa de espinosad. Se midió la
concentración de espinosad presente en las formulaciones después de
que se expuso a las composiciones a esta elevada temperatura durante
0, 7, 14, 28 y 87 días. Las medidas se hicieron mediante analítica
de HPLC. Las medidas iniciales del día 0 se ajustaron al 100% con el
objetivo de comparar las concentraciones de ingrediente activo
remanente en los últimos momentos. Los resultados de este estudio se
relacionan en la Tabla 3.
Tal como muestra la Tabla 3, las formulaciones
concentradas emulsificables no fueron estables, pero la formulación
de suspensión acuosa fue químicamente estable.
Estudio
2
Se prepararon dos formulaciones que contenían 25
g/L de espinosad, la primera una suspensión acuosa (AS) y la otra
una solución acuosa. Se almacenaron a temperatura ambiente (es
decir, temperatura de habitación) y a 50ºC para comparar la
estabilidad de las dos formulaciones. Se usó la cuantificación
mediante HPLC para medir la concentración de espinosad en diversos
puntos en el tiempo. Los resultados de este estudio se muestran en
la Tabla 4.
Como este estudio muestra, la suspensión acuosa
de 25 g/L de espinosad fue químicamente estable a temperatura que
oscilaban entre la ambiente hasta aproximadamente 50ºC durante 98
días. Sin embargo, las soluciones acuosas de espinosad no
presentaron estabilidad química a largo plazo a temperaturas
ambiente o elevadas.
Se llevaron a cabo dos ensayos para determinar el
grado con que se eliminaba (arrastre) el espinosad a partir del agua
de inmersión después de la inmersión de la oveja. En los ensayos, se
prepararon concentraciones de espinosad en tanque de inmersión de 50
ppm y 5 ppm a partir de una suspensión acuosa que contenía 25 g/L de
espinosad. Ambos ensayos implicaban sumergir 10 ovejas Dorset sin
cruzar en 70 galones (265 litros) de agua tratada. Cada animal se
sumergió durante 30 segundos de duración, con la cabeza sumergida
dos veces. Se tomaron muestras del agua de inmersión para análisis
de HPLC, inicialmente y después de que se sumergió cada oveja. Se
determinó también el pH del agua después de que se sumergió cada
animal. Una concentración en tanque de inmersión de 5 ppm de
espinosad proporcionará el control de los piojos en la oveja.
Espinosad es una buena solución a una concentración comprendida
entre 5 y 50 ppm.
Durante el ensayo de 50 ppm, se perdieron
aproximadamente 1,5 galones (5,7 litros) de agua de inmersión desde
el tanque de inmersión por cada animal sumergido. De nuevo, el pH
del tanque de inmersión aumentó después de que cada oveja se
sumergiera en el tanque. La concentración de espinosad en el agua de
inmersión disminuyó aproximadamente un 14% después de sumergir 10
ovejas.
De esta manera, el estudio mostró cambio
similares en el pH y la concentración de ingrediente activo
asociados con la inmersión de las ovejas en las suspensiones
diluidas con concentraciones finales de 50 ppm y 5 ppm. Estos
estudios en ovejas indicaron un arrastre mínimo de espinosad a
partir del agua de inmersión diluida después de sumergir un número
limitado de animales.
Se preparó un concentrado de 25 g/L de espinosad
que tenía los siguientes componentes preparados como sigue:
| Componente | Cantidad, % p/p |
| Espinosad, calidad técnica @ 92% | 2,7 |
| Solución dispersante (LOMAR PWA^{TM}) (44%) | 4,5 |
| Espesante mineral (VEEGUM^{TM}) | 1,0 |
| Agente antimicrobiano (PROXEL GXL^{TM}) | 0,2 |
| Propilén glicol | 10,0 |
| Goma Xantana (RHODOPOL 23^{TM}) | 0,2 |
| Tensioactivo (PLRONIC P123^{TM}) | 1,0 |
| Antiespumante, solución al 30% (ANTIFOAM C^{TM}) | 0,2 |
| Agua desionizada | 80,2 |
Se prepararon tres soluciones patrón en
recipientes separados de acero inoxidable con agitación. Se fabricó
una solución patrón al 10% (Solución A) del tensioactivo. El
tensioactivo usado fue una pasta a 20ºC y de esta manera se calentó
a 50ºC para licuarlo. Se requirió un mezclado moderado para su
disolución/dispersión en agua.
Se preparó una segunda solución patrón (Solución
B) del espesante mineral como un hidrato al 5-10%
(siendo la más usual con 5%) en agua usando un mezclador de alta
cizalladura (es decir, un dispersador Cowles) para asegurar la
disolución/dispersión. El ciclo de tiempo requerido fue
aproximadamente de 4 horas.
En la tercera solución patrón (Solución C) se
hidrató la goma xantana fabricando una suspensión de polvo seco en
propilén glicol que contenía la cantidad total del agente
antimicrobiano y se dispersó la suspensión en agua bajo esfuerzo
moderado. Usualmente, los hidratos de goma xantana se preparan al
nivel del 1-2% en peso, siendo preferido con un
1,5%. En esta etapa se puede usar todo el propilén glicol, o se
puede añadir alguno al recipiente de premolido si se desea.
La Solución patrón A, el dispersante, el agua
desionizada y el antiespumante se añadieron al recipiente de
premolido. Se puede añadir aquí también cualquier propilén glicol no
usado en la preparación de la Solución C. Los contenidos se
mezclaron hasta que fueron homogéneos. Se puede añadir a esta etapa
la cantidad total de Solución B o demorarla hasta la recuperación
del material posmolido. A continuación, se añadió lentamente el
espinosad bajo agitación moderada. Después que se completó la
adición fue necesario aumentar el esfuerzo para evitar los flotantes
y asegurar el mojado. Para asegurar el mojado apropiado y la
reducción de los flóculos de espinosad, se recomienda el uso de un
homogenizador con rotor/estátor de acero inoxidable, con su efluente
recirculando hacia el interior del recipiente de premolido,
Los contenidos del recipiente de premolido se
desplazaron hasta una operación de molido en mojado (molido con
perlas de acero inoxidable, preferido el horizontal) para conseguir
la reducción adicional del tamaño de partícula. El material molido y
el enjuagado del molido se recogieron en un recipiente de acero
inoxidable, tarado, con agitación (recipiente del posmolido). La
cantidad de material posmolido recuperado se registró y comparó de
manera relativa con una recuperación teórica para determinar el
porcentaje de recuperación.
A partir del porcentaje de recuperación, se
calculó la cantidad exacta de Solución C (goma xantana hidratada)
para proporcionar el producto final. Si no se añadió Solución B en
la etapa de premolido, se realizo el uso del mismo cálculo con la
Solución C para determinar la cantidad de Solución B a añadir ahora.
La cantidad calculada de Solución C (y Solución B si es necesario)
se añadió al material posmolido con agitación suave (aleta de la
hélice a aproximadamente 500 rpm), y se dejó agitar durante 1 hora.
Se tomó una muestra del producto final para ensayar la viscosidad,
el tamaño de partícula y el peso específico.
Se preparó como sigue una suspensión acuosa que
contenía 0,2 g de espinosad.
Para preparar la suspensión acuosa de 0,2 g/L, se
llevan a cabo las siguientes etapas: el espinosad de calidad técnica
(0,03 g) se mezcla con el tensioactivo (3,0 g), el dispersante (0,15
g), el agua desionizada (7,52 g) y el antiespumante (0,15 g) y el
molido en mojado se coloca en un molino de bolas para formar un baño
de molienda.
De manera separada, se preparó un baño de
suspensión hidrato como sigue: añadir goma xantana (0,3 g) a
propilén glicol (15 g) y agente antimicrobiano (0,3 g) con mezclado.
Añadir espesante minera (3 g) a agua desionizada (120, 55 g) con
mezclado. Dejar dispersar completamente la goma xantana dentro del
propilén glicol; añadir a continuación la goma xantana/propilén
glicol al espesante mineral hidratado con mezclado
Para formar el producto de suspensión acuosa
final, añadir el baño de molienda a una cantidad de solución hidrato
suficiente para formar una suspensión acuosa con una concentración
final de espinosad de 0,2 g/L.
Se preparó como sigue una suspensión acuosa que
contenía 480 g/L de espinosad
Mezclar el espinosad con el tensioactivo, el
dispersante, el agua desionizada (90,74 g) y 2 g de antiespumante, y
el molido en mojado se coloca en un molino de bolas para formar un
baño de molienda. Un dispersante de lignosulfato adecuado es Reax
88B^{TM}, Westvaco Corporation, Inc. La recuperación del baño de
molienda fue del 66,20%.
De manera separada, preparar como sigue el baño
de suspensión hidrato: añadir la goma xantana al propilén glicol con
mezclado, añadir a continuación el espesante mineral a 28,3 g de
agua desionizada y el agente antimicrobiano con mezclado. Dejar
dispersar completamente la goma xantana dentro del propilén glicol
antes de añadir la goma xantana/propilén glicol al espesante mineral
hidratado con mezclado.
El producto final se forma añadiendo 28,27 gramos
de la suspensión hidratada y mezclando hasta uniformidad.
Claims (6)
1. Una formulación ectoparasiticida estable en
suspensión acuosa que comprende una cantidad ectoparasiticida de una
espinosina, o un derivado o sal fisiológicamente aceptable de la
misma, molida hasta un tamaño medio de partícula de entre
aproximadamente 1 a aproximadamente 15 micrómetros, y un
tensioactivo en una cantidad efectiva para facilitar el mojado de
las partículas molidas, un dispersante en una cantidad suficiente
para formar un dispersante de espinosina con una relación en peso de
3:1 a aproximadamente 1:5, y agua en la que la cantidad de
espinosina está entre aproximadamente 0,02 y aproximadamente 50 por
ciento en peso de la formulación y en la que la formulación
comprende de manera adicional:
a) aproximadamente 0,1 a aproximadamente 10 por
ciento en peso de un tensioactivo;
b) aproximadamente 0,3 a aproximadamente 5 por
ciento en peso de un espesante mineral;
c) aproximadamente 0,05 a aproximadamente 3 por
ciento en peso de una goma; y
d) un agente antimicrobiano aceptable para
aplicaciones veterinarias tópicas en una cantidad efectiva para
evitar el crecimiento microbiano en la suspensión.
2. Un artículo de fabricación, que comprende
material de embalaje y una formulación para controlar una
infestación de ectoparásitos en un rumiante pequeño o animal de
compañía contenida dentro del mencionado material de embalaje, en el
que la mencionada formulación comprende:
una dosis unitaria de una formulación de acuerdo
con la reivindicación 1, y
en el que el mencionado material de embalaje
comprende una etiqueta o envoltorio inserto con instrucciones para
la administración de la dosis al animal.
3. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 para uso en el control de una infestación de
ectoparásitos en un rumiante pequeño o animal de compañía.
4. Una formulación de acuerdo con la
reivindicación 3 en la que la formulación se aplica a la cabeza,
nuca, hombros y lomo del animal mediante un protocolo de vertido o
aplicación puntual siendo el área tratada menor del 10 por ciento
del área superficial del pelo y la piel del animal.
5. El uso de una formulación de acuerdo con la
reivindicación 1 en la preparación de un medicamento para controlar
una infestación de ectoparásitos en un rumiante pequeño o animal de
compañía.
6. El uso de acuerdo con la reivindicación 5 en
el que la formulación se aplica a la cabeza, nuca, hombros o lomo
del animal mediante un protocolo de vertido o aplicación puntual
siendo el área tratada menor del 10% del área superficial del pelo y
la piel del animal.
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