KR20020020780A - 니트로이미다졸 함유 피부 질환용 외용제 - Google Patents

니트로이미다졸 함유 피부 질환용 외용제 Download PDF

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Abstract

하기 일반식 (I)
(I)
(식 중, R1, R3및 R4는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 니트로기, 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환된 저급 알케닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 저급 알킬기, 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 치환된 저급 알케닐기를 나타냄. 단, R1, R3및 R4중 어느 하나는 니트로기임)
으로 나타내어지는 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 피부 질환용 외용제.

Description

니트로이미다졸 함유 피부 질환용 외용제 {NITROIMIDAZOLE EXTERNAL PREPARATIONS FOR DERMATOSIS}
(아토피성 피부염)
아토피성 피부염은 IgE가 관여되는 I형 알레르기 반응이라 불리고 있고, 지금까지 IgE가 관여되는 PCA 반응을 억제하는 작용을 가지는 화합물을 유효 성분으로 하는 아토피성 피부 질환 치료용 외용제가 다양하게 개발되고 있다. 그러나, 실제의 적용에 있어서는 그다지 유효한 것이 없어, 아토피성 피부 질환치료용 외용제로는 아직까지도 부신 피질 호르몬인 스테로이드제가 그 주류를 차지하고 있는 것이 현재 상황이다.
현재, 아토피성 피부염 및 이에 관련된 피부 질환이나 기타 피부 질환에 사용되고 있는 스테로이드제는 우수한 치료 효과를 가지는 것이지만, 장기에 걸쳐 사용하면, 시상 하부, 하수체, 부신 피질계 기능의 억제가 일어나는 등의 전신적 부작용이 발생한다. 또, 외용제이더라도 국소적으로는 피부 감염증의 악화, 부신 피질 호르몬에 특유의 좌창 등의 피부 증상의 부작용을 나타내는 것이 많고, 투여 기간 동안의 반흔, 간반, 작란반 등과 투여 중지 후의 리바운드의 문제도 지적되고 있다.
이들 문제를 때문에, 면역 억제제, 항히스타민제 또는 항알레르기제 등이 아토피성 피부염의 치료제로서 개발되고 있다. 그러나, 면역 억제제에 관해서는 세균성 피부 감염증의 악화 등이 문제이며, 또한, 항히스타민제는 약진(藥疹) 등의 부작용을 가진다고 하는 문제가 있었다.
이와 같은 원인이 특정되어 있지 않은 아토피성 피부염에 관해, 증상을 가지는 환자와 그 가족은 매일 소양(搔痒)이나 통증, 불면 등의 여러 가지 증상으로 고통받고, 병ㆍ의원에서의 치료 외에 민간 치료 등에 의존하고 있는 것이 실상이며, 각 대학, 병원 등, 치료 기관도 이렇다 할 치료법은 확립되어 있지 않은 것이 현재 상황이며, 스테로이드계 항염증 외용제를 대신할, 부작용이 없는 보다 유효한 아토피성 피부염의 치료용 또는 예방용 외용제의 개발이 조급히 요망되고 있었다.
(건선)
피부병 중 건선은 가장 치료되기 어려운 것 중 하나로, 그 발현의 메카니즘은 명확하지 않으며, 그 증상은 재발을 반복하고, 근본적인 치료법은 확립되어 있지 않다.
건선의 치료법으로는 건선의 부위, 증상 등에 의해 살리실산 연고, 요소 연고, 보습을 목적으로 한 연고, 비타민 A 연고 등의 연고류, 온열 요법, 부드러운 X 요법, 트라닐라스트, 시클로스포린, 메토트렉사트 등을 연고류로 한 연고 등에 의한 치료법이 있지만, 거의 치유 효력은 없고, 스테로이드 외용제가 이들보다 비교적 효력이 있기 때문에 주로 사용되고 있다. 오늘날, 건선에 있어서의 스테로이드 외용제의 효과는 다른 피부병에 대한 치료 효과만큼 치료 능력은 없으나, 그 외에 사용될 수 있는 치료법이 없기 때문에, 스테로이드 외용제의 장기 사용으로 치료가 행해져 왔다. 그러나, 주지한 대로, 스테로이드 외용제에 의한 부작용이 문제시되고 있다.
건선의 치료에 있어서는, 스테로이드 외용제의 치료 효과, 부작용 등의 문제가 있어 이들 대신 요즈음은 비타민 D3 외용제가 주목되고 있다. 예를 들면, 현재 시판되고 있는 활성형 비타민 D3 외용제로는 타칼시톨(Tacalcitol)이 있고, 스테로이드 외용제와 같은 부작용은 없고, 치료 효과도 스테로이드 외용제와 비교하여 비교적 좋은 것으로 알려져 있다.
그러나, 상기 스테로이드 외용제, 비타민 D3 외용제에 의한 치료에 있어서도, 치료 기간은 수주간에서 수개월은 물론, 긴 환자의 경우는 몇년부터 수십년의 장기에 걸쳐 치료를 행하고 있다. 또, 환자의 대부분은 재발로 인해 고생하고, 다시 장기간에 걸친 치료에 들어가고 있다.
따라서, 건선을 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 외용제가 있으면, 이러한 문제를 해결할 수 있어 그와 같은 외용제가 오랫동안 요망되고 있었다.
(액취, 체취 및 취한증)
액취는 발냄새와 같은 체취로, 피부의 모공에 있는 아포크린선으로부터 분비되는 아포크린 땀의 성분이 각종 상재 세균에 의해 분해된 결과 생겨 악취를 발생시키는 것으로 생각되고 있다. 액취증의 의료상 치료로는 예를 들면, 염화알루미늄액, 포르말린 알코올액 등의 외용제가 처방되어 사용되고 있지만 이들은 제한(制汗) 작용에 의해 냄새를 어느 정도 억제하더라도 모두 소실시키는 것이 아니라, 재차 발한에 의해 냄새가 재발한다. 또, 이들 의약품의 사용 후에는 피부의 염증, 소양, 발적 등 부작용의 발현이 높은 것으로 알려져 있다.
그러나, 현재, 피부과 영역에서 액취증, 발냄새 등 체취의 치료에 대한 의료용 의약품은 없다. 상기, 염화알루미늄액, 포르말린 알코올액 등의 공지된 제한제로서는 만족할만한 치료상의 결과가 얻어지지 않는 것이 현재 상황이다.
이로 인해, 수술 요법으로 겨드랑이의 피부를 절제하여 아포크린선을 제거하는 방법이 있으나, 많은 수고를 요하고, 또 수술 후에 넓은 범위에 걸친 수술 흔적, 피부나 근의 위축, 켈로이드(keloid)형 등이 남을 수 있고, 경제적으로도 부담이 크고, 재발하는 경우도 비교적 많다. 또, 수술의 실수에 의해 신경에 장애를 호소하는 후유증도 자주 발생하고 있다. 이러한 수술 요법에 의한 번거로움, 수술 흔적, 또한 부작용이나, 후유증 등 정신적인 고통은 본인이 아니면 알 수 없는 고통이다.
따라서, 액취, 체취 및 취한증에 대해 경제적이고, 환자에게 고통을 부여하지 않는 외용의 치료 또는 예방약이 요망되고 있었다.
(색소 침착, 기미, 반흔)
약진, 화상, 헤르페스, 켈로이드, 포창 등에 의한 후유증으로서의 반흔, 자외선 조사 또는 화장품 등에 의한 색소 침착, 기미 등은 생활에 중대한 영향을 미침에도 불구하고, 지금까지 유효한 외용약이 없어 이들의 개발이 요구되고 있었다.
(접촉성 피부염 등)
접촉성 피부염, 식물 피부염 또는 충자증의 치료 또는 예방, 피부 소양증 또는 약진의 치료 또는 예방, 동창의 치료 또는 예방, 홍피증의 치료 또는 예방, 백선의 치료 또는 예방, 화농성 피부 질환의 치료 또는 예방, 욕창의 치료 또는 예방, 외상의 치료 또는 예방 및 장서 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍색 비강진, 지베르 장미색 비강진, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반, 다리에 원심성 환형 홍반), 만성 원판증 홍반성낭창(lupus erythematosus) , 약진ㆍ중독진, 원형 탈모증, 열상(반흔, 켈로이드를 포함), 천포창(天疱瘡)군, 쥬어링 포진상 피부염(유천포창을 포함), 지루성 피부염, 피부 구내염, 칸디다증(지간 미란증, 간찰진ㆍ피부 칸디다증, 유아 기생균성 홍반, 조위염, 외음 칸디다증) 또는 전풍에 대해서도, 부작용을 갖지 않고, 효과적으로 치료 또는 예방할 수 있는 외용제가 요망되고 있다.
또한, 본 발명의 니트로이미다졸 유도체 중, 메트로니다졸 및 티니다졸에 관해서는 다음과 같은 것이 알려져 있다.
화합물 메트로니다졸[2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에탄올]은 1957년 롱프랑ㆍ롤러사(프랑스) Jacob에 의해서 합성된 니트로이미다졸 유도체이며, 메트로니다졸이 강한 항트리코모나스 작용을 가지는 것은 Cosar 및 Julou에 의해 발견되었다. 1959년에 Durel이 처음으로 인간 트리코모나스증에 이 제제를 이용하여 트리코모나스 원충을 소실시킨 것을 보고했다. 또, 이질 아메바에 대해서도 강한 항균력을 갖는 것이 알려져 있다. 또한, 기타 혐기성 균에 대해서도 경구 투여 및 국소적 투여에 대해서도 살균 작용을 가지고 있는 것이 보고되고, 그 작용 메카니즘은 상기 메트로니다졸의 니트로기가 미생물에 의해 환원되고, 이것이 미생물의 DNA의 이중나선 절단 등의 기능 장애를 일으켜 분열 증식을 제어하기 때문이라고 생각되고 있다.
티니다졸은 경구적으로 사용되었던 화학 요법제인 메트로니다졸보다 더 강력한 작용을 가지고, 또한 독성이 낮은 화합물로서, 1966년에 미국의 파이자사에 의해 합성된 것이며, 주로 항트리코모나스 작용을 가진다. 따라서 지금까지 질트리코모나스에 의한 감염증뿐만 아니라, 외음부, 자궁 경관 내, 요로계, 직장 등에 감염되어 있는 Trichomonas vaginalis에 대하여 우수한 효과를 가질 뿐 아니라, 혐기성 균에 대해서도 항균력을 가지는 화합물로서, 임상적으로 사용되어 온 것이다. 그 작용 메카니즘은 티니다졸의 니트로기가 미생물에 의해 환원되어 이 환원체가 미생물의 DNA의 이중나선 절단 등의 기능 장애를 일으켜 미생물의 분열 증식을 제어하기 때문이라고 생각되고 있다.
또, 메트로니다졸에 관해서는, 그 투여가 면역에 미치는 영향으로서 하기와 같은 것이 알려져 있다. 즉, Int. Arch. Allergy appl. Immun.,54, 422(1977)에서, 메트로니다졸을 경구 투여한 마우스에서는 만손(Manson)주 혈흡충의 알의 정맥내 주입에 의한 육아종의 형성을 저해했으나, 비특이적인 육아종의 형성은 저해하지 않은 것이 밝혀져 있고, Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys,9, 701(1983)에서는 메트로니다졸의 복강 내 투여가 디니트로플루오로벤젠으로 감작된 마우스에 있어서 디니트로플루오로벤젠에 의해 야기되는 귀의 부음을 억제하는 것이 알려져 있다. 또, Indian J. Exp. Biol., 25, 177(1987)에서 메트로니다졸의 복강 내 투여가 토끼의 체 내에서의 TBA 백신에 대한 항TBA 항체가의 상승을 유의적으로 억제하는 것, 및 Indian J. Exp. Biol., 29, 867(1991)에서, 메트로니다졸의 복강 내 투여가 양 적혈구의 정주에 대한 지연형 면역 반응을 억제하는 것 및 백혈구 유주 억제 작용을 나타내는 것이 밝혀져 있다. 또한, 메트로니다졸이 염증에 부여하는 영향으로는 메트로니다졸의 외용제가 술 등의 염증성 피부 질환에 유효한 것(국제 공개 공보 WO88/06888, 국제 공개 공보 WO89/06537, 국제 공개 공보 WO94/08350, 국제 공개 공보 WO96/01117, 국제 공개 공보 WO98/27960)이 알려져 있다. 이에 더하여, Mykosen,27, 475(1984)에서는 메트로니다졸이 P. ovale 등에 항균 작용을 나타내지 않는 농도에서 치료 효과를 나타내는 것은 항염증 활성에 의한 것이라고 되어 있고, Br. J. Dermatol., 114, 231(1986)에서는 메트로니다졸은 활성 산소종의 생산 억제 활성을 가지고, 메트로니다졸이 술에게 대해 유효한 것은 부분적으로는 항염증 활성에 의한 것으로 되고 있고, International Surgery,60, 75(1975)에서는 메트로니다졸의 경구 투여가 발 피부 궤양에 유효한 점이 제시되어 있다.
한편, 티니다졸에 관해서는, 면역에 관해 Indian J. Exp. Biol., 29, 867(1991)에서, 티니다졸의 복강 내 투여가 양(羊) 적혈구의 정주에 대한 지연형 면역 반응을 억제하는 경향을 나타내고, 백혈구 유주 억제 작용을 나타내는 것이명확하게 되어 있다. 또한 염증에 관해서는 티니다졸의 외용제의 피부 염증 치료용도(국제 공개 공보 WO93/20817, 국제 공개 공보 WO98/27960)가 알려져 있다.
그 외, 메트로니다졸의 건선 치료 용도에 대해서는 미국특허공보 US4,491,588에는 메트로니다졸의 경구제가 건선의 치료에 유효하다라고 개시되어 있고, 메트로니다졸의 외용제로 치료할 수 있는 염증성 질환의 하나로서 건선이 국제 공개 공보 WO96/01117에 개시되어 있다.
그러나, 상기 문헌 중 면역에 관한 문헌에서 관찰되고 있는 것은 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys,9, 701(1983)을 제외하면, 모두 피부 표면 이외에서의 면역 반응이며, 또 관찰된 면역 억제 효과도 임상에서 사용되는 면역 억제제와 비교하여 현저하게 낮고, 메트로니다졸 또는 티니다졸의 외용제가 아토피성 피부염의 치료제로서 유효하다고 기대할 만한 것은 아니라고 생각된다. 또, 유일하게 피부 표면에서의 면역 반응을 관찰하고 있는 Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys, 9, 701(1983)에서 이용되고 있는 접촉성 피부염 모델에서의 유효성과 아토피성 피부염의 치료에서의 유효성은 상관성이 없다. 또한, 일반적인 염증 질환 치료제가 아토피성 피부염 치료 용도로 이용된다고 하는 사실도 알려져 있지 않다. 이에 더하여, 니트로이미다졸 유도체를 아토피성 피부염의 치료 용도로 이용하는 것에 대해서는 지금까지 알려지지 않았다.
또, 미국특허공보 US4,491,588에 개시되어 있는 것은 메트로니다졸의 경구에 의한 건선 치료이며, 마찬가지로 건선의 치료에 유효하다고 개시되어 있는 케토코나졸에 관해서는 경구제(미국특허공보 US4,491,588) 및 외용제(미국특허공보US4,569,935)로서 권리화되어 있으나, 메트로니다졸에 대해서는 경구제밖에 권리화되어 있지 않다. 본원은 메트로니다졸의 외용제가 경구제보다 효과 및 독성 면에서 우수하다는 것을 발견한 것이다. 또한, 국제 공개 공보 WO96/01117에 제시된 건선의 치료 용도는 일반적인 염증 질환의 하나로서이며, 개시 내용도 아라키돈산에 의한 국소 자극에 기인하는 수종의 형성을 메트로니다졸의 외용제가 억제할 수 있는 것을 나타낼 뿐이며, 출원인 자신이 "사이클로옥시게나아제 또는 리폭시게나아제 반응 억제제(인도메타신, 나프록센, 페닐부타존 등), 도관 혈장 역류를 저지하는 것이 가능한 약제(혈관 수축제 등) 등의 종래의 비스테로이드 항염증제가 이 모델에서는 우수한 반응 억제제이다"라고 기재되어 있는 바와 같이, 종래의 비스테로이드 항염증제(NSAID)도 우수한 작용을 나타내는 실험 시스템이며, 그 작용의 확인만으로 "습진, 건선, 술, 심상성 좌창, 궤양, 지루성 피부염" 등의 치료에 사용할 수 있는 것을 연역한 것이지만, 건선의 발현 원인은 불명확하고, 대부분의 NSAID는 건선에 대한 치료 효과를 나타내지 않으며, 실제로 건선의 치료 효과를 확인하고 있지 않기 때문에, 상기 출원은 본원의 인용예로는 되지 않을 것으로 생각한다.
본 발명은 니트로이미다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 피부 질환의 예방, 치료 또는 개선용 외용제, 니트로이미다졸 유도체의 피부 질환의 예방, 치료 또는 개선용 외용제 제조에서의 사용, 및, 니트로이미다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 피부 질환의 예방, 치료 또는 개선용 외용제를 이용한 피부 질환의 예방 및 치료에 관한 것이다.
본 발명자들은 아토피성 피부염의 치료 또는 예방제에 대해 예의 연구를 행한 결과, 니트로이미다졸 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 외용제가 아토피성 피부염 치료 또는 예방제로서 매우 유효하며, 또한 안전성이 높고 부작용이 나타나지 않는 점을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다. 또, 지금까지 곤란했던안면의 아토피 및 소아의 아토피에 대한 치료 및 예방에 대해 특히 유효한 점을 발견했다.
또한, 본 발명자들은 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 외용제가 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선에 유효하며, 건선의 치료 또는 예방에 유효하며, 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방에 유효한 것을 발견하고, 이에 더하여, 접촉성 피부염, 식물 피부염 또는 충자증의 치료 또는 예방, 피부 소양증 또는 약 진의 치료 또는 예방, 동창의 치료 또는 예방, 홍피증의 치료 또는 예방, 백선의 치료 또는 예방, 화농성 피부 질환의 치료 또는 예방, 욕창의 치료 또는 예방, 외상의 치료 또는 예방 및 장서 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍색 비강진, 지베르 장미색 비강진, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반, 다리에 원심성 환형 홍반), 만성 원판증 홍반성낭창, 약진ㆍ중독진, 원형탈모증, 열상(반흔, 켈로이드를 포함), 천포창군, 듀링 포진상 피부염(류천포창을 포함), 지루성 피부염, 피부 구내염, 칸디다증(지간 미란증, 간찰진ㆍ피부 칸디다증, 유아 기생균성 홍반, 조위염, 외음 칸디다증) 또는 전풍의 치료 또는 예방에도 유효한 것을 발견했다.
본 발명자들은 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 외용제에 크로타미톤이 함유되어 있는 경우에 항소양 효과(antipruritic effect)가 빨리 나타나는 것을 발견했다.
본원의 다른 과제는,아토피성 피부염의 치료 또는 예방, 피부의 기미, 색소침착 또는 반흔의 개선, 건선의 치료 또는 예방, 및, 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방하는 피부 질환용 외용제를 제조하기 위한 니트로이미다졸 유도체의사용이며, 또한 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 피부 질환용 외용제를 이용한 이들 질환의 치료, 예방 및 개선이다.
또, 본 발명자들은 니트로이미다졸 유도체 중 최소한 1종의 화합물과, 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 외용제가 이들 니트로이미다졸 이외의 약제의 농도를 저감시키고, 그 부작용을 없애는 것 및 즉효성이 있는 것을 발견하고, 또한 이들 니트로이미다졸 유도체 이외의 약제의 농도가 그 자체로 약효를 나타내지 않는 농도더라도, 동일한 효과를 나타내는 것을 발견했다.
본 발명의 피부 질환의 치료, 예방 또는 개선용 외용제는 유효 성분으로서
니트로이미다졸 유도체인 하기 일반식 (I)
(I)
(식 중, R1, R3및 R4는 서로 다른 것으로부터 독립되어 동일하거나 다르고, 수소 원자, 니트로기, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2이상 치환되는 저급 알케닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기를 나타냄. 단, R1, R3및 R4중 어느 하나는 니트로기임)로 표시되는 화합물, 약리학상 허용되는 그의 염, 그것의 에스테르 또는 기타 유도체를 함유한다.
<치환기군 α>
저급 알킬옥시기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬옥시기, 저급 알킬카르보닐옥시기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬술포닐기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬술포닐기, 사이클로알킬기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 사이클로알킬기, 헤테로아릴기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 헤테로아릴기, 아릴기 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 아릴기.
<치환기군 β>
히드록시기, 메르캅토기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알케닐기, 시아노기, 카르복시기, 카르바모일옥시기, 카르복시아미드기, 티오카르복시아미드기 및 모르폴리노(morpholino)기.
상기 외용제 중 바람직하게는,
(1) R4가 니트로기인 외용제,
(2) (1)에 있어서, R1및 R2가 동일하거나 다르고, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기이며, R3가 수소 원자인 외용제,
(3) (2)에 있어서, <치환기군 α>이 저급 알킬옥시기이며, 또한, <치환기군 β>이 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 사이클로알킬기, 헤테로아릴기 및 아릴기인 외용제,
(4) (3)에 있어서, <치환기군 β>이 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자 또는 헤테로아릴기인 외용제,
(5) (3)에 있어서, R1이 저급 알킬기인 외용제,
(6) (3)에 있어서, R2가 히드록시기로 치환된 저급 알킬기인 외용제,
(7) (2)에 있어서, <치환기군 α>이 저급 알킬술포닐기 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬술포닐기이며, <치환기군 β>이 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알케닐기, 시아노기, 카르복시기, 사이클로알킬기 및 아릴기인 외용제,
(8) (7)에 있어서, R1이 저급 알킬기, 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬기인 외용제,
(9) (7)에 있어서, R2가 저급 알킬술포닐기, 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬술포닐기로 치환된 저급 알킬기인 외용제를 들 수 있다.
또, 상기 (1) 내지 (2), (3) 내지 (5) 또는 (7) 내지 (8)는 번호가 커짐에 따라, 보다 바람직한 화합물을 나타내고, 일반식 (I)에 있어서, R1내지 R4를 (1) 내지 (9)로부터 임의로 선택하고, 또 이들을 임의로 조합하여 얻어진 외용제도 바람직하며, 더욱 바람직하게는 (5)-(6) 및 (8)-(9)이며, 이보다 더 바람직하게는 하기 군으로부터 선택되는 외용제이다.
<화합물군>
2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에탄올(일반명: 메트로니다졸)
1-(2-에틸술포닐에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸(일반명: 티니다졸).
상기에서, R1내지 R4의 "저급 알킬기" 및 "<치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기"의 "저급 알킬기"로는 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필,n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬기이며, R1에 있어서 더욱 바람직하게는 메틸기이며, R2에 있어서 더욱 바람직하게는 에틸기이다.
상기 식에 있어서, R1내지 R4, 치환기군 α 및 치환기군 β에서의 "저급 알케닐기" 및 "<치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기"의 "저급 알케닐기"로는 예를 들면, 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 탄소수 2 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄 알케닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 3 내지 5개의 직쇄 또는 분기쇄 알케닐기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 β에서의 "할로겐 원자"란 예를 들면, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요소 원자를 들 수 있고, 바람직하게는, 불소 원자 또는 염소 원자이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 α 및 치환기군 β에서의 "저급 알킬옥시기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬옥시기"의 "저급 알킬옥시기"이란 상기 "저급 알킬기"가 산소 원자에 결합한 기를 말하고, 그와 같은 기로는 예를 들면, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, s-부톡시, tert-부톡시, n-펜톡시, 이소펜톡시, 2-메틸부톡시, 네오펜톡시, n-헥실옥시, 4-메틸펜톡시, 3-메틸펜톡시, 2-메틸펜톡시, 3,3-디메틸부톡시, 2,2-디메틸부톡시, 1,1-디메틸부톡시, 1,2-디메틸부톡시, 1,3-디메틸부톡시, 2,3-디메틸부톡시와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬옥시기이며, 더욱 바람직하게는 메톡시기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 α에서의 "저급 알킬카르보닐옥시기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬카르보닐옥시기"의 "저급 알킬카르보닐옥시기"란 상기 "저급 알킬기"가 카르보닐옥시기에 결합한 기를 말하고, 그와 같은 기로는 예를 들면, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 펜타노일옥시, 피발로일옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 헥사노일옥시와 같은 탄소수 2 내지 7의 직쇄 또는 분기쇄 알킬카르보닐옥시기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 2 내지 4개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬카르보닐옥시기이며, 더욱 바람직하게는 포르밀옥시기 또는 아세틸옥시기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 α에서의 "저급 알킬술포닐기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬술포닐기"의 "저급 알킬술포닐기"란 상기 "저급 알킬기"가 술포닐기에 결합한 기를 말하고, 그와 같은 기로는 예를 들면, 메탄술포닐, 에탄술포닐, n-프로판술포닐, 이소프로판술포닐, n-부탄술포닐, 이소부탄술포닐, s-부탄술포닐, tert-부탄술포닐, n-펜탄술포닐, 이소펜탄술포닐, 2-메틸부탄술포닐, 네오펜탄술포닐, n-헥산술포닐, 4-메틸펜탄술포닐, 3-메틸펜탄술포닐, 2-메틸펜탄술포닐, 3,3-디메틸부탄술포닐, 2,2-디메틸부탄술포닐, 1,1-디메틸부탄술포닐, 1,2-디메틸부탄술포닐, 1,3-디메틸부탄술포닐, 2,3-디메틸부탄술포닐과 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬술포닐기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 3개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬술포닐기이며, 더욱 바람직하게는 에탄술포닐기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 β에서의 "저급 알킬아미노기"란 상기 "저급 알킬기"가 아미노기로 치환하고 있는 기를 말하고, 그와 같은 기로는 메틸아미노, 에틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, n-부틸아미노, 이소부틸아미노, s-부틸아미노, tert-부틸아미노, n-펜틸아미노, 이소펜틸아미노, 2-메틸부틸아미노, 네오펜틸아미노, 1-에틸프로필아미노, n-헥실아미노, 이소헥실아미노, 4-메틸펜틸아미노, 3-메틸펜틸아미노, 2-메틸펜틸아미노, 1-메틸펜틸아미노, 3,3-디메틸부틸아미노, 2,2-디메틸부틸아미노, 1,1-디메틸부틸아미노, 1 2-디메틸부틸아미노, 1,3-디메틸부틸아미노, 2,3-디메틸부틸아미노, 2-에틸부틸아미노와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미노기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄의 알킬아미노기이며, 더욱 바람직하게는 메틸아미노기 또는 에틸아미노기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기구 α에서의 "사이클로알킬기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 사이클로알킬기"의 "사이클로알킬기"란 예를 들면, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클헵틸, 노르보닐, 아다만틸과 같은 축환되어 있을 수 있는 3 내지 10원 포화 환형 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 5 내지 7원 포화 환형 탄화수소기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 α에서의 "헤테로아릴기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 헤테로아릴기"의 "헤테로아릴기"란 예를 들면 푸릴, 티에닐, 피롤릴, 아제피닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3-옥사디아졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 티아디아졸릴, 피라닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐과 같은 5 내지 7원 방향족 복소환기를 들 수 있고, 바람직하게는 피리딜기이다.
상기 식 (I) 중, 치환기군 α에서의 "아릴기" 및 "<치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 아릴기"의 "아릴기"란 예를 들면, 페닐, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 안트라세닐과 같은 탄소수 5 내지 14개의 방향족 탄화수소기를 들 수 있고, 바람직하게는 탄소수 6 내지 10개의 방향족 탄화수소기이며, 더욱 바람직하게는 페닐기이다.
"그의 약리상 허용되는 염"이란 본 발명의 화합물(I)은 염으로 할 수 있기 때문에 그 염을 말하고, 그와 같은 염으로는 바람직하게는 나트륨염, 칼륨염, 리튬염과 같은 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염과 같은 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 철염, 아연염, 구리염, 니켈염, 코발트염 등의 금속염; 암모늄염과 같은 무기염, t-옥틸아민염, 디벤질아민염, 모르폴린염, 글루코사민염, 페닐글리신 알킬 에스테르염, 에틸렌디아민염, N-메틸글루카민염, 구아니딘염, 디에틸아민염, 트리에틸아민염, 디사이클로헥실아민염, N,N’-디벤질에틸렌디아민염, 클로로프로카인염, 프로카인염, 디에탄올아민염, N-벤질-페네틸아민염, 피페라진염, 테트라메틸암모늄염, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄염과 같은 유기염 등의 아민염; 불화수소산염, 염산염, 브롬화수소산염, 요오드화수소산염과 같은 할로겐 원자화 수소산염, 질산염, 과염소산염, 황산염, 인산염 등의 무기산염; 메탄술폰산염, 트리플루오로메탄술폰산염, 에탄술폰산염과 같은 저급 알칸술폰산염, 벤젠술폰산염, p-톨루엔술폰산염과 같은 아릴술폰산염, 초산염, 사과산염, 후말산염, 호박산염, 구연산염, 주석산염, 수산염, 말레산염 등의 유기산염; 및 글리신염, 리진염, 아르기닌염, 오르니틴염, 글루탐산염, 아스파라긴산염과 같은 아미노산염을 들 수 있다. 단, 금속염 또는 아민염으로 되는 경우는 화합물(I)이 산성기를 가지는 경우에 한정된다.
또, 본 발명의 화합물(I)은 대기중에 방치해 둠으로써, 수분을 흡수하여 흡착수가 붙거나, 수화물로 되는 경우가 있고, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 화합물(I)은 다른 종류의 용매를 흡수하여, 용매화물로 되는 경우가 있지만, 그와 같은 염도 본 발명에 포함된다.
"그것의 에스테르"란 본 발명의 화합물(I)은 에스테르로 할 수 있기 때문에 그 에스테르를 말하고, 그와 같은 에스테르로는 "관한 ""와 "카르복시기의 에스테르"를 나타내고, 각각의 에스테르 잔기가 "일반적 보호기" 또는"생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열(開裂)할 수 있는 보호기"인 에스테르를 말한다.
"일반적 보호기"란 가수소분해, 가수분해, 전기분해, 광분해와 같은 화학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기를 말하고, "관한 ""에 관한 "일반적 보호기"로는 예를 들면, 포르밀, 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 이소부티릴, 펜타노일, 피발로일, 발레릴, 이소발레릴, 옥타노일, 노나노일, 데카노일, 3-메틸노나노일, 8-메틸노나노일, 3-에틸옥타노일, 3,7-디메틸옥타노일, 운데카노일, 도데카노일, 트리데카노일, 테트라데카노일, 펜타데카노일, 헥사데카노일, 1-메틸펜타데카노일, 14-메틸펜타데카노일, 13,13-디메틸테트라데카노일, 헵타데카노일, 15-메틸헥사데카노일, 옥타데카노일, 1-메틸헵타데카노일, 노나데카노일, 아이코사노일 및 헤나이코사노일과 같은 알킬카르보닐기, 숙시노일, 글루타로일, 아디포일과 같은 카르복시기화 알킬카르보닐기, 클로로아세틸, 디클로로아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸과 같은 할로게노 저급 알킬기 카르보닐기, 사이클로프로필카르보닐, 사이클로부틸카르보닐, 사이클로펜틸카르보닐, 사이클로헥실카르보닐, 사이클로헵틸카르노닐, 사이클로옥틸카르보닐과 같은 포화 환형 탄화수소-카르보닐기, 메톡시아세틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬기카르보닐기, (E)-2-메틸-2-부테노일과 같은 불포화 알킬카르보닐기 등의 "지방족 아실기"; 벤조일, α-나프토일, β-나프토일, 피리도일, 티에노일, 푸로일과 같은 아릴카르보닐기, 2-브로모벤조일, 4-클로로벤조일과 같은 할로게노 아릴카르보닐기, 2,4,6-트리메틸벤조일, 4-톨루오일과 같은 저급 알킬기화 아릴카르보닐기, 4-아니소일과 같은 저급 알콕시화 아릴카르보닐기,2-카르복시기벤조일, 3-카르복시기벤조일, 4-카르복시기벤조일과 같은 카르복시기화 아릴카르보닐기, 4-니트로벤조일, 2-니트로벤조일과 같은 니트로화 아릴카르보닐기, 2-(메톡시카르보닐)벤조일과 같은 저급 알콕시카르보닐화 아릴카르보닐기, 4-페닐벤조일과 같은 아릴화 아릴카르보닐기 등의 "방향족 아실기"; 페닐아세틸, α-나프틸프로피오닐, β-나프틸부티릴, 디페닐이소부티릴, 트리페닐아세틸, α-나프틸디페닐이소부티릴, 9-안트릴(anthryl)펜타노일과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 카르보닐기, 4-메틸페닐아세틸, 2,4,6-트리메틸페닐포르밀, 3,4,5-트리메틸페닐부티릴, 4-메톡시페닐이소부티릴, 4-메톡시페닐디페닐피발로일, 2-니트로페닐아세틸, 4-니트로페닐프로피오닐, 4-클로로페닐부티릴, 4-브로모페닐아세틸, 4-시아노페닐펜타노일과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 원자, 시아노기로 아릴환이 치환된 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 카르보닐기 등의 "아랄킬카르보닐기"; 테트라하이드로피란-2-일, 3-브로모테트라하이드로피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로피란-4-일, 테트라하이드로티오피란-2-일, 4-메톡시테트라하이드로티오피란-4-일과 같은 "테트라하이드로피라닐 또는 테트라하이드로티오피라닐기"; 테트라하이드로퓨란-2-일, 테트라하이드로티오퓨란-2-일과 같은 "테트라하이드로푸라닐 또는 테트라하이드로티오푸라닐기"; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-t-부틸실릴, 트리이소프로필실릴과 같은 트리 저급 알킬기 실릴기, 디페닐메틸실릴, 디페닐부틸실릴, 디페닐이소프로필실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 1 내지 2개의 아릴기로 치환된 트리 저급 알킬기 실릴기 등의 "실릴기"; 메톡시메틸,1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, 프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, 부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시메틸기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시메틸기, 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로게노 저급 알콕시메틸 등의 "알콕시메틸기"; 1-에톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸과 같은 저급 알콕시화 에틸기, 2,2,2-트리클로로에틸과 같은 할로겐 원자화 에틸기 등의 "치환에틸기"; 벤질, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기, 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 원자, 시아노기로 아릴환이 치환된 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 "아랄킬기"; 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐, tert-부톡시카르보닐, 이소부톡시카르보닐과 같은 저급 알콕시카르보닐기, 2,2,2-트리클로로에톡시카르보닐, 2-트리메틸실릴에톡시카르보닐과 같은 할로겐 원자 또는 트리 저급 알킬기 실릴기로 치환된 저급 알콕시카르보닐기 등의 "알콕시카르보닐기"; 비닐옥시카르보닐, 알릴옥시카르보닐과 같은 "알케닐옥시카르보닐기"; 벤질옥시카르보닐, 4-메톡시벤질옥시카르보닐, 3,4-디메톡시벤질옥시카르보닐, 2-니트로벤질옥시카르보닐, 4-니트로벤질옥시카르보닐과 같은, 1 내지 2개의 저급 알콕시 또는 니트로기로 아릴환이 치환되어 있을 수도 있는 "아랄킬옥시카르보닐기"를 들 수 있고,
한편, "카르복시기의 에스테르"에 관한 "일반적 보호기"로는 바람직하게는메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, s-부틸, tert-부틸, n-펜틸, 이소펜틸, 2-메틸부틸, 네오펜틸, 1-에틸프로필, n-헥실, 이소헥실, 4-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 1-메틸펜틸, 3,3-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 2-에틸부틸과 같은 "저급 알킬기"; 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-에틸-2-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-1-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-3-펜테닐, 2-메틸-3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐과 같은 "알케닐기"; 에티닐, 2-프로피닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-메틸-2-프로피닐, 2-에틸-2-프로피닐, 2-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 2-메틸-2-부티닐, 1-에틸-2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-펜티닐, 1-메틸-2-펜티닐, 2-메틸-2-펜티닐, 3-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐과 같은 "알키닐기"; 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 디플루오로메틸, 디클로로메틸, 디브로모메틸, 플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-브로모에틸, 2-클로로에틸, 2-플루오로에틸, 2-요오드에틸, 3-클로로프로필, 4-플루오로부틸, 6-요오드헥실, 2,2-디브로모에틸과 같은 "할로게노 저급 알킬기"; 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 3,4-디히드록시부틸, 4-히드록시부틸과 같은 "히드록시 저급 알킬기"; 아세틸메틸과 같은 "지방족 아실"-"저급 알킬기"; 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, α-나프틸메틸, β-나프틸메틸, 디페닐메틸, 트리페닐메틸, 6-페닐헥실, α-나프틸디페닐메틸, 9-안트릴메틸과 같은 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 "저급 알킬기", 4-메틸벤질, 2,4,6-트리메틸벤질, 3,4,5-트리메틸벤질, 4-메톡시벤질, 4-메톡시페닐디페닐메틸, 2-니트로벤질, 4-니트로벤질, 4-클로로벤질, 4-브로모벤질, 4-시아노벤질, 4-시아노벤질디페닐메틸, 비스(2-니트로페닐)메틸, 피페로닐, 4-메톡시카르보닐벤질과 같은 저급 알킬기, 저급 알콕시, 니트로, 할로겐 원자, 시아노, 알콕시카르보닐기로 아릴환이 치환된 1 내지 3개의 아릴기로 치환된 저급 알킬기 등의 "아랄킬기"; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴, 이소프로필디메틸실릴, tert-부틸디메틸실릴, 메틸디이소프로필실릴, 메틸디-tert-부틸실릴, 트리이소프로필실릴, 메틸디페닐실릴, 이소프로필디페닐실릴, 부틸디페닐실릴, 페닐디이소프로필실릴과 같은 "실릴기"를 들 수 있다.
"생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기"란 인체 내에서 가수분해 등의 생물학적 방법에 의해 개열하여 유리된 산 또는 그 염을 생성하는 보호기를 말하고, 그와 같은 유도체인지 여부는 쥐나 마우스와 같은 실험 동물에게 정맥 주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여 근원이 되는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있다.
"수산기의 에스테르"에 관한 "생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에의해 개열할 수 있는 보호기"로는 예를 들면, 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 디메틸아미노아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 1-("지방족 아실"옥시)"저급 알킬기"; 포르밀티오메틸, 아세틸티오메틸, 디메틸아미노아세틸티오메틸, 프로피오닐티오메틸, 부티릴티오메틸, 피발로일티오메틸, 발레릴티오메틸, 이소발레릴티오메틸, 헥사노일티오메틸, 1-포르밀티오에틸, 1-아세틸티오에틸, 1-프로피오닐티오에틸, 1-부티릴티오에틸, 1-피발로일티오에틸, 1-발레릴티오에틸, 1-이소발레릴티오에틸, 1-헥사노일티오에틸, 1-포르밀티오프로필, 1-아세틸티오프로필, 1-프로피오닐티오프로필, 1-부티릴티오프로필, 1-피발로일티오프로필, 1-발레릴티오프로필, 1-이소발레릴티오프로필, 1-헥사노일티오프로필, 1-아세틸티오부틸, 1-프로피오닐티오부틸, 1-부티릴티오부틸, 1-피발로일티오부틸, 1-아세틸티오펜틸, 1-프로피오닐티오펜틸, 1-부티릴티오펜틸, 1-피발로일티오펜틸, 1-피발로일티오헥실과 같은 1-("지방족 아실"티오)"저급 알킬기"; 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-사이클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-사이클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 1-("사이클로알킬"카르보닐옥시)"저급 알킬기", 벤조일옥시메틸과 같은 1-("방향족 아실"옥시)"저급 알킬기" 등의 1-(아실옥시)"저급 알킬기": 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실옥시카르보닐옥시(사이클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은 (알콕시카르보닐옥시)알킬기: 프탈리딜(phthalidyl), 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 "프탈리딜기": (5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌-4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 등의 "카르보닐옥시알킬기"; 상기 "지방족 아실기"; 상기 "방향족 아실기": "숙신산의 하프에스테르염 잔기"; "인산에스테르염 잔기"; "아미노산 등의 에스테르 형성 잔기"; 카르바모일기; 1 내지 2개의 저급 알킬기로 치환된 카르바모일기: 2-카르복시기에틸디티오에틸, 3-카르복시기프로필디티오에틸, 4-카르복시기부틸디티오에틸, 5-카르복시기펜틸디티오에틸, 6-카르복시기헥실디티오에틸과 같은카르복시기"저급 알킬기"디티오에틸기; 메틸디티오에틸, 에틸디티오에틸, 프로필디티오에틸, 부틸디티오에틸, 펜틸디티오에틸, 헥실디티오에틸과 같은 "저급 알킬기"디티오에틸기를 들 수 있고,
한편, "카르복시기의 에스테르"에 관한 "생체 내에서 가수분해와 같은 생물학적 방법에 의해 개열할 수 있는 보호기"로는 구체적으로는, 메톡시메틸, 1-에톡시에틸, 1-메틸-1-메톡시에틸, 1-(이소프로폭시)에틸, 2-메톡시에틸, 2-에톡시에틸, 1,1-디메틸-1-메톡시메틸, 에톡시메틸, n-프로폭시메틸, 이소프로폭시메틸, n-부톡시메틸, tert-부톡시메틸과 같은 저급 알콕시 저급 알킬기, 2-메톡시에톡시메틸과 같은 저급 알콕시화 저급 알콕시 저급 알킬기, 페녹시메틸과 같은 "아릴기"옥시"저급 알킬기", 2,2,2-트리클로로에톡시메틸, 비스(2-클로로에톡시)메틸과 같은 할로겐 원자화 저급 알콕시 저급 알킬기 등의 "알콕시 저급 알킬기": 메톡시카르보닐메틸과 같은 "저급 알콕시"카르보닐"저급 알킬기"; 시아노메틸, 2-시아노에틸과 같은 시아노"저급 알킬기"; 메틸티오메틸, 에틸티오메틸과 같은 "저급 알킬기"티오메틸기; 페닐티오메틸, 나프틸티오메틸과 같은 "아릴기"티오메틸기; 2-메탄술포닐에틸, 2-트리플루오로메탄술포닐에틸과 같은 할로겐 원자로 치환될 수 있는 "저급 알킬기"술포닐"저급 알킬기"; 2-벤젠술포닐에틸, 2-톨루엔술포닐에틸과 같은 "아릴기"술포닐"저급 알킬기"; 포르밀옥시메틸, 아세톡시메틸, 프로피오닐옥시메틸, 부티릴옥시메틸, 피발로일옥시메틸, 발레릴옥시메틸, 이소발레릴옥시메틸, 헥사노일옥시메틸, 1-포르밀옥시에틸, 1-아세톡시에틸, 1-프로피오닐옥시에틸, 1-부티릴옥시에틸, 1-피발로일옥시에틸, 1-발레릴옥시에틸, 1-이소발레릴옥시에틸, 1-헥사노일옥시에틸, 2-포르밀옥시에틸, 2-아세톡시에틸, 2-프로피오닐옥시에틸, 2-부티릴옥시에틸, 2-피발로일옥시에틸, 2-발레릴옥시에틸, 2-이소발레릴옥시에틸, 2-헥사노일옥시에틸, 1-포르밀옥시프로필, 1-아세톡시프로필, 1-프로피오닐옥시프로필, 1-부티릴옥시프로필, 1-피발로일옥시프로필, 1-발레릴옥시프로필, 1-이소발레릴옥시프로필, 1-헥사노일옥시프로필, 1-아세톡시부틸, 1-프로피오닐옥시부틸, 1-부티릴옥시부틸, 1-피발로일옥시부틸, 1-아세톡시펜틸, 1-프로피오닐옥시펜틸, 1-부티릴옥시펜틸, 1-피발로일옥시펜틸, 1-피발로일옥시헥실과 같은 "지방족 아실"옥시"저급 알킬기", 사이클로펜틸카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실카르보닐옥시메틸, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시에틸, 1-사이클로헥실카르보닐옥시에틸, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시프로필, 1-사이클로헥실카르보닐옥시프로필, 1-사이클로펜틸카르보닐옥시부틸, 1-사이클로헥실카르보닐옥시부틸과 같은 "사이클로알킬"카르보닐옥시"저급 알킬기", 벤조일옥시메틸과 같은 "방향족 아실"옥시"저급 알킬기" 등의 아실옥시"저급 알킬기"; 메톡시카르보닐옥시메틸, 에톡시카르보닐옥시메틸, 프로폭시카르보닐옥시메틸, 이소프로폭시카르보닐옥시메틸, 부톡시카르보닐옥시메틸, 이소부톡시카르보닐옥시메틸, 펜틸옥시카르보닐옥시메틸, 헥실옥시카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실옥시카르보닐옥시메틸, 사이클로헥실옥시카르보닐옥시(사이클로헥실)메틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(tert-부톡시카르보닐옥시)에틸, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(사이클로펜틸옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)부틸, 1-(사이클로헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 2-(메톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(에톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소프로폭시카르보닐옥시)에틸, 2-(부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(이소부톡시카르보닐옥시)에틸, 2-(펜틸옥시카르보닐옥시)에틸, 2-(헥실옥시카르보닐옥시)에틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(에톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)프로필, 1-(부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)프로필, 1-(펜틸옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(헥실옥시카르보닐옥시)프로필, 1-(메톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소프로폭시카르보닐옥시)부틸, 1-(부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(이소부톡시카르보닐옥시)부틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(에톡시카르보닐옥시)펜틸, 1-(메톡시카르보닐옥시)헥실, 1-(에톡시카르보닐옥시)헥실과 같은(알콕시카르보닐옥시)알킬기;(5-페닐-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, [5-(4-메틸페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일]메틸, [5-(4-메톡시페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일]메틸, [5-(4-플루오로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일]메틸, [5-(4-클로로페닐)-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일]메틸, (2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-메틸-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-에틸-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-이소프로필-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸, (5-부틸-2-옥소-1,3-디옥소렌4-일)메틸과 같은 옥소디옥소레닐메틸기 등의 "카르보닐옥시알킬기": 프탈리딜, 디메틸프탈리딜, 디메톡시프탈리딜과 같은 "프탈리딜기": 페닐, 인다닐과 같은 "아릴기": 상기"저급 알킬기": 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오, tert-부틸티오, n-펜틸티오, 이소펜틸티오, 2-메틸부틸티오, 네오펜틸티오, 1-에틸프로필티오, n-헥실티오, 이소헥실티오, 4-메틸펜틸티오, 3-메틸펜틸티오, 2-메틸펜틸티오, 1-메틸펜틸티오, 3,3-디메틸부틸티오, 2,2-디메틸부틸티오, 1,1-디메틸부틸티오, 1,2-디메틸부틸티오, 1,3-디메틸부틸티오, 2,3-디메틸부틸티오, 2-에틸부틸티오와 같은 탄소수 1 내지 6개의 직쇄 또는 분기쇄 알킬티오기를 나타내고, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4개의 "알킬티오기": 카르복시기메틸과 같은 "카르복시기알킬기": 및 페닐알라닌과 같은 "아미노산의 아미드 형성 잔기"를 들 수 있다.
"기타 유도체"란 본 발명의 화합물(I)은"수산기"를 가지는 경우의 에테르 유도체 또는 카르바모일옥시 유도체나, "아미노기"를 가지는 경우의 아미드 유도체를 말하고, 생체 내에서 분해되어, 각각 원래의 "수산기" 또는"아미노기"를 생성하는 기를 말하고, 그와 같은 유도체인지 여부는 쥐나 마우스와 같은 실험 동물에게 정맥 주사에 의해 투여하고, 그 후의 동물의 체액을 조사하여 근원이 되는 화합물 또는 그것의 약리학적으로 허용되는 염을 검출할 수 있는 것에 의해 결정할 수 있다.
본 발명의 화합물(I)은 분자 내에 부제 탄소를 가지는 경우가 있고, 각각이 R 배위, S 배위인 입체 이성체가 존재하지만, 그 각각, 또는 그들의 임의의 비율의 혼합물이 모두 본 발명에 포함된다.
또한, 본 발명의 외용제는 상기 니트로이미다졸 유도체 중 적어도 1종의 화합물과 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약 , 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 외용제이다.
상기에서, "동시에" 투여한다는 것은 대략 같은 시간에 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정은 없지만, 단일의 조성물로서 투여하는 것이 바람직하다.
상기에서, "시간을 두고 개별적으로" 투여한다란 다른 시간에 개별적으로 투여할 수 있는 투여 형태이면 특별히 한정은 없지만, 예를 들면, 1일째에 니트로이미다졸 유도체를 투여하고, 2일째에 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를 함유하는 약제를 투여하거나, 처음에 니트로이미다졸 유도체를 투여하고, 계속해서 정해진 시간 후에, 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를 함유하는 약제를 투여하는 것을 말한다.
상기에서의 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제 중, 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제에 있어서 바람직하게는 항진균제, 면역 억제제, 스테로이드제 및 이들 조합이며, 더욱 바람직하게는 면역 억제제, 스테로이드제 및 항진균제 및 스테로이드제의 조합이며, 건선의 치료 또는 예방용 외용제에 있어서 바람직하게는 항진균제, 면역 억제제, 비타민류, 항알레르기약, 스테로이드제 및 이들 조합이며, 더욱 바람직하게는 면역 억제제, 비타민류 및 스테로이드제이며, 백선의 치료 또는 예방용 외용제에 있어서 바람직하게는 항균제이며, 화농성 피부 질환의 치료 또는 예방용 외용제에 있어서 바람직하게는 항생 물질이다.
상기에서, 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제의 상기 약제의 농도는 바람직하게는 그 자체로 약효를 나타내지 않는 농도이다. 당업자이면 그 자체로 약효를 나타내는 농도인지 여부는 주지의 수단(예를 들면, 인간 또는 동물에서의 비교 시험 등)을 이용하여 용이하게 결정할 수 있다.
항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제를 외용제 중에 함유하는 경우의 제제 중의 함유량은 부작용을 나타내지 않는 농도이면 특별히 한정은 없지만, 제제 중량을 기준으로 하여, 항진균제에 있어서 바람직하게는 0.0005∼2중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량%; 항균제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량%; 설파제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량%; 면역 억제제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.1중량%; 항염증제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.005∼0.5중량%; 항생 물질에 있어서 바람직하게는 0.0001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.001∼0.1중량%; 항바이러스제에 있어서 바람직하게는 0.01∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.1∼1중량%; 대사 길항제에 있어서 바람직하게는 0.01∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량%; 항히스타민약 에 있어서 바람직하게는 0.001∼10중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼5중량%; 조직 수복 촉진제에 있어서 바람직하게는 0.1∼20중량%, 더욱 바람직하게는 0.1∼5중량%; 비타민류에 있어서 바람직하게는 0.000001∼0.005중량%, 더욱 바람직하게는 0.00001∼0.001중량%; 항 알레르기제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼0.5중량%; 국소마취제에 있어서 바람직하게는 0.001∼5중량%, 더욱 바람직하게는 0.01∼1중량%; 모발용제에 있어서 바람직하게는 0.01∼10중량%, 더욱 바람직하게는 0.1∼2중량%; 스테로이드제에 있어서 바람직하게는 0.001∼1중량%, 더욱 바람직하게는 0.001∼0.1중량% 이다.
상기에서의 항진균제로서는 병원성 사상균 및 심재성(深在性) 진균증 치료에 사용되는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 염산 크로코나졸, 염산 네티코나졸, 크로트리마졸, 케토코나졸, 질산 이소코나졸, 질산 에코나졸, 질산 옥시코나졸, 질산 술코나졸, 질산 미코나졸, 티오코나졸, 비호나졸, 라노코나졸 등을 포함하는 이미다졸계 화합물이나 염산 아모롤핀, 염산 테르비나핀, 염산 부테나핀, 사이클로피로쿠스오라민, 톨시클레이트(tolciclate), 톨나프타이트 등을 들 수 있다.
상기에서의 항균제로서는 병원 미생물(그램 양성의 구균이나 간균, 음성의 구균이나 간균 등)에 효력을 가지는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 에녹사신, 염화메틸로자닐린, 염산 싸이프로플록사신, 염산 로메플록사신, 오플록사신, 시녹사신, 스팔플록사신, 토실산 토스플록사신, 나리딕스산, 노르플록사신, 피페미드산 삼수화물, 피로미드산, 플레록사신, 레보플록사신 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 설파제로서는 통상 이용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 아세틸설파메톡사졸, 사라조설파피리딘, 설파디아진, 설파디아진 은(銀), 설파디메톡신, 설파티아졸, 설파페나졸, 설파메톡사졸, 설파메톡시피리다진, 설파메톡시피라진, 설파메트미딘, 설파메티졸, 설파멜라딘, 설파모노메톡신, 설프이속사졸, 설프이소미딘, 설프이소미딘나트륨, 호모설파민 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 면역 억제제로서는 면역 거절 반응을 억제하는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 피메클로림스, 실로림스, 에벨로림스, 시클로스포린, 타클로림스, 염산 글리페림스, 미조리빈, FTY-720[2-아미노-2-(2-(4­옥틸페닐)에틸)프로판-1,3-디올염산염] 등을 들 수 있다.
상기에서의 항염증제로서는 통상 이용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 아크타리트, 아즈렌, 아세메타신, 아스피린, 알클로페낙, 알루미노프로펜, 안페낙나트륨, 안피록시캄, 이브프로펜, 이브프로펜피코놀, 인도메타신, 인도메타신팔네실, 우페나마트, 에토드라크, 에피리졸, 에몰파존, 염산 티아라미드, 염산 티노리딘, 염산 브프레놀핀, 염산 펜타조신, 엔페남, 옥사프로진, 글리틸레틴산, 크로타미톤, 케토프로펜, 잘트프로펜, 디플루니살, 디클로페낙나트륨, 스프로펜,술린닥, 티아프로펜, 테녹시캄, 트리메틴나트륨, 나부메톤, 나푸록센, 니프름산, 피록시캄, 페나세틴, 페닐부타존, 페노프로펜칼슘, 펠비나크, 펜브펜, 부콜롬, 브펙사마크, 프라노프로펜, 플루루비프로펜, 프록타페닌, 메실산 디메토티아진, 메티아진, 벤다자크, 헤파린 유사 물질, 말레산 프로글루메타신, 메클로페남, 메페남산, 록소프로펜 나트륨, 로벤자리트 이나트륨, 우두 바이러스 접종 집토끼 염증 피부 추출물 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 항생 물질로서는 미생물의 생육을 저지하는 물질을 말하고, 예를 들면, 아세틸키타사마이신, 아세틸스피라마이신, 암포테리신B, 아목시실린, 암피실린, 일황산카나마이신, 에틸숙신산에리스로마이신, 에리스로마이신, 에리스로마이신에스트레이트, 염산 아크라르비신, 염산 옥시테트라사이클린, 염산 쿨린다마이신, 염산 세페타메토피복실, 염산 세포티암헥세틸, 염산 세프카펜피복실, 염산 세프메녹심, 염산 탈암피실린, 염산 테트라사이클린, 염산 데메틸클로로테트라사이클린, 염산 테트라사이클린, 염산 반코마이신, 염산 독시사이클린, 염산 독솔비신, 염산 바캄피실린, 염산 팔미트산 쿨린다마이신, 염산 반코마이신, 염산 피부메실리남, 염산 블레오마이신, 염산 미노사이클린, 염산 린코마이신, 염산 레남피실린, 칼베니실린나트륨, 키타사마이신, 클라부란산(clavulanic acid) 칼륨, 클라리슬로마이신, 글리세오플루빈, 클록사신나트륨, 클로람페니콜, 콜리스틴메탄술폰산 나트륨, 사이클로세린, 초산 미데카마이신, 사이클라실린, 디클록사실린나트륨, 싯카닌, 죠사마이신, 스테아르산 에리스로마이신, 술베니실린나트륨, 세파클로로, 세파졸린, 세파트리딘프로필렌글리콜, 세파드록실, 세파피린, 세파만돌나트륨, 세파렉신, 세파로틴나트륨, 세파로리딘, 세픽심, 세폭시틴나트륨, 세포탁심나트륨, 세포테탄, 세포페라존나트륨, 세프디토렌피복실, 세프디닐, 세프술로딘나트륨, 세프티족심나트륨, 세프티부텐, 세프테람피복실, 세프피라미드나트륨, 세프브페라존나트륨, 세프포독심푸록세틸, 세프메타졸나트륨, 세프라딘, 세프록사딘, 세프록심악세틸, 세프록심나트륨, 티칼실린나트륨, 테트라사이클린, 토실산 술타미실린, 토브라마이신, 트리코마이신, 나이스타틴, 바리오틴, 팔미트산 클로람페니콜, 피페라실린나트륨, 피마리신, 파로페넴나트륨, 프로피온산 죠사마이신, 페네티실린칼륨, 페녹시메틸페니실린칼륨, 벤질페니실린칼륨, 벤질페니실린벤자틴, 포스포마이신칼슘, 마이토마이신 C, 미데카마이신, 메타인산 테트라사이클린, 라타목세프나트륨, 리팜피신, 황산 아스토로마이신, 황산 아미카신, 황산 카나마이신, 황산 겐타마이신, 황산 시소마이신, 황산 디베카신, 황산 스트렙토마이신, 황산 네틸마이신, 황산 프라디오마이신, 황산 블레오마이신, 황산 베카나마이신, 황산 페푸로마이신, 황산 포리믹신 B, 황산 미크로노마이신, 황산 리보스타마이신, 인산 쿠린다마이신, 록시슬로마이신, 록타마이신 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 항바이러스제로서는 바이러스에 대한 특이적인 약제를 말하고, 예를 들면, 아시클로비르(aciclovir), 칸시클로비르, 사닐부딘, 잘시타빈, 디다노신, 디도부딘, 네비라핀, 메실산 사키나빌, 메실산 넬피나빌, 라미부딘 리트나빌, 황산 인디나빌 등, 또는 그들의 염의 부가 및 치환물 등을 들 수 있다.
상기에서의 대사 길항제로서는 통상 이용되는 것이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 악티노마이신 D, L-아스파라기나아제, 아세그라톤, 우베니메크스, 우라실, 에트포시드, 에노시타빈, 염산 아클라르비신, 염산 이달비신, 염산 이리노테칸, 염산 에필비신, 염산 도우놀비신, 염산 독솔비신, 염산 피랄비신, 염산 파드로졸 수화물, 염산 블레오마이신, 염산 프로카바진, 염산 미톡산토론, 카르보프라틴, 카르모풀, 구연산 타목시펜, 구연산 토레미펜, 사이클로포스파미드, 시스플라틴, 시조피란, 시타라빈, 시타라빈오크포스페이트, 디노스타틴스티마라마, 주석산 비노렐빈, 소부조키산, 티오테파, 테가풀, 독시플리딘, 도세타키셀 수화물, 트레티노인, 네오칼티노스타틴, 네다프라틴, 파크리탁셀, 비칼타미드, 히드록시칼바미드, 포스페스트롤, 부술판, 플루오로라우실, 플루타미드, 프로필티오라우실, 펜트스타틴, 포르피마나트륨, 메틸테스토스테론, 메피티오스탄, G-메르캅토푸린리포시드, 메르캅토푸린, 메토트렉사이트, 멜파란, 용연균 추출물, 황산 페푸로마이신, 황산 빈크리스틴, 황산 빈브라스틴, 레티난 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 항히스타민약으로서는 히스타민과 특이적으로 길항하는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 염산 시푸로헵타딘, 염산 디펜히드라민, 염산 트리프롤리딘, 염산 히드록시딘, 염산 프로메타딘, 염산 호모클로르시크리딘, 시메티딘, 주석산 아리메마딘, 탄닌산 디펜히드라민, 테오클산(theoclate) 디페닐피라린, 파모산 히드록시딘, 파모티딘, 말레산 클로르페니라민, 푸말산 크레마스틴, 멕타딘 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 조직 수복 촉진제로서는 조직의 수복을 촉진하는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 송아지 혈액 추출물, EGF 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 비타민류로서는 비타민상 작용을 나타내는 것을 말하고, 예를 들면, 타칼시톨, 마키사칼시톨, 칼시포트리올, 페레칼시톨 등의 비타민 D3 유연(類緣)체; 아다파렌, 타잘로텐, 아리트레티노인, 에트레니나이트 등의 비타민 A 유연체; 비타민 A, B군, C, D, E 등을 들 수 있다.
상기에서의 항알레르기약으로서는 통상 이용되는 것이면, 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 아스테미졸, 안렉사녹스, 이브디라스트, 에바스틴, 염산 아제라스틴, 염산 에피나스틴, 염산 오자그렐, 염산 세치리딘, 옥사트미드, 클로모그릭산 나트륨, 세라틀로다스트, 타자노라스트, 테르페나딘, 토실산 스푸라타스트, 트라닐라스트, 푸말산 에메다스틴, 푸말산 케토티펜, 푸란루카스트 수화물, 페밀라스트칼륨, 레피리나스트 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 항국소마취제로서는 적용된 국소의 지각ㆍ운동을 마비시키는 약 품을 말하고, 예를 들면, 아민 벤조산 에틸, 염산 옥시브푸로카인, 염산 지브카인, 염산 테트라카인, 염산 파라부틸아민 벤조산 디에틸아미노에틸, 염산 프로카인, 염산 메피바카인, 염산 리드카인, 옥세사제인, 리드카인을 포함하는 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 모발용제로서는 통상 이용되는 것이면, 특별히 한정은 없고, 아스나론, 염화칼프로늄, 미녹시딜 등을 들 수 있다.
상기에서의 스테로이드제로서는 부신피질로부터 분비되는 스테로이드 호르몬상 작용을 나타내는 약제이면 특별히 한정은 없고, 예를 들면, 암시노니드, 옥시메트론, 캔레노산 칼륨, 길초산 아세트산 프레드니졸론, 길초산 디플루콜트론, 길초산 덱사메타존, 길초산 베타메타존, 숙신산 히드로코르티존, 숙신산 프레드니졸론, 아세트산 클로르마딘논, 아세트산 코르티존, 아세트산 디플로라존, 아세트산 히드로코르티존, 아세트산 파라메타존, 아세트산 플루도로코르티존, 아세트산 프레드니졸론, 아세트산 메테놀론, 디플루프레도나이드, 디프로피온산 베타메타존, 덱사메타존, 토리암시놀론, 트리토리암시놀론아세토니드, 할시노니드, 히드로코르티존, 피발산 플루메타존, 팔네실산 프레드니졸론겔, 부데소니드, 퓨란 카르본산 모메타존, 플루오시노니드, 플루오시놀론아세토니드, 플루오로메토론, 플루드록시코르티드, 프레드니졸론, 프로피온산 아르크로메타존, 프로피온산 클로베타졸, 프로피온산 덱사메타존, 프로피온산 데프로돈, 프로피온산 베클로메타존, 베타메타존, 메틸프레드니졸론, 부티르산 클로베타존, 부티르산 히드로코르티존, 부티르산 프로피온산 히드로코르티존, 부티르산 프로피온산베타메타존, 인산 히드로코르티존나트륨, 인산 베타메타존나트륨 등, 또는 그들의 유도체 등을 들 수 있다.
상기에서의 니트로이미다졸 유도체로서, 바람직하게는 전술한 (1) 내지 (9), 더욱 바람직하게는 메트로니다졸 및 티니다졸이다.
또, 본 발명의 피부 질환용 외용제는 바람직하게는 크로타미톤을 함유하는 피부 질환용 외용제이다. 크로타미톤을 함유함으로써, 항소양 효과가 빨리 나타나는 것, 니트로이미다졸 유도체의 용해성을 높이는 것 및 외용제의 안정성을 향상시키는 효과가 있다.
본 발명의 피부 질환의 치료, 예방 또는 개선용 외용제의 피부 질환으로서 바람직하게는,
(10) 아토피성 피부염
(11) 안면의 아토피성 피부염
(12) 소아의 아토피성 피부염
(13) 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔
(14) 건선
(15) 액취, 체취 또는 취한증
(16) 접촉성 피부염, 식물 피부염 또는 충자증
(17) 피부 소양증 또는 약진
(18) 동창
(19) 홍피증
(20) 백선
(21) 화농성 피부 질환
(22) 욕창
(23) 외상
(24) 장서 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍색 비강진, 지베르 장미색 비강진, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반, 다리에 원심성 환형 홍반), 만성 원판증 홍반성낭창, 약진ㆍ중독진, 원형 탈모증, 열상(반흔, 켈로이드를 포함), 천포창군, 듀링 포진상 피부염(류천 포창을 포함), 지루성 피부염, 피부 구내염, 칸디다증(지간 미란증, 간찰진ㆍ피부 칸디다증, 유아 기생균성 홍반, 조위염, 외음 칸디다증) 또는 전풍을 들 수 있고, 더욱 바람직하게는 (10), (11), (12), (13),(14) 및 (15)이다. 또, 상기 피부 질환의 치료, 예방 또는 개선에 있어서, 니트로이미다졸 유도체를 임의로 선택하여, 니트로이미다졸 유도체 중 적어도 1종의 화합물과 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 외용제도 바람직하며, 더욱 바람직하게는,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (11) 안면의 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (12) 소아의 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (13) 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸인 (15) 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸이며, 메트로니다졸과, 항진균제, 면역 억제제, 스테로이드제 또는 이들 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로투여하는 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸이며, 메트로니다졸과, 면역 억제제, 스테로이드제, 또는 항진균제 및 스테로이드제의 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸이며, 메트로니다졸과, 항진균제, 면역 억제제, 비타민류, 항알레르기약, 스테로이드제, 또는 이들 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 메트로니다졸이며, 메트로니다졸과, 면역 억제제, 비타민류 또는 스테로이드제를 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (11) 안면의 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (12) 소아의 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (13) 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸인 (15) 액취, 체취 또는 취한증의 치료또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸이며, 티니다졸과, 항진균제, 면역 억제제, 스테로이드제 또는 이들 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸이며, 티니다졸과, 면역 억제제, 스테로이드제, 또는 항진균제 및 스테로이드제의 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (10) 아토피성 피부염의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸이며, 티니다졸과, 항진균제, 면역 억제제, 비타민류, 항알레르기약, 스테로이드제, 또는 이들 조합을 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제,
니트로이미다졸 유도체가 티니다졸이며, 티니다졸과, 면역 억제제, 비타민류 또는 스테로이드제를 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 (14) 건선의 치료 또는 예방용 외용제이다.
상기에서의 개선, 치료 또는 예방 대상에는 인간의 질환 외에 다른 포유동물(예를 들면, 개 또는 고양이 등)에서의 질환도 포함된다.
본 발명의 피부 질환용 외용제의 제형은 통상 이용되는 제형이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 크림제, 로션제, 샴푸제, 젤제, 린스제, 화장수, 유액, 파스타, 셰이빙 크림, 파운데이션, 콜론, 팩제, 연고제, 첨부제, 반고형물, 고형물 또는 액제이다. 특히, 두부의 아토피성 피부염의 치료에 있어서, 크림 또는 연고 등은 사용되기 어렵기 때문에, 샴푸, 젤, 린스 등의 외용제는 유용하다.
본 발명의 피부 질환용 외용제에 있어서, 니트로이미다졸 유도체의 농도는 효과를 나타내는 농도이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 제제 중량을 기준으로 하여 0.1-20중량%, 더욱 바람직하게는 1.0-10중량%, 한층 더 바람직하게는 1.5-10중량%이며, 가장 바람직하게는 1.5-5중량% 이다.
본 발명의 피부 질환용 외용제에 있어서, 제제 전체의 pH는 통상 이용되는 것이면 특별히 한정은 없지만, 바람직하게는 2.0∼9.0이며, 더욱 바람직하게는 3.0∼9.0이며, 보다 더 바람직하게는, 4.0∼9.0이다.
본 발명에 있어서, 니트로이미다졸 유도체는 아토피성 피부염 치료 또는 예방용 외용제, 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선용 외용제, 건선의 치료 또는 예방용 외용제 및 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방용 외용제를 제조하기 위해서 사용된다.
본 발명에 있어서, 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 피부 질환용 외용제를 이용하여 아토피성 피부염치료 또는 예방, 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선, 건선의 치료 또는 예방 및 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방이 행해진다.
본 발명의 니트로이미다졸 유도체에 포함되는 구체적인 화합물을 표 1에 예시한다. 단, 본 발명에 함유되는 니트로이미다졸 유도체는 이들에 한정되지 않는다.
표 1에 있어서, Me는 메틸기를 나타내고, Et은 에틸기를 나타내고, Pr는 프로필기를 나타내고, iPr는 이소프로필기를 나타내고, Bu는 부틸기를 나타내고, Pn은 펜틸기를 나타내고, Hx는 헥실기를 나타내고, Ac은 아세틸기를 나타내고, Bn은 벤질기를 나타내고, Bz는 벤조일기를 나타내고, Car는 카르바모일기를 나타내고, Mor는 모르폴리노기를 나타낸다.
[표 1]
ㅓ
ㅓ
ㅓ
상기 표 1 중, 바람직한 화합물은 1, 21, 23, 28, 29, 43, 50, 54, 55, 56,57, 58, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 153, 154, 155, 156, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 164, 165, 166, 167, 168, 169, 170, 175, 176, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 184, 185, 186, 187, 191, 192, 193, 194, 195, 196, 197, 198, 209, 210, 268, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 308, 309, 316, 324, 401, 402, 403, 404, 405, 406, 459, 460, 461, 462, 493, 562, 568 또는 673이며, 더욱 바람직하게는 28, 29, 43, 54, 135, 136, 137, 138, 139, 140, 141, 142, 157, 158, 159, 160, 161, 162, 163, 175, 177, 178, 179, 180, 181, 182, 183, 191, 196, 197, 198, 290, 291, 292, 293, 294, 295, 296, 402, 459 또는 673이며, 보다 바람직하게는
43) 4-(2-니트로-1H-이미다졸-1-일)에틸모르폴린(일반명: 니모라졸),
135) 1,2-디메틸-5-니트로-1H-이미다졸(일반명: 디메트리다졸),
157) 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에탄올(일반명: 메트로니다졸),
163) 1-(2-에틸술포닐에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸(일반명: 티니다졸),
176) (2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에틸티오카르바민산 메틸에스테르(일반명: 카르니다졸),
183) 1-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)프로판-2-올(일반명: 세크니다졸),
191) 1-클로로-3-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)프로판-2-올(일반명: 오니다졸),
402) 2-카르바모일옥시메틸-1-메틸-5-니트로-1H-이미다졸(일반명: 로니다졸),
459) α-메톡시메틸-2-니트로이미다졸-1-에탄올(일반명: 미소니다졸), 또는
673) 1-메틸-2-(1-메틸에틸)-5-니트로이미다졸(일반명: 이프로니다졸)이며, 가장 바람직하게는,
157) 2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에탄올(일반명: 메트로니다졸), 또는
163) 1-(2-에틸술포닐에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸(일반명: 티니다졸)이다.
본 발명의 외용제에 함유되는 니트로이미다졸 유도체는 공지된 화합물이거나, 또는 이하의 A법 내지 C법에 의해서도 얻을 수 있다.
상기 A법 내지 C법 중, R1내지 R4는 전술한 것과 동일한 의의를 나타내며, R3및 R4는 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자나, 또는 임의의 유기기를 나타내고, R1a는 전술한 R1이나 R1상의 작용기가 필요에 따라 공지된 방법(예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Sons: New York, 1999. 등)에 따라서 적절하게 보호되고, 또한, R1상의 작용기가 필요에 따라 공지된 치환반응에 의해서 목적으로 하는 작용기를 얻을 수 있는 적절한 작용기로 치환되어 있는 것을 나타내고, R2a는 전술한 R2나 R2상의 작용기가 필요에 따라 공지된 방법에 따라서 적절하게 보호되고, 또한, R2상의 작용기가 필요에 따라 공지된 치환반응에 의해서 목적으로 하는 작용기를 얻을 수 있는 적절한 작용기로 치환되어 있는 것을 나타내고, R3a는 R3이거나 R3상의 작용기가 필요에 따라 공지된 방법에 따라서 적절하게 보호되고, 또한, R3상의 작용기가 필요에 따라 공지된 치환반응에 의해서 목적으로 하는 작용기를 얻을 수 있는 적절한 작용기로 치환되어 있는 것을 나타내고, R4a는 R4이거나, 또는 R4상의 작용기가 필요에 따라 공지된 방법에 따라서 적절하게 보호되어, 또한, R4상의 작용기가 필요에 따라 공지된 치환반응에 의해서 목적으로 하는 작용기를 얻을 수 있는 적절한 작용기로 치환되어 있는 것을 나타내고, Y는 탈리기를 나타낸다.
이하, A법 내지 C법의 각 공정에 대해 자세히 설명한다.
(A법)
(A-1)
본 공정은 불활성 용제 중, 염기 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에, 공지된 것 또는 공지된 것으로부터 용이하게 얻어지는 화합물(II)과 R2a-Y를 반응시켜 화합물(III)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로는 예를 들면, 물; 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 개미산 에틸, 초산 에틸, 초산 프로필, 초산 부틸, 탄산디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸 에테르과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론(isophorone), 사이클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴, 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포트리아미드와 같은 아미드류; 설폴란과 같은 설폭사이드류; 피리딘류를 들 수 있지만, 바람직하게는 물 또는 피리딘이다.
사용되는 염기 촉매로서는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기류; 암모니아수 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다.
반응 온도는 사용되는 원료 화합물, 용제, 시약, 염기 촉매에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃ 이다.
반응 시간은 사용되는 원료 화합물, 용매, 시약, 염기 촉매, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 3일이며, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물(III)은 예를 들면, 반응액을 중화하고, 반응 혼합물을 농축하여 물과 초산 에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 수세한 후, 목적으로 하는 화합물을 포함하는 유기층 또는 수층을 분리하고, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하면, 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 등에 의해 추가로 정제할 수 있다.
또, 얻어진 화합물이 목적으로 하는 화합물(Ia)이며, 탈보호 및 작용기의 변환이 필요없는 경우는 이하에 설명하는 A-2 공정을 거치지 않고 화합물(Ia)을 얻을 수 있다.
(A-2공정)
본 공정은 불활성 용매 중, 공지된 것 또는 (A-1)으로 얻어진 화합물(III)을 필요에 따라 치환반응시키고, 이어서, 또는 동시에 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써 화합물(Ia)을 얻는 공정이다.
본 공정의 치환반응은 목적으로 하는 치환기에 따라 다르지만, 원하는 작용기가 얻어지는 반응이면 특별히 한정은 없고, 문헌 기재[예를 들면, "Aliphatic Nucleophilic Substitution", Hartshorn, Cambridge University Press: Cambridge(1973), Chem. Soc. Rev.,19, 83(1990), Carbocation Chem.,1, 121(1989) 등]의 방법에 준하여 행하여진다.
또, 본 공정의 탈보호 반응은 보호기에 따라 다르지만, 원하는 작용기가 얻어지는 것이면 특별히 한정은 없고, 문헌 기재(예를 들면, "Protective Groups in Organic Synthesis", Greene, T.W.; Wuts, P.G.M. John Wiley & Sons: New York, 1999. 등)의 방법에 준하여 행해진다.
(B 법)
(B-1)
본 공정은 불활성 용제 중, 염기 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에, 공지된 것 또는 공지된 것으로부터 용이하게 얻어지는 화합물(IV)과 R1a-Y를 반응시켜 화합물(V)을 제조하는 공정이다.
사용되는 용제로서는 예를 들면, 물; 헥산, 헵탄, 리그로인, 석유 에테르와 같은 지방족 탄화수소류; 벤젠, 톨루엔, 크실렌과 같은 방향족 탄화수소류; 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 사염화탄소, 디클로로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠과 같은 할로겐화 탄화수소류; 개미산 에틸, 초산 에틸, 초산 프로필, 초산 부틸, 탄산 디에틸과 같은 에스테르류; 디에틸 에테르, 디이소프로필 에테르, 테트라하이드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸 에테르과 같은 에테르류; 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸이소부틸케톤, 이소포론, 사이클로헥사논과 같은 케톤류; 니트로에탄, 니트로벤젠과 같은 니트로 화합물류; 아세토니트릴, 이소부틸니트릴과 같은 니트릴류; 포름아미드, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드, N-메틸-2-피롤리돈, N-메틸피롤리디논, 헥사메틸포스포로트리아미드와 같은 아미드류; 설폴란과 같은 설폭사이드류; 피리딘류를 들 수 있지만, 바람직하게는 물 또는 피리딘이다.
사용되는 염기 촉매로는 예를 들면, 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 알칼리 금속 수산화물; 탄산나트륨, 탄산칼륨과 같은 알칼리 금속 탄산염; 나트륨 메톡시드, 나트륨 에톡시드와 같은 알칼리 금속 알콕시드; 트리에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘과 같은 유기염기류; 암모니아수 등을 들 수 있고, 바람직하게는 알칼리 금속 수산화물이다.
반응 온도는 사용되는 원료 화합물, 용제, 시약, 염기 촉매에 따라 다르지만, 통상 0℃ 내지 200℃이며, 바람직하게는 20℃ 내지 130℃ 이다.
반응 시간은 사용되는 원료 화합물, 용매, 시약, 염기 촉매, 반응 온도에 따라 다르지만, 통상 10분 내지 3일이며, 바람직하게는 1시간 내지 10시간이다.
반응 종료 후, 본 반응의 목적 화합물(V)은 예를 들면, 반응액을 중화하고, 반응 혼합물을 농축하여 물과 초산 에틸과 같은 혼화되지 않는 유기 용매를 첨가하여 수세한 후, 원하는 화합물을 포함하는 유기층 또는 수층을 분리하고, 용매를 증류 제거함으로써 얻어진다.
얻어진 화합물은 필요하면, 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 등에 따라 추가로 정제할 수 있다.
또, 얻어진 화합물이 원하는 화합물(Ia)이며, 탈보호 및 작용기의 변환이 필요없는 경우는, 이하에 설명하는 B-2 공정을 거치지 않고 화합물(Ia)을 얻을 수 있다.
(B-2공정)
본 공정은 불활성 용매 중, 공지된 것이나, 또는 (B-1)으로 얻어진 화합물(V)을 필요에 따라 치환반응시키고, 이어서, 또는 동시에, 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써 화합물(Ia)을 얻는 공정이다.
본 공정은 A-2 공정과 동일하게 행해진다.
(C법)
(C-1)
본 공정은 불활성 용제 중, 염기 촉매의 존재 하 또는 비존재 하에, 공지된 것 또는 공지된 것으로부터 용이하게 얻어지는 화합물(VI)과 R2a-Y를 반응시켜 화합물(VII)을 제조하는 공정이다.
본 공정은 A-1 공정과 같이 행해진다.
얻어진 화합물은 필요하면, 통상의 방법, 예를 들면 재결정, 실리카겔 컬럼크로마토그래피 등에 따라 추가로 정제할 수 있다.
또, 얻어진 화합물이 원하는 화합물(Ib)이며, 탈보호 및 작용기의 변환이 필요없는 경우는 이하에 설명하는 C-2 공정을 거치지 않고 화합물(Ib)을 얻을 수 있다.
(C-2공정)
본 공정은 불활성 용매 중, 공지된 것 또는 (C-1)으로 얻어진 화합물(VII)을 필요에 따라 치환반응시키고, 이어서, 또는 동시에, 필요에 따라 탈보호 반응을 행함으로써 화합물(Ib)을 얻는 공정이다.
본 공정은 A-2 공정과 동일하게 행해진다.
또한, 본 발명의 화합물은 공지된 방법[예를 들면, 메트로니다졸의 제법이 Jacob 등에 의해서 개시(미국특허번호 US2,944,061)되어 있고, 티니다졸의 제법이 Butler 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3,376,311)되어 있다. 그 외, 예를 들면 디하이드로피리딘환을 가지는 유도체의 제법이 Gorlitzer 등에 의해서 개시[Pharmazie(1999), 54(12), 889-892]되어 있고, 카바메이트 유도체의 제법이 Hay 등에 의해서 개시[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(15), 2237-2242]되어 있고, 이소퀴놀린환을 가지는 유도체의 제법이 Parveen 등에 의해서 개시[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(15), 2031-2036]되어 있고, 피롤환을 가지는 유도체의 제법이 Anadlu 등에 의해서 개시[Eur. J. Med. Chem. (1999), 34(3), 275-278]되어 있고, 카르복시기로 치환된 벤젠환을 가지는 유도체의 제법이 Everett 등에 의해서 개시[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1999), 9(9), 1267-1272]되어 있고, 할로겐치환 벤젠환을 가지는 유도체 및 피리딘환을 가지는 유도체의 제법이 Shafiee 등에 의해서 개시[J. Hetrocycl. Chem. (1998), 35(3), 607-610]되어 있고, 아릴카르보닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Bowden 등에 의해서 개시[Eur. J. Med. Chem.(1997), 32(12), 995-1000]되어 있고, 디옥솔란환을 가지는 유도체의 제법이 Baji 등에 의해서 개시[Eur. J. Chem. (1997), 32(7-8), 637-650]되어 있고, 히드록시아릴기를 가지는 유도체의 제법이 Arrendondo 등에 의해서 개시[Bioorg. Med. Chem. Lett. (1996), 6(15), 1781-1784]되어 있고, 페닐아미드기를 가지는 유도체의 제법이 Shafiee 등에 의해서 개시[J. Sci. Islamic Repub. Iran(1995), 6(1),25-8]되어 있고, 알킬티오기를 가지는 유도체의 제법이 Rao 등에 의해서 개시[J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1(1994), (17), 2399-2402]되어 있고, 히드록시알킬아릴기를 가지는 유도체의 제법이 Furlan 등에 의해서 개시(유럽특허공번호 EP535528)되어 있고, β락탐환을 가지는 유도체의 제법이 Bertola 등에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP490450)되어 있고, 아미노알킬페닐아실유도체의 제법이 Bundgaargd 등에 의해서 개시(국제특허공개번호 WO90/08128)되어 있고, 아랄킬카르보닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Rao 등에 의해서 개시[Indian J. Chem., Sect. B(1990), 29B(11), 1034-40]되어 있고, N치환 아미노메틸벤조에이트 유도체의 제법이 Jansen 등에 의해서 개시[Int. J. Pharm.(1990), 58(2), 143-53]되어 있고, 피리딘환을 가지는 유도체의 제법이 Alcalde 등에 의해서 개시[Farmaco(1989), 44(11), 1095-107]되어 있고, 니트로기의 전이 반응을 따르는 메트로니다졸ㆍ세크니다졸의 제법이 Buforn 등에 의해서 개시(미국특허번호 US492591)되어 있고, 디메틸황산을 이용하는 디메트리다졸의 제법이 Buforn 등에 의해서 개시(미국특허번호 US4925952)되어 있고, 알킬렌설페이트를 이용한 메트로니다졸ㆍ세크니다졸의 제법이 Bonnamas 등에 의해서 개시(미국특허번호 US4925949)되어 있고, 알킬카르보닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Johansen 등에 의해서 개시[Int. J. Pharm. (1986), 32(2-3), 199-206]되어 있고, 덱스트란환을 가지는 유도체의 제법이 Vermeersch 등에 의해서 개시[Bull. Soc. Chim. Belg.(1985), 94(8), 591-6]되어 있고, L-시스테인 유도체의 제법이 Reiner에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP140395)되어 있고, 아미노산 잔기의 에스테르 유도체의 제법이 Cho에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP127274)되어 있고, 히드록시알킬아릴기를 가지는 유도체의 제법이 Tessitore에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP11657)되어 있고, 히드록시알킬아릴기를 가지는 유도체의 제법이 Scalesciani에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP103100)되어 있고, 아미노산 잔기의 에스테르 유도체의 제법이 Bundgaard 등에 의해서 개시[Int. J. Pharm. (1984), 18(1-2), 67-77]되어 있고, 디메틸글리신 잔기의 에스테르 유도체의 제법이 Thorbek 등에 의해서 개시(유럽특허공개번호 EP96870)되어 있고, 아릴옥시환을 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Hofheinz에 의해서 개시(유럽특허공개공보 EP81719)되어 있고, 백금염 유도체의 제법이 Bales 등에 의해서 개시[J. Chem. Soc., Chem. Comm.(1983), (8), 432-3]되어 있고, 레티노인산 유도체의 제법이 Whitefield 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB2097783)되어 있고, 히드록시알킬아릴기를 가지는 유도체의 제법이 Bononi에 의해서 개시(미국특허번호 US4463012)되어 있고, 알킬술포닐페닐옥시기를 가지는 유도체 및 알킬티오페닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Winkelmann 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1541280, GB1590974)되어 있고, 아세트아미도치환 페닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Winkelmann 등에 의해서 개시[Arzneim. -Forsch.(1978), 28(5), 739-49]되어 있고, 페닐카바메이트기를 가지는 유도체 및 하이드라진카르복시기를 가지는 유도체의 제법이 Cavalleri 등에 의해서 개시[J. Med. Chem. (1978), 21(8), 781-4]되어 있고, 하이드라진기를 가지는 유도체의 제법이 Winkelmann 등에 의해서 개시[Arzneim. -Forsch.(1977), 27(12), 2251-63]되어 있고, 페닐카바메이트기를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Cavalleri등에 의해서 개시(미국특허번호 US4113953)되어 있고, 알렌기를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Cavalleri 등에 의해서 개시[J. Med. Chem.(1977), 20(11), 1522-5]되어 있고, 치환 페녹시기를 가지는 유도체의 제법이 Winkelmann 등에 의해서 개시(미국특허번호 US4031232)되어 있고, 히드록시기를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Assandri 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1480192)되어 있고, 알킬카르보닐옥시기를 가지는 유도체의 제법이 Hoffer에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1453417)되어 있고, 퀴놀린환을 가지는 유도체의 제법이 Kreider 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3910925, US3828056)되어 있고, 포름산을 용매로 한 디메트리다졸의 제법이 Frank 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1493496)되어 있고, 알킬렌옥사이드를 이용한 메트로니다졸의 제법이 Frank 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1481349)되어 있고, 페닐아미드기를 가지는 유도체의 제법이 Heeres 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3928374)되어 있고, 에피클로로히드린을 이용한 오니다졸의 제법이 Hoffer 등에 의해서 개시[J. Med. Chem. (1974), 17(9), 1019-20]되어 있고, 1-메틸-5-이소프로필-2-니트로이미다졸의 제법이 Martin 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3828064)되어 있고, 카르복시이미다미드기를 가지는 유도체의 제법이 Rufer 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3966732)되어 있고, 카바메이트기를 가지는 유도체 및 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Challier 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1352288)되어 있고, 에틸렌옥사이드와 황산을 이용한 메트로니다졸의 제법이 Muhlbrod에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1301225)되어 있고, 페닐히드라존기 또는 알케닐기를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Cavalleri 등에 의해서 개시[J. Hetrocycle Chem. (1972), 9(5), 979-84]되어 있고, 카르보옥시미딜기를 가지는 유도체의 제법이 Papaioannou에 의해서 개시(미국특허번호 US3694452)되어 있고, 알케닐기를 가지는 유도체의 제법이 Hoffer 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3652579)되어 있고, 2-벤질유도체의 제법이 Hoff 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1336228)되어 있고, 질산을 이용한 니트로화와 그 후의 가수분해에 의한 세크니다졸의 제법이 Jeanmart 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1278757)되어 있고, 세크니다졸 및 1-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)2-프로파놀의 제법이 Jeanmart 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1278758)되어 있고, 1,5-디메틸-2-니트로이미다졸 및 1,4,5-트리메틸-2-니트로이미다졸의 제법이 Lancini 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1114154)되어 있고, 니트로소기를 가지는 유도체의 제법이 Kulsa 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3711495)되어 있고, 히드록시기를 가지는 유도체의 제법이 Chemerda 등에 의해서 개시(미국특허번호 US3584007)되어 있고, 알킬기로 치환된 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Lancini 등에 의해서 개시(남아프리카특허공개번호 ZA6905670)되어 있고, 술포닐기를 가지는 유도체(티니다졸을 포함함)의 제법이 Miller 등에 의해서 개시[J. Med. Chem. (1970), 13(5), 849-52]되어 있고, 히드록시기를 가지는 2-니트로이미다졸 유도체의 제법이 Lancini 등에 의해서 개시(영국특허공개번호 GB1229170)되어 있고, 할로겐화알킬기를 가지는 유도체의 제법이 Kajfez 등에 의해서 개시[Farm. Glas. (1969), 25(2), 49-54]되어 있고, 4-요오드-1,2-디메틸-5-니트로이미다졸의 제법이 Hoffer 등에 의해서 개시[J.Heterocycle Chem. (1966), 3(4), 454-8]되어 있음]에 준하더라도 얻을 수 있다.
본 발명의 피부 질환용 외용제의 투여 형태로는 예를 들면, 연고제, 크림제, 로션제, 함수성 첨부제 또는 함수성이 없는 첨부제, 샴푸제, 젤제, 린스제, 화장수, 유액, 파스타, 셰이빙 크림, 파운데이션, 콜론, 팩제, 반고형물, 고형물 또는 액제를 들 수 있고, 이들 제제는 필요에 따라, 항산화제(예를 들면, 아스코르브산, 구연산과 같은 카르본산류; 토코페롤, 디부틸히드록시톨루엔과 같은 페놀류를 들 수 있음), 방부제(예를 들면, 데히드로초산, 살리실산, 에데트산 이나트륨과 같은 카르본산류; 파라옥시벤조산 에틸, 파라옥시벤조산 메틸, 파라옥시벤조산 이소프로필, 티몰과 같은 페놀류를 들 수 있음), 습윤제(예를 들면, 글리세린, 프로필렌 글리콜, 디프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌글리콜과 같은 글리콜류; 히알론산과 같은 유기염류; 요소와 같은 아미드류를 들 수 있음), 점조제(예를 들면, 폴리에틸렌글리콜과 같은 고분자 화합물; 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, 카르복시프로필셀룰로오스와 같은 셀룰로오스류를 들 수 있음), 완충제(예를 들면, 구연산, 락트산, 주석산과 같은 유기산류; 염산, 붕산과 같은 무기산류; 인산이수소나트륨, 구연산나트륨과 같은 염류; 트리에탄올아민과 같은 유기염기류; 수산화나트륨, 수산화칼륨과 같은 무기 염기를 들 수 있음), 흡착제(예를 들면, 카올린, 벤토나이트와 같은 함수 규산알루미늄류; 수산화알루미나마그네슘, 수산화알루미늄과 같은 무기염류를 들 수 있음), 기제(예를 들면, 백색 바셀린, Tween60, Tween80, 유동 파라핀, 밀랍, 바셀린, 피마자유, 실리콘유, 경화 피마자유, 천연고무, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유, 천연고무 라텍스, 1,3-펜타디엔 공중합수지와 같은 유기물; 폴리부텐, 합성 고무 SBR, 모노스테아르산폴리에틸렌 글리콜, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌 글리콜, 폴리옥시에티렌세트스테아릴 에테르, 폴리옥시에티렌올레일세틸 에테르, 실리콘, 아크릴산 전분300, 폴리아크릴산나트륨, 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머, 카르복시비닐 폴리머와 같은 고분자화합물; 스테아르산과 같은 지방산류; 세타놀, 미리스틸알코올과 같은 알코올류; 미리스틴산 옥타도데실, 미리스틴산 이소프로필, 옥탄산 세틸과 같은 지방산 에스테르류를 들 수 있음), 용제[예를 들면, 에탄올, 이소프로판올, 1,3-부틸렌글리콜, n-옥타데실알코올, 크로타미톤, 트리(카푸릴산ㆍ카푸론)글리세린과 같은 탄수화물을 들 수 있음), 안정화제(예를 들면, 메타인산나트륨, 산화아연, 산화티탄과 같은 무기염류; 폴리옥시에틸렌라우릴황산 에테르 황산나트륨, 라우릴 황산나트륨과 같은 유기 염류를 들 수 있음), 점착제(예를 들면, 폴리아크릴산나트륨, 디프로필렌글리콜과 같은 고분자 화합물을 들 수 있음), 유화제(예를 들면, 모노올레핀산 솔비탄, 모노올레핀산 폴리옥시에틸렌솔비탄, D-솔비톨, 모노라우린산 폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 황산나트륨과 같은 탄수화물을 들 수 있음), 계면활성제(예를 들면, 모노라우린산 폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌올레일 알코올 에테르과 같은 고분자 화합물을 들 수 있음), 스쿠알렌, 희석제, 스팬60, 스팬80, 젤라틴, 프로필파라벤, 메틸파라벤, 라우릴디메틸아미노초산베타인, 야자유 지방산 디에탄올아미드, N-[알킬(12,14)옥시-2-히드록시프로필]-L-아르기닌산 염산액, 실리콘유, 호호바유, 향료 등의 첨가제를 이용하여 예를 들면, 이하에 기재한 바와 같이 통상의 방법에 의해 제조할 수 있다.
사용할 수 있는 "향료"란 식품, 화장품, 의약품 등 일반적으로 사용할 수 있는 것이면 되고, 천연의 향료로는 예를 들면, 식물로부터 얻어지는 향료로서 장미, 라벤더, 오렌지 등을 들 수 있고, 동물로부터 얻어지는 향료로서는 사향노루로부터 얻어지는 사향유(자향), 해리(海狸)로부터 얻어지는 카스트리움유(해리유) 등을 들 수 있고, 합성된 향료로는 예를 들면, 리모넨, β-카리오피렌, 파르네솔(farnesol), 시트랄, γ-운데카락톤, 인돌, 리랄 등을 들 수 있다.
연고제는 예를 들면, 활성 성분과 기재를 가온 교반하고, 가온 분산시킨 후, 교반 하, 실온으로 냉각하여 제조한다.
크림제는 예를 들면, 우선 기재를 가열 교반 하에 제조하고, 이것에 활성 성분 자체 또는 이것을 함유하는 용액을 가열 교반 하에 첨가하여, 생성된 유화액을 실온으로 냉각하여 제조한다.
로션제는 예를 들면, 유성 기재 또는 가온 융해한 유성 기재와 수성 기재의 혼합 기재에 활성 성분 자체 또는 이것을 함유하는 용액을 가열 교반 하에 첨가하고, 이어서 수성 기재를 첨가하여, 생성된 액체를 실온으로 냉각하여 제조한다.
함수성 첨부제는 예를 들면, 가온 융해한 유성 기재와 수성기 재의 혼합 기재에 첨가제를 교반하면서 첨가하고, 이것에 활성 성분 자체 또는 이것을 함유하는 용액을 가열 교반 하에 첨가하여, 얻어진 고체를 부직포에 전연(展延)하여, 적당한 크기로 재단한다.
함수성이 없는 첨부제는 예를 들면, 가온 융해한 유성 기재의 혼합 기재에 활성 성분 자체 또는 이것을 함유하는 용액을 가열 교반 하에 첨가하고, 이어서 이것을 합성 수지의 가온 융해한 혼합물에 교반하면서 첨가하여, 얻어진 고체를 부직포 또는 직포에 전연하여, 적당한 크기로 재단한다.
젤제는 예를 들면, 젤 기재를 용해한 후, 친수성 유기 용매를 첨가하고, 이어서 유효 성분을 첨가하고, 가온하여 용해, 분산시켰다. 이것에 용매를 가온 하에서 첨가했다. 이어서, 교반 하에서 중화한 후, 실온으로 냉각하여 제조한다.
샴푸는 예를 들면, 정제수를 가온하고, 유효 성분, 음이온 계면활성제, 보습제 등, 필요하면 양이온성 고분자 등을 첨가하여 균일하게 용해한 후, 냉각하여 제조한다.
파스타제는 예를 들면, 밀랍(蜜蠟)류에 유지를 첨가하고, 가열 융해하여 안료, 탄화수소, 유효 성분을 첨가하고, 필요하면 보습제 등을 첨가하여 균일하게 한 후, 냉각하여 제조한다.
린스제는 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 보습제, 양이온 계면활성제 등의 수성 성분을 첨가하여 가열 융해한다. 이것에 고급 알코올, 탄화수소 등의 유성 성분의 가열 융해한 것을 첨가, 교반하여 균일하게 한 후, 냉각하여 제조한다.
액제는 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 보습제, 저급 알코올 등을 첨가 혼합하고, 필요하면 수용성 고분자를 첨가하여 제조한다. 필요하면, 지방산, 유지, 지방산 에스테르류 등의 유성 성분의 혼합한 것에 가열 융해하여 이들을 첨가하여 제조할 수도 있다.
비누제는 예를 들면, 가열한 유지에 알칼리를 첨가하여 제조할 수 있다. 또, 유지에 저급 알코올을 첨가 교반하고, 알칼리, 정제수, 보습제를 첨가하여 제조한다. 이것에 다당류를 첨가하여 잘 혼합하고, 염료, 향료, 유효 성분을 첨가하고, 균일하게 한 후, 냉각하여 건조함으로써도 제조할 수 있다.
유액은 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 보습제 등을 첨가하여 가열 융해하고, 이것을 계면활성제, 고급 알코올 등의 유성 성분의 가열 융해한 것에 첨가하여 균일하게 교반하고, 냉각하여 제조한다.
셰이빙 크림은 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 보습제, 알칼리 등을 첨가하여 가열 융해한다. 이것을 지방산, 지방산 에스테르류, 유지 등 필요한 것을 첨가하여 가열 융해한 것에 첨가하고, 균일하게 혼합한 후, 냉각하여 제조한다.
화장수는 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 증점제, 보습제 등을 첨가하고, 계속해서 알코올류, 계면활성제, 유지 등의 유성 성분의 혼합물을 첨가하여, 균일하게 하여 제조한다.
파운데이션은 예를 들면, 미세하게 분쇄한 점토광물의 안료, 착색 안료를 혼합하고, 지방산, 고급알코올 등, 유지, 에스테르류 등을 첨가하고, 균일하게 혼합하여 제조한다.
콜론은 예를 들면, 정제수에 유효 성분, 보습제, 저급 알코올 등을 첨가 혼합하고, 필요하면 수용성 고분자를 첨가하고, 냉각한 후에 향료를 첨가하여 제조한다. 필요하면, 지방산, 유지, 지방산 에스테르류 등의 유성 성분의 혼합한 것에 가열 융해하여 이들을 첨가하고, 냉각한 후에 향료를 첨가하여 제조할 수도 있다.
팩제는 제형에 의해 그 원료가 전혀 달라진다. 젤리형이면, 예를 들면 정제수에 유효 성분, 보습제, 알칼리 등을 가열 융해하여, 증점제, 수용성 고분자 등을첨가, 교반한다. 이어서, 알코올류, 계면활성제 등을 첨가 용해한 후, 냉각하여 제조한다.
또, 본 발명의 피부 질환 외용제를 제조함에 있어서, 그들의 약제를 조합한 피부과학적으로 응용할 수 있는 효과를 저해하지 않는 한, 이들에 첨가하여 다른 약효 성분을 포함할 수도 있다. 이들 약효 성분으로는 예를 들면, 공지된 청량 성분, 각질 박리제, 피질 억제제, 항지누제, 살균제, 향소양제 등, 또 피부 질환에 이용할 수 있는 약제를 예시할 수 있고, 구체적으로는 멘톨, 살리실산, 에스트라디올, 글리틸리틴산, 염화벤잘코니움, 페놀, 캠퍼 등; 마약 및 각성제류 예를 들면, 염산에틸몰핀, 염산옥시코든, 염산코카인, 염산페티딘, 염산메탄페타민, dl-염산메틸에페드린, 염산몰핀, 구연산펜타닐, 주석산레발롤판 등; 국소 살균제, 예를 들면, 포비든요오드, 요오드포름 등; 효소 제제, 예를 들면, 염화리조팀, 스트렙토키나아제, 스트렙트도르나아제 트리푸신, 데옥시리보누클레아제 등; 생약류, 예를 들면 시콘엑스, 로트엑스 등; 대장균 사균, 에피디히드로콜레스테린, 트리베노시드 등의 치질용 약; 지혈제, 예를 들면, 트롬빈, 산화셀룰로오스, 알긴산나트륨 등을 들 수 있다.
이하, 실시예 및 시험예를 들어 본 발명을 더욱 자세히 설명한다.
[실시예]
(실시예 1) 외용 연고제
처방: 메트로니다졸(2g), Tween80(1g), 프로필렌글리콜(28g), 백색 바셀린(69g)
제조 방법: 백색 바셀린에 가온 교반하면서 Tween80, 프로필렌글리콜 및 메트로니다졸의 혼합물을 첨가했다. 이것을 연속 교반하면서 가온 분산시켰다. 다음에 교반하면서 천천히 약 25℃의 온도로 냉각시켜 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 2) 외용 연고제
처방: 메트로니다졸(2g), 프로필렌글리콜(5g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(4g), 유동 파라핀(10g), 백색 바셀린(60g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수, 프로필렌글리콜 및 메트로니다졸을 교반하면서 가온 분산시켜 약 70℃의 온도로 조정하고, 이것에 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 약 70℃에서 융해 조정한 것을 천천히 첨가했다. 이것을 연속적으로 교반하면서 천천히 약 25℃의 온도로 냉각시켜 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 3) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(2g), 스테아르산(5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(0.5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(0.5g), 세타놀(5g), 옥탄산세틸(5g), 유동 파라핀(5g), 밀랍(1g), 글리세린(5g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(5g), 염산(2.7g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.), 스테아르산, 세타놀, 옥탄산세틸, 유동 파라핀 및 밀랍을 약 70∼75℃의 온도에 융해한 용액을 교반하면서, 증류수, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜 및 트리에탄올아민을 용해한 용액을 약 70℃의 온도로 유지하여 천천히 첨가했다. 계속해서 증류수, 메트로니다졸 및 염산의 용해한 용액을 약 70℃로 가온하여 천천히 첨가했다. 생성된 유화액을 연속 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각했다. 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 4) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(1.8g), 스테아르산(2g), 모노스테아르산글리콜(12g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1g), 세타놀(2g), 유동 파라핀(5g), 옥탄산세틸(5g), 파라옥시벤조산에틸(0.3g), 실리콘(1g), 밀랍(1.5g), 1,3-부틸렌글리콜(7g), 글리세린(5g), 수산화나트륨(적량), 염산(적량), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수, 1,3-부틸렌글리콜 및 글리세린의 용해물에 메트로니다졸을 첨가하고, 염산을 메트로니다졸이 완전히 융해될 때까지 첨가했다. 이 액을 약 70℃로 가온하고, 수산화나트륨으로 pH6.9가 되도록 했다. 이것을 유상인 스테아르산, 모노스테아르산글리콜, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 세타놀, 유동 파라핀, 옥탄산세틸, 실리콘, 파라옥시벤조산에틸 및 밀랍을 약 70∼75℃의 온도로 조정ㆍ융해한 액에 교반하면서 천천히 첨가했다. 생성된 유화액을 연속 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 5) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(1.8g), n-옥타데실알코올(5g), 스테아르산(5g), 트리에탄올아민(5g), 유동 파라핀(10g), 에데트산이나트륨(0.25g), 글리세린(10g), 티몰(0.25g), 염산(적량), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: n-옥타데실알코올, 스테아르산 및 유동 파라핀의 혼합물을 교반하면서 가온 융해하여 약 70℃의 온도로 유지하고, 다음에 메트로니다졸을 첨가하고, 증류수, 글리세린 및 트리에탄올아민의 용해 혼합물을 약 70℃의 온도로 유지하여 교반하면서 천천히 첨가했다. 계속해서 에데트산이나트륨 및 티몰을 첨가했다. 생성된 유화물을 염산으로 pH6.8에 조정한 후, 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도까지 냉각하여 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 6) 외용 로션제
처방: 메트로니다졸(2g), 스테아르산(4g), 세타놀(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1g), 트리에탄올아민(0.2g), 글리세린(5g), 이소프로판올(10g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 세타놀, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 스테아르산 및 메트로니다졸을 교반하면서 가온 융해하고, 트리에탄올아민, 증류수 및 글리세린의 혼합 융해물을 첨가했다. 다음에 40℃의 온도로 냉각하여 이소프로판올을 첨가하고, 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도까지 급냉했다. 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 7) 외용 로션제
처방: 메트로니다졸(1.8g), n-옥타데실알코올(1g), 세타놀(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(1g), 1,3-부틸렌글리콜(10g), Tween80(1g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(1g), 이소프로판올(10g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 1,3-부틸렌글리콜 및 증류수의 용해 혼합물을 약 70℃의 온도로 조정하고, 연속적으로 교반하면서, 이것에 n-옥타데실알코올, 세타놀 및 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)의 가온 융해물을 약 70℃로 조정한 물질을 천천히 첨가했다. 계속해서 교반하면서 메트로니다졸, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 및 Tween80을 가온 혼합한 물질을 첨가했다. 약 40℃의 온도로 냉각한 후, 이소프로판올을 천천히 첨가하고, 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 8) 함수성 첨부제
처방: 메트로니다졸(2g), 카올린(5g), 유동 파라핀(10g), 글리세린(15g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(5g), 크로타미톤(1.5g), 산화아연(2g), Tween80(1g), 젤라틴(5g), 폴리아크릴산나트륨(5g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 및 젤라틴을 가온 융해하고, 이것을 산화아연, 폴리아크릴산나트륨 및 유동 파라핀을 교반, 분산시킨 것에 교반하면서 첨가했다. 이것에 교반하면서 카올린을 첨가한다. 이어서, 메트로니다졸, 크로타미톤, 글리세린 및 Tween80을 교반하여 가온 혼합하고, 약 60℃의 온도로 조정한 것을 교반 가온하면서 첨가했다. 이 얻어진 연고체를 부직포에 1㎡당 1000g에서 전연하고, 10cm×14cm의 크기로 재단한다(연고체 14g당 메트로니다졸을 280mg 함유).
(실시예 9) 함수성 첨부제
처방: 메트로니다졸(2g), 모노올레핀산솔비탄(0.5g), 모노올레핀산폴리옥시에틸렌솔비탄(0.5g), 피마자유(1g), 크로타미톤(1g), 젤라틴(1g), 카올린(12g), 메타인산나트륨(0.15g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 아크릴산 전분300(1g), 폴리아크릴산나트륨(5g), 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(3g), D-솔비톨액(70%)(50g), 주석산(1.5g), 산화티탄(1g), 수산화알루미나마그네슘(0.25g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수 및 D-솔비톨액 적량을 혼합 융해하고, 연속적으로 교반하면서 산화티탄을 첨가하고, 계속해서 카올린 및 D-솔비톨액 적량을 첨가했다. 이것에 메타인산나트륨 및 증류수의 용해물을 첨가하고, 계속해서 젤라틴 및 증류수의 용해물을 첨가하고, 추가로 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머를 첨가했다. 이것에 폴리아크릴산나트륨, 아크릴산 전분300, 수산화알루미나마그네슘, 1,3-부틸렌글리콜 및 피마자유의 혼합 용해물과 모노올레핀산솔비탄 및 모노올레핀산폴리옥시에틸렌솔비탄을 첨가하여, 메트로니다졸, 크로타미톤 및 디부틸히드록시톨루엔의 가온 혼합물을 첨가했다. 마지막으로 남은 D-솔비톨액과 주석산의 60℃의 온도로 조정한 혼합물을 교반하면서 첨가했다. 이 얻어진 연고체를 부직포에 1㎡당 1000g으로 전연하고, 10cm×14cm의 크기로 재단히였다(연고체 14g당 메트로니다졸을 280mg 함유).
(실시예 10) 물을 함유하지 않는 첨부제(플라스터제)
처방: 메트로니다졸(2g), 유동 파라핀(8g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 크로타미톤(1g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(2g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1.8g), 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(5g), 미리스틸알코올(8g), 천연고무(20g), 합성고무 SBR(37g), 폴리부덴(15g)
제조 방법: 메트로니다졸, 디부틸히드록시톨루엔 및 크로타미톤을 교반하면서 가온 혼합시키고, 계속해서 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.) 및 미리스틸알코올을 첨가하여 가온 혼합했다. 이것을 천연고무 라텍스, 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머, SBR 합성 라텍스의 가온 융해한 혼합물에 연속적으로 교반하면서 첨가했다. 또, 이것에 유동 파라핀 및 폴리부덴을 연속적으로 교반하면서 첨가했다. 이 얻어진 연고체를 부직포 또는 직포에 1㎡당 100g에서 전연하고, 건조한 후, 10cm×14cm의 크기로 재단하였다(연고체 1.4g당 메트로니다졸을 28mg 함유).
(실시예 11) 외용 연고제
처방: 티니다졸(2g), 프로필렌글리콜(28g), 옥탄산세틸(5g), 백색 바셀린(65g)
제조 방법: 백색 바셀린에 가온, 교반하면서 프로필렌글리콜을 첨가하고, 이것에 티니다졸 및 옥탄산세틸을 혼합한 물질을 첨가하고, 연속 교반하면서 가온하여 분산시켰다. 이어서, 천천히 약 25℃의 온도로 냉각시킨 후, 적당한 용기에 넣어, 외용 연고제를 얻었다.
(실시예 12) 외용 연고제
처방: 티니다졸(2g), 프로필렌글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(5g), 유동 파라핀(20g), 백색 바셀린(60g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수 및 프로필렌글리콜의 70℃의 온도로 혼합 조정한 것을 교반하고, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 티니다졸, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 70℃의 온도로 혼합 조정한 것을 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 천천히 약 25℃의 온도로 냉각시킨 후, 적당한 용기에 넣어 외용 연고제를 얻었다.
(실시예 13) 외용 크림제
처방: 티니다졸(1.8g), 스테아르산(5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(0.5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(0.5g), 세타놀(5g), 옥탄산세틸(5g), 유동 파라핀(5g), 밀랍(1g), 글리세린(5g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(5g), 염산(2.7g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 유상인 스테아르산, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 세타놀, 옥탄산세틸, 유동 파라핀 및 밀랍을 약 70∼75℃의 온도로 융해 교반하였다. 이 혼합물 중에, 증류수, 글리세린, 1,3-부틸렌글리콜 및 트리에탄올아민이 용해된 용액을 약 70℃의 온도로 유지하여 천천히 첨가했다. 이어서 증류수, 티니다졸 및 염산이 용해된 용액을 약 70℃의 온도로 가온하여 천천히 첨가했다. 생성된 유화액을 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취하여 크림제를 얻었다.
(실시예 14) 외용 크림제
처방: 티니다졸(1.8g), 스테아르산(3g), 모노스테아르산글리콜(4g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(0.5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(0.5g), 세타놀(5g), 유동 파라핀(10g), 옥탄산세틸(5g), 파라옥시벤조산에틸(0.3g), 실리콘(1g), 밀랍(1.5g), 1,3-부틸렌글리콜(7g), 글리세린(5g), 수산화나트륨(적량), 염산(적량), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수, 1,3-부틸렌글리콜 및 글리세린의 용해물에 티니다졸을 첨가하고, 또한 염산을 티니다졸이 완전히 용해할 때까지 첨가했다. 이 액을 약 70℃의 온도로 가온하고, 수산화나트륨으로 pH6.9가 되도록 한다. 이것을 스테아르산, 모노스테아르산글리콜, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 세타놀, 유동 파라핀, 옥탄산세틸, 파라옥시벤조산에틸, 실리콘 및 밀랍을 약 70∼75℃의 온도로 조정ㆍ융해한 액에 교반하면서 천천히 첨가했다. 생성된 유화액을 연속 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취하여 크림제를 얻었다.
(실시예 15) 외용 크림제
처방: 티니다졸(2g), n-옥타데실알코올(5g), 스테아르산(5g), 트리에탄올아민(5g), 유동 파라핀(8g), 에데트산이나트륨(0.2g), 글리세린(10g), 티몰(0.2g), 염산(적량), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: n-옥타데실알코올, 스테아르산 및 유동 파라핀의 혼합물을 교반하면서 가온 융해하여 약 70℃의 온도로 조정한 후, 티니다졸을 첨가하고, 이것에 증류수, 글리세린 및 트리에탄올아민의 용해물을 약 70℃의 온도로 조정한 것을 교반하면서 천천히 첨가했다. 염산으로 pH6.8로 조정한 후, 연속적으로 교반하면서 에데트산이나트륨, 티몰을 첨가하여, 약 25℃의 온도까지 냉각한 후, 적당한 용기에 채취하여 외용 크림제를 얻었다.
(실시예 16) 외용 로션제
처방: 티니다졸(2g), 스테아르산(3g), 세타놀(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(0.5g), 트리에탄올아민(0.2g), 글리세린(5g), 이소프로판올(10g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 세타놀, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.), 스테아르산 및 티니다졸을 교반하면서 가온 융해하고, 또한 트리에탄올아민, 증류수 및 글리세린의 혼합 융해물을 첨가했다. 다음에 40℃의 온도로 냉각한 후 이소프로판올을 첨가하여 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도까지 급냉한다. 냉각 후 적당한 용기에 채취하여 외용 로션제를 얻었다.
(실시예 17) 외용 로션제
처방: 티니다졸(1.8g), 이소프로판올(10g), n-옥타데실알코올(10g), 세타놀(5g), Tween80(2g), 1,3-부틸렌글리콜(10g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(3g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: n-옥타데실알코올 및 세타놀을 가온 융해하고, 이것을 증류수,카르복시메틸 셀룰로오스나트륨, Tween80, 1,3-부틸렌글리콜 및 티니다졸의 가온 혼합물에 천천히 첨가했다. 계속해서 약 40℃의 온도로 냉각하고, 이소프로판올을 첨가하여 연속적으로 교반하면서 약 25℃에 냉각했다. 적당한 용기에 채취하여 외용 로션제를 얻었다.
(실시예 18) 함수성 첩부제
처방: 티니다졸(2g), 카올린(5g), 유동 파라핀(10g), 글리세린(15g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(5g), 크로타미톤(1.5g), 산화아연(2g), Tween80(2g), 젤라틴(5g), 폴리아크릴산나트륨(5g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수에, 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨 및 젤라틴의 가온 융해한 것을 첨가한 후, 카올린을 첨가하여 분산하고, 이것을 산화아연, 폴리아크릴산나트륨 및 유동 파라핀을 교반, 분산시킨 것에 교반하면서 첨가했다. 또, 이것에 티니다졸, 크로타미톤, 글리세린 및 Tween80을 교반, 가온하여 약 60℃의 온도로 조정한 것을 교반 가온하면서 첨가했다. 이 얻어진 연고체를 부직포에 1㎡당 1000g으로 전연하고, 10cm×14cm의 크기(연고체 14g당 티니다졸을 280mg을 함유)로 재단하여, 첩부제를 얻었다.
(실시예 19) 함수성 첩부제
처방: 티니다졸(2g), 모노올레핀산솔비탄(0.5g), 모노올레핀산폴리옥시에틸렌솔비탄(0.5g), 피마자유(1g), 크로타미톤(1g), 젤라틴(1g), 카올린(12g), 메타인산나트륨(0.15g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 아크릴산 전분300(2g), 폴리아크릴산나트륨(5g), 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(4g), D-솔비톨액(70%)(50g), 주석산(1.7g), 산화티탄(1g), 수산화알루미나마그네슘(0.25g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 증류수 및 D-솔비톨액 적량을 혼합 융해하여, 산화티탄을 첨가하고, 계속해서 카올린 및 D-솔비톨액 적량을 교반하면서 첨가했다. 이것에 젤라틴, 계속해서 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머를 첨가하고, 또한 이것에 폴리아크릴산나트륨, 아크릴산 전분300, 수산화알루미나마그네슘, 1,3-부틸렌글리콜 및 피마자유의 혼합 용해물과 티니다졸, 크로타미톤 및 디부틸히드록시톨루엔의 가온 분산물 및 모노올레핀산솔비탄 및 모노올레핀산폴리옥시에틸렌솔비탄의 혼합물을 교반 혼합한 것을 교반하면서 첨가했다. 이어서, 메타인산나트륨을 증류수 소량에 용해한 것을 첨가하고, 마지막으로 나머지의 D-솔비톨액과 주석산의 약 60℃의 온도로 조정한 혼합물을 교반하면서 첨가했다. 이 얻어진 연고체를 부직포에 1㎡당 1000g으로 전연하고, 10cm×14cm의 크기(연고체 14g당 티니다졸 280mg를 함유)로 재단하여 첩부제를 얻었다.
(실시예 20) 물을 함유하지 않는 첩부제(플라스터제)
처방: 티니다졸(2g), 유동 파라핀(8g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 크로타미톤(1g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(2g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1.8g), 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(5g), 미리스틸알코올(8g), 천연고무 라텍스(고형물)(20g), 합성고무 SBR라텍스(고형물)(37g), 폴리부덴(15g)
제조 방법: 티니다졸, 디부틸히드록시톨루엔 및 크로타미톤을 교반하면서 가온 분산시키고, 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜, 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.) 및 미리스틸알코올을 첨가하여 가온 혼합했다. 이것을 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머, 천연고무 라텍스 및 SBR 합성 라텍스의 가온 융해한 혼합물에 연속적으로 교반하면서 첨가했다. 또, 이것에 유동 파라핀 및 폴리부덴을 연속적으로 교반하면서 첨가한다. 이 얻어진 연고체를 부직포 또는 직포에 1㎡당 100g으로 전연하고, 건조한 후, 10cm×14cm의 크기(연고체 1.4g당 티니다졸을 28mg을 함유)으로 재단하여 플라스터제를 얻었다.
(실시예 21) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(2g), 클로트리마졸(0.1g), 프로피온산클로베탈(0.005g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 모노스테아르산글리콜, 세타놀, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 약 85℃에 가온하면서 교반하여, 프로필렌글리콜, 라우릴황산나트륨 및 정제수를 약 85℃에 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 메트로니다졸, 클로트리마졸 및 프로피온산클로베타졸을 첨가했다. 연속하여 교반하면서 약 25℃로 냉각하여 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 22) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 리도카인(0.05g), 길초산 아세트산프레드니졸론(0.005g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 가온하면서 교반하고, (c)를 약 85℃로 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 (a)를 첨가했다. 연속하여 교반하면서 약 25℃에 냉각하여 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 23) 외용 크림제
처방: 티니다졸(2g), 클로트리마졸(0.1g), 프로피온산클로베탈(0.002g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 모노스테아르산글리콜, 세타놀, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 약 85℃로 가온하면서 교반하고, 프로필렌글리콜, 라우릴황산나트륨 및 정제수를 약 85℃로 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 티니다졸, 클로트리마졸 및 프로피온산클로베타졸을 첨가했다. 연속하여 교반하면서 약 25℃로 냉각하여, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 24) 외용 크림제
처방: 티니다졸(2g), 클로람페니콜(0.001g), 아세트산 히드로코르티존(0.001g), 모노스테아르산글리콜(8g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(10g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(0.8g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 모노스테아르산글리콜, 세타놀, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 약 85℃로 가온하면서 교반하고, 프로필렌글리콜, 라우릴황산나트륨 및 정제수를약 85℃로 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 티니다졸, 클로람페니콜 및 아세트산히드로코르티존을 첨가했다. 연속하여 교반하면서 약 25℃로 냉각하여, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 25) 젤제
처방: (a) 티니다졸(3g), 염산디펜히드라민(0.2g), 베타메사존(0.01g), 염화카르프로늄(0.2g); (b) 폴리옥시에틸렌올레일알코올 에테르(1g); (c) 폴리에틸렌글리콜1500(6g), 폴리옥시에틸렌글리콜400(2g), EDTA이나트륨(0.2g); (d) 디프로필렌글리콜(8g); (e) 수상; 수산화칼륨(0.1g); (f) 카르복시비닐 폴리머(0.5g), 메틸 셀룰로오스(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (f)를 균일하게 용해시킨 후, (c)를 첨가하고, (a)를 첨가하고 가온하여 용해, 분산시켰다. 계속해서 (d)에 (b)를 첨가하여 약 60℃의 온도로 가온 융해한 것을 첨가했다. 이것을 교반하면서 (e)를 첨가하여 중화시키고, 약 25℃의 온도로 냉각한다. 생성된 젤제를 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 26) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(2g), 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 프로필파라벤(0.05g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 메틸파라벤(0.05g), 요소(2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 모노스테아르산글리콜, 세타놀, 유동 파라핀프로필파라벤 및 백색 바셀린을 약 85℃로 가온하면서 교반하고, 프로필렌글리콜, 라우릴황산나트륨,메틸파라벤, 요소 및 정제수를 약 85℃로 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 메트로니다졸을 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 27) 샴푸제
처방: 메트로니다졸(2g), 모노라우린산폴리글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 황산나트륨(7g), 라우릴디메틸아미노아세트산베타인(2.5g), 야자유 지방산 디에탄올아미드(4g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g), 구연산(적량), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 메트로니다졸을 폴리에틸렌글리콜과 정제수 적량의 혼합물에 첨가, 가온하여 융해시킨다. 별도의 용기에 모노라우릴산폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌라우릴 에테르 황산나트륨, 라우릴디메틸초산베타인, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 및 정제수 적량을 저울에 달아, 교반하면서 약 70℃로 가온하고, 메트로니다졸, 폴리에틸렌글리콜 및 정제수의 혼합물에 첨가하고, 구연산으로 pH를 약 6.5로 조절한다. 교반하면서 약 25℃의 온도가 될 때까지 냉각한다.
(실시예 28) 젤제
처방: 메트로니다졸(1g), 폴리에틸렌글리콜(8g), 카르복시비닐 폴리머(0.5g), 메틸 셀룰로오스(0.2g), 프로필렌글리콜(5g), 글리세린(2g), 폴리옥시에틸렌올레일세틸 에테르(1g), 이소프로판올(5g), 수산화나트륨(적량), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법; 정제수에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 융해하고, 메트로니다졸을 첨가하여 가온 용해시킨다. 이것을 약 50℃로 냉각하여, 교반하면서 프로필렌글리콜 및 글리세린에 폴리옥시에틸렌세틸 에테르를 첨가하고 약 50℃로 가온한 것을 첨가한다. 또한 연속적으로 교반하면서 수산화나트륨을 첨가하고, pH를 약 6.8이 되도록 조제한다. 약 40℃로 냉각한 후 이소프로판올을 첨가하여 약 25℃로 냉각 후 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 29) 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 크로타미톤(2g); (b) 스테아르산(2g), 모노스테아린글리콜(12g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1g), 세타놀(2g), 유동 파라핀(8g); (c) 1,3-부틸렌글리콜(7g), 글리세린(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서(a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 30) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 리도카인(0.05g), 길초산 아세트산프레드니졸론(0.005g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에, (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 31) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.5g), 케토코나졸(0.1g); (b) 스테아르산(5g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산 이소프로필(1g), 스팬60(1g), 티몰(0.2g); (c) Tween60(0.5g), 프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.4g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에, (c)를 약 85℃로 용해조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 32) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(3g), 피페미드산 삼수화물(0.1g), 프레드니졸론(0.001g); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 세타놀(6g), 백색 바셀린(5g), 유동 파라핀(5g), 트리(카푸릴산카프론산)글리세린(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 파라옥시벤조산메틸(0.1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에, (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 33) 외용 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 크로타미톤(1g), 플루오로시놀론아세토니드(0.001g); (b) 백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), Tween80(2g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c) 파라옥시벤조산메틸(0.1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 34) 외용 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 염산디펜히드라민(0.2g),리도카인(0.1g); (b) 스테아릴알코올(7g), 세타놀(3g), 백색 바셀린(30g), 모노스테아르산글리콜(10g), 스팬80(1.5g), 유동 파라핀(5g); (c) 프로필렌글리콜(5g), Tween80(1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 35) 외용 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 황산겐타마이신(0.005g); (b) 모노스테아르산 글리콜(15g), 모노스테아르산 폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(5g), 밀랍(5g), 백색 바셀린(20g) (c) 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 85℃로 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 36) 로션제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 길초산베타메타존(0.005g), 비호나졸(0.05g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g); (c) 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.7g), 정제수(60g); (d)이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 급냉한 후, (d)를 첨가하고, 교반하면서 약 25℃로 냉각한다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취하였다.
(실시예 37) 첩부제
처방: (a) 메트로니다졸(3g), 크로타미톤(1g), 프레드니졸론(0.05g); (b) D-솔비톨(70%)(30g), 정제수(9g), 카올린(13g), 산화티탄(1g); (c) 젤라틴(1g), 정제수(4g); (d) 메타인산나트륨(0.1g), 정제수(1g); (e) 폴리아크릴산나트륨(5g), 아크릴산 전분300(1g), 프로필렌글리콜(5g), 피마자유(1g),수산화알루미나마그네슘(0.25g), 모노올레핀산 솔비탄(0.5g), 모노올레핀산 폴리옥시에틸렌솔비탄(0.5g); (f) D-솔비톨(70%)(14g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g); (g) 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(3g); (h) D-솔비톨(70%)(4.9g), 주석산(1.5g)
제조 방법: (b)를 약 40℃로 용해 조정했다. 이것에 (d)를 약 60℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서(c), 또 (g)를 첨가했다. 이것에 (a) 및 (e)를 잘 혼합한 것을 첨가하고, 계속해서 (f)를 첨가하여 교반하면서 (h)를 조금씩 첨가했다. 얻어진 연고체 14g를 10cm×14cm의 부직포에 균일하게 도포하여 첩부제를 얻었다.
(실시예 38) 첩부제(플라스터제)
처방: (a) 메트로니다졸(3g), 인도메타신(1g); (b) 유동 파라핀(7g), 미리스틴산이소프로필(3g), 폴리부텐(15g), 1,3-펜타디엔 공중합수지(26g); (c) 모노스테아르산 폴리옥시에틸렌솔비탄(1.5g), 산화아연(3g), 산화티탄(2g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 크로타미톤(1g); (d) 카올린(6g); (e) 천연고무 라텍스(고형분)(15g), 합성고무 SBR(고형분)(17g); (f) 글리세린(0.25g), 정제수(1g), 폴리아크릴산나트륨(0.05g)
제조 방법: (b)를 약 110℃로 혼합 융해하여, 약 90℃로 조정했다. 이것에 (a)를 첨가하여 약 70℃로 조정한 후, (c) 및 (d)를 혼합한 것을 첨가했다. 또한 교반하면서 (f)를 첨가하고, 약 70℃에서 (e)를 첨가했다. 얻어진 연고체 14g를 10cm×14cm의 부직포에 균일하게 도포하여 첩부제를 얻었다.
(실시예 39) 젤제
처방: (a) 메트로니다졸(3g), 염산디펜히드라민(0.5g), 베타메사존(0.01g); (b) 폴리옥시에틸렌올레일알코올 에테르(1g); (c) 폴리에틸렌글리콜1500(6g), 폴리옥시에틸렌글리콜400(2g), EDTA이나트륨(0.2g); (d) 디프로필렌글리콜(8g); (e) 수산화칼륨(0.1g); (f) 카르복시비닐 폴리머(0.5g), 메틸 셀룰로오스(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (f)를 균일하게 용해시킨 후(c)를 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 가온하여 용해ㆍ분산시켰다. 이것에, (d)에 (b)를 첨가하여 약 60℃에 혼합 융해한 것을 첨가했다. 또한, 교반하면서 (e)를 첨가하여 중화하고, 약 25℃로 냉각했다. 생성된 젤을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 40) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1g), 길초산 아세트산 프레드니졸론(0.005g); (b) 모노스테아르산글리콜(8g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(10g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 41) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.5g), 염산아제라스틴(0.02g), 아세트산프레드니졸론(0.001); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.15g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 파라옥시벤조산메틸(0.15g), 증류수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 42) 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 톨나프테이트(0.05g), (b) 스테아르산(5g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(1g), 스팬60(1.2g), 티몰(0.2g); (c) Tween60(0.7g), 프로필렌글리콜(6g), 트리에탄올아민(0.4g), 정제수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 43) 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 아실클로빌(0.2g); (b) 스테아르산(5g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(1g), 스팬60(1.2g), 티몰(0.2g); (c) Tween60(0.7g), 프로필렌글리콜(6g), 트리에탄올아민(0.4g), 정제수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 44) 외용 연고제
처방: (a) 티니다졸(2g), 디클로페낙나트륨(0.05g), 크로타미톤(1g), 플루오시놀론아세토니드(0.001g); (b) 백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), Tween80(2g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c)파라옥시벤조산메틸(0.1g), 증류수(전량이 100g가 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 45) 외용 연고제
처방: (a) 티니다졸(2g), 송아지 혈액 추출물(1g), 염산디펜히드라민(0.2g), 리도카인(0.1g); (b) 스테아릴알코올(7g), 세타놀(3g), 백색 바셀린(30g), 모노스테아르산글리콜(10g), 스팬80(1.5g), 유동 파라핀(5g); (c) 프로필렌글리콜(5g), Tween80(1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (c)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 46) 외용 연고제
처방: (a) 티니다졸(2g), 황산겐타마이신(0.005g); (b) 모노스테아르산 글리콜(15g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(5g), 밀랍(5g), 백색 바셀린(20g); (c)증류수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (c)를 약 85℃로 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 47) 로션제
처방: (a) 티니다졸(2g), 노플록사신(0.005g), 클로트리마졸(0.05g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g); (c) 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.7g), 정제수(60g); (d) 이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 급냉한 후, (d)를 첨가하고, 교반하면서 약 25℃로 냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 48) 첩부제
처방: (a) 티니다졸(3g), 크로타미톤(1g), 프레드니졸론(0.05g); (b) D-솔비톨(70%)(30g), 정제수(9g), 카올린(13g), 산화티탄(1g); (c) 젤라틴(1g), 정제수(4g); (d) 메타인산나트륨(0.1g), 정제수(1g); (e) 폴리아크릴산나트륨(5g),아크릴산 전분300(1g), 프로필렌글리콜(5g), 피마자유(1g), 수산화알루미나마그네슘(0.25g), 모노올레핀산 솔비탄(0.5g), 모노올레핀산 폴리옥시에틸렌솔비탄(0.5g); (f) D-솔비톨(70%)(14g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g); (g) 메타아크릴산ㆍ아크릴산 n-부틸 코폴리머(3g); (h) D-솔비톨(70%)(4.9g), 주석산(1.5g).
제조 방법: (b)를 약 40℃의 온도로 조정하여 교반하면서(d)를 약 60℃의 온도로 조정한 것을 첨가했다. 이어서, (c)를 첨가하고, 교반하면서 (g)를 첨가했다. 이것에 (a) 및 (e)를 잘 혼합한 것을 첨가하고, (f)를 첨가하여 교반하면서(h)를 첨가한다. 생성된 연고체 중 14g을 달아, 10cm×14cm 부직포에 균일하게 도포하여 첩부제를 얻었다.
(실시예 49) 첩부제(플라스터제)
처방: (a) 티니다졸(3g), 인도메타신(1g); (b) 유동 파라핀(7g), 미리스틴산이소프로필(3g), 폴리부덴(15g), 1,3-펜타디엔 공중합수지(26g); (c) 모노스테아르산폴리옥시에틸렌솔비탄(1.5g), 산화아연(3g), 산화티탄(2g), 디부틸히드록시톨루엔(0.2g), 크로타미톤(1g); (d) 카올린(6g); (e) 천연고무 라텍스(고형분)(15g), 합성고무 SBR(고형분)(17g); (f) 글리세린(0.25g), 정제수(1g), 폴리아크릴산나트륨(0.05g).
제조 방법: (b)를 약 110℃의 온도로 혼합 융해한 후 약 90℃로 조정하고, (a)를 첨가하여 약 70℃의 온도로 조정했다. 이것에(c) 및 (d)를 혼합한 것을 첨가했다. 또한 (f)를 첨가하고, 약 70℃의 온도에서 (e)를 첨가했다. 생성된 연고체를 부직포 또는 직포 등에 1㎡당 100g로 전연하고, 10cm×14cm의 크기로 절단했다.
(실시예 50) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1g), 플루오로우라실(0.02g), 길초산 아세트산 프레드니졸론(0.005g); (b) 모노스테아르산글리콜(8g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(10g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양).
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 51) 외용 크림제
처방: 메트로니다졸(2g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 모노스테아르산글리콜, 세타놀, 유동 파라핀 및 백색 바셀린을 약 85℃로 가온하면서 교반하고, 프로필렌글리콜, 라우릴황산나트륨 및 정제수를 약 85℃로 가온하면서 교반한 것을 첨가하고, 교반하면서 메트로니다졸을 첨가했다. 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 52) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(0.5g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g),세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 53) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(0.5g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 54) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.5g), 케토코나졸(0.1g); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 스테아르산(0.5g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.15g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 파라옥시벤조산메틸(0.15g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 55) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.5g), 케토코나졸(0.1g); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 스테아르산(0.5g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.15g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 파라옥시벤조산메틸(0.15g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 56) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(3g), 노르플록사신(0.2g); (b) 스테아르산(5g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(1g), 스팬60(1.2g), 티몰(0.2g); (c) Tween60(0.7g), 프로필렌글리콜(6g), 트리에탄올아민(0.4g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 57) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(3g), 노르플록사신(0.2g); (b) 스테아르산(5g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(1g), 스팬60(1.2g), 티몰(0.2g); (c) Tween60(0.7g), 프로필렌글리콜(6g), 트리에탄올아민(0.4g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 58) 외용 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 디클로페낙나트륨(0.1g); (b) 백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), Tween80(2g), 크로타미톤(3g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c)파라옥시벤조산메틸(0.1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 59) 외용 연고제
처방: (a) 티니다졸(2g), 디클로페낙나트륨(0.1g); (b)백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), Tween80(2g), 크로타미톤(3g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c) 파라옥시벤조산메틸(0.1g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 60) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(10g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(1g), 세타놀(5g), 밀랍(1g), 유동 파라핀(3g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 61) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(10g); (b)모노스테아르산글리콜(7g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(1g), 세타놀(5g), 밀랍(1g), 유동 파라핀(3g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 62) 로션제
처방: (a) 메트로니다졸(5g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산 솔비탄(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g); (c) 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.7g), 정제수(60g); (d) 이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 냉각 후, (d)를 첨가하여 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 63) 로션제
처방: (a) 메트로니다졸(5g), 트라닐라스트(0.4g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g); (c) 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.7g), 정제수(60g); (d) 이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 냉각 후, (d)를 첨가하여 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 64) 로션제
처방: (a) 티니다졸(3g), 클로트리마졸(0.1g), 아세트산프레드니졸론(0.005g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g); (c) 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.7g), 정제수(60g); (d) 이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 냉각 후, (d)를 첨가하여 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 65) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 요소(2g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 66) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g); (c) 요소(2g), 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 67) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(10g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(2.5g); (c) 요소(2g), 폴리에틸렌글리콜(7g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 68) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(10g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(2.5g); (c)요소(2g), 폴리에틸렌글리콜(7g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 69) 외용 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(3g);(b) 백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c) 파라옥시벤조산메틸(0.1g), Tween80(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 70) 외용 연고제
처방: (a) 티니다졸(3g); (b) 백색 바셀린(45g), 세타놀(20g), 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유(5g), 유동 파라핀(5g), 파라옥시벤조산프로필(0.1g); (c) 파라옥시벤조산메틸(0.1g), Tween80(2g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 71) 로션제
처방: (a) 메트로니다졸(3g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.2g), 정제수(60g); (d)이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 냉각한 후, (d)를 첨가하여 교반하면서 약 25℃의 온도로냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 72) 로션제
처방: (a) 티니다졸(3g); (b) 스테아르산(2g), 세타놀(1.5g), 백색 바셀린(4g), 스쿠알렌(5g), 트리(카프릴산ㆍ카프론산)글리세린(2g), 모노올레핀산솔비탄(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 디프로필렌글리콜(5g), 트리에탄올아민(0.2g), 정제수(60g); (d) 이소프로판올(10g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (c)를 약 70℃로 용해 조정했다. 이것에 (b)를 약 70℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 40℃의 온도로 냉각한 후, (d)를 첨가하여 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각했다. 생성된 로션제를 적당한 기밀 용기에 채취했다.
(실시예 73) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 트라닐라스트(0.1g); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 스테아르산(0.5g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.15g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 파라옥시벤조산메틸(0.15g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 74) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2g), 트라닐라스트(0.1g); (b) 모노스테아르산글리콜(5g), 폴리옥시에틸렌(23)세틸 에테르(2g), 스테아르산(0.5g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(5g), 미리스틴산이소프로필(5g), 미리스틴산옥틸도데실(3g), 파라옥시벤조산프로필(0.15g); (c)프로필렌글리콜(7g), 파라옥시벤조산메틸(0.15g), 증류수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 75) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.5g); (b) 스테아르산(5g), 세타놀(5g), 폴리옥시에틸렌스테아릴 에테르(3g); (c) 글리세린(6g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 트리에탄올아민(0.3g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 76) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(3.0g); (b)스테아르산(5g), 세타놀(5g), 폴리옥시에틸렌스테아릴 에테르(3g); (c)글리세린(6g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 트리에탄올아민(0.3g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한(c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 77) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.5); (b) 스테아르산(5g), 세타놀(5g), 폴리옥시에틸렌스테아릴 에테르(3g); (c) 글리세린(6g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 트리에탄올아민(0.3g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 78) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(3.0g); (b) 스테아르산(5g), 세타놀(5g), 폴리옥시에틸렌스테아릴 에테르(3g); (c)글리세린(6g), 1,3-부틸렌글리콜(4g), 트리에탄올아민(0.3g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 79) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.0g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(8g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(8g); (c)프로필렌글리콜(6g), 글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 80) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(8g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(8g); (c)프로필렌글리콜(6g), 글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 81) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.0g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(8g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(8g); (c) 프로필렌글리콜(6g), 글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 82) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(8g), 스테아릴알코올(5g), 유동 파라핀(8g); (c)프로필렌글리콜(6g), 글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 83) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.0g); (b)모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c)프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하여, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 84) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.8g); (b)모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c)프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 85) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.0g); (b)모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 86) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c)프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 87) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 88) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c)프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 89) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.8g); (b) 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 90) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.5g); (b) 모노스테아르산글리콜(10.4g), 세타놀(7.3g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(3.5g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 메틸파라벤(0.05g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 91) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(3g); (c) 글리세린(5g), 1,3-부틸렌글리콜(7g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 80℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 92) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(5g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(3g); (c) 글리세린(5g), 1,3-부틸렌글리콜(7g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 85℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 80℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 93) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(5.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(4g), 백색 바셀린(3.5g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 94) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(3.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(4g), 백색 바셀린(3.5g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 75℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 95) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.5g); (b) 모노스테아르산글리콜(7.28g), 모노스테아르산 솔비탄(3.12g), 세타놀(7.3g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(9g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 메틸파라벤(0.05g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 96) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7.28g), 모노스테아르산솔비탄(3.12g), 세타놀(7.3g), 백색 바셀린(3.5g), 유동 파라핀(9g), 프로필파라벤(0.05g); (c) 프로필렌글리콜(6.5g), 라우릴황산나트륨(1g), 메틸파라벤(0.05g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 정제수 적량에 (a)를 가온 용해시켰다. 계속해서 약 80℃로 가온한 (c)를 첨가하고, (b)를 약 85℃로 가온 용해한 것에 첨가하여, 교반하면서 유화시켰다. 연속적으로 교반하면서 약 30℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 97) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.0g); (b) 모노스테아르산글리세린(6g), 스테아릴알코올(5g), 세타놀(6g), 미리스틴산이소프로필(1g), 스팬60(1.5g), Tween60(1g); (c)카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.2g), 프로필렌글리콜(4g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 98) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(1.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(4g), 백색 바셀린(3g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여, 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 99) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(1.0g); (b) 모노스테아르산글리콜(7g), 스테아릴알코올(4g), 백색 바셀린(3g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 100) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.0g), 노르플록사신(0.05g); (b) 모노스테아르산글리세린(2g), 스테아릴알코올(5g), 백색 바셀린(3g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 101) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 트라닐라스트(0.2g); (b) 모노스테아린글리콜(4g), 세타놀(4g), 스테아릴알코올(3g), 폴리옥시에틸렌세틸알코올(2g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 102) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 케토프로펜(0.5g); (b) 모노스테아린글리콜(4g), 세타놀(4g), 스테아릴알코올(3g), 폴리옥시에틸렌세틸알코올(2g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 103) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(2.5g), 염산프로카인(0.2g); (b) 모노스테아르산글리세린(2g), 스테아릴알코올(5g), 백색 바셀린(3g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 글리세린(2g), Tween80(0.1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 104) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(3.0g), 구연산타목시펜(0.05g); (b) 모노스테아린글리콜(4g), 세타놀(4g), 스테아릴알코올(3g), 폴리옥시에틸렌세틸알코올(2g), 미리스틴산이소프로필(3g), 스팬60(1g), Tween60(0.5g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 105) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 염화카르프로늄(0.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(12g), 스테아릴알코올(7g), 백색 바셀린(2g), 유동 파라핀(5g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 106) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(2.0g), 송아지 혈액 추출물(0.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(12g), 스테아릴알코올(7g), 백색 바셀린(2g), 유동 파라핀(5g); (c) 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 107) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(0.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 이어서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 108) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(0.5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 이어서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 109) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3g); (c)프로필렌글리콜(7g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 110) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(5g); (b) 스테아르산(0.5g), 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(5g), 백색 바셀린(3g); (c) 프로필렌글리콜(7g), 라우릴황산나트륨(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온 용해시키고, 약 75℃로 가온한 (c)를 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가하여 교반했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 111) 연고제
처방: (a) 메트로니다졸(2g); (b) 스테아르산(2g), 모노스테아린글리콜(12g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(12E.O.)(1g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(20E.O.)(1g), 세타놀(2g), 유동 파라핀(8g); (c) 1,3-부틸렌글리콜(7g), 글리세린(5g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 112) 외용제
처방: (a) 메트로니다졸(2g), 케토코나졸(0.2g); (b) 모노스테아르산글리세린(7.5g), 모노스테아르산솔비탄(3g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(8g), 백색 바셀린(5g), 스팬80(1g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 113) 외용제
처방: (a) 메트로니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리세린(7.5g), 모노스테아르산솔비탄(3g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(8g), 백색 바셀린(5g), 스팬80(1g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 114) 외용제
처방: (a) 티니다졸(2g), 질산이소코나졸(0.2g); (b) 모노스테아르산글리세린(7.5g), 모노스테아르산솔비탄(3g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(8g), 백색 바셀린(5g), 스팬80(1g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g),Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 115) 외용제
처방: (a) 티니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리세린(7.5g), 모노스테아르산솔비탄(3g), 스테아릴알코올(7g), 유동 파라핀(8g), 백색 바셀린(5g), 스팬80(1g); (c) 프로필렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 75℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 116) 샴푸제
처방: 티니다졸(1.5g), 모노라우린산폴리글리세린(4g), 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨(7g), 라우릴디메틸아미노초산베타인(2.5g), 야자유 지방산 디에탄올아미드(4g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 1,3-부틸렌글리콜(3g), 구연산(적량), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: 메트로니다졸을 폴리에틸렌글리콜과 정제수 적량의 혼합물에 첨가, 가온하여 융해시킨다. 별도의 용기에 모노라우린산폴리글리세린, 폴리옥시에틸렌라우릴에테르 황산나트륨, 라우릴디메틸아세트산베타인, 야자유 지방산 디에탄올아미드, 폴리에틸렌글리콜, 1,3-부틸렌글리콜 및 정제수 적량을 저울에 달아, 교반하면서 약 70℃로 가온하여, 티니다졸, 폴리에틸렌글리콜 및 정제수의 혼합물에 이에 첨가하여, 구연산으로 pH를 약 6.5로 조절한다. 교반하면서 약 25℃의 온도가 될 때까지 냉각한다.
(실시예 117) 린스제
처방: (a) 메트로니다졸(2g); (b) 미리스틴산이소프로필(1g), 미리스틴산부틸(1g), 실리콘유(2g), 유동 파라핀(1g), N-[알킬(12,14)옥시-2-히드록시프로필]-L-아르기닌산 염산액(2g); (c) 유산(0.05g), 폴리에틸렌글리콜(6g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 80℃로 가온하여, 교반하면서 (a)를 (c)에 첨가하고, 가온 융해하여 약 80℃로 한 것을 첨가했다. 교반하면서 약 25℃로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 118) 린스제
처방: (a) 티니다졸(2g); (b) 미리스틴산이소프로필(1g), 미리스틴산부틸(1g), 실리콘유(2g), 유동 파라핀(1g), N-[알킬(12,14)옥시-2-히드록시프로필]-L-아르기닌산 염산액(2g); (c) 유산(0.05g), 폴리에틸렌글리콜(6g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 80℃로 가온하여 교반하면서(a)를 (c)에 첨가하고, 가온 융해하여 약 80℃로 한 것을 첨가했다. 교반하면서 약 25℃로 냉각하여, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 119) 비누
처방: 메트로니다졸(3g), 라우린산모노글리세린(75g), 지방산모노글리세릴황산나트륨(7g), 스테아릴알코올(8g), 실리콘유(1g), 글리세린(3g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g), 정제수(10g), 향료(적량)
제조 방법: 향료를 제외한 성분을 교반하면서 가온 융해했다. 냉각을 개시하여 굳지 않는 동안에 향료를 첨가했다. 어두운 곳에서 시간을 두고 건조하여, 비누를 얻었다.
(실시예 120) 비누
처방: 티니다졸(2g), 라우린산모노글리세린(75g), 지방산모노글리세릴황산나트륨(7g), 스테아릴알코올(8g), 실리콘유(1g), 글리세린(3g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g), 정제수(10g), 향료(적량)
제조 방법: 향료를 제외한 성분을 교반하면서 가온 융해했다. 냉각을 개시하여 굳지 않는 동안에 향료를 첨가했다. 어두운 곳에서 시간을 두고 건조하여, 비누를 얻었다.
(실시예 121) 화장수
처방: (a) 메트로니다졸(1g); (b) 프로필렌글리콜(3g), 폴리에틸렌글리콜(5g), 카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g); (c) 폴리옥시에틸렌올레일세틸 에테르(1g), 호호바유(0.5g); (d) 향료(적량), 에탄올(8g); (e) 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (e)에 (b)를 첨가하여 가온 융해했다. 이것에 (a)를 첨가하여 융해하고, 실온으로 냉각하여, 또 (d)에 (c)를 용해 분산시킨 것을 첨가하고, 교반하여 균일화했다.
(실시예 122) 화장수
처방: (a) 티니다졸(0.5g); (b) 프로필렌글리콜(3g), 폴리에틸렌글리콜(5g),카르복시메틸 셀룰로오스나트륨(0.4g); (c) 폴리옥시에틸렌올레일세틸 에테르(1g), 호호바유(0.5g); (d) 향료(적량), 에탄올(8g); (e) 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (e)에 (b)를 첨가하여 가온 융해했다. 이것에 (a)를 첨가하여 융해하고, 실온으로 냉각하여, 또 (d)에 (c)를 용해 분산시킨 것을 첨가하고, 교반하여 균일화했다.
(실시예 123) 젤제
처방: 티니다졸(1g), 폴리에틸렌글리콜(8g), 카르복시비닐 폴리머(0.5g), 메틸 셀룰로오스(0.2g), 프로필렌글리콜(5g), 글리세린(2g), 폴리옥시에틸렌올레일세틸 에테르(1g), 이소프로판올(5g), 수산화나트륨(적량), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법; 정제수에 폴리에틸렌글리콜을 첨가하여 융해하고, 티니다졸을 첨가하여 가온 용해시킨다. 이것을 약 50℃로 냉각하고, 교반하면서 프로필렌글리콜 및 글리세린에 폴리옥시에틸렌세틸 에테르를 첨가하여 약 50℃로 가온한 것을 첨가한다. 또한 연속적으로 교반하면서 수산화나트륨을 첨가하여 pH를 약 6.8이 되도록 조제한다. 약 40℃로 냉각한 후 이소프로판올을 첨가하고, 약 25℃로 냉각한후 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 124) 크림제
처방: (a) 세크니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하고, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 125) 크림제
처방: (a) 파니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하고, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에채취했다.
(실시예 126) 크림제
처방: (a) 디메트리다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하고, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 127) 크림제
처방: (a) 로니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하고, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에채취했다.
(실시예 128) 크림제
처방: (a) 이프로니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하여, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 129) 크림제
처방: (a) 오니다졸(2g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 모노스테아르산폴리옥시에틸렌글리콜(3g), 폴리옥시에틸렌세토스테아릴 에테르(2g), 세타놀(4g), 밀랍(1g), 미리스틴산옥틸도데실(7g), 미리스틴산이소프로필(2g); (c) 폴리에틸렌글리콜(3g), 카르복시비닐 폴리머(0.2g), 정제수(전량이 100g이 되는 양); (d) 수산화나트륨 수용액(적량)
제조 방법: (b)를 약 75℃로 가온하고, (c)를 약 75℃로 가온한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 교반하면서 첨가했다. 그 후, (d)로 pH를 약 6.8로 조정했다. 그 후, 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 생성된 크림을 적당한 용기에채취했다.
(실시예 130) 외용 크림제
처방: (a) 메트로니다졸(5g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(2.5g); (c) 요소(2g), 폴리에틸렌글리콜(7g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
(실시예 131) 외용 크림제
처방: (a) 티니다졸(5g); (b) 모노스테아르산글리콜(10g), 세타놀(7g), 유동 파라핀(9g), 백색 바셀린(2.5g); (c) 요소(2g), 폴리에틸렌글리콜(7g), Tween80(1g), 정제수(전량이 100g이 되는 양)
제조 방법: (b)를 약 85℃로 용해 조정했다. 이것에 (c)를 약 85℃로 용해 조정한 것을 교반하면서 첨가하고, 계속해서 (a)를 첨가했다. 연속적으로 교반하면서 약 25℃의 온도로 냉각한 후, 적당한 용기에 채취했다.
[시험예]
(시험예 1) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 1에서 제조된 연고제를 아토피성 피부염증 환자에게 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 A: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 1세의 소아(남아)
대상 환자 B: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 2세의 소아(남아)
대상 환자 C: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 40세의 여성
대상 환자 D: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 60세의 여성
대상 환자 E: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 27세의 남성
대상 환자 A 및 B에 대해서는, 아토피성 피부염증이 심한 안면에 하루 2회 실시예 1에서 제조한 외용 연고제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
또, 대상 환자 C, D 및 E는 아토피성 피부염증이 심한 하퇴부로부터 복사뼈 부분까지의 환부에, 하루 2회 실시예 1에서 제조한 외용 연고제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진(赤疹), 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또한, 평가의 평점은 이하와 같다.
5: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하고, 소양감이 상당히 있어 무의식중에 피부 표면을 긁어버려, 그것에 의한 상처의 존재도 보임.
4: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하고, 소양감이 있으나, 평가 5정도의 것은 없음.
3: 적진, 습진 등의 피부염 증상을 확인할 수 있고, 소양감이 걱정이되는 정도.
2: 적진, 습진 등의 피부염 증상은 약간 확인할 수 있으나, 그 정도 일반의 정상적인 피부와 다르지 않은 정도.
1: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 없고, 소양감도 없고, 정상적인 피부 상태임.
그 결과를 하기 표 2에 나타낸다.
[표 2]
개시시 3일 후 1주후 2주후 3주후 4주후 종합평가
환자 소양감 피부면
A 5 5 3 1 1 1 없음 정상
B 5 4 3 2 1 1 없음 정상
C 5 5 4 1 1 1 없음 정상
D 5 5 4 3 2 1 없음 정상
E 3 3 1 1 1 1 없음 정상
이상의 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 외용제는 아토피성 피부염의 치료 시, 도포 개시 후 3∼7일에 피부염 증상의 개선이 보이고, 3∼4주 후에는 완전히 정상 피부와 다르지 않은 상태로 되었다. 또, 도포에 있어서도 제제에 의한 자극은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계의 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 2) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 4에서 제조된 크림제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다. 대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 F: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 2세의 소아(남아)
대상 환자 G: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 8세의 소아(남아)
대상 환자 H: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 50세의 여성
대상 환자 I: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 40세의 여성
대상 환자 J: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 27세의 남성
대상 환자 F, G, H, I, J에 대해, 아토피성 피부염증이 심한 안면에 하루 2회 실시예 4에서 제조한 외용 크림을 연속 4주간에 걸쳐 도포하고, 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 상기 시험예 1과 마찬가지로, 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다. 또, 평가 평점은 상기 시험예 1에서의 평가 평점을 이용했다.
그 결과를 하기 표 3에 나타낸다.
[표 3]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 소양감 피부면
F 5 4 2 1 1 1 없음 정상
G 5 4 3 2 1 1 없음 정상
H 5 5 3 1 1 1 없음 정상
I 3 2 2 1 1 1 없음 정상
J 3 2 1 1 1 1 없음 정상
이상의 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 외용제는 아토피성 피부염의 치료 시, 도포 개시 후 3∼7일에 피부염 증상의 개선이 보이고, 3∼4주 후에는 완전히 정상 피부와 다르지 않은 상태로 되었다. 또, 도포에 있어서도 제제에 의한 자극은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계의 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 3) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 11에서 제조된 연고제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 K: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 1세의 소아(남아)
대상 환자 L: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 2세의 소아(남아)
대상 환자 M: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 35세의 여성
대상 환자 N: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 54세의 여성
대상 환자 O: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 27세의 남성
대상 환자 K 및 L에 대해서는, 아토피성 피부 염증이 심한 안면에 하루 2회 실시예 11에서 제조한 외용 연고제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
또, 대상 환자 M, N 및 O는 아토피성 피부염증이 심한 하퇴부에서 복사뼈 부분까지의 환부에, 하루 2회 실시예 11에서 제조한 외용 연고제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 상기 시험예 1과 같이, 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다. 또, 평가 평점은 상기 시험예 1에서의 평가 평점을 이용했다.
그 결과를 하기 표 4에 나타낸다.
[표 4]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 소양감 피부면
K 5 5 3 1 1 1 없음 정상
L 5 4 3 2 1 1 없음 정상
M 5 5 4 1 1 1 없음 정상
N 5 5 4 3 2 1 없음 정상
O 4 3 1 1 1 1 없음 정상
이상의 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 외용제는 아토피성 피부염의 치료 시, 도포 개시 후 3∼7일에 피부염 증상의 개선이 보이고, 3∼4주 후에는 완전히 정상 피부와 다르지 않은 상태로 되었다. 또, 도포에 있어서도 제제에 의한 자극은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계의 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 4) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 14에서 제조된 크림제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다. 대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 P: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 2세의 소아(남아)
대상 환자 Q: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 6세의 소아(남아)
대상 환자 R: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 53세의 여성
대상 환자 S: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 58세의 여성
대상 환자 T: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 35세의 남성
대상 환자 P, Q, R, S, T에 대해 아토피성 피부염증이 심한 안면에 하루 2회 실시예 14에서 제조한 외용 크림을 연속 4주간에 걸쳐 도포하고, 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 상기 시험예 1과 같이, 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을, 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다. 또, 평가 평점은 상기 시험예 1에서의 평가 평점을 이용했다.
그 결과를 하기 표 5에 나타낸다.
[표 5]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 소양감 피부면
P 5 5 3 1 1 1 없음 정상
Q 5 4 3 3 1 1 없음 정상
R 5 5 3 2 1 1 없음 정상
S 5 4 2 1 1 1 없음 정상
T 5 4 2 1 1 1 없음 정상
이상의 결과로부터 명백해진 바와 같이, 본 발명의 외용제는 아토피성 피부염의 치료 시, 도포 개시 후 3∼7일에 피부염 증상의 개선이 보이고, 3∼4주 후에는 완전히 정상 피부와 다르지 않은 상태로 되었다. 또, 도포에 있어서도 제제에의한 자극은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계의 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 5) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 21에서 제조된 크림제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 U: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 40세의 여성
대상 환자 V: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 38세의 여성
대상 환자 W: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 55세의 여성
방법:
대상 환자 V 및 W에 대해서는, 아토피성 피부 염증의 안면에 하루 2회 실시예 21에서 제조한 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
대상 환자 U에 대해서는, 아토피성 피부염증의 안면에 하루 2회 메트로니다졸 단제(單劑)의 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을, 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또한, 평가의 평점은 이하와 같다.
피부의 상태
5: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하고, 동통까지 앓고 있음.
4: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하나, 평가 5정도는 아님.
3: 적진, 습진 등의 피부염 증상을 확인할 수 있으나, 평가 4정도는 아님.
2: 적진, 습진 등의 피부염 증상은 약간 확인할 수 있으나, 그 정도 일반의 정상적인 피부와 다르지 않은 정도.
1: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 없고, 정상적인 피부 상태임.
피부의 소양감
3: 심한 소양감이 있어 무의식적으로 피부를 긁는 상태.
2: 약간 소양감이 있으나, 피부를 긁는 것을 멈출 수 있는 상태.
1: 전혀 소양감이 느껴지지 않는 상태.
그 결과를 하기 표 6에 정리했다.
표 6에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을 나타낸다.
[표 6]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 S1:S2 S1: S2 S1: S2 S1: S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2
U 5:3 5:3 3:3 2:2 2:2 1:1 1:1
V 5:3 4:2 3:1 2:1 2:1 1:1 1:1
W 5:3 4:1 3:1 1:1 1:1 -:- 1:1
이상과 같이, 4주 후에는 환자 U, V, W 모두 건강한 사람과 다르지 않은 피부 상태로 되었으나, 메트로니다졸 단독의 외용제를 도포한 환자 U보다 복합제인 실시예 21의 외용 크림제를 도포한 환자 V 및 W의 환자가 조기에 소양감이 없어지고, 피부의 개선도 빨랐다. 또, 환자 W는 제3주의 시점에서 아토피성 피부염의 증상을 확인할 수 없었기 때문에, 본인의 희망에 의해 제3주의 시점에서 도포를 종료했다.
(시험예 6) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 22 및 51에서 제조된 크림제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다.
시험 방법:
시험예 5의 대상 환자 U의 아토피성 피부염이 이환되어 있는 오른팔에 하루 2회 실시예 22에서 제조한 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다. 또, 시험예 5의 대상 환자 U의 아토피성 피부염이 이환되어 있는 왼팔에 하루 2회 실시예 51에서 제조한 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또, 평가의 평점은 시험예 5와 동일하다.
그 결과를 하기 표 7에 정리했다.
표 7에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을 나타낸다.
[표 7]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
대상 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2
오른팔 4:3 3:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
왼팔 4:3 4:3 3:2 2:2 2:1 1:1 1:1
이상과 같이, 동일 인물인 환자 U의 동일 증상에 있어서 왼팔ㆍ오른팔의 피부 상태는 4주 후에는 개선되었다. 메트로니다졸 단독의 외용제인 실시예 51의 외용제를 도포한 왼팔보다 복합제인 실시예 22의 외용 크림제를 도포한 오른팔이 조기에 소양감이 없어지고, 피부의 개선도 빨랐다.
(시험예 7) 아토피성 피부염의 치료
상기 실시예 23에서 제조된 크림제를 아토피성 피부 염증 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 X: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 30세의 여성
대상 환자 Y: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 28세의 여성
대상 환자 Z: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 26세의 여성
대상 환자 a: 두부가 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 50세의 여성
방법:
대상 환자 X에 대해서는, 아토피성 피부 염증이 심한 안면에 하루 2회 티니다졸 단제의 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
대상 환자 Y 및 Z에 대해서는, 아토피성 피부 염증의 안면, 하루 2회 실시예 23에서 제조한 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
대상 환자 a에 대해서는, 실시예 25에서 제조한 젤제를 하루 2∼3회 증상이 개선할 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또, 평가의 평점은 시험예 5와 동일하다.
그 결과를 하기 표 8에 정리했다.
표 8에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을나타낸다.
[표 8]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2
X 5:3 5:3 4:2 3:2 2:1 2:1 2:1
Y 5:3 4:1 3:1 2:1 1:1 1:1 1:1
Z 4:3 3:1 2:1 1:1 -:- -:- 1:1
a 4:3 3:1 3:1 2:1 2:1 1:1 1:1
이상과 같이, 4주 후에는 환자 X, Y, Z, a 모두 건강한 사람과 다르지 않은 피부 상태로 되었지만, 티니다졸 단독의 외용제를 도포한 환자 X보다 복합제인 실시예 23의 외용 크림제 또는 실시예 25의 젤제를 도포한 환자 Y, Z 및 a의 환자가 조기에 소양감이 없어지고, 피부의 개선도 빨랐다. 또, 환자 Z는 제2주의 시점에서 아토피성 피부염의 증상이 확인할 수 없었기 때문에, 본인의 희망에 의해 제2주의 시점에서 도포를 종료했다.
(시험예 8) 아토피성 피부염의 치료
실제의 아토피성 피부 염증 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 b: 아토피성 피부염에 이환되어 있는 연령 40세의 남성
방법:
대상 환자 b의 아토피성 피부염증을 이환되어 있는 왼팔에 하루 2회 실시예 11의 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
또, 동일 대상 환자 b의 아토피성 피부 염증이 이환되어 있는 오른팔에 하루 2회 실시예 24에서 제조한 외용 크림제를 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 염증의 상태를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또, 평가의 평점은 시험예 5와 동일하다.
그 결과를 하기 표 9에 정리했다.
표 9에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을 나타낸다.
[표 9]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
대상 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2 S1:S2
오른팔 5:3 5:1 4:1 2:1 2:1 2:1 1:1
왼팔 5:3 5:3 4:2 4:2 3:1 3:1 3:1
이상과 같이, 동일한 인물인 환자 b의 동일 증상에 있어서 왼쪽ㆍ오른팔의 피부 상태는 4주 후에는 개선되었다. 티니다졸 단독의 외용제인 실시예 11의 외용제를 도포한 왼팔보다 복합제인 실시예 24의 외용 크림제를 도포한 오른팔이 일찍소양감이 없어지고, 피부의 개선도 빨랐다.
(시험예 9)
실시예에서 제조된 외용제를 실제의 습진/염증 및 지루성 피부염 등에 이환되어 있는 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 c: 화장 염증에 이환되어 있는 연령 60세의 여성.
대상 환자 d: 지루성 피부염에 이환되어 있는 연령 34세의 남성.
대상 환자 e: 충자증(진드기)에 이환되어 있는 연령 45세의 남성.
대상 환자 f: 백선에 이환되어 있는 연령 57세의 남성.
대상 환자 g: 좌창에 이환되어 있는 연령 30세의 여성.
대상 환자 h: 두부에 화농한 피부염을 고민하고 있는 연령 28세의 남성.
대상 환자 i: 목에 포진상 피부염(물집)에 이환되어 있는 연령 25세의 남성.
대상 환자 j: 손가락 사이에 칸디다증에 이환되어 있는 연령 45세의 여성.
대상 환자 k: 등에 건조성 습진에 이환되어 있는 연령 63세의 남성.
대상 환자 l: 두부에 화농한 피부염을 앓고 있는 연령 28세의 남성.
대상 환자 m: 목에 종창 및 습진에 이환되어 있는 연령 63세의 남성.
대상 환자 n:이마에 초기의 헤르페스에 이환되어 있는 연령 33세의 남성.
대상 환자 o: 하지에 건조성 습진에 이환되어 있는 연령 23세의 여성.
방법:
대상 환자 c 및 d에는 실시예 22에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 e에 대해서는 실시예 33에서 제조한 외용 연고제를 하루 2회 증상이 개선할 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 f에 대해서는 실시예 31에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 g에 대해서는 실시예 30에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 증상이 개선할 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 h에 대해서는 실시예 39에서 제조한 젤제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 i에 대해서는 실시예 32에서 제조한 외용 크림제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 j에 대해서는 실시예 35에서 제조한 외용 연고제를 하루 2회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 k에 대해서는 실시예 36에서 제조한 외용 로션제를 하루 2∼3회 연속 4주간 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 l에 대해서는 실시예 37에서 제조한 첩부제를 하루 2∼3회 연속 3주간 부쳐, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 m에 대해서는 실시예 38에서 제조한 플라스터제를 하루 2∼3회 연속 3주간 부쳐, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 n에 대해서는 실시예 21에서 제조한 크림제를 하루 2∼4회 증상이개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 o에 대해서는 실시예 34에서 제조한 외용 연고제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또, 평가의 평점은 시험예 5와 동일한 것에 첨가하여, 동통에 대해서는 이하의 물질을 이용했다.
동통의 상태:
3: 심한 통증이 있음.
2: 손을 대지 않으면 신경이 쓰이지 않는 통증 ．
1: 손을 대어도 전혀 통증이 없음.
그 결과를 하기 표 10에 정리했다.
표 10에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을 나타내고, S3는 동통의 평점을 나타낸다.
[표 10]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 평가
c S1:S2 5:3 5:2 4:1 3:1 2:1 2:1 2:1
d S1:S2 4:3 3:2 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
e S1:S2 3:3 2:1 1:1 -:- -:- -:- 1:1
f S1:S2 5:3 4:2 3:2 3:1 2:2 2:1 2:2
g S1:S2 4:3 3:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
h S1:S3 4:3 2:1 2:1 1:1 -:- -:- 1:1
i S1:S2 4:3 2:1 1:1 1:1 -:- -:- 1:1
j S1:S3 3:3 2:1 1:1 -:- -:- -:- 1:1
k S1:S3 4:2 3:2 1:1 1:1 1:1 -:- 1:1
l S1:S2 4:3 4:3 3:1 2:1 2:1 -:- 2:1
m S1:S3 3:3 3:3 2:2 2:1 2:1 -:- 2:1
n S1:S2 3:3 1:1 -:- -:- -:- -:- 1:1
o S1:S2 4:3 3:1 2:1 1:1 1:1 -:- 1:1
이상과 같이, 본 발명의 외용제는 다양한 피부 질환의 치료 시, 치료 개시 후 3∼7일에 증상의 개선이 보이고, 3∼4주 후에는 정상 피부와 변함없는 상태가 되었다. 환자 c는 약 6개월간 스테로이드를 사용하고 있었기 때문에 그 부작용으로 피부가 켈로이드형으로 되어 있기는 하지만, 피부염은 가라앉아 있다. 환자 f에 대해서는, 백선에 있어서의 질환이 약 40년이라는 장기간이기 때문에 4주 후에는 완치되어 있지 않지만, 피부 상태의 개선은 현저했다. 또, 도포에 있어서도 제제에 의한 자극성은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 10)
실시예에서 제조된 외용제를 실제의 습진/발진 및 지루성 피부염 등에 이환되어 있는 환자에게 적용하여, 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상 환자 p: 발등에 심상성 건선이 이환되어 있는 연령 10세의 남아.
대상 환자 q: 하지에 심상성 건선이 이환되어 있는 연령 10세의 남아.
대상 환자 r: 벌레 물림에 의해 화농한 피부염에 이환되어 있는 45세의 남성.
대상 환자 s: 안면에 홍피증이 이환되어 있는 연령 50세의 여성.
대상 환자 t: 좌창에 이환되어 있는 연령 20세의 여성.
대상 환자 u: 상완부에 습진이 이환되어 있는 연령 23세의 여성.
대상 환자 v: 두부에 아토피성 피부염이 이환되어 있는 연령 50세의 여성.
대상 환자 w: 발가락에 백선이 이환되어 있는 연령 63세의 여성.
대상 환자 x: 목에 종양(냄새, 통증이 있음)이 이환되어 있는 연령 65세의 남성.
방법:
대상 환자 p 및 q에 대해서는, 실시예 44에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 r에 대해서는 실시예 46에서 제조한 외용 연고제를 하루 2회 증상이 개선할 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 s에는 실시예 41에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 연속 4주간에 걸쳐 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 t에 대해서는 실시예 40에서 제조한 외용 크림제를 하루 2회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 u에 대해서는 실시예 42에서 제조한 외용 크림제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 v에 대해서는 실시예 25에서 제조한 젤제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 w에 대해서는 실시예 47에서 제조한 로션제를 하루 2∼3회 증상이 개선될 때까지 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
대상 환자 x에 대해서는 실시예 50에서 제조한 외용 크림제를 하루 2∼3회 연속 4주간 도포하여, 그 효과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 적진, 습진 등의 피부염 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후, 4주 후에 평점화하여 평가를 행했다. 또, 4주 후의 피부 표면의 소양감의 유무, 피부 상태를 평가했다.
또, 평가의 평점은 시험예 10과 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 11에 정리했다.
표 11에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S2는 소양감의 평점을 나타내고, S3는 동통의 평점을 나타낸다.
[표 11]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 종합평가
환자 평가
p S1:S2 4:3 3:2 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
q S1:S2 4:3 2:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
r S1:S3 4:3 2:1 2:1 1:1 1:1 -:- 1:1
s S1:S2 5:2 4:1 3:1 2:1 2:1 2:1 2:1
t S1:S2 3:3 1:1 1:1 -:- -:- -:- 1:1
u S1:S2 4:3 2:1 2:1 1:1 -:- -:- 1:1
v S1:S2 4:3 3:1 3:1 2:1 2:1 1:1 1:1
w S1:S2 4:3 2:1 2:1 2:1 1:1 1:1 1:1
x S1:S3 4:3 4:3 3:2 3:2 2:1 2:1 2:1
이상과 같이, 본 발명의 외용 크림제는 다양한 피부염의 치료 시, 도포 개시 후 3∼7일에 피부염 증상의 개선이 보이고, 3주 내지 4주 후에는 정상 피부와 변함없는 상태로 되었다. 또, 환자 v의 두부에는 부분적으로 모발이 빠진 상태였으나, 3주 정도부터 모발이 약간 돋아 나와 왔다.
또, 도포에 있어서도 제제에 의한 자극성은 전혀 없었다. 또, 투여 중지 후에도 스테로이드계의 외용제에 나타나는 부작용 등의 리바운드 등은 확인되지 않았다.
(시험예 11)
실제 피부 염증, 액취에 이환되어 있는 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상자 y(우측): 액취에 이환되어 있는 연령 33세의 남성의 오른팔측
대상자 y(좌측): 액취에 이환되어 있는 연령 33세의 남성의 왼팔측
방법:
대상자 y(우측): 실시예 52의 외용 크림제
대상자 y(좌측): 실시예 53의 외용 크림제
상기의 외용 크림제를 액취에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 냄새 등의 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후에 평점화하여 평가를 행했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
피부의 오염
4: 더럽다
3: 조금 더럽다
2: 대체로 깨끗하다
1: 깨끗하다
냄새
4: 지독히 냄새난다
3: 조금 냄새난다
2: 거의 냄새나지 않는다
1: 냄새나지 않는다
그 결과를 하기 표 12에 정리했다.
표 12에 있어서, S4는 피부의 오염의 평점을 나타내고, S5는 냄새의 평점을 나타낸다.
[표 12]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후
대상 S4:S5 S4:S5 S4:S5 S4:S5 S4:S5
오른팔 4:4 4:4 3:3 3:1 1:1
왼팔 4:4 4:4 3:3 3:1 1:1
이상과 같이, 대상자 y의 모든 액취가 우측ㆍ좌측 모두 7∼14일 후에는 경감되었고, 14∼21일 후에는 완치되었다.
또, 도포에 있어서도 대상자 y의 피부에서의 자극성, 이상은 전혀 없었다.
(시험예 12) 액취의 치료
실제 피부 염증, 액취에 이환되어 있는 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상자 z: 액취에 이환되어 있는 연령 33세의 남성
대상자 Aa: 액취에 이환되어 있는 연령 33세의 남성
방법:
대상자 z: 실시예 22의 외용 크림제
대상자 Aa: 실시예 24의 외용 크림제
상기의 외용 크림제를 액취에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 냄새 등의 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을 3일 후, 1주 후, 2주 후, 3주 후에 평점화하여 평가를 행했다.
또, 평가의 평점은 시험예 10 및 시험예 12와 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 13에 정리했다.
표 13에 있어서, S1은 피부의 상태의 평점을 나타내고, S5는 냄새의 평점을 나타낸다.
[표 13]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주후 종합평가
환자 평가
z S1:S5 4:3 2:1 1:1 1:1 -:- -:- 1:1
Aa S1:S5 3:3 2:1 1:1 -:- -:- -:- 1:1
이상과 같이, 본 발명의 외용제는 단기간에 액취의 피부 상태 및 냄새를 개선하였다.
(시험예 13) 액취의 치료
실제 피부 염증, 액취에 이환되어 있는 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상자 Ab: 액취에 이환되어 있는 연령 27세의 남성의 오른팔측
대상자 Ac: 액취에 이환되어 있는 연령 27세의 남성의 왼팔측
대상자 Ad: 액취에 이환되어 있는 연령 44세의 남성의 오른팔측
대상자 Ae: 액취에 이환되어 있는 연령 44세의 남성의 왼팔측
대상자 Af: 액취에 이환되어 있는 연령 23세의 여성의 오른팔측
대상자 Ag: 액취에 이환되어 있는 연령 23세의 여성의 왼팔측
방법:
대상자 Ab: 실시예 54의 외용 크림제
대상자 Ac: 실시예 55의 외용 크림제
대상자 Ad: 실시예 56의 외용 크림제
대상자 Ae: 실시예 57의 외용 크림제
대상자 Af: 실시예 58의 외용 크림제
대상자 Ag: 실시예 59의 외용 크림제
상기의 외용 크림제를 액취에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
치료 효과는 치료 개시 시의 냄새 등의 증상, 그 후의 경시적 치유 상황을,평점화하여 평가했다.
평가의 평점은 시험예 11과 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 14에 정리했다.
표 14에 있어서, S4는 피부의 오염의 평점을 나타내고, S5는 냄새의 평점을 나타낸다.
[표 14]
개시시 하루 후 3일 후 5일 후 7일 후 10일 후
환자 평가
Ab S4:S5 4:4 4:4 3:2 2:1 2:1 1:1
Ac S4:S5 4:4 4:3 3:2 3:1 2:1 1:1
Ad S4:S5 4:4 4:3 3:2 3:1 2:1 1:1
Ae S4:S5 4:3 4:3 3:1 3:1 1:1 1:1
Af S4:S5 4:4 3:3 2:3 2:1 2:1 1:1
Ag S4:S5 4:4 4:3 3:3 3:1 2:1 2:1
이상과 같이, 대상자 모두 액취에서의 냄새가 3∼5일 후에 경감되고, 7∼10일 후에는 액취, 피부의 상태도 개선되었다.
또, 도포에 있어서도 대상자 모두 피부에서의 자극성, 이상은 전혀 없었다.
실시예 25, 및 60∼64의 외용제도 액취증에 대하여 상기와 동일하게 3∼5일 정도로 냄새가 개선되고, 7∼10일 후에는 냄새, 피부 상태 모두 개선된 결과가 얻어졌다. 또한, 사용하기 쉬운 것은 로션제나 젤제였다.
또, 기제만의 효과에 의해 액취증이 경감하는 경우도 고려되었기 때문에, 플라시보로 약 2주간 연속하여 하루 2회 도포하여 보았으나, 효과는 없었다.
(시험예 14) 악취의 치료
실제로 발에 악취가 나는 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서 이하의 환자에게 적용했다.
대상자 Ah: 발목보다 아래에 악취가 나는 연령 24세의 남성의 오른쪽 발(흔히 발 냄새가 난다는 부위)
대상자 Ai: 발목보다 아래에 악취가 나는 연령 24세의 남성의 왼발(흔히 발 냄새가 난다는 부위)
방법:
대상자 Ah: 실시예 63의 외용 로션제
대상자 Ai: 실시예 63의 유효 성분을 뺀 외용 로션제 플라시보
오른발에 유효 성분이 함유된 외용 로션제를 도포하면 약 4∼5시간 정도에 발의 냄새가 소실되었다. 그러나, 왼발에 플라시보를 도포하면 약 4∼5시간 지나도 발 냄새는 소멸되지 않았다.
(시험예 15)
실제 피부 염증, 건선에 이환되어 있는 환자에게 본 발명의 외용제를 적용하여 그 치료 효과를 검토했다.
대상 환자로서, 이하의 환자에게 적용했다.
대상자 Aj: 건선에 이환되어 있는 연령 43세의 남성의 오른발
대상자 Ak: 건선에 이환되어 있는 연령 43세의 남성의 왼발
대상자 Al: 건선에 이환되어 있는 연령 40세의 남성의 오른발
대상자 Am: 건선에 이환되어 있는 연령 40세의 남성의 왼발
대상자 An: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 여성의 오른발
대상자 Ao: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 여성의 왼발
대상자 Ap: 건선에 이환되어 있는 연령 49세의 여성의 오른발
대상자 Aq: 건선에 이환되어 있는 연령 49세의 여성의 왼발
방법:
대상자 Aj: 실시예 52의 외용 크림제
대상자 Ak: 실시예 53의 외용 크림제
대상자 Al: 실시예 65의 외용 크림제
대상자 Am: 실시예 66의 외용 크림제
대상자 An: 실시예 130의 외용 크림제
대상자 Ao: 실시예 131의 외용 크림제
대상자 Ap: 실시예 67의 외용 크림제
대상자 Aq: 실시예 68의 외용 크림제
상기의 외용 크림제를 건선에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 3회 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 개시 시보다 악화되어 있음
4: 개시 시와 불변
3: 조금 개선
2: 현저한 개선
1: 일반 피부와 다르지 않음
그 결과를 하기 표 15에 정리했다.
[표 15]
3일 후 7일 후 21일 후 1개월 후 2개월 후 3개월 후
대상자
Aj 4 3 3 2 2 1
Ak 4 3 3 2 2 1
Al 4 2 2 2 1 (1)
Am 4 2 2 2 1 (1)
An 4 2 2 2 1 1
Ao 4 2 2 1 1 1
Ap 4 2 2 1 1 (1)
Aq 4 2 2 1 1 (1)
이상과 같이, 대상자 모두 건선도 7∼21일 후에는 증상이 격변하였고, 1∼2개월 후에는 완치되었다. 대상자 Al, Am, Ap, Aq에 대해서는 2개월 후에 도포를중지했으나, 그 후 1 개월은 재발도 하지 않았다. 또, 모두 부작용 등은 볼 수 없었다.
(시험예 16) 건선의 치료
대상자 Ar: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 남성의 오른발
대상자 As: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 남성의 왼발
방법:
대상자 Ar: 실시예 65의 외용 크림제
대상자 As: 시판되는 본알파 연고[텐진(帝人)(株)](성분: 타카시톨 0.0002%)
상기의 외용 크림제를 건선에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하여, 각각의 치료 효과를 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 시험예 15와 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 16에 정리했다.
[표 16]
3일 후 7일 후 21일 후 1개월 후 2개월 후 3개월 후
대상자
Ar 4 2 2 1 - -
As 4 4 3 2 - -
이상과 같이, 대상자 As 즉 메트로니다졸 외용제 쪽이 명백하게 피부 상태가 개선되었다. 양쪽 모두 제제의 부작용 등은 볼 수 없었다.
(시험예 17)
대상자 At: 건선에 이환되어 있는 연령 33세의 남성 두부
대상자 Au: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 남성의 오른쪽 팔꿈치
대상자 Av: 건선에 이환되어 있는 연령 38세의 남성의 왼쪽 팔꿈치
방법:
대상자 At: 실시예 72의 로션제
대상자 Au: 실시예 73의 외용 복합제
대상자 Av: 실시예 65의 외용 크림제
상기의 외용 크림제를 건선에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하고, 각각의 치료 효과의 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 시험예 15과 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 17에 정리했다.
[표 17]
3일 후 7일 후 21일 후 1개월 후 2개월 후 3개월 후
대상자
At 4 2 1 1 - -
Au 4 2 2 1 1 -
Av 4 3 2 2 1 -
이상과 같이, 7일 내지 21일 후에는 현저한 개선을 볼 수 있었다. 대상자 Au와 Av를 비교한 경우에 관해서는, 오른쪽 다리에는 메트로니다졸의 복합제(2%), 왼발에 메트로니다졸 단제(2%)를 도포하여, 비교한 바 복합제 쪽이 보다 좋은 효과가 있었다. 또, 각각의 부작용 등은 볼 수 없었다.
(시험예 18) 건선의 치료
시험예 15와 같이 대상자 Aw, Ax, Ay, Az, Ba 및 Bb에 대하여 시험을 행했다.
방법:
대상자 Aw 및 Ax: 실시예 69의 외용 연고제
대상자 Ay 및 Az: 실시예 70의 외용 연고제
대상자 Ba: 실시예 72의 로션제
대상자 Bb: 실시예 74의 복합제
상기 모든 대상자에 대해 본 발명의 외용제는 현저한 효과를 나타내었고, 대상자 중 4명은 1개월 이내에 완치되었고, 나머지 2명도 1∼3개월 이내에 완치되었다.
(시험예 19) 건선의 치료
대상자 Bc: 건선에 이환되어 있는 연령 70세의 오른발
대상자 Bd: 건선에 이환되어 있는 연령 70세의 왼발
방법:
대상자 Bc: 실시예 73의 외용 크림제
대상자 Bd: 실시예 73와 같이 조정하여 메트로니다졸을 첨가하지 않은 외용 크림제(트라닐라스트 단제)
상기의 외용 크림제를 건선에 이환되어 있는 부위에 각각 하루 2회 도포하여, 각각의 치료 효과를 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 시험예 15과 동일한 것을 이용했다.
그 결과를 하기 표 18에 정리했다.
[표 18]
3일 후 7일 후 21일 후 1개월 후 2개월 후 3개월 후
대상자
Bc 4 2 2 2 1 1
Bd 4 4 4 4 3 4
이상과 같이, 트라닐라스트 0.1%로는 전혀 효과를 볼 수 없었다.
(시험예 20) 반흔 및 기미에 대한 사용
대상자:
대상자 Be: 반흔이 있는 연령 40세의 남성의 오른팔
대상자 Bf: 반흔이 있는 연령 40세의 남성의 오른팔
대상자 Bg: 기미가 있는 연령 38세의 여성의 안면
대상자 Bh: 기미가 있는 연령 60세의 남성의 안면
대상자 Bi: 반흔이 있는 연령 27세의 오른발
대상자 Bj: 반흔이 있는 연령 27세의 왼발
방법:
Be: 실시예 75의 외용제
Bf: 실시예 76의 외용제
Bg: 실시예 78의 외용제
Bh: 실시예 77의 외용제
Bi: 실시예 77의 외용제
Bj: 메트로니다졸을 첨가하지 않고 실시예 75와 같이 조정한 외용제
상기의 외용제를 각각 하루 3회(대상자 Bi 및 Bj에 대해서는 하루 2회) 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
2: 이전과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명확히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 19에 정리했다.
[표 19]
개시 시 2주 후 3주 후 1개월 후 2개월 후
대상자
Be 3 3 3 2 2
Bf 3 3 2 2 1
Bg 3 3 2 1 1
Bh 3 3 2 2 1
Bi 3 3 2 1 1
Bj 3 3 3 3 3
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 특히 부작용 등의 발현도 없었다. 또, 피부의 상태가 도포 전과 비교하여 윤기, 매끄러운 피부가 되었다. 기제만의 대상자 Bj는 특별히 변화가 없었다.
(시험예 21)
대상자:
대상자 Bk: 화상에 의한 피부가 손상되어 있는 연령 34세의 남성의 오른손
대상자 Bl: 베인 상처가 있는 연령 33세의 남성의 오른쪽 손가락
대상자 Bm: 사마귀를 잘라낸 후의 피부가 손상되어 있는 연령 34세의 남성의 오른손
대상자 Bn: 찰상을 앓고 있는 연령 12세의 남아의 오른발
대상자 Bo: 찰상을 앓고 있는 연령 12세의 남아의 왼발
대상자 Bp: 할퀸 상처에 의한 피부가 손상되어 있는 연령 5세의 소아의 안면
대상자 Bq: 할퀸 상처에 의한 피부가 손상되어 있는 연령 5세의 소아의 오른팔
대상자 Br: 할퀸 상처에 의한 피부가 손상되어 있는 연령 5세의 소아의 왼팔
방법:
Bk: 실시예 79의 외용제
Bl: 실시예 81의 외용제
Bm: 실시예 82의 외용제
Bn: 실시예 79의 외용제
Bo: 실시예 81의 외용제
Bp: 실시예 80의 외용제
Bq: 실시예 82의 외용제
Br: 메트로니다졸을 첨가하지 않고 실시예 79와 같이 조정한 외용제
상기의 외용제를 각각 하루 3회(대상자 Bq 및 Br에 대해서는 하루 2회)도포하여, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
2: 이전과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 20에 정리했다.
표 20에 있어서 S6는 피부의 상태를 나타내고, S7은 통증, S8은 자극성을 나타낸다.
[표 20]
개시 시 1일 후 3일 후 1주 후 2주 후
대상자 평가
Bk S6:S7 3:3 3:2 1:1 1:1 -:-
Bl S6:S7 3:3 3:2 1:1 1:1 -:-
Bm S6:S7 3:3 3:2 2:2 1:2 1:1
Bn S6:S7 3:3 3:3 2:1 1:1 -:-
Bo S6:S7 3:3 3:2 2:1 1:1 -:-
Bp S6:S8 3:3 3:2 1:1 1:1 1:1
Bq S6:S8 3:3 2:2 2:1 1:1 1:1
Br S6:S8 3:3 3:3 3:3 3:3 -:-
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 특히 우수한 점은 통증이 상당히 빨리 개선 또는 소실되는 것이다. 또, 피부의 상태가 도포 전과 비교하여 윤기, 매끈매끈한 피부가 되었다. 기제만의 대상자 Br는 특히 변화가 없었기 때문에, 본인 및 그 부모의 희망에 의해, 일주일 후부터 기제만의 도포를 중지하여, 실시예 82의 크림제를 도포한 바 1∼2주간에서 대략 완치했다.
(시험예 22)
대상자:
대상자 Bs: 풀의 접촉에 의한 피부 질환에 이환되어 있는 연령 22세의 여성의 오른발
대상자 Bt: 풀의 접촉에 의한 피부 질환에 이환되어 있는 연령 22세의 여성의 오른손
대상자 Bu: 벌레 물림에 이환되어 있는 연령 27세의 남성의 안면 2개소
대상자 Bv: 벌레 물림에 이환되어 있는 연령 27세의 남성의 오른손
대상자 Bw: 접촉성 피부염에 이환되어 있는 연령 24세의 여성의 오른손
대상자 Bx: 접촉성 피부염에 이환되어 있는 연령 47세의 남성의 오른발
대상자 By: 세제 등의 발진에 의한 피부염에 이환되어 있는 연령 28세의 여성
방법:
Bs: 실시예 83의 외용제
Bt: 실시예 85의 외용제
Bu: 실시예 84의 외용제
Bv: 실시예 86의 외용제
Bw: 실시예 86의 외용제
Bx: 실시예 86의 외용제
By: 실시예 85의 외용제
상기의 외용제를 각각 하루 2∼3회(대상자 Bu 및 Bv에 대해서는 하루 2회, 대상자 Bw 및 By에 대해서는 손을 세정할 정도) 도포하고, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
2: 이전과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 21 및 표 22에 정리했다.
[표 21]
개시 시 1시간 후 3시간 후 6시간 후 1일 후 3일 후
대상자
Bs 3 3 2 1 1 -
Bt 3 3 2 1 1 -
Bu 3 3 2 2 1 1
Bv 3 3 2 1 1 1
[표 22]
개시 시 3일 후 7일 후 2주 후 1개월 후 3개월 후
대상자
Bw 3 3 2 2 1 1
Bx 3 3 3 2 2 1
By 3 2 1 1 - -
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 특히 가려움, 위화감, 통증 등은 시간 단위로 소실됨이 밝혀졌다. 대상자 Bu, Bv는 벌레 물림의 흔적은 남아 있지만 도포 개시로부터 약 일주일로 흔적이 소실되었다. 마찬가지로 대상자 Bw, Bx는 개선에는 시간이 걸렸지만, 가려움 등은 도포 후 3일∼7일 정도로 개선 또는 소실되었다.
(시험예 23)
대상자:
대상자 Bz: 건조성 소양증에 이환되어 있는 연령 78세의 남성의 등
대상자 Ca: 약물(혈압 강하제)에 의한 부작용이라고 생각되는 습진에 이환되어 있는 연령 71세의 남성의 등
대상자 Cb: 습진에 이환되어 있는 연령 83세의 남성의 등
대상자 Cc: 습진에 이환되어 있는 연령 83세의 남성의 양팔
대상자 Cd: 건조성 소양증에 이환되어 있는 연령 68세의 여성의 등
대상자 Ce: 화장품에 의한 부작용으로 습진에 이환되어 있는 연령 30세의 여성의 안면
대상자 Cf: 화장품에 의한 부작용으로 습진에 이환되어 있는 연령 40세의 여성의 안면
방법:
대상자 Bz, Ca, Cb, Cc 및 Ce에 대해서는 실시예 87의 외용제, 대상자 Cd 및 Cf에 대해서는 실시예 88의 외용제를 이용하여 각각 하루 2회 도포하고, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
2: 이전과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 23에 정리했다.
[표 23]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 1개월 후
대상자
Bz 3 1 1 1 -
Ca 3 2 2 1 1
Cb 3 2 1 1 -
Cc 3 2 1 1 -
Cd 3 1 1 1 1
Ce 3 3 2 2 1
Cf 3 3 2 2 1
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 가려움이 수일에서 멈추고, 피부의 상태는 시간이 갈수록 개선되었다. 대상자 Ce, Cf는 지독한 화장 발진을 앓고 있어 피부의 상태가 완치하는 데 1 개월 정도 걸렸으나, 가려움은 3일 후 정도부터 소실되었다.
(시험예 24)
대상자:
대상자 Cg: 피부 갈라짐에 이환되어 있는 연령 26세의 남성의 오른손
대상자 Ch: 피부 갈라짐에 이환되어 있는 연령 26세의 남성의 왼쪽 손
대상자 Ci: 동상에 이환되어 있는 연령 26세의 남성의 오른발
대상자 Cj: 동상에 이환되어 있는 연령 26세의 남성의 왼발
방법:
Cg: 실시예 89의 외용제
Ch: 메트로니다졸을 사용하지 않고, 실시예 89와 같이 제조한 외용제
Ci: 실시예 90의 외용제
Cj: 메트로니다졸을 사용하지 않고, 실시예 89와 같이 제조한 외용제
대상자 Cg 및 Ch에 대해서는 외용제를 손을 세정할 정도로 사용하고, 대상자 Ci 및 Cj에 대해서는 하루 2회 도포하여, 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
2: 이전과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 24에 정리했다.
[표 24]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 1개월 후
대상자
Cg 3 3 2 2 2
Ch 3 3 3 3 3
Ci 3 2 2 2 1
Cj 3 3 3 3 3
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 유효 성분을 함유하지 않는 처방으로는 개선되지 않았으나, 유효 성분을 함유한 처방으로는 명백히 개선되었다. 특히 가려움, 위화감 등이 일주일 정도에 개선되었다.
(시험예 25)
대상자:
대상자 Ck: 건조성 홍피증에 이환되어 있는 연령 74세의 남성의 등
대상자 Cl: 건조성 홍피증에 이환되어 있는 연령 74세의 남성의 팔
대상자 Cm: 농포성 건선성 홍피증에 이환되어 있는 연령 80세의 남성의 등
방법:
대상자 Ck 및 Cm에 대해서는 실시예 91의 외용제를, 대상자 Cl에 대해서는 실시예 92의 외용제를, 각각 하루 2회 도포하여 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 투여 전보다 증상이 악화된 상태
4: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
3: 이전과 비교하여 조금 개선된 상태
2: 평가 3과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 25에 정리했다.
[표 25]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 1개월 후 2개월 후
대상자
Ck 4 4 3 3 2 2
Cl 4 4 3 3 2 2
Cm 4 4 3 3 2 2
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 가려움이 일주일 정도로 개선되었다. 비교적 완치되기 어려운 피부증 때문에 시간이 걸렸다.
(시험예 26)
대상자:
대상자 Cn: 백선에 이환되어 있는 연령 55세의 남성의 오른발
대상자 Co: 백선에 이환되어 있는 연령 55세의 남성의 왼발
대상자 Cp: 손톱 백선에 이환되어 있는 연령 46세의 여성의 오른손
대상자 Cq: 손톱 백선에 이환되어 있는 연령 38세의 여성의 오른손
방법:
대상자 Cn에 대해서는 실시예 93의 외용제를 하루 2회, 대상자 Co에 대해서는 실시예 94의 외용제를 하루 2회, 대상자 Cp에 대해서는 실시예 94의 외용제를 하루 3회, 대상자 Cq에 대해서는 실시예 93의 외용제를 하루 3회 각각 도포하여 그 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 투여 전보다 증상이 악화된 상태
4: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
3: 이전과 비교하여 조금 개선된 상태
2: 평가 3과 비교하여 개선된 상태
1: 평가 2와 비교하여 명백히 개선된 상태
그 결과를 하기 표 26에 정리했다.
[표 26]
개시 시 1주 후 2주 후 3주 후 1개월 후 2개월 후
대상자
Cn 4 4 3 3 2 2
Co 4 3 3 2 2 2
Cp 4 3 2 2 1 1
Cq 4 3 2 2 2 2
상기 결과대로 피부 백선의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다.
(시험예 27)
대상자:
대상자 Cr: 화농성 피부 질환에 이환되어 있는 연령 49세의 남성의 왼발
대상자 Cs: 헤르페스를 앓고 있는 연령 61세의 남성의 입가
대상자 Ct: 헤르페스를 앓고 있는 연령 33세의 남성의 이마
대상자 Cu: 화농성 피부 질환에 이환되어 있는 연령 64세의 여성의 왼팔
대상자 Cv: 칸디다에 이환되어 있는 연령 56세의 오른손
대상자 Cw: 조위염을 앓고 있는 연령 38세의 여성의 양손
대상자 Cx: 피부 소양증을 앓고 있는 연령 33세의 남성의 등
방법:
대상자 Cr에 대해서는 실시예 96의 외용제를 하루 3회, 대상자 Cs에 대해서는 실시예 95의 외용제를 하루 3회, 대상자 Ct에 대해서는 실시예 95의 외용제를 하루 2회, 대상자 Cu에 대해서는 실시예 96의 외용제를 하루 3회, 대상자 Cv에 대해서는 실시예 96의 외용제를 하루 3∼4회, 대상자 Cw에 대해서는 실시예 96의 외용제를 손을 세정할 정도, 대상자 Cx에 대해서는 실시예 95의 외용제를 하루 2회 각각 도포하여 그 경과를 관찰하다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
4: 투여 전의 상태 또는 변화 없음
3: 이전과 비교하여 조금 개선된 상태
2: 명백히 개선된 상태
1: 정상적인 피부와 다르지 않은 상태
그 결과를 하기 표 27 및 표 28에 정리했다.
[표 27]
개시 시 1일 후 3일 후 1주 후 2주 후 1개월 후
대상자
Cs 4 2 1 1 - -
Ct 4 1 1 1 - -
Cx 4 2 1 1 - -
[표 28]
개시 시 1주 후 2주 후 3주 후 1개월 후 2개월 후
대상자
Cr 4 3 3 2 2 2
Cu 4 3 3 3 2 2
Cv 4 3 3 3 2 2
Cw 4 3 3 2 2 1
상기 결과대로 피부의 상태가 개선되었다. 부작용 등의 발현도 없었다. 대상자 모두 피부 상태의 개선 전에 소양감, 통증, 위화감 등이 소실되었다.
(시험예 28)
대상자:
대상자 Cx: 정상적인 피부에 기미가 존재하고 있는 62세의 여성의 안면.
대상자 Cy: 스테로이드의 부작용에 의한 반흔(혹이 된 상태)이 존재하고 있는 38세의 남성의 안면.
대상자 Cz: 스테로이드의 부작용에 의한 반흔이 존재하고 있는 5세의 남아의 발
방법: 대상자에게 실시예 97의 외용 크림제를 하루 2회 도포한다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 기미, 반흔 등을 다른 피부에 비해 분명히 분별할 수 있는 상태.
4: 기미, 반흔 등을 다른 피부에 비해 분명히 분별할 수 있으나 5정도는 아님.
3: 기미, 반흔 등을 다른 피부에 비해 분별할 수 있는 상태.
2: 기미, 반흔 등을 약간 확인할 수 있지만, 다른 피부와 대략 다르지 않은 정도.
1: 다른 피부와 전혀 다르지 않음.
그 결과를 하기 표 29에 정리했다.
[표 29]
개시 시 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 2개월 후 3개월 후
대상자
Cx 4 4 4 3 3 2 2
Cy 5 5 5 5 5 3 2
Cz 3 3 2 1 1 - -
상기한 바와 같이, 본 발명의 외용제는 기미 및 스테로이드제의 부작용에 의한 반흔에 대해서도 현저하게 개선되는 것이 명백해졌다.
(시험예 29)
대상자:
대상자 Da: 정상적인 피부로 흑색인 63세의 여성의 안면.
대상자 Db: 정상적인 피부로 흑색인 65세의 여성의 안면.
방법:
대상자 Da에 대해서는 실시예 98의 외용제를 하루 2회 도포하고, 대상자 Db에 대해서는 실시예 99의 제제를 하루 2회 도포했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
3: 현재의 상태에서 일반적으로 검다고 여겨지는 안면.
2: 평가 3정도는 아니지만 약간 희미해진 상태.
1: 평가 3에 비해 명백히 색이 희게 된 상태.
그 결과를 하기 표 30에 정리했다.
[표 30]
개시시 2주 후 1개월 후 2개월 후 3개월 후
대상자
Da 3 3 2 1 1
Db 3 3 2 1 1
상기한 바와 같이 본 발명의 외용제는 색소의 침착에 대해 현저하게 개선하는 것이 밝혀졌다.
(시험예 30)
대상자:
대상자 Dc: 모포염(毛包炎)에 이환되어 있는 연령 54세의 남성의 오른발
대상자 Dd: 약진에 이환되어 있는 연령 75세의 남성의 등
대상자 De: 타박에 의한 열상에 이환되어 있는 연령 60세의 남성
대상자 Df: 찰상에 의한 통증을 수반하는 연령 32세의 남성의 왼쪽 손
대상자 Dg: 화농성 피부 질환에 이환되어 있는 연령 44세의 남성의 왼쪽 어깨
대상자 Dh: 스테로이드 외용제에 의한 부작용으로 눈썹이 벗겨지고 있는 연령 38세의 남성
대상자 Di: 스테로이드 외용제에 의한 부작용으로 반흔이 남아 있는 연령 38세의 남성의 양팔
방법:
대상자 Dc에게는 실시예 100의 외용제를 하루 2회, 대상자 Dd에게는 실시예 101의 외용제를 하루 2회, 대상자 De에게는 실시예 102의 외용제를 하루 3회, 대상자 Df에게는 실시예 103의 외용제를 하루 2회, 대상자 Dg에게는 실시예 104의 외용제를 하루 2회, 대상자 Dh에게는 실시예 105의 외용제를 하루 3∼4회, 대상자 Di에게는 실시예 106의 외용제를 하루 2회 각각 도포하여, 경과를 관찰했다.
또, 대상자 Dc∼Dg 및 Di에 대한 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 피부에 있어서의 증상이 매우 악화되어 있는 상태.
4: 피부에 있어서의 증상이 악화되어 있으나, 평가 5정도는 아님.
3: 피부에 있어서의 증상이 중간 정도의 상태.
2: 피부에 있어서의 증상은 거의 확인할 수 없는 상태.
1: 정상적인 피부.
그 결과를 하기 표 31에 정리했다.
[표 31]
개시시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후
대상자
Dc 4 3 1 1 - -
Dd 3 1 1 1 1 1
De 3 2 1 1 - -
Df 3 1 - - - -
Dg 4 3 2 2 - -
Di 5 5 4 4 3 3
또한, 대상자 Dh에 대한 평가의 평점은 이하와 같다.
평가:
5: 눈썹 및 배냇머리가 전혀 없는 상태.
4: 눈썹이 없는 상태. 배냇머리가 돋아 나온 상태.
3: 눈썹이 조금 돋아 나온 상태.
2: 눈썹은 돋아 나왔으나, 외견상 약간의 위화감이 있는 상태.
1: 정상인과 다르지 않은 상태.
그 결과를 하기 표 32에 정리했다.
[표 32]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후
대상자
Dh 5 5 4 3 3 2
상기로부터 명백란 바와 같이, 본 발명의 외용제는 각 대상자에 대해 개선 효과를 나타내었다.
그리고, Dd의 대상자는 고혈압증으로 혈압 강하제에 의한 부작용으로 습진, 소양이 있어 크림 외용제를 바르지 않으면 다시 약진, 소양이 나타나기 때문에, 장기간 사용하고 있다.
또, Dh, Di의 대상자는 동일 인물이다. 피부의 상태는 4주 후에는 평가 3이지만, 그 후 1개월 후에는 평가 2가 되었다. 눈썹은 개시 시로부터 3개월 후에도 평가 2이지만 조금씩 늘어나고 있다.
(시험예 31) 피부의 습윤, 매끈매끈한 감의 효과
대상자:
대상자 Dj: 정상적인 피부로 62세의 여성의 우측 안면.
대상자 Dk: 정상적인 피부로 62세의 여성의 좌측 안면.
대상자 Dl: 정상적인 피부로 69세의 여성의 우측 안면.
대상자 Dm: 정상적인 피부로 69세의 여성의 좌측 안면.
대상자 Dn: 정상적인 피부로 62세의 여성의 왼팔.
대상자 Do: 정상적인 피부로 62세의 여성의 오른팔.
방법: 대상자 Dj에 대해서는 실시예 107의 외용제, 대상자 Dk에 대해서는 메트로니다졸을 이용하지 않고, 실시예 107과 같이 제조한 외용제, 대상자 Dl에 대해서는 실시예 108의 외용제, 대상자 Dm에 대해서는 티니다졸을 이용하지 않고서 실시예 108와 같이 제조한 외용제를 각각 하루 2회 도포하고, 대상자 Dn에 대해서는 실시예 109에서 제조한 외용제를, 대상자 Do에 대해서는 실시예 110에서 제조한 외용제를 각각 하루 3회 도포하여, 2개월간 연속하여 경과를 관찰했다. 또한, 도포 개시로부터 2개월 후에 도포를 중지한 후의 경과를 관찰했다.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
평가(도포한 다음날의 기상 시에 피부의 습윤ㆍ매끈매끈한 감을 평가):
5: 사용 전에 비교하여 악화된 상태.
4: 사용 전의 상태 또는 불변의 상태.
3: 사용 전보다 약간 개선된 상태.
2: 사용 전보다 명백히 개선된 상태.
1: 매우 양호한 상태.
그 결과를 하기 표 33 및 표 34에 정리했다.
[표 33] (사용 중의 경과)
사용 전 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 4주 후 2개월 후
대상자
Dj 4 4 3 2 2 1 1
Dk 4 4 4 4 4 4 3
Dl 4 4 3 2 2 1 1
Dm 4 4 4 4 4 4 4
Dn 4 3 2 2 2 1 1
Do 4 3 2 2 1 1 1
[표 34] (도포 중지 후의 경과)
중지 시 3일 후 1주 후 2주 후 1개월 후
대상자
Dj 1 1 1 2 2
Dk 3 4 4 4 4
Dl 1 1 1 1 2
Dm 4 4 4 4 4
Dn 1 1 1 2 2
Do 1 1 1 1 2
이상의 결과와 같이, 도포 중지 후 7∼14일까지는 양호한 상태가 계속되고, 유효 성분을 함유하지 않고 있는 제제는 효과가 없었으나, 그 부작용도 없고, 안정성이 높은 제제이다.
(시험예 32)
대상자:
대상자 Dp: 아토피성 피부염에 이환되어 있고 할퀸 상처가 있는 연령 7세의 남아의 왼발.
대상자 Dq: 아토피성 피부염에 이환되어 있고 할퀸 상처가 있는 연령 7세의 남성의 오른발.
대상자 Dr: 아토피성 피부염에 이환되어 있고 할퀸 상처가 있는 연령 39세의 남성의 왼팔.
대상자 Ds: 아토피성 피부염에 이환되어 있고 할퀸 상처가 있는 연령 39세의 남성의 오른팔.
방법:
Dp: 실시예 112의 제제를 하루 2회 도포함.
Dq: 실시예 113의 제제를 하루 2회 도포함.
Dr: 실시예 114의 제제를 하루 3회 도포함.
Ds: 실시예 115의 제제를 하루 3회 도포함.
또, 평가의 평점은 이하와 같다.
5: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하고, 심한 소양감이 있어, 무의식적으 피부를 긁는 상태.
4: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 심하고, 소양감이 상당히 있음.
3: 적진, 습진 등의 피부염 증상을 확인할 수 있고, 소양감이 있음.
2: 적진, 습진 등의 피부염 증상은 약간 확인할 수 있지만, 그다지 일반의 정상적인 피부와 다르지 않은 정도로, 약간 소양감이 있으나, 피부를 긁는 것을 멈출 수 있는 상태.
1: 적진, 습진 등의 피부염 증상이 없고, 정상적인 피부 상태에서 소양감도 없음.
그 결과를 하기 표 35에 정리했다.
[표 35]
개시시 3일 후 7일 후 2주 후 3주 후 1개월 후
대상자
Dp 4 4 3 2 1 1
Dq 4 4 3 2 2 2
Dr 5 5 4 3 3 2
Ds 5 5 4 3 3 2
통상, 케토코나졸 및 질산이소코나졸은 상처가 있는 환부에는 투여할 수 없지만, 본 발명의 외용제에 있어서, 니트로이미다졸 유도체와의 복합제로 함으로써 상처가 있는 환부에도 이용하는 것이 가능했다. 대상자 Cp, Cq는 약 3일 후에 피부의 상태는 변화가 없으나, 소양감이 거의 멈추고, 약 5일 뒤에서는 취침 시에도 긁지 않았다.
대상자 Cr, Cs는 약 20년의 아토피성 피부염의 이력이 있어, 스테로이드제에의한 부작용으로 대단히 악화되어 있는 상태였다. 약 5일 후에는 대략 소양감이 멈추고, 약 7일 뒤부터는 긁지 않았다.
(시험예 33)
대상자:
대상자 Dt: 피부 소양증에 이환되어 있는 연령 72세의 남성의 왼쪽 등(어깻죽지로부터 허리에 걸쳐)
대상자 Du: 피부 소양증에 이환되어 있는 연령 69세의 여성의 왼쪽 등(상동)
대상자 Dv: 피부 소양증에 이환되어 있는 연령 72세의 남성의 오른쪽 등(상동)
대상자 Dw: 피부 소양증에 이환되어 있는 연령 69세의 여성의 오른쪽 등(상동)
또한, 평가의 평점은 이하와 같다.
방법: 대상자 Dt에게는 메트로니다졸을 이용하지 않고 실시예 29와 같이 제조한 외용제, 대상자 Du에게는 메트로니다졸을 이용하지 않고, 또한, 크로타미톤의 양을 10g으로 하여 실시예 29와 같이 제조한 외용제, 대상자 Dv에게는 실시예 111의 외용제, 대상자 Dw에게는 실시예 29의 외용제를 각각 하루 2회 도포했다.
평가:
5: 소양감이 개시 시보다 악화된 상태.
4: 개시 시 또는 소양감이 심한 상태.
3: 소양감이 약간 경감된 상태.
2: 거의 신경이 쓰이지 않지만, 때때로 소양감이 있는 경우.
1: 전혀 소양감이 없는 상태
그 결과를 하기 표 36에 정리했다.
[표 36]
개시 시 3일 후 1주 후 2주 후 3주 후 1개월 후 종합평가
대상자
Dt 4 4 3 2 2 1 거의 변화 없음
Du 4 4 3 2 2 2 조금 개선
Dv 5 5 4 3 3 2 3일∼1주 후에
현저하게 개선
Dw 5 5 4 3 3 2 2∼3일 후에
현저하게 개선
상기한 바와 같이 , 본 발명의 외용제는 크로타미톤만을 함유하는 제제에 비해 현저하게 피부 소양증을 개선시키지만, 특히 크로타미톤을 함유하고 있으면 그 효과가 조기에 나타난다.
(시험예 34) 안정성 시험
상기 실시예 1에서 제조한 외용 연고제, 실시예 4에서 제조한 외용 크림제, 실시예 11에서 제조한 외용 연고제 및 실시예 14에서 제조한 외용 크림제를 실온 및 40℃로 저장하여, 그 외관, pH, 함유량 및 점도의 변화를 6개월 후에 관찰했다.
그 결과를 하기 표 37에 나타낸다.
표 37에 있어서, NC는 보존 전과 변화가 없는 것을 나타낸다.
[표 37]
외관 pH 함유량 점도
실시예 실온 40℃ 실온 40℃ 실온 40℃ 실온 40℃
1 NC NC NC NC NC NC NC NC
4 NC NC NC NC NC NC NC NC
11 NC NC NC NC NC NC NC NC
14 NC NC NC NC NC NC NC NC
본 발명의 외용제는 외관, pH에 변화는 없고, 함유량 및 점도에도 큰 변화는 확인되지 않았다.
따라서, 본 발명이 제공하는 외용제는 약제학적으로 안정된 것이 밝혀졌다.
본 발명의 니트로이미다졸 유도체를 함유하는 피부 질환의 치료, 예방 또는 개선용 외용제는 우수한 치료 효과를 가지고, 안전하여 효과적인 피부 질환 치료제로서 유용하다.

Claims (40)

  1. 니트로이미다졸 유도체인
    하기 일반식 (I)
    (I)
    (식 중, R1, R3및 R4는 서로 다른 것으로부터 독립하여 동일하거나 또는 다르고, 수소 원자, 니트로기, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기를 나타내고, R2는 수소 원자, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기를 나타냄. 단, R1, R3및 R4중 어느 하나는 니트로기임)으로 표시되는 화합물, 그것의 약리학상 허용되는 염, 그것의 에스테르 또는 기타 유도체
    를 유효 성분으로서 함유하고,
    상기 <치환기군 α>가 저급 알킬옥시기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬옥시기, 저급 알킬카르보닐옥시기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬카르보닐옥시기, 저급 알킬술포닐기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬술포닐기, 사이클로알킬기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 사이클로알킬기, 헤테로아릴기, <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 헤테로아릴기, 아릴기 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 아릴기이며,
    상기 <치환기군 β>가 히드록시기, 메르캅토기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알케닐기, 시아노기, 카르복시기, 카르바모일옥시기, 카르복시아미드기, 티오카르복시아미드기 및 모르폴리노기인
    피부 질환의 치료, 예방 또는 개선용 외용제.
  2. 제1항에 있어서,
    R4가 니트로기인 외용제.
  3. 제2항에 있어서,
    R1및 R2가 동일하거나 또는 다르고, 저급 알킬기, <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알킬기, 저급 알케닐기, 또는 <치환기군 α> 및 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 1 또는 2 이상 치환된 저급 알케닐기이며, R3가 수소 원자인 외용제.
  4. 제3항에 있어서,
    <치환기군 α>이 저급 알킬옥시기이며, 또한 <치환기군 β>이 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자, 사이클로알킬기, 헤테로아릴기 또는 아릴기인 외용제.
  5. 제4항에 있어서,
    <치환기군 β>이 히드록시기, 아미노기, 할로겐 원자 또는 헤테로아릴기인 외용제.
  6. 제5항에 있어서,
    R1이 저급 알킬기인 외용제.
  7. 제5항 또는 제6항에 있어서,
    R2가 히드록시기로 치환된 저급 알킬기인 외용제.
  8. 제4항에 있어서,
    2-(2-메틸-5-니트로이미다졸-1-일)에탄올(일반명: 메트로니다졸), 약리학상 허용되는 그것의 염, 그것의 에스테르 또는 기타 유도체를 유효 성분으로서 함유하는 외용제.
  9. 제3항에 있어서,
    <치환기군 α>이 저급 알킬술포닐기 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬술포닐기이며, 또한, <치환기군 β>이 히드록시기, 할로겐 원자, 아미노기, 저급 알킬아미노기, 저급 알킬옥시기, 저급 알케닐기, 시아노기, 카르복시기, 사이클로알킬기 및 아릴기인 외용제.
  10. 제9항에 있어서,
    R1이 저급 알킬기, 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환이 저급 알킬기, 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬기인 외용제.
  11. 제9항 또는 제10항에 있어서,
    R2가 저급 알킬술포닐기, 또는 <치환기군 β>로부터 선택되는 동일하거나 다른 치환기로 치환된 저급 알킬술포닐기로 치환된 저급 알킬기인 외용제.
  12. 제9항에 있어서,
    1-(2-에틸술포닐에틸)-2-메틸-5-니트로이미다졸(일반명: 티니다졸) 또는 약리학상 허용되는 그것의 염을 유효 성분으로서 함유하는 외용제.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 니트로이미다졸 유도체 중 적어도 1종의 화합물과, 항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제 중 적어도 1종의 약제를 동시에, 또는 시간을 두고 개별적으로 투여하는 외용제.
  14. 제13항에 있어서,
    항진균제, 항균제, 설파제, 면역 억제제, 항염증제, 항생 물질, 항바이러스제, 대사 길항제, 항히스타민약, 조직 수복 촉진제, 비타민류, 항알레르기약, 국소마취제, 모발용제 또는 스테로이드제의 농도가 그 자체로 약효를 나타내지 않는 농도인 외용제.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서,
    크로타미톤을 함유하는 것을 특징으로 하는 외용제.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 아토피성 피부염인 외용제.
  17. 제16항에 있어서,
    상기 피부 질환이 안면의 아토피성 피부염인 외용제.
  18. 제16항 또는 제17항에 있어서,
    상기 피부 질환이 소아의 아토피성 피부염인 외용제.
  19. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔인 외용제.
  20. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 건선인 외용제.
  21. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 액취, 체취 또는 취한증인 외용제.
  22. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 접촉성 피부염, 식물 피부염 또는 충자증인 외용제.
  23. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 피부 소양증 또는 약진인 외용제.
  24. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서
    상기 피부 질환이 동창인 외용제.
  25. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 홍피증인 외용제.
  26. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 백선인 외용제.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 화농성 피부 질환인 외용제.
  28. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 욕창인 외용제.
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 외상인 외용제.
  30. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 피부 질환이 장서 농포증, 편평 태선, 광택 태선, 모공성 홍색 비강진, 지베르 장미색 비강진, 홍반증(다형 삼출성 홍반, 결절성 홍반, 다리에 원심성 환형 홍반), 만성 원판증 홍반성 낭창, 약진ㆍ중독진, 원형 탈모증, 열상(반흔, 켈로이드를 포함), 천포창군, 쥬어링 포진상 피부염(류천포창을 포함), 지루성 피부염, 피부 구내염, 칸디다증(지간 미란증, 간찰진ㆍ피부 칸디다증, 유아 기생균성 홍반, 조위염, 외음 칸디다증) 또는 전풍인 외용제.
  31. 제1항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    제형이 크림제, 로션제, 샴푸제, 젤제, 린스제, 화장수, 유액, 파스타, 셰이빙 크림, 파운데이션, 콜론, 팩제, 연고제, 첩부제, 반고형물, 고형물 또는 액제인 외용제.
  32. 제1항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    니트로이미다졸 유도체의 농도가 제제 중량을 기준으로 하여 1.5∼10% 중량인 외용제.
  33. 아토피성 피부염 치료 또는 예방용 외용제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 니트로이미다졸 유도체의 사용.
  34. 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선에 이용하는 외용제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 니트로이미다졸 유도체의 사용.
  35. 건선의 치료 또는 예방용 외용제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 니트로이미다졸 유도체의 사용.
  36. 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방용 외용제를 제조하기 위한 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재된 니트로이미다졸 유도체의 사용.
  37. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 외용제를 이용한 아토피성 피부염의 치료 또는 예방.
  38. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 외용제를 이용한 피부의 기미, 색소 침착 또는 반흔의 개선.
  39. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 외용제를 이용한 건선의 치료 또는 예방.
  40. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 기재된 외용제를 이용한 액취, 체취 또는 취한증의 치료 또는 예방.
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