KR20020020223A - 발작 및 외상성 뇌 손상을 치료하기 위한 약제 배합물 - Google Patents

발작 및 외상성 뇌 손상을 치료하기 위한 약제 배합물 Download PDF

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멘니티프랭크사무엘
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실버스타인 아써 에이.
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Abstract

본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 허혈성 발작 또는 저산소성 발작의 치료가 필요한 환자에게 NR2B 서브타입(subtype) 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를, (a) 나트륨 채널 길항제, (b) 산화질소 신타제(NOS) 저해제, (c) 글리신 부위 길항제, (d) 칼륨 채널 개방제, (e) AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로판산)/카이네이트(kainate) 수용체 길항제, (f) 칼슘 채널 길항제, (g) 감마아미노부티르산(GABA)-A 수용체 조절제(예를 들어, GABA-A 수용체 작용제) 또는 (h) 소염제와 배합하여 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 저산소성 또는 허혈성 발작의 치료가 필요한 환자에게 NMDA 수용체 길항제를 혈전용해제와 배합하여 투여함을 포함하는, 저산소성 또는 허혈성 발작의 치료 방법에 관한 것이다.

Description

발작 및 외상성 뇌 손상을 치료하기 위한 약제 배합물{PHARMACEUTICAL COMBINATIONS FOR THE TREATMENT OF STROKE AND TRAUMATIC BRAIN INJURY}
본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 허혈성 발작 또는 저산소성 발작의 치료가 필요한 환자에게 NR2B 서브타입(subtype) 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를, 독성 상해로부터 신경세포를 보호하거나 뇌 손상 후의 염증 반응을 저해하거나 대뇌 재관류를 촉진시키는 또다른 화합물 하나 이상과 배합하여 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법에 관한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 외상성 뇌 손상(TBI), 허혈성 발작 또는 저산소성 발작의 치료가 필요한 환자에게 NR2B 서브타입 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를, (a) 나트륨 채널 길항제, (b) 산화질소 신타제(NOS) 저해제, (c) 글리신 부위 길항제, (d) 칼륨 채널 개방제, (e) AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로판산)/카이네이트(kainate) 수용체 길항제, (f) 칼슘 채널 길항제, (g) 감마아미노부티르산(GABA)-A 수용체 조절제(예를 들어, GABA-A 수용체 작용제), (h) 소염제 또는 (i) 매트릭스 메탈로프로테이나제(MMP) 저해제와 배합하여 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한 저산소성 발작 또는 허혈성 발작의 치료가 필요한 환자에게 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제를 혈전용해제와 함께 투여함을 포함하는, 상기 질환들의 치료 방법에 관한 것이다.
발작, 외상 또는 저산소증에 의해 뇌 및 척수가 손상되면, 평생 불구가 되거나 일찍 사망하게 되는 경우가 종종 있다. 이와 같이 불구가 되거나 사망하게 되는 원인은 중추신경계(CNS)에서 신경세포 및 기타 세포들의 기능이 파괴되어 결국 세포사하기 때문이다. 따라서, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 상해 후에 신경세포의 기능장애 및 세포사를 감소시키거나 방지하는 치료법은 분명히 이로울 것이다.
CNS 상해 후에 신경세포의 기능장애 및 세포사가 발생되는 원인들중 하나는 글루타메이트 및 다른 흥분성 아미노산(EAA)의 수치가 장기간 높게 유지되고 글루타메이트 수용체의 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 서브타입이 과활동함에 따라 독성이 유발되기 때문이다. 글루타메이트 및 기타 EAA는 중추신경계에서 필수 아미노산으로서의 역할 뿐만 아니라 주요 흥분성 신경전달물질로서의 역할도 하는 이중 역할을 담당한다. EAA 수용체에는 4가지 이상의 계열이 있는데, 구체적으로는 NMDA 수용체, AMPA(2-아미노-3-(메틸-3-하이드록시이속사졸-4-일)프로판산) 수용체, 카이네이트 수용체 및 메타보트로픽(metabotropic) 수용체이다. 이들 EAA 수용체들은 뇌의 모든 생리학적 기능에 영향을 미치는 광범위한 신호전달 사건을 매개한다. EAA는 신경전달물질로서 시냅스후 신경 종말로부터 방출된 후, 다양한 세포내 재흡수 기작에 의해 빠르게 재포획된다. 결과적으로, 뇌 실질내 EAA의 생리학적 수준은 낮게 유지된다. 그러나, CNS 상해 후에는, 뇌 실질내의 EAA의 수준이 급격하게 증가되며, 수시간 내지 수일 동안 높은 수준으로 유지될 수 있다. 이는 결국 EAA 수용체의 병리학적 과활동으로 이어져서 신경세포의 기능장애 및 세포사가 발생된다.
일련의 몇몇 증거자료들로부터, 글루타메이트 수용체의 NMDA 서브타입이 전술한 EAA-유도된 독성의 주요 매개자라는 것이 제안되었다. 초기 신경세포 배양물은 NMDA 수용체의 활성화에 따른 독성 영향에 매우 민감하므로, NMDA 수용체의 길항제는 NMDA 독성 및 글루타메이트 독성 둘다로부터 배양된 신경세포를 보호한다(최(Choi) 등의 문헌[J. Neurosci.,8, 185-196, 1988] 및 로젠버그(Rosenberg) 등의 문헌[Neurosci. Lett.,103, 162, 1989] 참조). NMDA 수용체 길항제들은 국소 허혈증(맥컬로흐(McCulloch)의 문헌[J. Neural. Trans., 71-79, 1994] 참조) 및 두부 외상(불록(Bullock) 등의 문헌[Acta Neurochir., 55, 49-55, 1992] 참조)의 동물 모델에서 신경세포의 손실을 감소시킬 수 있으므로, NMDA 수용체들은 또한 생체내 신경독성의 매개자인 것으로도 여겨진다. NMDA 수용체를 저해함에 따른 신경보호 효과는 NMDA 수용체-채널 복합체상의 여러 부위를 목표로 하는 몇몇 상이한 계열의 화합물에 의해 달성된다. 이들은 (R,E)-4-(3-포스포노프로프-2-에닐) 피페라진-2-카복실산 (d-CPPene)(로웨(Lowe) 등의 문헌[Neurochem. Int.,25, 583, 1994] 참조) 및 시스-4-포스포노메틸-2-피페리딘 카복실산(CGS-19,755)(머피(Murphy) 등의 문헌[Br. J. Pharmacol.,95, 932, 1988] 참조)과 같은 글루타메이트 결합 부위에서의 경쟁적인 길항제, 및 5,7-디클로로-4S-(3-페닐-우레이도)-1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀린-2R-카복실산(L-689,560) 및 5-니트로-6,7-디클로로-1,4-디하이드로-2,3-퀴녹살린디온(ACEA-1021)(리손(Leeson) 등의 문헌[J. Med. Chem.,37, 4053, 1994] 참조)과 같은 글리신 보조작용제(존슨(Johnson) 등의 문헌[Nature,327, 529-531, 1987] 및 켐프(Kemp) 등의 문헌[Trends Pharmacol. Sci.,14, 20-25, 1993] 참조) 결합 부위에서의 경쟁적인 길항제를 포함한다. 또한, 펜사이클리딘(PCP), (+)-5-메틸-10,11-디하이드로-5H-디벤조[a,d]사이클로헵탄-5,10-이민(MK-801)(켐프 등의 문헌[Trends in Neurosci.,10, 294, 1987] 참조) 및 C-(1-나프틸-N'-(3-에틸-페닐)-N'-메틸 구아니딘 하이드로클로라이드(CNS-1102)(레디(Reddy) 등의 문헌[J. Med. Chem.,37, 260, 1994] 참조)를 비롯하여, NMDA 수용체-관문 이온 채널을 차단하는 화합물들이 밝혀졌다.
실험 시스템에서 NMDA 수용체 길항제의 신경보호 효과가 관찰됨에 따라, 상기 유형의 화합물의 치료학적 효능에 대해 상당한 관심이 촉발되었다. 몇몇 원형 길항제들은 특히 발작 및 두부 외상에 대한 임상적 시험을 거치는 수준으로까지 진행되었다(무어(Muir) 등의 문헌[Stroke,26, 503-513, 1995] 참조). 그러나, 치료학적 약물 수준에서 나타나는 부작용은 이들이 더 이상의 약물로서 개발되지 못하도록 하는 심각한 문제점이 되어 왔다(무어 등의 상기 문헌 참조). 특히, 글루타메이트 경쟁적 길항제와 채널 차단제는 둘다 인간에서 심혈관 영향 및 정신병을 유발시킨다. 이러한 부작용들에 대한 생리학적 근거는 아직 밝혀지지 않았지만, 이러한 유형들의 화합물은 또한 설치류에서 대상 피질(cingulate cortice) 및 후비장 피질(retrosplenial cortice)에서 신경세포를 공포화시킴에 따라 분명하게 나타나는 운동 활동과다 및 역행성 신경세포의 과다흥분성을 야기시킨다(올니(Olney) 등의 문헌[Science,254, 1515-1518, 1991] 참조). 글리신 보조작용제 부위에 대한 길항제는 신경보호성 투여량으로 사용되는 경우 설치류에서 낮은 수준의 운동 활성화를 야기시키고 신경세포의 공동화를 일으키지 않아서, 이러한 계열의 길항제는 인간에게 더욱 양호하게 허용될 수 있음이 제시되었다(켐프 등의 문헌[Trends Pharmacol. Sci.,14, 20-25, 1993] 참조). 불행하게도, 퀴녹살린디온 계열의 화합물들은 퀴녹살린디온 핵과 관련된 생리화학적 문제점들(용해도, 뇌 침투도, 단백질 결합도)에 의해, 임상적 용도로 사용하는데 어려움이 있었다.
화합물 (1S,2S)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올(이하, "화합물 A"로서 지칭됨)은 NMDA 수용체 길항제의 제 4 기작 계열을 나타낸다. 이 계열의 화합물은 NMDA 수용체중 전뇌에서 발현되는 NR2B 서브유니트(subunit)를 포함하는 서브타입에 특이적이라는 측면에서 독특하다. 그밖의 리간드 관문 이온 채널과 관련하여, 작용적 NMDA 수용체는 다중 단백질 서브유니트들로 구성된다. 현재까지 5개의 서브유니트, 즉 NR1(이들중에는 8개의 스플리스(splice) 변형체가 존재한다) 및 NR2A 내지 NR2D가 클로닝되었다. 발현 연구 결과 조성물이 하나 이상의 NR1 서브유니트와, NR2 서브유니트들중 하나 이상을 포함함이 밝혀졌다(모니어(Monyer) 등의 문헌[Science,256, 1217-1221, 1992], 구쓰와다(Kutsuwada) 등의 문헌[Nature,358, 36, 1992] 및 카조트(Chazot) 등의문헌[J. Biol. Chem.,269, 24403, 1994] 참조). 동소부합결합 연구 및 면역조직화학적 연구 결과로부터, 서브유니트들이 뇌 전체에 널리 폭넓게 분포되어 있음이 밝혀졌다(모니어 등의 문헌[Neuron,12, 529-540, 1994], 구쓰와다 등의 상기 문헌, 이쉬(Ishii) 등의 문헌[J. Biol. Chem.,268, 2836, 1993] 및 벤젤(Wenzel) 등의 문헌[NeuroReport,7, 45, 1995] 참조).
화합물 A 및 이와 구조적으로 관련된 다른 화합물들이 NR2B 서브유니트를 포함하는 NMDA 수용체들에 대해 작용적으로 선택적임이 밝혀졌다. 다양한 시험관내 및 생체내 실험 모델들에서 상기 계열의 NMDA 수용체 길항제가 신경보호제라는 사실(디(Di) 등의 문헌[Stroke,28, 2244-2251, 1997], 오키야마(Okiyama) 등의 문헌[Brain Res.,792, 291-298, 1998], 오키야마 등의 문헌[J. Neurotrauma,14, 211-222, 1997] 및 쓰치다(Tsuchida) 등의 문헌[Neurotrama,14, 409-417, 1997] 참조)은 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체가 EAA-유도된 독성 캐스캐이드(cascade)에 주로 관련되어 있음을 암시한다. 또한, NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들에 선택적인 길항제는 다른 계열의 NMDA 수용체 길항제보다 인간을 비롯한 동물에서 더 적은 독성 부작용을 유발시키며, 우수한 약학 특성으로 인해 선택될 수 있음이 확인되었다. 따라서, NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제들을 치료학적으로 효과적인 투여량으로 사용함으로써, 치료학적으로 효과적인 투여량의 서브유니트 비선택적 NMDA 수용체 길항제들을 투여함에 따라 나타나는 불리한 특정 심혈관성 및 행동성 부작용을 상당히 줄이거나 또는 완전히 제거할 수 있다. 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용된 NMDA 길항제는 바람직하게는 NR2B서브유니트 함유 NMDA 수용체에 대한 선택성을 나타내는 것이다.
NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체에 대한 화합물의 선택성은, 케나드(Chenard) 및 멘니티(Menniti)의 문헌[Antagonists Selective for NMDA receptors containing the NR2B Subunit,Current Pharmaceutical Design,5,381-404, 1999]에서 개시된 바와 같이, 래트(rat)의 전뇌에서 라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 결합 부위에 대한 친화성으로 정의된다. 이 친화성은 본원에서 이후에 설명되는 바와 같이 방사성리간드 결합 분석법으로 평가된다. 선택적인 화합물은 래트의 전뇌 막으로부터 라세미체 [3H]CP-101,606의 특이적 결합을 IC50≤5μM의 농도로 대체시키는 화합물이다.
NMDA 수용체의 NR2B 서브타입에 대한 선택성을 갖는 다수의 화합물들은 또한 다수의 기타 수용체들 및 이온 채널들과 상호작용하여 이들을 저해한다. 예를 들어, 이펜프로딜은 이 화합물이 NMDA 수용체의 NR2B 서브타입을 저해하는 친화성과 유사한 친화성으로 α1아드레날린성 수용체를 저해한다. α1아드레날린성 수용체의 저해 작용은 이펜프로딜 및 이와 관련된 분자들의 특정한 구조적 특징과 관련되어 있다(케나드 등의 문헌[Med. Chem.,34,3085-3090, 1991] 참조). α1아드레날린성 수용체를 차단하는 화합물(예를 들어, 프라조신)은 혈압 강하 활성과 관련되어 있는데, 이러한 활성은 발작, TBI 및 관련된 증상들을 치료하는데 사용되는 약물들에서는 금기시되는 활성이다. 따라서, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용된 NMDA 길항제는 바람직하게는 α1아드레날린성 수용체들에 대해서 보다는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들에 대해서 선택성을 나타내는 화합물이며, 구체적으로는 NR2B 수용체에 대한 선택성 대 α1아드레날린성 수용체에 대한 선택성의 비가 약 3:1 이상인 화합물이다. 더욱 바람직하게는 상기 비가 5:1 이상이다.
본 발명은 외상성 뇌 손상, 발작, 또는 저산소성 뇌 손상을 다른 유형의 화합물들과 배합된 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제들로 치료함으로써 수득될 수 있는 추가의 치료학적 이점에 관한 것이다. 다른 화합물들에는 독성 상해로부터 신경을 보호하고/하거나, 뇌 손상 후의 염증성 반응을 저해하고/하거나 대뇌 재관류를 촉진시키는 화합물들이 포함된다. NMDA 수용체-매개된 독성이 CNS 상해 후에 발생되는 신경세포의 기능장애 및 세포사 현상의 주요 원인이지만, 추가적인 기작들도 관여한다. 이러한 추가적인 기작들의 병리학적 결과 현상들을 감소시킴으로써, 치료학적 중재 방법의 총체적인 이점을 증가시킬 수 있다. 또한, 복합적인 병리학적 공정들을 저해함으로써 NMDA 수용체 길항제를 단독으로 사용함으로써 달성될 수 있는 이점들보다 예기치않게 더욱 향상된 상승효과적 이점들을 제공할 수 있다.
CNS에 대한 허혈성, 저산소성 또는 외상성 손상 과정중에서 다수의 독성 산물들이 형성되며, 이들 산물들로 인해 1차 병리학적 공정에 의해 손상된 뇌 세포가 더욱 해를 입거나 또는 1차 상해로부터 손상받지 않은 세포도 손상될 수 있다. 이러한 독소들로는 산화질소(NO); 수퍼옥사이드(superoxide) 및 퍼옥시니트라이트와 같은 기타 반응성 산소 및 질소 중간생성물; 지질 퍼옥사이드; 종양 괴사 인자(TNF)α, 인터류킨(IL)-1 및 그밖의 인터류킨류, 사이토킨류 또는 케모킨류; 사이클로옥시게나제 유도체, 리폭시게나제 유도체 및 그밖의 지방산 매개자들(예를 들어, 류코트리엔, 글루타메이트 및 프로스타글란딘); 및 수소 이온을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 상기 독소들의 형성 및 작용을 저해하거나 이들의 제거를 촉진시킴으로써, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 손상중에 CNS 세포들이 손상되지 않도록 보호할 수 있다. 또한, 상기 독소들의 형성 및 작용을 저해하거나 이들의 제거를 촉진시킴에 다른 이로운 효과는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들을 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제로 저해함으로써 수득되는 이점들과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다.
상기 독소들의 형성 또는 작용을 저해하거나 이들의 제거를 촉진시키는 화합물의 예에는 산화방지제, 나트륨 채널 길항제, NOS 저해제, 칼륨 채널 개방제, 글리신 부위 길항제, AMPA/카이네이트 수용체 길항제, 칼슘 채널 길항제, GABA-A 수용체 조절제(예를 들어, GABA-A 수용체 작용제) 및 소염제들이 포함되나, 이들로 제한되지 않는다.
상기 개시된 다수의 독소들의 형성 및 방출은 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상에 의해 병리학적으로 활성화된 생리학적 신호전달 기작들에 의해서 유도된다. 이러한 신호전달 기작이 활성화되면, 또한 세포내 탈분극 현상이 발생할 수 있다. 탈분극 현상이 일어나면, 세포내 이온 항상성이 파괴되고, 항상성을 유지하기 위해 세포가 노력함에 따라 에너지 이용률이 촉진되고/되거나 독소들의 형성 및 방출 속도가 더욱 촉진될 수 있다. 따라서, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상 동안 상기 신호전달 기작들을 저해함으로써, 세포가 기능장애되고 세포사되는 수준을 감소시킬 수 있다. 또한, 상기 신호전달 기작들을 저해함에 따른 이로운 효과는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들을 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제들로 저해함으로써 수득되는 이점들과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 이러한 신호전달 기작들은 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체 이외의 NMDA 수용체; AMPA 수용체 또는 KA(kainic acid) 수용체, 또는 메타보트로픽 수용체와 같인 기타 EAA 수용체들; 탈분극 및/또는 독소의 방출을 촉진시키는 그밖의 리간드 관문 이온 채널들; L-유형, P-유형, Q/R-유형, N-유형 또는 T-유형을 비롯한 여러 유형의 전위 작동 칼슘 채널; 및 전위 작동 나트륨 채널을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 신호전달 경로를 저해하는 화합물들의 예는 AMPA/카이네이트 수용체 길항제, 나트륨 채널 길항제 및 칼슘 채널 길항제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상에 의해 야기된 세포내 탈분극 현상 및 그에 따라 생성되는 해로운 영향을 저해하기 위한 또다른 접근 방식은 탈분극을 야기시키는 신호전달 경로를 차단하는 신호전달 경로를 활성화시키는 것이다. 또한, 이러한 신호전달 기작을 활성화시킴에 따른 이로운 효과는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체를 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제로 저해함으로써 수득되는 이점과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 이러한 신호전달 기작은GABA-A수용체 활성화; 전위 작동 또는 리간드 관문 칼륨 채널 활성화; 및 전위 작동 또는 리간드 관문 클로라이드 채널 활성화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 신호전달 경로를 활성화시키는 화합물의 예는 칼륨 채널 개방제 및 GABA-A 수용체 작용제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
과도한 세포내 탈분극 및 이온 항상성의 손실은 세포가 물리적인 강도를 유지할 수 있는 능력을 상실하도록 유도할 수 있으며, 종종 괴사성 세포사로 지칭되는 공정에 의해 세포사가 연이어 일어난다. 그러나, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상은 다수의 세포에서 또한 세포고사(apoptosis)로 지칭되는 세포사를 야기시키는 또다른 기작의 활성화를 유도할 수 있다. 괴사성 세포사와 고사성 세포사 사이의 관계는 완전히 밝혀져 있지 않으며, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상과 같은 병리학적 증상들에서 궁극적으로 세포사를 유도하는 괴사성 및 고사성 기작들 둘다가 작용할 수 있다. 이러한 상호관계를 밝히는 것과는 관계없이, 세포사의 고사성 기작을 저해하는 것은 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상 증상에서 치료학적 이점을 가질 수 있음이 제안되었다. 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상 중에 세포고사를 저해함에 따른 이로운 효과는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들을 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 작용제로 저해함으로써 수득되는 이점과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 세포고사 기작들은 FAS/TNFα/p75 수용체들의 활성화; 카스패스(caspase) 1 내지 9를 포함하는 카스패스의 활성화; NFκB의 활성화; JNK 및/또는 p38 키나제 신호전달 캐스캐이드의 활성화; 미토콘드리아 파괴의 저해 및 미토콘드리아 투과성 전이공극의 활성화; 및 칼파인과 같은 세포내 프로테아제의 활성화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 상기 고사성 기작을 저해하는 화합물의 예로는 카스패스 저해제, 및 고사성 기작들의 매개자로서 전술된 기타 효소들의 저해제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
CNS에 위치하는 세포는 생존 및 적절한 기능을 위해 세포-대-세포 상호작용 및 세포외 매트릭스와의 상호작용에 의해 크게 좌우된다. 그러나, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 상해 동안 이러한 상호작용은 종종 파괴되며, 이는 직접적으로 세포의 기능장애 및 세포사를 유도하거나 이들에 기여할 수 있다. 따라서, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 상해 동안 세포-대-세포 및 세포-대-세포외 매트릭스의 상호작용을 유지시키는 치료법은 세포의 기능장애 및 세포사를 감소시킬 것으로 예상된다. 또한, 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상 동안 세포-대-세포 및 세포-대-세포외 매트릭스 상호작용을 유지시키는 치료법은 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체를 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제로 저해함으로써 수득되는 이점과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 상해 동안 세포-대-세포 및 세포-대-세포외 매트릭스 상호작용이 파괴되는데 기여하는 기작은 세포외 매트릭스를 분해하는 프로테아제의 활성화를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들은 MMP1 내지 MMP13과 같은 매트릭스 메탈로프로테이나제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 이들 효소를 저해하는 화합물의 예로는 하기 특허 및 특허원들에 개시된 것들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다: 1999년 1월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,861,510 호; 1994년 7월 13일자로공개된 유럽 특허원 제 EP 606,046 호; 1999년 8월 18일자로 공개된 유럽 특허원 제 EP 935,963 호; 1998년 8월 13일자로 공개된 PCT 특허 공개공보 제 WO 98/34918 호; 둘다 1998년 5월 5일자로 공개된 PCT 특허 공개공보 제 WO 98/08825 호 및 PCT 특허 공개공보 제 WO 98/08815 호; 1998년 1월 29일자로 공개된 PCT 특허 공개공보 제 WO 98/03516 호; 및 1998년 8월 6일자로 공개된 PCT 특허 공개공보 제 WO 98/33768 호. 상기 특허 및 특허원들은 모두 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
CNS의 허혈증, 저산소증 또는 외상으로 인해, 선천적 면역계 및 적응성 면역계의 다양한 성분들에 의해 매개되는 염증성 반응이 유도된다. CNS의 성질 및 그의 면역계와의 고유한 관계로 인해, CNS의 허혈증, 저산소증 또는 외상으로 인해 야기된 면역계 활성화는 세포의 기능장애 및 세포사를 악화시킬 수 있다. 면역 활성화가 CNS 손상을 악화시키는 기작은 다수의 공정으로 구성되어 있다. CNS에 존재하는 면역 세포, 예를 들어 성상세포 및 미세아교세포는 이후의 CNS 손상을 활성화시킨다. 또한, 말초 면역 세포도 CNS로 모여서 도입되며 또한 활성화된다. 이들 세포는 단핵세포/대식세포, 호중구 및 T 림프구를 포함한다. CNS 상해 후에 이들 말초 면역 세포가 CNS로 모여서 활성화되는 현상은 이들 세포가 CNS 외부의 손상된 조직으로 모여 조직에 의해 활성화되는 기작과 동일한 다수의 기작들을 포함한다. 손상된 조직 영역내의 세포 및 손상 부위 주위의 맥관계는 혈류를 순환하는 면역 세포에 신호를 전달하는 단백질을 만들기 시작한다. 그다음 이들 세포는 혈관 내피에 부착되어 손상된 조직 및 조직 주위의 영역에 도입된다. 그다음 이러한 활성화된 면역 세포는 다양한 독소의 방출, 및 세포-대-세포 및 세포-대-세포외 매트릭스 상호작용의 파괴를 비롯한, 상기 개시된 다수의 해로운 사건들을 촉진시킨다.
따라서, CNS의 허혈증, 저산소증 또는 외상에 반응하여 면역 세포의 집결, 맥관계에의 부착, 활성화, 및 독소 및 프로테아제의 형성과 방출을 저해함으로써, 상기 CNS 상해에 의해 유발된 세포의 기능장애 및 세포사가 감소될 것으로 가정된다. 허혈성, 저산소성 또는 외상성 CNS 손상 중에 면역 세포의 집결, 활성화, 및 독소 및 프로테아제의 형성과 방출을 저해함에 따른 이로운 효과는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체들을 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제로 저해함으로써 수득되는 이점과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 면역 세포의 집결을 저해하는 화합물은 여러 가지 사이토킨 및 케모킨 수용체들에 대한 길항제들을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 맥관계에 대한 면역 세포의 부착을 저해하는 화합물은 여러 세포 부착 분자들에 대한 항체를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 면역 세포의 활성화를 저해하는 화합물은 여러 가지 사이토킨 및 케모킨 수용체들에 대한 길항제; 여러 세포 부착 분자들에 대한 항체; 활성 신호를 세포내 반응으로 변환시키는데 관련된 세포내 효소들의 길항제, 예를 들어 COX 및 COX-2, 다양한 단백질 ser/thr 및 tyr 키나제, 및 세포내 프로테아제의 길항제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. CNS에 존재하는 면역 세포 및 말초 면역 세포의 집결, 부착 및 활성화 현상은 또한 상기 활성화를 방해하는 세포 신호전달 경로를 활성화시킴으로써 저해될 수 있다. 상기 신호전달 경로를 활성화시키는 화합물은 PPARγ활성화제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
혈전성 또는 색전성 발작의 경우, 혈전 및 색전을 분해하는 약제를 투여함으로써 환자의 생존율, 회복 및/또는 활동에 대해 이로운 효과를 가져올 수 있음이 관찰되었다. 상기 약제들의 작용 기작은 허혈성 조직의 재관류를 촉진시키는 것이다. 혈전성 또는 색전성 발작 이후에 재관류를 촉진시키는 약제의 이로운 효과는 상기 증상들에서 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체를 NR2B 서브유니트 선택적 NMDA 수용체 길항제로 저해함에 따라 수득되는 이점들과 함께 부가적이거나 상승적일 수 있다. 혈전성 또는 색전성 발작 이후에 재관류를 촉진시키는 화합물은 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 유로키나제 및 스트렙토키나제를 포함하지만, 이에 제한되지 않는다.
본 발명의 목적은 NR2B 서브타입 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를, 독성 상해로부터 신경세포를 보호하거나 뇌 손상 후의 염증 반응을 저해하거나 대뇌 재관류를 촉진시키는 또다른 화합물 하나 이상과 배합하여 사용함으로써, 외상성 뇌 손상(TBI), 허혈성 발작 또는 저산소성 발작을 상승효과적으로 치료할 수 있는 방법 및 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명은,
(a) 혈전용해제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 혈전용해제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "치료하는"이란 용어는 이 용어가 적용되는 장애 또는 증상, 또는 이러한 장애 또는 증상의 하나 이상의 증후들의 진전을 지연시키거나 역전시키거나, 또는 상기 장애 또는 증상, 또는 이러한 장애 또는 증상의 하나 이상의 증후들을 경감시키거나 예방하는 것을 지칭한다. 본원에 사용된 바와 같이, "치료"란 용어는 상기 정의된 "치료하는"이란 용어에서와 같이, 장애 또는 증상을 치료하는 행위를 지칭한다.
본 발명의 바람직한 방법 및 약학 조성물은 NMDA 수용체 길항제가 하기 화학식 1의 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염인 전술한 방법 및 약학 조성물을 포함한다:
상기 식에서,
(a) R2및 R5는 개별적으로 존재하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5는 메틸 또는 에틸이거나, 또는
(b) R2및 R5는 함께을 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하고,
R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이며;
R6은,또는이고;
R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
R8은 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
X는 O, S 또는 (CH2)n이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이다.
화학식 1의 화합물은 1993년 2월 9일자로 허여된 미국 특허 제 5,185,343 호, 1993년 12월 21일자로 허여된 미국 특허 제 5,272,160 호, 1994년 8월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,338,754 호, 1994년 10월 18일자로 허여된 미국 특허 제 5,356,905 호, 2000년 4월 4일자로 허여된 미국 특허 제 6,046,213 호, 1994년 8월 18일자로 출원된 미국 특허원 제 08/292,651 호, 1994년 1월 31일자로 출원된 미국 특허원 제 08/189,479 호, 1996년 6월 20일자로 출원된 미국 특허원 제 09/011,426 호, 1995년 5월 26일자로 출원되고 미국을 지정한 PCT 국제 특허원 제 PCT/IB95/00398 호(국제 특허 공개공보 제 WO 96/37222 호에 상응함), 및 1995년 5월 18일자로 출원되고 미국을 지정한 PCT 국제 특허원 제 PCT/IB95/00380 호(국제 특허 공개공보 제 WO 96/06081 호에 상응함)에 개시되어 있다. 상기 특허, 미국 특허원 및 PCT 국제 특허원은 모두 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용하기에 바람직한 화합물은 식중 R2및 R5가 개별적으로 존재하고, R2및 R3이 각각 수소이고, R6이이고, R8이 페닐, 4-할로페닐 또는 4-트리플루오로메틸페닐인 화학식 1의 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물 군중에서, 더욱 바람직한 특정 화합물은 화학식 1중 R5가 하기 화학식 2에서와 같이 1S*,2S*상대적 입체화학구조를 갖는 메틸인 화합물들이다:
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용하기에 바람직한 다른 화합물은 식중 R2및 R5가 함께를 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하는 화학식 1의 화합물들을 포함한다. 이러한 화합물 군중에서, 바람직한 화합물은 또한 화학식 1중 크로만-4-올 고리의 C-3 및 C-4 위치가 하기 화학식 3에서와 같이 3R*,4S*상대적 입체 화학구조를 갖는 화합물을 포함한다:
상기 화합물 군중에서, 바람직한 화합물은 또한 화학식 1중 R6가이고, R8이 페닐 또는 4-할로페닐인 화합물을 포함한다.
화학식 1의 화합물은 키랄(chiral) 중심을 포함하며, 따라서 여러 가지 상이한 거울상이성질체 및 부분입체이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 화학식 1의 화합물의 모든 광학 이성질체 및 모든 입체이성질체 및 이들의 혼합물을 사용하는 상기 치료 방법 및 이들을 포함하는 약학 조성물에 관한 것이다.
본원에 사용된 바와 같이, "알킬"이란 용어는 달리 지시하지 않는 한, 직쇄, 분지쇄 또는 환상 잔기, 또는 이들의 조합을 갖는 포화 일가 탄화수소 라디칼을 포함한다.
본원에 사용된 바와 같이, "하나 이상의 치환기"란 용어는 이용가능한 결합 부위들의 수를 기준으로 1개 내지 가능한 최대 수의 치환기에 해당하는 치환기의 수를 지칭한다.
본원에 사용된 바와 같이, "할로" 및 "할로겐"이란 용어는 달리 지시하지 않는 한, 클로로, 플루오로, 브로모 및 요오도를 포함한다.
상기 화학식 1의 화합물은 1개 이상의 수소, 탄소 또는 기타 원자들이 그들의 동위원소에 의해 대체된다는 사실을 제외하고는 상기 나타낸 화합물들과 동일한 화합물을 포함한다. 이러한 화합물은 대사 약물동력학적 연구 및 결합 분석법에서 연구 및 진단 도구로서 유용할 수 있다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용하기에 특히 바람직한 화학식 1의 NMDA 수용체 길항제는 다음과 같다: (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올; (1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-하이드록시-4-페닐-(피페리디노)-1-프로판올 및 (3R,4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 혈전용해제의 예는 프로유로키나제, 스트렙토키나제 및 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA)이고, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 혈전용해제의 다른 예는 1999년 11월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,976,530 호에 기술된 바와 같이 TPA를 변화시킴으로써 수득될 수 있는 하기 단백질들이다: (a) 277번 라이신이 또다른 아미노산으로 치환되고, C-말단에서 3 내지 25개의 아미노산이 더 결손되어 있는 TPA; 및 (b) 277번 라이신이 또다른 아미노산으로 치환되고, C-말단에서 3 내지 25개의 아미노산이 더 결손되어 있으며, 117번의 아스파라긴, 184번의 아스파라긴 및 448번의 아스파라긴들중 1개 이상이 또다른 아미노산으로 더 치환되어 있는 TPA.
혈액 응고물을 용해시킬 수 있는 단백질(세린 프로테아제)인 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA)는 1992년 5월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,112,609 호에 자세히 기술되어 있다. 이 특허문헌은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다. TPA는 문헌[Biochimica et Biophysica Acta.,580, 140-153, 1979] 및 유럽 특허원 공개공보 제 EP-A-41766 호 및 제 EP-A-113319 호에 기술된 종류의 정상 세포주 또는 종양성 세포주로부터 수득될 수 있다. TPA는 또한 예를 들어 유럽 특허원 공개공보 제 EP-A-93619 호, 제 EP-A-117059 호 및 제 EP-A-117060 호, 및 1999년 11월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,976,530 호에 기술된 바와 같이, 재조합 DNA 기법을 사용하여 유도된, 형질전환되거나 형질감염된 배양된 세포주로부터 수득될 수 있다. 재조합 효소 알테파제(Altepase)는 재조합 DNA 기법에 의해 생산된 조직 플라스미노겐 활성화제이다.
본 발명은 또한,
(a) 글리신 부위에 대한 길항 화합물(예를 들어, 가베스티닐) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 글리신 부위에 대한 길항 화합물(예를 들어, 가베스티닐) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용하기에 적절한 글리신 부위 길항제의 예는 하기 문헌들에 개시된 것들이다: 1999년 8월 24일자로 허여된 미국 특허 제 5,942,540 호, 1999년 7월 15일자로 허여된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/34790 호, 1998년 10월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/17878 호, 1998년 10월 1일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/42673 호, 1991년 12월 29일자로 공개된 유럽 특허원 공개공보 제 EP 966,475A1 호, 1998년 9월 11일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/39327 호, 1998년 2월 5일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/104556 호, 1997년 10월 16일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/37652 호, 1996년 10월 9일자로 허여된 미국 특허 제 5,837,705 호, 1997년 6월 12일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/20553 호, 1999년 3월 23일자로 허여된 미국 특허 제 5,886,018 호, 1998년 9월 1일자로 허여된 미국 특허 제 5,801,183 호, 1995년 3월 23일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/07887 호, 1997년 11월 11일자로 허여된 미국 특허 제 5,686,461 호, 1997년 3월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,614,509 호, 1996년 4월 23일자로 허여된 미국 특허 제 5,510,367 호, 1992년 12월 9일자로 공개된 유럽 특허원 공개공보 제 517,347A1 호, 및 1993년 11월 9일자로 허여된 미국 특허 제 5,260,324 호. 상기 특허 및 특허원들은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 약학 조성물 및 방법에 사용될 수 있는 글리신 부위 길항제의 다른 예는 N-(6,7-디클로로-2,3-디옥소-1,2,3,4-테트라하이드로퀴녹살린-5-일)-N-(2-하이드록시-에틸)-메탄설폰아미드 및 6,7-디클로로-5-[3-메톡시메틸-5-(1-옥시피리딘-3-일)-[1,2,4]-트리아졸-4-일]-1,4-디하이드로-퀴녹살린-2,3-디온이다.
본 발명은 또한,
(a) 나트륨 채널 차단성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 나트륨 채널 차단성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 나트륨 채널 차단성 화합물(즉, 나트륨 채널 길항제)의 예는 아지말린, 프로카인아미드, 플레카이나이드 및 릴루졸이다.
본 발명은 또한,
(a) 칼슘 채널 차단성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 칼슘 채널 차단성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 칼슘 채널 차단성 화합물(즉, 칼슘 채널 길항제)의 예는 딜티아젬, 오메가-코노톡신 GVIA, 메톡시베라파밀, 아믈로디핀, 펠로디핀, 락시디핀 및 미베프라딜이다.
본 발명은 또한,
(a) 칼륨 채널 개방성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 칼륨 채널 개방성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 칼륨 채널 개방제의 예는 디아족사이드, 플루피르틴, 피나시딜, 레브크로마칼림, 릴마칼림, 크로마칼림, PCO-400(문헌[J. Vasc. Res.,36(6), 516-523, 1999년 11월 내지 12월] 참조) 및 SKP-450(2-[2"-(1",3"-디옥솔론)-2-메틸]-4-(2'-옥소-1'-피롤리디닐)-6-니트로-2H-1-벤조피란)이다.
본 발명은 또한,
(a) 소염성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 소염성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 소염성 화합물의 예는 비스테로이드계 소염제(NSAID), COX-2 저해제, 아세토미노펜 및 스테로이드계 소염제(예를 들어, 메틸 프레드닐롤론 및 코르티손)이다. NSAID의 예는 디클로페낙 나트륨, 나부메톤, 나프록센, 나프록센 나트륨, 케토롤락, 이부프로펜 및 인도메타신이다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 COX-2 저해제의 예는 하기 문헌들에 개시된 것들이다: 1999년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제60/134,311 호, 1999년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제 60/134,312 호, 및 1999년 5월 14일자로 출원된 미국 가출원 제 60/134,309 호. 상기 특허원들은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한 COX-2 저해제의 다른 예는 다음 문헌들에 개시된 것들이다: 1998년 10월 6일자로 허여된 미국 특허 제 5,817,700 호; 1997년 8월 7일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/28121 호; 1998년 6월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,767,291 호; 1995년 7월 25일자로 허여된 미국 특허 제 5,436,265 호; 1995년 12월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,474,995 호; 1996년 7월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,536,752 호; 1996년 8월 27일자로 허여된 미국 특허 제 5,550,142 호; 1997년 2월 18일자로 허여된 미국 특허 제 5,604,260 호; 1997년 12월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,698,584 호; 1998년 1월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,710,140 호; 1998년 11월 24일자로 허여된 미국 특허 제 5,840,746 호; 1998년 3월 25일자로 출원된 영국 특허원 제 986430 호; 1997년 8월 7일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/28120 호; 1998년 1월 14일자로 출원된 영국 특허원 제 9800689 호; 1998년 1월 14일자로 출원된 영국 특허원 제 9800688 호; 1994년 7월 7일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 94/14977 호; 1998년 10월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/43966 호; 1998년 1월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/03484 호; 1998년 9월 24일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/41516 호; 1998년 9월 24일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/41511 호; 1998년 5월 13일자로허여된 영국 특허 제 2,319,032 호; 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/37467 호; 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/37469 호; 1996년 11월 21일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/36623 호; 1998년 1월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/00416 호; 1997년 11월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/44027 호; 1997년 11월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/44028 호; 1996년 8월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/23786 호; 1997년 10월 30일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/40012 호; 1996년 6월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/19469 호; 1997년 10월 9일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/36863 호; 1997년 4월 24일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/14691 호; 1997년 4월 3일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/11701 호; 1996년 5월 9일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/13483 호; 1996년 11월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/37468 호; 1996년 3월 7일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/06840 호; 1994년 11월 24일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 94/26731 호; 1994년 9월 15일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 94/20480 호; 1991년 4월 9일자로 허여된 미국 특허 제 5,006,549 호; 1989년 1월 24일자로 허여된 미국 특허 제 4,800,211 호; 1988년 11월 1일자로 허여된 미국 특허 제 4,782,080 호; 1988년 1월 19일자로 허여된 미국 특허 제 4,720,503 호; 1988년 7월 26일자로 허여된 미국 특허 제 4,760,086 호; 1991년 11월 26일자로 허여된 미국 특허 제 5,068,248 호; 1999년 1월 12일자로 허여된 미국 특허 제 5,859,257 호; 1998년 10월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/47509 호; 1998년 10월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/47890 호; 1998년 10월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/43648 호; 1998년 6월 18일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/25896 호; 1998년 5월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/22101 호; 1998년 4월 23일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/16227 호; 1998년 2월 19일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 98/06708 호; 1997년 10월 23일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/38986 호; 1997년 9월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,663,180 호; 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/29776 호; 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/29775 호; 1997년 8월 21일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/29774 호; 1997년 7월 31일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/27181 호; 1995년 5월 4일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/11883 호; 1997년 4월 24일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/14679 호; 1997년 4월 3일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 97/11704 호; 1996년 11월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/41645 호; 1996년 12월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/41626 호; 1996년 12월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/41625 호; 1996년 12월 5일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/38442 호; 1996년 12월 5일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/38418 호; 1996년 11월 21일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/36617 호; 1996년 8월 15일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/24585 호; 1996년 8월 15일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO96/24584 호; 1996년 6월 6일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/16934 호; 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/03385 호; 1996년 5월 2일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/12703 호; 1996년 3월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/09304 호; 1996년 3월 28일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/09293 호; 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/03392 호; 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/03388 호; 1996년 2월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/03387 호; 1996년 2월 1일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/02515 호; 1996년 2월 1일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/02486 호; 1995년 12월 19일자로 공개된 미국 특허 제 5,476,944 호; 1995년 11월 16일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/30652 호; 1995년 9월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,451,604 호; 1995년 8월 17일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/21817 호; 1995년 8월 10일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/21197 호; 1995년 6월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/15315 호; 1996년 4월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,504,215 호; 1996년 4월 16일자로 허여된 미국 특허 제 5,508,426 호; 1996년 5월 14일자로 허여된 미국 특허 제 5,516,907 호; 1998년 5월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,521,207 호; 1998년 5월 19일자로 허여된 미국 특허 제 5,753,688 호; 1998년 6월 2일자로 허여된 미국 특허 제 5,760,068 호; 1995년 5월 30일자로 허여된 미국 특허 제 5,420,343 호; 1995년 11월 16일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 95/30656 호; 1995년 2월 28일자로 허여된 미국 특허 제 5,393,790 호; 및1994년 2월 8일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 94/27980 호. 상기 특허 및 특허원들은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
본 발명은 또한,
(a) GABA-A 수용체 조절제(예를 들어, GABA-A 수용체 작용제) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) GABA-A 수용체 조절제(예를 들어, GABA-A 수용체 작용제) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용할 수 있는 적절한GABA-A 수용체 조절제의 예는 클로메티아졸이고, 본 발명의 약학 조성물 및 방법에서 사용할 수 있는 GABA-A 조절제의 다른 예는 다음 문헌들에 개시된 것들이다: 1999년 5월 27일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/25353 호, 1996년 8월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 96/25948 호, 1999년 7월 29일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/37303 호, 1999년 7월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,925,770 호, 1993년 6월 1일자로 허여된 미국 특허 제 5,216,159 호, 1992년 7월 14일자로 허여된 미국 특허 제 5,130,430 호, 1999년 7월 20일자로 허여된 미국 특허 제 5,925,770 호, 및 1999년 3월 4일자로 공개된 국제 특허 공개공보 제 WO 99/10347 호.
본 발명은 또한,
(a) 산화방지제 화합물(예를 들어, 알파-토코페롤) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) 산화방지제 화합물(예를 들어, 알파-토코페롤) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에서 사용할 수 있는 적절한 산화방지제 화합물의 예는 비타민 E, 비타민 A, 칼슘 도베실레이트, 스토바딘, 알파-토코페롤, 아스코르브산, 알파-리포산, 코르쿠민, 캐털라제, 프레바스타틴, N-아세틸시스테인, 노르디하이드로구아이아레트산, 피롤리딘 디티오카바메이트, LY371122 및 메텍실(4-메톡시-2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-옥실)이다.
본 발명은 또한,
(a) AMPA/카이네이트 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) AMPA/카이네이트 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 외상성 뇌 손상, 저산소성 발작 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 방법 및 약학 조성물에서 사용할 수 있는 적절한 AMPA/카이네이트 수용체에 대한 길항 화합물의 예는 6-시아노-7-니트로퀴녹살린-2,3-디온(CNQX), 6-니트로-7-설파모일벤조[f]퀴녹살린-2,3-디온(NBQX), 6,7-디니트로퀴녹살린-2,3-디온(DNQX), 1-(4-아미노페닐)-4-메틸-7,8-메틸렌디옥시-5H-2,3-벤조디아제핀 하이드로클로라이드 및 2,3-디하이드록시-6-니트로-7-설파모일벤조[f]퀴녹살린이다.
본 발명은 또한,
(a) NOS 저해성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 인간을 비롯한 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
(a) NOS 저해성 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
(b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
(c) 약학적으로 허용가능한 담체
를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 인간을 비롯한 포유동물에서 상기 장애를 치료하기 위한 약학 조성물에 관한 것이다.
NOS에는 3가지 이소폼(isoform)이 공지되어 있으며, 이러한 이소폼들은 유도성 형태(I-NOS)와, 각각 신경세포성 NOS(N-NOS) 및 내피 NOS(E-NOS)로 지칭되는 2가지 항구성 형태이다. 이들 효소 각각은 다양한 자극에 반응하여 아르기닌을 시트룰린으로 전환시키는 동안 한 분자의 산화질소(NO)를 생산한다. NOS에 의해 생산되는 과량의 산화질소(NO)가 포유동물에서 다수의 장애들 및 증상들의 병리학에서 중요한 역할을 하는 것으로 믿어진다. 예를 들어, I-NOS에 의해서 생산된 NO는 독성 쇼크와 같은 전신성 저혈압을 비롯한 질환들 및 특정 사이토킨을 사용하는 치료법에서 나타나는 질환들에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 인터류킨-1(IL-1), 인터류킨-2(IL-2) 또는 종양 괴사 인자(TNF)와 같은 사이토킨으로 치료된 암 환자들은 사이토킨-유도된 쇼크 및 대식세포들(즉, 유도성 NOS(I-NOS))에 의해서 생산된 NO에 의한 저혈압을 겪는 것으로 나타났다(문헌[Chemical & EngineeringNews,33, 1993 12월 20일] 참조). I-NOS 저해제는 상기 현상을 역전시킬 수 있다. I-NOS는 또한 허혈증과 같은 중추신경계의 질환들의 병리학에서 중요한 역할을 담당하는 것으로 생각된다. 예를 들어, I-NOS를 저해하면, 래트에서 허혈성 대뇌 손상이 경감되는 것으로 밝혀졌다(문헌[Am. J. Physiol.,268,R286, 1995] 참조). I-NOS를 선택적으로 저해함으로써 보조제 유도된 관절염을 억제시킬 수 있음이 문헌[Eur. J. Pharmacol.,273, 15-24, 1995]에 보고되어 있다.
N-NOS에 의해 생산된 NO는 대뇌 허혈증, 동통 및 마취제 내성과 같은 질환들에서 중요한 역할을 하는 것으로 여겨진다. 예를 들어, N-NOS를 저해하면 래트에서 근위 중대뇌동맥 폐색 후의 경색 체적을 감소시킨다(문헌[J. Cerebr. Blood Flow Meta.,14,924-929, 1994] 참조). N-NOS를 유도시키면, 또한 포르말린-유도된 뒷발 핥기 증상 분석법 및 아세트산-유도된 복부 수축 분석법의 후기에서 나타난 활성으로서 입증되는 바와 같이, 침해수용 방지에 효과적인 것으로 나타났다(문헌[Br. J. Pharmacol.,110, 219-224, 1993] 참조). 또한, 래트에게 프로인드 보조제(Freund's adjuvant)를 피하 주사하면, 동통에 대한 민감성이 증가됨에 따라 분명하게 나타나는 바와 같이 척수에서의 NOS-양성 신경세포들의 증가가 유도되며, 이는 NOS 저해제를 사용하여 치료될 수 있다(문헌[Japanese Journal of Pharmacology,75, 327-335, 1997] 참조). 마지막으로, 설치류에서의 오피오이드(opioid) 금단증은 N-NOS의 저해 현상에 의해 감소되는 것으로 보고되어 있다(문헌[Neuropsychopharmacol.,12, 269-293, 1995] 참조).
본 발명의 방법 및 약학 조성물에서 사용될 수 있는 NOS 저해성 화합물의 예는 하기 문헌들에 개시된 것들이다: 1997년 8월 27일자로 출원된, "융합 고리 치환기들을 포함하는 2-아미노피리딘(2-Aminopyridines Containing Fused Ring Substituents)"이란 명칭의 미국 가출원 제 60/057,094 호; 1998년 5월 5일자로 출원되고, 상기와 동일한 명칭을 가지며, 미국을 지정하고, 미국 가출원 제 60/057,094 호로부터의 우선권을 청구하는 PCT 특허원; 1997년 10월 9일자로 공개되고, 미국을 지정한 PCT 특허 공개공보 제 WO 97/36871 호; 1997년 8월 28일자로 출원되고, "6-페닐피리딘-2-일-아민 유도체(6-Phenylpyridin-2-yl-amine Derivatives)"란 명칭을 갖는 로웨(John A. Lowe III) 명의의 미국 가출원 제 60/057,739 호; 1998년 1월 29일자로 출원되고, 미국을 지정한 "4-아미노-6-(2-치환된-4-페녹시)-치환된-피리딘(4-Amino-6-(2-substituted-4-phenoxy)-substituted-pyridines)"이란 명칭의 PCT 특허원 제 PCT/IB98/00112 호; 1997년 11월 17일자로 출원되고, 미국을 지정한 "6-페닐피리딜-2-아민 유도체(6-Phenylpyridyl-2-amine Derivatives)"란 명칭의 PCT 특허원 제 PCT/IB97/01446 호; 및 1998년 6월 3일자로 출원되고, "융합 고리 치환기들을 포함하는 2-아미노피리딘"이란 명칭을 갖는 로웨 명의의 미국 가출원. 상기 특허원들은 그 전체가 본원에 참고로 인용된다.
화학식 1의 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 길항제는 용이하게 제조된다. 식중 R2및 R5가 함께 크로만-4-올 고리를 형성하고, R1, R3및 R4가 각각 수소인 화학식 1의 화합물은 상기 개시된 미국 특허 제 5,356,905 호에 기술된 합성 방법들중 하나 이상에 의해 제조될 수 있다. 식중 R2및 R5가 개별적으로 존재하고 R1, R2, R3및 R4가 각각 수소인 화학식 1의 화합물은 상기 개시된 미국 특허 제 5,185,343 호, 제 5,272,160 호 및 제 5,338,754 호에 개시된 합성 방법들중 하나 이상에 의해서 제조될 수 있다. 화학식 1의 화합물은 또한 상기 개시된 미국 특허원 제 08/292,651 호, 제 08/189,479 호 및 제 09/011,426 호; 미국을 지정한 PCT 국제 특허원 제 PCT/IB95/00398(1995년 5월 26일자로 출원됨)(국제 특허 공개공보 제 WO 96/37222 호에 상응함); 및 미국을 지정한 PCT 국제 특허원 제 PCT/IB95/00380 호(1995년 5월 18일자로 출원됨)(국제 특허 공개공보 제 WO 96/06081 호에 상응함)에 기술된 합성 방법들중 하나 이상에 의해서 제조될 수 있다.
바람직한 화합물 (1S,2S)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올((1S,2S) 유리 염기) 및 그의 타르트레이트 염은 상기 개시된 미국 특허 제 5,272,160 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. 라세미체 1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올을 분할시켜 (1S,2S) 유리 염기 및 상응하는 (1R,2R) 거울상이성질체를 제조하는 방법은 상기 개시된 미국 특허원 제 09/011,426 호에 기술된 바와 같이 그리고 하기 실시예 1에 예시된 바와 같이 행해질 수 있다.
(1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 상기 개시된 미국 특허 제 5,272,160 호에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. (1S,2S) 유리 염기의 무수 메실레이트는 81% 상대 습도 환경에서 평형화된 경우, (1S,2S) 거울상이성질체의 메실레이트 염 삼수화물로 전환될 것이다.
(1S,2S)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올의 메실레이트 염 삼수화물은 상기 개시된 "(1S,2S)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 메탄설포네이트 삼수화물((1S,2S)-1-(4-Hydroxyphenyl)-2-(4-Hydroxy-4-Phenylpiperidine-1-yl)-1-Propanol Methansulfonate Trihydrate)"이란 명칭의 미국 가출원에 기술된 바와 같이 (1S,2S) 유리 염기로부터 제조될 수 있다. 상기 방법에서, (1S,2S) 유리 염기는 30℃에서 물에 용해된다. 이 용액에 1당량 이상의 메탄설폰산을 첨가하고, 생성된 혼합물을 60 내지 65℃로 가온시킨다. 가온된 용액을 여과시켜 미립자가 없도록 만들 수 있다. 이 용액을 초기 체적의 약 40%로 농축시키고, 10℃ 미만으로 냉각시킨 후, 여과시켜 단리하고, 약 11.3%의 수분 함량(칼 피셔(Karl Fischer) 적정값으로 측정됨)으로 건조시켰다. 생성된 결정질 메실레이트 염 삼수화물을 재결정화에 의해 더욱 정제할 수 있다.
또다른 바람직한 화합물 (3R,4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올((3R,4S)-크로만올)은 상기 개시된 미국 특허 제 5,356,905 호, 미국 특허원 제 08/189,479 호, 및 "시스-라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르트레이트의 분할 방법(Process For The Resolution of Cis-Racemic 7-Benzyloxy-3-[4-(4-Fluorophenyl)-4-Hydroxy-Piperidin-1-yl]-Chroman-4-ol Dibenzoyl-D-Tartrate)"이란 명칭의 미국 가출원에 기술된 바와 같이 제조될 수 있다. (3R,4S)-크로만올을 합성하는데 필요한 출발 물질 및 시약들은 상업적으로, 또는문헌에 개시된 합성 방법이나 하기 예시된 합성 방법에 따라 용이하게 수득할 수 있다.
(3R,4S)-크로만올은 상기 개시된 미국 특허원 제 08/189,479 호에 기술된 바와 같이, 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올의 L-프롤린 에스테르의 분획별 결정화에 의해 제조될 수 있다. 바람직한 방법은 상기 개시된 "시스-라세미체 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르트레이트의 분할 방법"이란 명칭의 미국 가출원에 기술되어 있고 하기 실시예 3에 예시되어 있는 바와 같은 분할 방법이다. 이 방법에서, 모 크로만올은 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올을 동몰량의 디벤조일-D-타르타르산과 함께 비등하는 수성 에탄올중에 용해시킴으로써 제조된다. 라세미체 시스-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올은 상기 개시된 미국 특허원 제 08/189,479 호에 기술된 바와 같이 제조된다. 수성 에탄올의 농도는 그다지 중요하지 않으며, 75 내지 95%의 에탄올(EtOH) 사이에서 다양할 수 있다. 9:1의 EtOH:H2O의 농도가 효과적인 것으로 밝혀졌으며, 바람직하다. 라세미체 화합물을 용해시키기 위해서는 충분한 양의 수성 에탄올 용매가 필요하다. 이러한 양은 라세미체 화합물 1g당 약 17㎖인 것으로 밝혀졌다.
환류하에 가열하는 동안 교반시켰을 때, 라세미체 화합물은 용해되어 탁한용액을 형성하며, 이를 교반하에 냉각되도록 놓아두면 (+) 이성질체, (3R,4S)-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올 디벤조일-D-타르트레이트가 침전되며, 이를 여과시켜 수거한 후, 수성 에탄올로 세척할 수 있다. 이는 (3R,4S) 크로만올의 타르트레이트 염이다. (3R,4S) 크로만올의 락테이트 및 만델레이트 염은 유사한 방식으로 제조된다. 이러한 초기 생성물은 약 90%의 광학 순도를 갖는다. 고순도가 바람직한 경우, 생성물을 수성 에탄올과 함께 다시 가열하여, 냉각시킨 후, 생성물을 수거하고 세척할 수 있다. 이와 같이 2회 처리함으로써 99.4% 광학 순도의 (+) 이성질체가 74%의 총 수율로 수득되는 것으로 밝혀졌다. 이러한 절차는 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용하여 환원시키는 단계가 필요하지 않기 때문에 부피가 큰 작업에 더욱 바람직하다는 측면에서, 상기 개시된 미국 특허원 제 08/189,479 호에 기술된 절차에 비해 바람직하다. 이 절차는 또한 원하는 생성물을 상당히 더 큰 수율로 생성한다.
전술된 (+) 이성질체는 표준 절차에 따라 (3R,4S)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올로 전환될 수 있다. 예를 들어, 묽은 염기로 처리함으로써 피페리디닐 염기를 제거할 수 있으며, 이어서 수소화시켜 7-벤질 기를 제거함으로써 (3R,4S) 크로만올이 수득된다.
일반적으로, 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염이 일염기성 산과의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 수소 형태의 염(예를 들어, 수소 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 이수소 형태의 염(예를 들어, 이수소 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1몰 당량 이상 및 통상적으로는 몰과량의 산이 사용된다. 그러나, 상기 염으로서 설페이트, 헤미숙시네이트, 수소 포스페이트 또는 포스페이트가 바람직한 경우, 적절하고 정확한 화학 당량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 상기 유리 염기 및 산은 일반적으로 원하는 염이 침전되는 공용매중에서 배합되거나, 또는 다르게는 농축시키고/시키거나 비용매를 첨가함으로써 단리될 수 있다.
전술한 바와 같이, NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체에 대한 화합물의 선택성은 케나드 및 멘니티의 문헌[Antagonists Selective for NMDA receptors containing the NR2B Subunit,Current Pharmaceutical Design,5,381-404, 1999]에서 개시된 바와 같이, 래트의 전뇌에서 라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 결합 부위에 대한 친화성으로 정의된다. 이 친화성은 본원에서 이후에 설명되는 바와 같이 방사성리간드 결합 분석법으로 평가된다. 선택적인 화합물은 래트의 전뇌 막으로부터 라세미체 [3H]CP-101,606의 특이적 결합을 IC50≤5μM의 농도로 대체시키는 화합물이다.
라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 래트의 전뇌 막에 대한 결합은 멘니티 등의 문헌[CP-101,606, a potent neuroprotectant selective for forebrain neurons,European Journal of Pharmacology,331, 117-126, 1997]에 기술된 바와 같이 측정된다. 다자란 수컷 CD 래트의 전뇌는 4℃에서 0.32M 수크로스중에서 균질화시킨다. 조질 핵 펠렛(pellet)을 1,000×g에서 10분간 원심분리하여 제거하고, 상청액을 17,000×g에서 25분간 원심분리한다. 생성된 펠렛을 5mM Tris 아세테이트(pH 7.4)에 4℃에서 10분간 재현탁시켜 세포 입자들을 용해시킨 후, 다시 17,000×g에서 원심분리한다. 생성된 펠렛을 Tris 아세테이트로 2회 세척하고, 10mg 단백질/㎖의 농도가 되도록 재현탁시킨 후, 사용할 때까지 -20℃에서 저장한다.
결합 분석을 위해, 막을 해동시키고, 균질화시키고, 50mM Tris HCl(pH 7.4)에서 0.5mg 단백질/㎖의 농도로 희석시킨다. 연구할 화합물을 다양한 농도로 첨가한 후, 라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올(비활성 42.8Ci/mmol, 5nM 최종 농도)을 첨가한다. 진탕하는 수욕중에서 30℃에서 20분간 항온처리한 후에, 시료들을 MB-48R 셀 하베스터(Cell Harvester)(미국 매릴랜드주 개이터스버그 소재의 브란델 리서치 앤드 디벨롭먼트 래보러토리즈(Brandel Research and Development Laboratories))를 사용하여 와트만(Whatman) GFB 유리 섬유 필터상에서 여과시킨다. 필터들을 10초간 빙냉된 Tris HCl 완충액으로 세척하고, 필터상에 포집된 방사성활성을 액체 신틸레이션 스펙트로스코피(scintillation spectroscopy)에 의해 정량한다. 비특이적 결합은 라세미체 (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 100μM을 포함하는 시험관을 대응하게 항온처리함으로써 결정한다. 특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 제외한 수치로서 정의된다.
화학식 1의 화합물은 α1-아드레날린성 수용체보다는 NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체에 대한 선택성을 갖는다. NR2B 서브유니트 함유 NMDA 수용체에 대한 친화성은 전술한 바와 같이 래트의 전뇌 막으로부터 라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올을 대체하는 것에 대한 IC50값으로서 측정된다. α1-아드레날린성 수용체에 대한 친화성은 그린그래스(Greengrass) 및 브렘너(Bremner)의 문헌[Binding Characteristics of [3H]prazosin to Rat Brain α-Adrenergic Receptors,European Journal of Pharmacology, 55, 323-326, 1979]에 기술된 바와 같이 측정되는, 래트 뇌 막으로부터 라세미체 [3H]프라조신의 특이적 결합을 대체하는 것에 대한 IC50값으로서 정의된다. 3 보다 큰 [3H]프라조신:[3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 친화성비를 갖는 화합물이 선택적이라고 간주된다.
다 자란 수컷 스프라그 돌리(Sprague Dawley) 래트의 전뇌를 20 체적의 빙냉된 50mM Tris/HCl 완충액(pH 7.7)에서 균질화시킨다. 이 균질화물을 50,000×g에서 10분간 4℃에서 원심분리한다. 펠렛을 동일한 조건하에서 재현탁시키고 원심분리하고, 최종 펠렛은 80 체적의 50mM Tris/HCl(pH 8.0)에서 4℃에서 재현탁시킨다.
결합 분석을 위해, 연구할 화합물을 다양한 농도로 1㎖의 50mM Tris/HCl 완충액중의 500㎍의 막 단백질에 첨가한 후, [3H]프라조신(아머샴(Amersham), 비활성 33Ci/mmol, 0.2nM 최종 농도)을 첨가한다. 진탕하는 수욕중에서 25℃에서 30분간 항온처리한 후에, 시료들을 MB-48R 셀 하베스터(미국 매릴랜드주 개이터스버그 소재의 브란델 리서치 앤드 디벨롭먼트 래보러토리즈)를 사용하여 와트만 GFB 유리 섬유 필터상에서 여과시킨다. 필터들을 10초간 빙냉된 Tris HCl 완충액으로 3회 세척하고, 필터상에 포집된 방사성활성을 액체 신틸레이션 스펙트로스코피에 의해 정량한다. 비특이적 결합은 프라조신 100μM을 포함하는 시험관을 대응하게 항온처리함으로써 결정한다. 특이적 결합은 총 결합에서 비특이적 결합을 제외한 수치로서 정의된다.
본 발명의 실시에서 유용한 NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항제는 또한 약학적으로 허용가능한 염의 형태로 사용할 수 있다. "약학적으로 허용가능한 산 부가 염"이란 표현은 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 설페이트, 수소 설페이트, 포스페이트, 수소 포스페이트, 이수소 포스페이트, 아세테이트, 숙시네이트, 시트레이트, 타르트레이트, 락테이트, 만델레이트, 메탄설포네이트(메실레이트) 및 p-톨루엔설포네이트(토실레이트) 염과 같은 염을 포함하지만 이에 제한되지 않는다. 본 발명의 화합물의 산 부가 염은 염기 형태를 적절한 산과 반응시킴으로써 용이하게 제조될 수 있다. 염이 일염기성 산과의 염(예를 들어, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, p-톨루엔설포네이트, 아세테이트), 이염기성 산의 수소 형태의 염(예를 들어, 수소 설페이트, 숙시네이트) 또는 삼염기성 산의 이수소 형태의 염(예를 들어, 이수소 포스페이트, 시트레이트)인 경우, 1몰 당량 이상 및 통상적으로는 몰과량의 산이 사용된다. 그러나, 상기 염으로서 설페이트, 헤미숙시네이트, 수소 포스페이트 또는 포스페이트가 바람직한 경우, 적절하고 정확한 화학 당량의 산이 일반적으로 사용될 것이다. 상기 유리 염기 및 산은 일반적으로 원하는 염이 침전되는 공용매중에서 배합되거나, 또는 다르게는 농축시키고/시키거나 비용매를 첨가함으로써 단리될 수 있다.
NMDA 수용체 길항제, 및 특히 NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항제는 또한 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제(SSRI)와 배합되어 투여될 수 있다. NR2B 선택적 NMDA 수용체 길항제와 함께 동일한 약학 조성물의 일부로서 또는 개별 약학 조성물로서 투여될 수 있는 선택적인 세로토닌 재흡수 저해제의 예는 플루옥세틴, 플루복사민, 파록세틴 및 서트랄린, 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
본 발명은 청구된 배합물에서 NMDA 길항제와 다른 활성 성분이 동일 약학 조성물의 일부로서 함께 투여되는 치료 방법 뿐만 아니라, 상기 2가지 활성 성분이 복합 처방법의 이점을 수득하기 위해 고안된 적절한 투여 요법의 일부로서 별도로 투여되는 치료 방법에 관한 것이다. 적절한 투여 요법, 각각의 투여량, 및 활성 약제의 투여 간격은 배합물에 사용되는 특정 NMDA 길항제 및 다른 활성 성분, 사용되는 약학 배합물의 유형, 치료될 환자의 특징 및 치료할 장애의 중증도에 따라 좌우될 것이다.
일반적으로, 본 발명의 방법을 수행하는 경우, COX-2 저해제가 1일당 약 5 내지 약 300mg의 범위에서 일반 성인에게 투여될 것이며, 이는 COX-2 저해제, 두통의 중증도 및 투여 경로에 따라 좌우된다. 본 발명의 방법을 수행하는 경우, NSAID는 일반적으로 1일당 약 7 내지 약 2,000mg의 범위에서 일반 성인에게 투여될 것이다. 본 발명의 방법을 수행하는 경우, 글리신 부위 길항제를 포함하는 NMDA 수용체 길항제는 일반적으로 1일당 약 25 내지 약 1500mg의 범위에서 일반 성인에게 투여될 것이다.
본 발명의 방법을 수행하는 경우, 혈전용해제는 일반적으로 1일당 일반 성인의 체중 1kg당 약 7,000 내지 약 36,000IU의 범위에서 일반 성인에게 투여될 것이다.
본 발명의 방법을 수행하는 경우, 칼슘 채널 길항제, 칼륨 채널 개방제, 나트륨 채널 길항제 및 산화방지제는, 일반적으로 상기 약제들이 각각 단일 활성 약학 제제로서 투여되는 경우 사용되는 범위내의 양으로서 일반 성인에게 투여될 것이다. 이러한 투여량은 과학 및 의학 문헌들에서 찾아볼 수 있으며, 미국 식품의약청(Food and Drug Administration)에 의해 인체 용도로 승인된 물질의 경우, 미국 뉴저지주 몬트발레 소재의 메디칼 이코노믹스 캄파니(Medical Economics Company)에서 출판되는 피지션스 데스크 레퍼런스(Physician's Desk Reference)의 최신판(현재 53판)에서 찾아볼 수 있다.
몇몇 경우, 상기 범위의 하한치 미만의 투여량이 더욱 적절할 수 있는 반면, 그밖의 경우에는 임의의 해로운 부작용을 야기시키지 않기 위해 여전히 하한치보다 더 많은 투여량이 사용될 수 있으나, 이와 같이 더 많은 투여량은 우선 몇가지 소량의 투여량으로 분할되어 1일 동안 투여된다.
본 발명의 방법 및 약학 조성물에 사용된 약학적 활성 약제은 단독으로, 또는 약학적으로 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 경구적으로, 비경구적으로 또는 국소적으로 투여될 수 있으며, 단일 투여량 또는 다중 투여량으로 투여될 수 있다. 더욱 구체적으로, 본 발명의 치료 약제는 광범위한 여러 투여 형태로 투여될 수 있다. 즉, 상기 치료 약제는 여러 약학적으로 허용가능한 불활성 담체와 배합되어 정제, 캡슐, 약용 드롭스, 트로치(troche), 딱딱한 캔디, 분말, 분무액, 크림, 고약, 좌제, 젤리, 겔, 페이스트, 로션, 연고, 수성 현탁액, 주사액, 엘릭시르(elixir), 시럽 등의 형태로 투여될 수 있다. 상기 담체는 고체 희석제 또는 충진제, 멸균 수성 매질 및 다양한 비독성 유기 용매 등을 포함한다. 또한, 경구 투여용 약학 조성물은 적합하게는 감미화되고/되거나 착향화될 수 있다. 일반적으로 본 발명의 치료학적으로 효과적인 화합물은 약 5.0 중량% 내지 약 70 중량%의 농도로 상기 투여 형태에 존재한다.
경구 투여의 경우, 미세결정질 셀룰로스, 시트르산나트륨, 탄산칼슘, 인산이칼슘 및 글리신과 같은 다양한 부형제를 함유하는 정제를 전분(및 바람직하게는 옥수수, 감자 또는 타피오카 전분), 알긴산 및 특정 착체 실리케이트와 같은 여러 붕해제, 및 폴리비닐피롤리돈, 수크로스, 젤라틴 및 아카시아와 같은 과립화 결합제와 함께 사용할 수 있다. 또한, 스테아르산마그네슘, 나트륨 라우릴 설페이트 및 활석과 같은 윤활제가 종종 정제 목적에 매우 유용하다. 유사한 유형의 고체 조성물을 또한 젤라틴 캡슐에서 충진제로서 사용할 수 있다. 이에 바람직한 물질은 락토스 또는 우유 당, 및 고분자량 폴리에틸렌 글리콜을 포함한다. 수성 현탁액 및/또는 엘릭시르가 경구 투여에 바람직한 경우, 그의 활성 성분을 다양한 감미제 또는 착향제, 착색물질 또는 염료, 및 경우에 따라 유화제 및/또는 현탁제와 함께, 물, 에탄올, 프로필렌 글리콜, 글리세린 및 이들의 조합과 같은 희석제와 함께 배합할 수 있다.
비경구 투여의 경우, 참깨유 또는 땅콩유, 또는 수성 프로필렌 글리콜중의 본 발명의 약학적 활성 약제의 용액을 사용할 수 있다. 상기 수용액은 필요에 따라 적절하게 완충되어야 하며(바람직하게는 8보다 큰 pH로), 액체 희석제는 우선 등장성으로 되어야 한다. 이들 수용액은 정맥내 주사 목적에 적합하다. 오일성 용액은 관절내, 근육내 및 피하 주사 목적에 적합하다. 상기 모든 용액은 멸균 조건하에 당해 분야의 숙련자에게 널리 공지된 표준 약제 기술에 의해 용이하게 제조된다.
또한, 본 발명에 따라 사용된 활성 약제들을 국소적으로 투여할 수 있으며, 이는 표준 약제 관행에 따라 크림, 젤리, 겔, 페이스트, 패치(patch), 연고 등의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 1의 특정 NMDA 길항제를 하기 실시예에 의해 예시한다.
모든 비수성 반응은 편의상 그리고 일반적으로 수율을 최대화시키기 위해 질소하에 수행되었다. 모든 용매/희석제는 공개된 표준 절차에 따라 건조되거나, 또는 예비건조된 형태로 시판되는 것을 구입하였다. 모든 반응물은 자석 막대를 넣어 교반하거나 기계적으로 교반하였다. 핵자기 공명(NMR) 스펙트럼을 300MHz에서ppm으로 기록하였다. NMR 용매는 달리 지시하지 않는 한, CDCl3이었다. 적외선(IR) 스펙트럼을 cm-1단위로 기록하여, 일반적으로 단지 강한 신호만을 특정화시켰다.
실시예
실시예 1
(1S,2S)- 및 (1R,2R)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 거울상이성질체
(+)-타르타르산(300mg, 2mmol)을 30㎖의 따뜻한 메탄올에 용해시켰다. 라세미체 1S *,2S *-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올(655mg, 2mmol)을 한번에 첨가하였다. 교반하에 서서히 가온시키자, 무색으 균질 용액이 수득되었다. 주위 온도에서 24시간 동안 정치하였을 때, 319mg(66%)의 솜털형 백색 침전물이 수득되었다. 이 생성물을 메탄올로부터 재결정화시켜 263mg의 좌선성 표제 생성물의 (+)-타르트레이트 염을 백색 고체로서 수득하였다. 융점 206.5 내지 207.5℃; [α]D=-36.2°. 상기 염(115mg)을 50㎖의 포화 NaHCO3에 첨가하였다. 에틸 아세테이트(5㎖)를 첨가하고, 이 혼합물을 30분간 격렬하게 교반하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 반복적으로 추출하였다. 유기층을 수거하고, 식염수로 세척한 후, 황산칼슘상에서 건조시키고, 농축시켰다. 황갈색 잔류물을 에틸 아세테이트-헥산으로부터 재결정화시켜 32mg(39%)의 백색 좌선성 표제 생성물을 수득하였다. 융점 203 내지 204℃; [α]D=-58.4°. C20H25NO3에 대한 분석: 계산치: C, 73.37; H, 7.70; N, 4.28. 실측치: C, 72.61; H, 7.45; N, 4.21.
상기 제조된 (+)-타르트레이트 염으로부터의 여액을 100㎖의 포화 수성 NaHCO3로 처리하고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 수거한 유기 추출물을 식염수로 세척하고, 황산칼슘상에서 건조시킨 후, 농축시켜 380mg의 재생된 출발 물질(부분적으로 분할됨)을 수득하였다. 이 물질을 전술한 바와 같이 30㎖의 메탄올중의 (-)-타르타르산(174mg)으로 처리하였다. 24시간 동안 정치한 후에, 여과시켜 320mg(66%)의 생성물을 수득하였고, 이를 메탄올로부터 더욱 재결정화시켜 239mg의 우선성 표제 화합물의 (-)-타르트레이트 염을 수득하였다. 융점 206.5 내지 207.5℃; [α]D=+33.9°. 후자의 화합물을 상기 개시된 방식으로 우선성 표제 생성물로 49%의 수율로 전환시켰다. 융점 204 내지 205℃; [α]D=+56.9°. C20H25NO3에 대한 분석: 실측치: C, 72.94; H, 7.64; N, 4.24.
실시예 2
(1S,2S)-1-(4-하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-1-프로판올 메탄설포네이트 삼수화물
단계 1
50갈론들이 유리관 반응기에 17.1 갈론의 아세톤, 8.65kg(57.7mol)의 4'-하이드록시프로피오페논, 9.95kg(72.0mol)의 탄산칼륨 및 6.8ℓ(57.7mol)의 벤질브로마이드를 투입하였다. 이 혼합물을 가열하여 20시간 동안 환류(56℃)시켰다. 박층 크로마토그래피(TLC) 분석 결과, 반응이 본질적으로 완료되었음이 나타났다. 이 현탁액을 10 갤론의 체적으로 대기압하에서 농축시키고, 17.1 갤론의 물을 투입하였다. 이 현탁액을 25℃에서 1시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 30인치 랩(Lapp)상에서 여과시키고, 4.6 갤론의 물로 세척한 후, 6.9 갤론의 헥산과 2.3 갤론의 이소프로판올의 혼합물로 세척하였다. 45℃에서 진공 건조시킨 후, 13.35kg(96.4%)의 표제 생성물을 수득하였다.
상기 절차를 사용하여 9.8kg(65.25mol)의 4'-하이드록시프로피오페논으로 두 번째 절차를 수행하였다. 건조시킨 후에, 15.1kg(96.3%)의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 2
질소 대기하에, 100 갤론들이 유리관 반응기에 75 갤론의 메틸렌 클로라이드 및 상기 단계 1의 생성물 28.2kg(117.5mol)을 투입하였다. 이 용액을 5분간 교반한 후, 18.8kg의 브롬을 투입하였다. 반응물을 0.5시간 동안 22℃에서 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응이 본질적으로 완료되었음이 나타났다. 이 용액에 37 갤론의 물을 투입하고, 이 혼합물을 15분간 교반하였다. 메틸렌 클로라이드를 분리하고, 18.5 갤론의 포화 수성 중탄산나트륨으로 세척하였다. 메틸렌 클로라이드를 분리하고, 대기압하에서 40 갤론의 체적으로 농축시키고, 60 갤론의 이소프로판올을 투입하였다. 80℃의 포트(pot) 온도까지 계속 농축시켜, 최종 부피 40 갤론을 수득하였다. 이 현탁액을 20℃로 냉각시키고, 18시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 30인치 랩상에서 여과시키고, 10 갤론의 이소프로판올로 세척하였다 45℃에서 진공하에 건조시킨 후에, 29.1kg(77.6%)의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 3
질소 대기하에, 20 갤론들이 유리관 반응기에 상기 단계 2의 생성물 4.90kg(15.3mol), 7.0 갤론의 에틸 아세테이트, 2.70kg(15.3mol)의 4-하이드록시-4-페닐피페리딘 및 1.54kg의 트리에틸아민(15.3mol)을 투입하였다. 이 용액을 18시간 동안 가열하여 환류(77℃)시켰다. 생성된 현탁액을 20℃로 냉각시켰다. TLC 분석 결과, 반응이 본질적으로 완료되었음이 나타났다. 부산물(트리에틸아민 하이드로브로마이드 염)을 30인치 랩상에서 여과시키고, 4 갤론의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 진공하에 17ℓ의 체적으로 농축시켰다. 농축물을 48ℓ의 헥산에 투입하고, 생성된 현탁액을 20℃에서 2시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 30인치 랩상에서 건조시키고, 4 갤론의 헥산으로 세척하였다. 50℃에서 진공하에 건조시킨 후에, 4.9kg(77%)의 표제 생성물을 수득하였다.
상기 절차를 사용하여 상기 단계 2로부터 수득한 생성물 3.6kg(11.3mol)로 두 번째 절차를 수행하였다. 건조시킨 후에, 4.1kg(87%)의 표제 생성물을 수득하였다.
단계 4
질소 대기하에, 100 갤론들이 유리관 반응기에 87.0 갤론의 2B 에탄올 및 1.7kg(45.2mol)의 나트륨 보로하이드라이드를 투입하였다. 생성된 용액을 25℃에서 교반하고, 상기 단계 3으로부터 수득한 생성물 9.4kg(22.6mol)을 투입하였다. 이 현탁액을 25 내지 30℃에서 18시간 동안 교반하였다. TLC 분석 결과, 반응물이 원하는 트레오(threo) 이성질체로 본질적으로 완료되었음이 나타났다. 형탁액에 7.8ℓ의 물을 투입하였다. 이 현탁액을 진공하에 40 갤론의 체적으로 농축시켰다. 1시간 동안 과립화시킨 후에, 생성물을 30인치 랩상에서 여과시키고, 2 갤론의 2B 에탄올로 세척하였다. 상기 습윤된 생성물, 9.4 갤론의 2B 에탄올 및 8.7 갤론의 물을 100 갤론들이 유리관 반응기에 투입하였다. 이 현탁액을 16시간 동안 가열하여 환류(78℃)시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 30인치 랩상에서 여과시킨 후, 7 갤론의 물 및 이어서 4 갤론의 2B 에탄올로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후에, 8.2kg(86.5%)의 표제 생성물이 수득되었다. 이 물질을 하기 방식으로 재결정화시켰다.
100 갤론들이 유리관 반응기에 상기 단계 3으로부터 수득한 생성물 7.9kg(18.9mol), 20 갤론의 2B 에탄올 및 4 갤론의 아세톤을 투입하였다. 이 현탁액을 70℃로 가열하여 용액을 생산하였다. 이 용액을 대기압하에서 15 갤론의 체적으로 농축시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화시켰다. 이 생성물을 30인치의 랩상에서 여과시켰다. 습윤된 생성물 및 11.7 갤론의 2B 에탄올을 100 갤론의 유리관 반응기에 투입하였다. 이 현탁액을 18시간 동안 가열하여 환류(78℃)시켰다. 이 현탁액을 25℃로 냉각시키고, 30인치 랩상에서 여과시킨 후, 2 갤론의 2B 에탄올로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후에, 5.6kg(70.6%)의 표제 생성물이 수득되었다.
단계 5
질소 대기하에, 50 갤론들이 유리관 반응기에 탄소상 10% 팔라듐(50%가 물로 습윤됨) 825g, 상기 단계 4로부터 수득한 생성물 5.5kg(13.2mol) 및 15.5 갤론의 테트라하이드로푸란(THF)을 투입하였다. 이 혼합물을 40 내지 50℃에서 2시간 동안 수소화시켰다. 이때, TLC로 분석한 결과, 환원 반응이 본질적으로 완료되었음이 나타났다. 반응물을 셀라이트(Celite, 상표명)로 예비피복된 14인치 스파클러(sparkler)를 통해 여과시키고, 8 갤론의 THF로 세척하였다. 여액을 깨끗한 100 갤론들이 유리관 반응기에 옮겨담고, 7 갤론의 체적으로 진공 농축시킨 후, 21 갤론의 에틸 아세테이트를 투입하였다. 이 현탁액을 대기압하에 72℃의 포트 온도에서 10 갤론의 체적으로 농축시켰다. 이 현탁액을 10℃로 냉각시키고, 30인치의 랩상에서 여과시킨 후, 2 갤론의 에틸 아세테이트로 세척하였다. 55℃에서 공기 건조시킨 후에, 3.9kg(90%)의 표제 생성물(즉, 유리 염기)이 수득되었다.
단계 6
100 갤론들이 유리관 반응기에 20 갤론의 메탄올 및 상기 단계 5로부터 수득된 생성물(즉, 유리 염기) 3.7kg(11.4mol)을 투입하였다. 이 현탁액을 60℃로 가열하고, 1.7kg(11.4mol)의 D-타르타르산을 투입하였다. 생성된 용액을 3시간 동안 가열하여 환류(65℃)시킨 후, 현탁액이 형성되었다. 이 현탁액을 35℃로 냉각시키고, 30인치 랩상에서 여과시킨 후, 1 갤론의 메탄올로 세척하였다. 습유된 고체를 10 갤론의 메탄올이 포함된 100 갤론들이 유리관 반응기에 투입하였다. 이 현탁액을 18 시간 동안 25℃에서 교반하였다. 이 현탁액을 30인치 랩상에서 여과시키고,2 갤론의 메탄올로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후에, 2.7kg(101%)의 교제 생성물(즉, 유리 염기(R-(+)-거울상이성질체)의 타르타르산 염)이 수득되었다. 이 물질을 하기 방식으로 정제하였다:
100 갤론들이 유리관 반응기에 10.6 갤론의 메탄올 및 2.67kg(5.6mol)의 상기 타르타르산 염을 투입하였다. 이 현탁액을 18시간 동안 가열하여 환류(80℃)시켰다. 이 현탁액을 30℃로 냉각시키고, 30인치 랩상에서 여과시킨 후, 4 갤론의 메탄올로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후에, 2.05kg(76.7%)의 표제 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산 염)이 수득되었다.
단계 7
55ℓ들이 날진(nalgene) 터브(tub)에 30ℓ의 물 및 1056g(12.6mol)의 중탄산나트륨을 20℃에서 투입하였다. 생성된 용액에 상기 단계 6으로부터 수득한 생성물(즉, 유리 염기의 타르타르산 염) 2.0kg(4.2mol)을 투입하였다. 이 현탁액을 4시간 동안 교반하였고, 그 동안 발포 반응이 크게 발생하였다. 발포 반응을 중지시킨 후에, 이 현탁액을 32cm 깔때기상에서 여과시킨 후, 1 갤론의 물로 세척하였다. 50℃에서 공기 건조시킨 후에, 1.28kg(93.5%)의 표제 생성물(즉, 유리 염기)이 수득되었다.
단계 8
22ℓ들이 플라스크에 상기 단계 7로부터 수득한 생성물 1277g(3.9mol) 및 14ℓ의 물을 투입하였다. 이 현탁액을 30℃로 가온시키고, 375g(3.9mol)의 메탄설폰산을 투입하였다. 생성된 용액을 60℃로 가온시키고, 규조토(셀라이트)를 통해 여과시켜 청징화한 후, 2ℓ의 물로 세척하였다. 부유입자가 없는 여액을 진공하에 6ℓ의 체적으로 농축시켰다. 이 현탁액을 0 내지 5℃로 냉각시키고, 1시간 동안 과립화시켰다. 생성물을 18인치의 필터 깔때기상에서 여과시키고, 부유입자가 없는 물 635㎖로 세척하였다.25℃에서 18시간 동안 공기 건조시킨 후에, 1646g(88%)의 표제 생성물(즉, 메실레이트 염 삼수화물)이 수득되었다.
실시예 3
(1R * ,2R * )-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올-메실레이트
에탄올(180㎖)중의 3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시-α-브로모프로피오페논(9.17g, 22.97mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘(6.73g, 34.45mmol) 및 트리에틸아민(8.0㎖, 57.43mmol)의 용액을 6시간 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척한 후, 황산칼슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산중에 충진된 3×3.5인치)상에서 다음과 같이 용출시키면서 플래쉬(flash) 크로마토그래피하였다: 10% 에틸 아세테이트/헥산(1000㎖), 없음; 20% 에틸 아세테이트/헥산(700㎖), 없음; 20% 에틸 아세테이트/헥산(1300㎖) 및 25% 에틸 아세테이트/헥산(700㎖), 더 정제하지 않고 사용하기에 적합한 7.66g(65%)의 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-온이 황색 발포체로서 수득됨. 시료를 에틸 아세테이트/헥산으로부터 재결정화시켜 융점 78 내지 82℃의 백색 결정을 수득하였다.
나트륨 보로하이드라이드(0.564g, 14.92mmol) 및 에탄올(60㎖)의 혼합물을 10분간 교반한 후, 1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-온(7.66g, 10㎖의 에탄올중의 14.92mmol)을 첨가하고, 30㎖의 에탄올로 2회 세정하였다. 반응 혼합물을 주위 온도에서 하룻밤 동안 교반하였다. 침전된 백색 고체를 여과시켜 수거하고, 건조시켜 5.72g(74%)의 (1R*,2R*)-1-(3-메틸-4-트리이소프로필실릴옥시페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리디-1-일)-프로판-1-올을 수득하였으며, 이는 더 정제하기 않고도 사용하기에 적합하며 융점 188 내지 189℃를 가졌다.
상기 반응의 생성물(5.72g, 11.1mmol)을 테트라하이드로푸란(150㎖)중에 용해시키고, 테트라부틸암모늄 플루오라이드(12.21㎖, 12.21mmol, 1M 테트라하이드로푸란 용액)를 첨가하였다. 반응물을 1시간 동안 주위 온도에서 교반한 후, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 및 물 사이에서 분배시키고, 2가지 상들을 분리하였다. 유기층을 메틸렌 클로라이드로 슬러리화하였다. 침전된 백색 고체를 여과시켜 수거하고, 건조시켜 3.41g(85%)의 (1R*,2R*)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 수득하였다. 시료(0.16g, 0.447mmol)를 상응하는 메실레이트 염으로 전환시켰다. 염을 메탄올(8㎖)중에서 슬러리화하고, 메탄설폰산(0.029㎖, 0.45mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과시키고 농축시켰다. 그다음 혼합물을 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 215 내지 216℃를 갖는 0.152g(58%)의 메실레이트 염을 수득하였다. C21H25FNO3·CH4SO3에 대한 분석: 계산치: C, 58.01; H, 6.64; N, 3.07. 실측치: C, 57.99; H, 6.72; N, 3.17.
실시예 4
(1R,2R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올 및 (1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올
에탄올중의 2-브로모-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)-디옥솔-5-일)-프로판-1-온(2.00g, 4.89mmol),4-하이드록시-4-페닐피페리딘(0.9g, 5.08mmol) 및 트리에틸아민(1.40㎖, 10.04mmol)의 혼합물을 하룻밤 동안 환류시켰다. 용매를 감압하에 제거하고, 잔류물을 에테르 및 물 사이에 분배시켰다. 상들을 분리하고, 유기층을 식염수로 세척한 후, 황산마그네슘상에서 건조시키고 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(헥산으로 충진된 2×5인치)상에서 다음과 같이 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피하였다: 20% 에틸 아세테이트/헥산(500㎖), 칭량하지 않은 전조물(forerun); 50% 에틸 아세테이트/헥산(500㎖), 더 정제하기 않고도 사용하기에 적절한 1.76g(71%)의 1-((2,2)-디페닐-벤조(1,3)-디옥솔-5-일)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온이 밝은 황갈색 발포체로서 수득되었음.
나트륨 보로하이드라이드(0.15g, 3.97mmol) 및 에탄올(5㎖)의 혼합물을 10분간 교반한 후, 1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)디옥솔-5-일)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-온(1.70g, 20㎖의 에탄올중의 3.36mmol)을 첨가하였다. 반응물을 주위 온도에서 한 주간 교반하였다. 백색 침전물을 수거하고, 에탄올 및 에테르로 세정한 후, 공기 건조시켜 1.35g의 조질 생성물을 수득하였다. 생성물을 에탄올/에틸 아세테이트/메틸렌 클로라이드로부터 재결정화시켜 융점 224 내지 224.5℃를 갖는 1.05g(61%)의 (1R*,2R*)-1-(2,2-디페닐-벤조(1,3)-디옥솔-5-일)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 수득하였다. C33H33NO4에 대한 분석: 계산치: C, 78.08; H, 6.55; N, 2.76. 실측치: C, 78.16; H, 6.46; N, 2.72.
메탄올(50㎖) 및 아세트산(1.0㎖)중의 상기 반응 생성물(1.00g, 1.97mmol) 및 탄소상 10% 팔라듐(0.175g)의 혼합물을 주위 온도에서 50psi(초기 압력)에서 5시간 동안 수소화시켰다. 추가의 촉매(0.18g)를 첨가하고, 하룻밤 동안 계속 수소화시켰다. 반응물을 규조토를 통해 여과시키고, 필터 패드(pad)를 메탄올로 세정하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 및 포화 수성 중탄산염 사이에 분배시킨 후, 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 상들을 분리하고, 수층을 에틸 아세테이트로 2회 추출하였다. 수거한 유기층을 물 및 식염수로 세척하고, 황산마그네슘상에서 건조시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 실리카겔(1×4인치)상에서 다음과 같이 용출시키면서 플래쉬 크로마토그래피하였다: 20% 에틸 아세테이트/헥산(500㎖), 없음; 10% 메탄올/에틸 아세테이트(250㎖), 20% 메탄올/에틸 아세테이트(250㎖) 및 50% 메탄올/에틸 아세테이트, 0.51g(75%)의 밝은 황록색 고체가 수득됨. 이 고체를 에탄올로부터 재결정화시켜 백색 고체로서 융점 167 내지 168℃를 갖는 (1R*,2R*)-1-(3,4-디하이드록시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올을 수득하였다. C20H25NO4·0.5C2H6O에 대한 분석: 계산치: C, 68.83; H, 7.70; N, 3.82. 실측치: C, 68.78; H, 8.05; N, 3.70.
라세미체 생성물을 에탄올중에서 용해시키고, 하기 크로마토그래피 조건을사용하여 HPLC에 의해 거울상이성질체들로 분리하였다: 칼럼, 키랄셀(Chiralcel) OD; 이동상, 25% 에탄올/75% 헥산; 온도, 주위 온도(약 22℃); 검출, 215nM에서 자외선(UV) 검출기. 이러한 조건하에, (1R,2R)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리딘-1-일)-프로판-1-올이 약 9.12분의 체류 시간으로 용출되었고, (1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐-피페리딘-1-일)-프로판-1-올이 약 16.26분의 체류 시간으로 용출되었다.
실시예 5
(3R * ,4S * )-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올
아세토니트릴(2.5ℓ)중의 7-벤질옥시-3,3-디브로모크로마논(54.7g, 133mmol), 4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘(52.0g, 266mmol) 및 트리에틸아민(38㎖, 270mmol)의 혼합물을 주위 온도에서 16시간 동안 교반하였다. 황색 침전물이 형성되었고, 이를 수거하고 물 및 에테르로 잘 세척한 후, 공기 건조시켰다. 7-벤질옥시-3-{4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일}-크로마논의 수율은 55.4g(93%)이었으며, 더 정제하지 않고도 사용하기에 적절하였다. 에탄올/테트라하이드로푸란으로부터 재결정화된 시료는 융점 220 내지 221℃를 가졌다:
C27H24FNO4에 대한 분석: 계산치: C, 72.80; H, 5.43; N, 3.13. 실측치: C, 72.83; H, 5.82; N, 2.82.
에탄올(400㎖) 및 테트라하이드로푸란(600㎖)중의 7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로메논(8.24g, 18.5mmol)의 슬러리에 나트륨 보로하이드라이드(7.0g, 185mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 하룻밤 동안 교반하였다. 추가의 나트륨 보로하이드라이드(7.0g)를 첨가하고, 반응 혼합물을 3일간 교반하였다. 물을 첨가하고, 용매를 감압하에 45℃에서 제거하였다. 형성된 고체를 수거하고, 물 및 이어서 에테르로 잘 세척하였다. 고체를 진공하에 하룻밤 동안 더욱 건조시켜 더욱 정제하지 않고도 사용하기에 적합한 5.01g(60%)의 (3R*,4S*)-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올이 수득되었다. 에틸 아세테이트/클로로포름으로부터 재결정화시킨 시료는 융점 194 내지 195℃를 가졌다:
C27H28FNO4에 대한 분석: 계산치: C, 72.14; H, 6.28; N, 3.12. 실측치: C, 72.15; H, 6.21; N, 3.12.
(3R*,4S*)-7-벤질옥시-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4-올(0.80g, 1.78mmol), 탄소상 10% 팔라듐(0.16g), 메탄올(40㎖) 및 아세트산(0.8㎖)의 혼합물을 8시간 동안 48.5psi의 출발 압력하에 수소화시켰다. 반응물을 셀라이트를 통해 여과시켜 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에테르 및 포화 중탄산나트륨과 함께 1시간 동안 격렬하게 교반하였다. 고체를 물 및 에테르로 세척하고, 진공하에 건조시켰다. 에탄올로부터 재결정화시켜 융점 159 내지 160℃를 갖는 백색 고체로서 0.35g(54%)의 (3R*,4S*)-3-[4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시-피페리딘-1-일]-크로만-4,7-디올을 수득하였다:
C20H22FNO4·0.25H2O에 대한 분석: 계산치: C, 66.01; H, 6.23; N, 3.85. 실측치: C, 66.22; H, 6.58; N, 3.46.
래트의 전뇌 막에 대한 라세미체[3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 또는 [3H]프라조신의 특이적 결합을 대체시키는 반응에 대한화합물 A 및 그밖의 화합물의 친화성
화합물 라세미체 [3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 결합(nM) [3H]프라조신 결합(nM) [3H]프라조신/[3H] (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올의 비
(+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 13±4 19,500±5,000 1,500
(1R*,2R*)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 메실레이트 14±2.1 10,000 714
(1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 94 8,100 86
(3R,4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-크로만-4,7-디올 18±3 >10,000 ≥555
이펜프로딜(비교용) 70±25 114±5 1.6
엘리프로딜(비교용) 450±130 980±220 2.2
본 발명에 의해, NR2B 서브타입 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체 길항제를, 독성 상해로부터 신경세포를 보호하거나 뇌 손상 후의 염증 반응을 저해하거나 대뇌 재관류를 촉진시키는 또다른 화합물 하나 이상과 배합하여 사용함으로써, 외상성 뇌 손상(TBI), 허혈성 발작 또는 저산소성 발작을 상승효과적으로 치료할 수 있다.

Claims (11)

  1. (a) 혈전용해제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (b) NR2B 서브타입(subtype) 선택적 N-메틸-D-아스파테이트(NMDA) 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염
    을 각각 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포유동물에게 투여함을 포함하는, 포유동물에서 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는 방법.
  2. (a) 혈전용해제(예를 들어, 조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 유로키나제, 프로유로키나제 또는 스트렙토키나제) 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염;
    (b) NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체에 대한 길항 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염; 및
    (c) 약학적으로 허용가능한 담체
    를 포함하고, 이때 상기 (a) 및 (b) 약제를 이들의 배합물이 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하는데 효과적이도록 하는 양으로 포함하는, 포유동물에서 저산소성 또는 허혈성 발작을 치료하기 위한 약학 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 유로키나제, 프로유로키나제 및 스트렙토키나제중에서 선택된 혈전용해제를 투여하는 방법.
  4. 제 2 항에 있어서,
    조직 플라스미노겐 활성화제(TPA), 유로키나제, 프로유로키나제 및 스트렙토키나제중에서 선택된 혈전용해제를 포함하는 약학 조성물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    NMDA 수용체 길항제로서, 하기 화학식 1의 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    (a) R2및 R5는 개별적으로 존재하고, R1, R2, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고, R5는 메틸 또는 에틸이거나, 또는
    (b) R2및 R5는 함께을 형성하여 크로만-4-올 고리를 형성하고,
    R1, R3및 R4는 각각 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로, CF3, OH 또는 OR7이고;
    R6은,또는이고;
    R7은 메틸, 에틸, 이소프로필 또는 n-프로필이고;
    R8은 (C1-C6)알킬, 할로 및 CF3중에서 독립적으로 선택된 3개 이하의 치환기로 치환되거나 치환되지 않은 페닐이고;
    X는 O, S 또는 (CH2)n이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이다.
  6. 제 5 항에 있어서,
    NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제로서, (+)-(1S,2S)-1-(4-하이드록시-페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 방법.
  7. 제 5 항에 있어서,
    NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제로서, (1S,2S)-1-(4-하이드록시-3-메톡시페닐)-2-(4-하이드록시-4-페닐피페리디노)-1-프로판올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 방법.
  8. 제 5 항에 있어서,
    NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제로서, (3R,4S)-3-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)크로만-4,7-디올 또는 그의 약학적으로 허용가능한 산 부가 염을 투여하는 방법.
  9. 제 5 항에 있어서,
    NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제로서, (1R*,2R*)-1-(4-하이드록시-3-메틸페닐)-2-(4-(4-플루오로페닐)-4-하이드록시피페리딘-1-일)-프로판-1-올 메실레이트를 투여하는 방법.
  10. 제 1 항에 있어서,
    약 3:1 이상의 NR2B 수용체에 대한 활성 대 α1-아드레날린성 수용체에 대한 활성의 비를 갖는 NR2B 서브타입 선택적 NMDA 수용체 길항제를 투여하는 방법.
  11. 제 1 항에 있어서,
    약 5:1 이상의 NR2B 수용체에 대한 활성 대 α1-아드레날린성 수용체에 대한 활성의 비를 갖는 NMDA 수용체 길항제를 투여하는 방법.
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