KR20010014419A - 화합물 및 방법 - Google Patents

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alkyl
biphenyl
carboxamide
methoxyphenyl
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KR1019997012603A
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윌리엄 이. 본디넬
제임스 에이. 챈
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스튜어트 알. 수터, 스티븐 베네티아너, 피터 존 기딩스
스미스클라인 비참 코포레이션
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Publication date
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Abstract

본 발명은 CCR5 수용체의 리간드, 작용질 또는 길항질인 치환된 벤즈아닐리드에 관한 것이다. 또한, 본 발명은 CCR5 수용체 길항질인 치환된 벤즈아닐리드의 사용에 의한, 포유동물에서의 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 CCR5에 의해 매개되는 질환 상태 치료 및 예방에 관한 것이다. 게다가, CD8+T 세포가 COPD에 관련되어 있기 때문에, CCR5는 그들의 보충에 한 역할을 하고, 그러므로 CCR5에 대한 길항질은 COPD의 치료에 있어서 잠재적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, CCR5가 세포 내로의 HIV의 유입에 대한 보조 수용체이기 때문에, 선택적 수용체 리간드는 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다.

Description

화합물 및 방법 {Compounds and Methods}
T 세포는 감염제에 대한 면역 반응의 중요한 조절제일 뿐만 아니라, 각종의 만성 질환에서 염증 반응의 개시 및 유지를 위해 결정적인 것으로 믿어진다. 증가된 수 또는 향상된 활성화 상태의 T 세포, 특히 CD4+T 세포가 류머티스성 관절염을 갖는 개체의 활막에서 [엘리어트 (M.J. Elliott) 및 마이니 (R.N. Maini), Int. Arch. Allergy Immunol. 104:112-1125, 1994], 천식환자의 기관지 점막에서 [코리건 (C.J. Corrigan) 및 케이 (A.B. Kay), Immunol. Today 13:501-506, 1992], 다발성 경화증의 병소에서 [마틴 (R. Martin) 및 맥파랜드(H.F. McFarland), Crit. Rev. Clin. Lab. Sci. 32:121-182, 1995], 건선 병소에서 [죤스 (J.L. Jones), 버쓰-죤 (J. Berth-Jone), 플레처 (A.Fletcher) 및 허친슨 (P.E. Hutchinson), J. Pathol. 174:77-82, 1994] 및 아테롬성동맥경화증의 지방 선조에서 [로스 (R. Ross), Annu. Rev. Physiol. 57:791-804, 1995] 입증되었다.
T 세포, 뿐만 아니라 다른 염증 세포들은 각종 화학주성 인자의 생산에 반응하여 조직 내로 이동하게 된다. 이들 인자들 중에는 케모킨으로 알려진 8-12 kDa 단백질 상과 (superfamily)가 있다. 이들 단백질은 3-4 당화된 시스테인 잔기의 존재와 같은 구조적 특징을 공유한다. RANTES (Regulated upon Activation Normal T cell Expressed and Secreted를 뜻함)은 케모킨 과의 CC 분과 (branch)의 8 kDa 단백질 구성원이다. 이들 단백질은 G-단백질 커플링된 수용체와의 상호반응을 통해 면역 및 종양 세포를 보충하고 활성화시킨다. CC 분과는 첫번째 2개의 시스테인 잔기들 사이에 끼어드는 아미노산 잔기가 없는 것으로 정의되고, 이 과의 구성원들은 단핵세포, 호산구 및 호염기구의 이동을 우세하게 이끌어낸다 [바지올리니 (M. Baggiolini), 드왈드 (B. Dewald) 및 모저 (B. Moser), Adv. Immunol. 55:97-179; 및 오펜하임 (J.J. Oppenheim), 짜하리아 (C.O.C. Zachariae), 무카이다 (N. Mukaida) 및 마쯔시마 (K. Matsushima), Annu. Rev. Immunol. 9:617-648, 1991].
RANTES는 T 세포, 호염기구, 호산구, 단세포 및 비만세포의 화학주성을 효능있게 생성시킨다. RANTES는 T 세포의 항원 활성화 후에 더디게 유도된 유전자 생성물로서 최초로 동정되었지만 [샬 (T.J. Schall), 종스트라 (J. Jongstra), 다이어 (B.J. Dyer), 요르겐센 (J. Jorgensen) 등, J. Immunol. 141:1018-1025, 1988], 그러나 RANTES는 상피 및 내피 세포 [스텔라토 (C. Stellato), 벡 (L.A. Beck), 고어곤 (G.A. Gorgone), 프라우드 (D. Proud) 등, J. Immunol. 155:410-418, 1995; 및 마르파잉-코카 (A. Marfaing-Koka), 데버언 (O. Devergne), 고어곤 (G. Gorgone) 포티어 (A. Portier) 등, J. Immunol. 154:1870-1878, 1994], 활막 섬유아세포 [라타나스와니 (P. Rathanaswami), 하치차 (M. Hachicha), 새딕 (M. Sadick), 샬 (T.J. Schall) 등, J. Biol. Chem. 268:5834-5839, 1993] 및 피부 섬유아세포 [스티쉘링 (M. Sticherling), 쿠퍼 (M. Kupper), 콜테로빅츠 (F. Koltrowitz), 본슈어 (E. Bornscheuer) 등, J. Invest. Dermatol. 105:585-591, 1995], 맥관막 세포 [울프 (G. Wolf), 아벌레 (S. Aberle), 타이스 (F. Thaiss) 등, Kidney Int. 44:795-804, 1994] 및 혈소판 [고아메요시 (Y. Koameyoshi), 도쉬너 (A. Dorschner), 말렛 (A.I, Mallet), 크리스토퍼 (E. Christophers) 등, J. Exp. Med. 176:587-592, 1992]를 포함하는 다양한 군의 세포에 의해 합성되고 분비되는 것으로 나타났다. 이들 세포에서 RANTES mRNA는 IL-1 또는 TNFa에 반응하여 급속하게 상향조절된다. 비록 RANTES mRNA가 일반적으로 정상적인 조직에서는 검출되지 않지만 [패티슨 (J.M. Pattison), 넬슨 (P.J. Nelson) 및 크렌스키 (A.M. Krensky), Clin. Immunother. 4:1-8, 1995)], 증가된 mRNA 또는 단백질이 단핵 침윤물로 특성화되는 질환에서 발견되었다. 예를 들면, RANTES mRNA를 동소발생부위 혼성화를 사용하여 거부반응을 일으키는 신장 이인자형이식에서 [패티슨 (J.M. Pattison), 넬슨 (P.J. Nelson) 및 크렌스키 (A.M. Krensky), Clin. Immunother. 4:1-8, 1995) 및 나듀 (K.C. Nadeau), 아즈마 (H. Azuma) 및 틸네이 (N.I. Tilney), Proc. Natl. Acad. USA 92:8729-8733, 1995], 항원에 노출 후 아토피성 피부염 환자의 피부에서 [잉 (S. Ying), 타보다-바라타 (L.Taborda-Barata), 멩 (Q. Meng), 험버트 (M. Humbert) 등, J. Exp. Med. 181:2153-2159, 1995], 및 심장 이식 후 가속화된 아테롬성동맥경화증을 일으키는 관상 동맥의 내피세포에서 [패티슨 (J.M. Pattison), 넬슨 (P.J. Nelson) 및 크렌스키 (A.M. Krensky), Clin. Immunother. 4:1-8, 1995)] 가시화시켰다. 또한, RANTES에 대한 증가된 면역반응성 단백질이 기관지폐포성 세정액 [알람 (R. Alam), 욕 (J. York), 보이어스 (M. Boyers) 등, Am. J. Resp. Crit. Care Med. 149:A951, 1994] 및 천식환자 개체로부터의 객담 [겔더 (C.M. Gelder), 토마스 (P.S. Thomas), 예이츠 (D.H. Yates), 애드콕 (I.M. Adcock) 등, Thorax 50:1033-1037, 1995]에서 검출되었다.
RANTES와 결합하는 수 개의 수용체들이 동정되었다. 특히, CCR5는 HEK 293 세포 또는 CHO 세포에서 발현될 때 RANTES와 결합한다. 이 수용체는 만성 염증성 질환의 유지에 중요한 대식세포, 면역/염증 세포 및 단세포에서 및 T 세포에서 발현된다. CCR5의 약물학적 특성화는 단리된 T 세포 상에서 관찰되는 RANTES 결합 부위에 대한 유사성을 나타낸다. 그러므로, CCR5에 대한 RANTES 작용의 길항작용, 뿐만 아니라 CCR5의 다른 천연 리간드의 길항작용은 염증 병소 내로의 T 세포 보충을 억제해야 하고, 아토피성 및 자기면역 질병의 치료에 대한 신규한 치료적 접근법을 제공한다.
T 세포가 CCR5를 발현시키기 때문에, CCR5의 선택적 수용체 리간드, 특히 길항질은 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 질환에서 유리한 효과를 제공하기 쉽다. 게다가, CD8+T 세포가 COPD에 관련되어 있기 때문에, CCR5는 그들의 보충에 한 역할을 하고, 그러므로 CCR5에 대한 길항질은 COPD의 치료에 있어서 잠재적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, CCR5가 세포 내로의 HIV의 유입에 대한 보조 수용체이기 때문에, 선택적 수용체 리간드는 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다.
화학식 I에 포함되는 화합물의 부분집합이 5-HT 수용체 활성을 갖는 것으로 보고되어 있다 [1995년 6월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/15954, 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17398, 1995년 10월 5일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/26328, 1996년 2월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/06079, 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276161 및 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276165; 1995년 11월 16일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/30675; 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17401; 1996년 10월 10일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/31508; 1997년 3월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/10824; 1996년 4월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/11934; 1996년 6월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/19477; 1997년 5월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/17350; 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34900; 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34901; 1997년 10월 2일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/35862; 1997년 5월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/19070; 1995년 12월 7일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/32967; 1997년 2월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/07120; 1976년 1월 6일에 특허된 미국 특허 제3,931,195호; 및 1976년 12월 28일에 특허된 미국 특허 제4,000,143호].
놀랍게도, 이 군의 비펩티드 화합물, 특히 화학식 I의 치환된 벤즈아닐리드는 CCR5 수용체 리간드로서 작용하고, 그러므로 CCR5 수용체 메카니즘에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에 유용성을 갖는다.
<발명의 요약>
본 발명은 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 HIV 감염을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 특정 질환 상태의 치료를 위한 CCR5 리간드의 신규한 용도에 관한 것이다. CCR5 리간드로서 사용하기 바람직한 화합물은 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
본 발명은 이제 CCR5로 명명되는 CC 케모킨 수용체 CC-CKR5의 리간드, 작용질 또는 길항질인 치환된 벤즈아닐리드에 관한 것이다 [Nature Medicine 1996, 2, 1174-8]. 또한, 본 발명은 CCR5에 의해 매개되는 질환 상태의 치료 및 예방에 관한 것이다.
이제 화학식 I의 치환된 화합물이 CCR5 수용체 리간드임이 발견되었다. 또한, 화학식 I의 수용체 리간드 또는 그의 제약학상 허용되는 염을 이용한 치료에 의한 CCR5 수용체 메카니즘의 선택적 억제는 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 다양한 질환의 치료에 대한 신규한 치료 및 예방적 접근법을 나타낸다는 것도 이제 발견되었다. 게다가, CD8+T 세포가 COPD에 관련되어 있기 때문에, CCR5는 그들의 보충에 한 역할을 하고, 그러므로 CCR5에 대한 길항질은 COPD의 치료에 있어서 잠재적인 치료법을 제공할 수 있다. 또한, CCR5가 세포 내로의 HIV의 유입에 대한 보조 수용체이기 때문에, 선택적 수용체 리간드는 HIV 감염의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 사용하기 위한 화합물은 1995년 6월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/15954 (1996년 6월 7일에 출원된 USSN 08/652,581), 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17398 (1996년 6월 21일에 출원된 USSN 08/663,291), 1995년 10월 5일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/26328 (1996년 9월 26일에 출원된 USSN 08/718,481), 1996년 2월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/06079 (1997년 2월 21일에 출원된 USSN 08/793,428), 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276161 및 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276165; 1995년 11월 16일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/30675 (USSN 08/737,147); 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17401 (1996년 6월 21일에 출원된 USSN 08/663,290); 1996년 10월 10일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/31508 (1997년 10월 7일에 출원된 USSN 08/930,848); 1997년 3월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/10824 (USSN 09/043,346); 1996년 4월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/11934 (USSN 08/817,619); 1996년 6월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/19477 (USSN 08/849,932); 1997년 5월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/17350 (1998년 5월 8일에 출원된 USSN 09/068,382); 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34900 (대리인 참조 번호 P31419); 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34901 (대리인 참조 번호 P31418); 1997년 10월 2일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/35862 (대리인 참조 번호 P31426); 1997년 5월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/19070 (USSN 09/077,263); 1995년 12월 7일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/32967 (USSN 08/737,660); 1997년 2월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/07120 (1998년 2월 11일에 출원된 USSN 09/011,338); 1976년 1월 6일에 특허된 미국 특허 제3,931,195호; 및 1976년 12월 28일에 특허된 미국 특허 제4,000,143호에 기재되어 있는 바와 같은 CCR5 리간드를 포함한다.
CCR5 리간드로 사용하기 바람직한 화합물은 본 명세서에서 나타낸 바와 같은 화학식 I의 화합물이다.
이들 참고문헌 각각은 그의 전체내용이 본 명세서에 인용되어 있다.
본 발명에 사용하기 바람직한 군의 화합물은 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염이다.
Ar-A-E
상기 식 중,
Ar은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로부터 선택된 기를 나타내고,
R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, (CH2)aNR7R8, (CH2)aNR7COR9, (CH2)aNR7CO2R10, (CH2)aNR7SO2R11, (CH2)aCONR12R13, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시알킬 (임의적으로 C1-4알콕시 또는 히드록시기로 치환됨), (CH2)aCO2C1-6알킬, (CH2)bOC(O)R14, CR15=NOR16, CNR15=NOR16, COR17, CONR12R13, CONR12(CH2)cOC1-4알킬, CONR12(CH2)aCO2R18, CONHNR19R20, CONR12SO2R21, CO2R22, 시아노, 트리플루오로메틸, NR7R8, NR7COR9, NR23CO(CH2)aNR23R24, NR23CONR23R24, NR7CO2R10, NR7SO2R11, N=CNR23NR23R24, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, OC(O)NR25R26, SR27, SOR28, SO2R28, SO2NR25R26또는 할로겐이고,
a는 1, 2, 3 또는 4이고,
R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR7R8이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
R9는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알콕시알킬이고,
R10은 C1-6알킬이고,
R11은 C1-6알킬 또는 페닐이고,
R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR12R13이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
b는 0, 1, 2 또는 3이고,
R14는 임의적으로 C1-6알콕시로 치환된 C1-4알킬이고,
R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R17은 수소 또는 C1-6알킬이고,
c는 1, 2 또는 3이고,
R18은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R19및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R21은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R22는 수소 또는 임의적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 또는 NR7R8로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고,
R23및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR25R26이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
R27은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R28은 C1-6알킬이고,
P는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, CONR29R30, CO2R31, 시아노, 아릴, 트리플루오로메틸, NR29R30, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 아실옥시 또는 할로겐이고,
R29, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이고,
R6은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 (임의적으로 히드록시 또는 옥소기로 치환됨), 히드록시C1-6알킬, 히드록시C3-6알케닐, 히드록시C3-6알키닐, (CH2)dOR32, (CH2)dCOR33, (CH2)dCR34=NOR35, CONR36R37, CO2R38, 히드록시, O(CH2)eR39, NR36R37, SR40, SO2NR41R42또는 할로겐이고,
d는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R32는 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 C1-4알카노일이고,
R33은 수소 또는 C1-6알킬이고,
R34는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R35는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R36및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR36R37이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있거나 또는 NH 또는 NR43[여기서, R43은 C1-6알킬, COR44또는 CO2R45(여기서, R44및 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]을 형성하고,
R38은 수소 또는 C1-6알킬이고,
e는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
R39는 C1-6알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬 또는 CONR36R37이고,
R40은 C1-6알킬이고,
R41및 R42는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
다르게는, R5및 R6이 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 융합된 벤조 고리를 형성하고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR46, NHCO, -NHCH2또는 CH2NH (여기서, R46은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 a를 나타내고,
R47및 R48은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R49는 수소, C1-6알킬, CO2R53, NHCO2R54, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R53은 수소 또는 C1-6알킬이고, R54는 C1-6알킬임)이고,
R50및 R51은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
B는 산소, S(O)h(여기서, h는 0, 1 또는 2임), CR55=CR56또는 CR55R56(여기서, R55및 R56은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 B는 NR57(여기서, R57은 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬임)이고,
R52는 수소이거나, 또는 R52는 R46과 함께 D기[여기서, D는 (CR58R59)i(여기서, i는 2, 3 또는 4이고, R58및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 D는 (CR58R59)j-G (여기서, j는 0, 1, 2 또는 3이고, G는 산소, 황 또는 CR58=CR59임)임]를 형성하고,
f는 1 내지 4이고,
g는 1 또는 2이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR60, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R60은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 b를 나타내고,
R61은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R61및 R60은 함께 -K-기 [여기서, K는 (CR65R66)m(여기서, m은 2, 3 또는 4이고, R65및 R66은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 K는 (CR65R66)n-L (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L은 산소, 황 또는 CR65=CR66임)임]를 형성하고,
R62는 수소 또는 C1-6알킬이고,
R63및 R64는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
J는 산소, CR67R68또는 NR69(여기서, R67, R68및 R69는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 J는 S(O)m기 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)이고,
k는 1, 2 또는 3이고,
l은 1, 2 또는 3이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR70, NHCO, -NHCH2또는 CH2NH (여기서, R70은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 c를 나타내고,
M은 산소, S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임), CR76=CR77또는 CR76R77(여기서, R76및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 M은 NR78(여기서, R78은 수소 또는 알킬임)이고,
R71및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R73은 수소, C1-6알킬, CO2R79, NHCO2R80, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R79는 수소 또는 C1-6알킬이고, R80은 C1-6알킬임)이고,
R74는 수소이거나, 또는 R70과 함께 Q기[여기서, Q는 CR81=CR82, CR81=CR82CR81R82또는 (CR81R82)q(여기서, q는 2 또는 3이고, R81및 R82는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]를 형성하고,
n은 0, 1, 2, 또는 3이고,
o는 1 또는 2이고,
R75는 하기 화학식 d의 기이거나,
r, s 및 t는 독립적으로 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고, 또는
R75는 하기 화학식 e의 기이고,
u는 0, 1, 2 또는 3이고,
R83은 수소 또는 C1-6알킬이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONH, NHCO, 또는 CH2NH일 때, E는 하기 화학식 f의 기를 나타내고,
R84및 R85는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R86및 R87은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
T는 -(CR88R89)w- 또는 -O(CR88R89)x-(여기서, R88및 R89는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, w는 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3임)이고,
v는 1 내지 4이고,
W는 산소, S(O)y(여기서, y는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 W는 NR90(여기서, R90은 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 W는 CR91=CR92또는 CR91R92(여기서, R91및 R92는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR93, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R93은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 g의 기를 나타내고,
R94는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나, 또는 R94및 R93이 함께 -X-기[여기서, X는 (CR97R98)aa(여기서, aa는 2, 3 또는 4이고, R97및 R98은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 X는 (CR97R98)ab-Y (여기서, ab는 0, 1, 2 또는 3이고, Y는 산소, 황 또는 CR97=CR98임)임]를 형성하고,
R95는 수소, C1-6알킬, CO2R99, NHCO2R100, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R99는 수소 또는 C1-6알킬이고, R100은 C1-6알킬임)이고,
z는 1 또는 2이고,
R96은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나, 또는 R96은 질소 원자를 함유하고 임의적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 6,6 또는 6,5 비시클릭 고리이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR101, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R101은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 h의 기를 나타내고,
R102는 수소 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R102는 R101과 함께 -AA-기[여기서, AA는 (CR107R108)ad(여기서, ad는 1, 2, 또는 3이고, R107및 R108은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 AA는 (CR107=CR108)ae-AB (여기서, ae는 0, 1 또는 2이고, AB는 산소, 황, CR107=CR108, CR107=N, CR102NR108또는 N=N임)임]를 형성하고,
R103및 R104는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
R105및 R106은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
ac는 0 내지 4이고,
Z는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR109, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R109는 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 i의 기를 나타내고,
R110은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R110및 R109는 함께 -AD-기[여기서, AD는 (CR115R116)ah(여기서, ah는 2, 3 또는 4이고, R115및 R116은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 AD는 (CR115R116)ai-AE (여기서, ai는 0, 1, 2 또는 3이고, AE는 산소, 황 또는 CR115=CR116임)임]를 형성하고,
R111및 R112는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
R113및 R114는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
AC는 산소, CR117R118또는 NR119(여기서, R117, R118및 R119는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 AC는 S(O)aj기 (여기서, aj는 0, 1 또는 2임)이고,
af는 1, 2 또는 3이고,
ag는 1, 2, 3 또는 4이고,
ah는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
적합하게는, Ar이 i 또는 ii일 때, i 및 ii 중의 말단 페닐기는 임의의 위치에서 A기를 함유하는 페닐기에 부착될 수 있다. 바람직하게는, 말단 페닐기는 A기에 대하여 메타 또는 파라, 보다 바람직하게는 A기에 대하여 파라 위치에서 A기를 함유하는 페닐기에 부착된다.
적합하게는 P는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이다. 적합한 헤테로시클릭 고리의 예로는 티에닐, 푸릴, 트리아졸릴, 디아졸릴, 이미다졸릴, 옥사디아졸릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 티아디아졸릴, 피리딜, 피리미딜, 피라지닐 및 디옥사닐을 들 수 있다. 적합하게는 헤테로시클릭 고리는 탄소 원자, 또는 존재할 경우 질소 원자를 통해 분자의 나머지 부분에 연결될 수 있다. 바람직하게는, P는 옥사디아졸릴이다.
적합하게는, Ar이 iii일 때, R6은 임의의 위치에서 페닐 고리에 부착될 수 있다. 바람직하게는, R6은 A기에 대한 메타 또는 파라 위치에서 부착된다. 보다 바람직하게는, R6은 A기에 대하여 파라 위치에서 부착된다.
적합하게는 R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, (CH2)aNR7R8, (CH2)aNR7COR9, (CH2)aNR7CO2R10, (CH2)aNR7SO2R11, (CH2)aCONR12R13, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시알킬 (임의적으로 C1-4알콕시 또는 히드록시기로 치환됨), (CH2)aCO2C1-6알킬, (CH2)bOC(O)R14, CR15=NOR16, CNR15=NOR16, COR17, CONR12R13, CONR12(CH2)cOC1-4알킬, CONR12(CH2)aCO2R18, CONHNR19R20, CONR12SO2R21, CO2R22, 시아노, 트리플루오로메틸, NR7R8, NR7COR9, NR23CO(CH2)aNR23R24, NR23CONR23R24, NR7CO2R10, NR7SO2R11, N=CNR23NR23R24, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, OC(O)NR25R26, SR27, SOR28, SO2R28, SO2NR25R26또는 할로겐이다. 바람직하게는, R1또는 R2중 적어도 하나가 독립적으로 수소, C1-6알킬, 바람직하게는 메틸, C1-6알콕시, 바람직하게는 메톡시, 바람직하게는 3 위치에서, 히드록시, 바람직하게는 3 위치에서, 시아노, 바람직하게는 4 위치에서, 및 (CH2)bOC(O)R14(여기서, b는 바람직하게는 0이고, R14는 바람직하게는 에틸임)이다.
적합하게는 R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, CONR29R30, CO2R31, 시아노, 아릴, 트리플루오로메틸, NR29R30, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 아실옥시 또는 할로겐이다. 바람직하게는 R3은 수소 및 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다. R4-P는 바람직하게는 CH3-옥사디아졸릴이다.
적합하게는 R6은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 (임의적으로 히드록시 또는 옥소기로 치환됨), 히드록시C1-6알킬, 히드록시C3-6알케닐, 히드록시C3-6알키닐, (CH2)dOR32, (CH2)dCOR33, (CH2)dCR34=NOR35, CONR36R37, CO2R38, 히드록시, O(CH2)eR39, NR36R37, SR40, SO2NR41R42또는 할로겐이다. 바람직하게는, R6은 C3-7시클로알킬, 보다 바람직하게는 시클로헥실 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 요오도이다.
바람직하게는 R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게는 R9는 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게는, R11은 C1-6알킬이다.
바람직하게는, R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게는, R14는 C1-4알킬이다.
바람직하게는, R22는 수소 또는 C1-6알킬이다.
바람직하게는, R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이다.
적합하게는, E는 화학식 a를 나타낸다. E가 화학식 a를 나타낼 때, -B(CR47R48)f-NR50R51및 R49기는 임의의 위치에서 페닐 고리에 부착될 수 있다. 바람직하게는 -B(CR47R48)f-NR50R51기는 아미드 결합에 대하여 메타 또는 파라, 보다 바람직하게는 메타 위치에 위치한다. 바람직하게는, R49는 아미드 결합에 대하여 파라 위치에 위치한다. 바람직하게는 R49는 알콕시, 보다 바람직하게는 메톡시 또는 할로겐, 보다 바람직하게는 요오도이다. 바람직하게는, B는 산소 또는 CR55R56이다. 바람직하게는, f는 2 또는 3이다. 적합하게는, R50및 R51은 C1-6알킬, 바람직하게는 이소프로필, 또는 tert-부틸; C3-7시클로알킬, 바람직하게는 시클로헥실; 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성한다.
바람직한 화학식 I의 화합물은 E가 화학식 a를 나타내고, B가 산소이고 CR55R56이 CH2이고 f가 2인 경우, 및 B가 CH2이고 CR55R56이 CH2이고 f가 2인 경우, 및 B가 산소이고 CR55R56이 CH2이고 f가 3인 경우의 화합물이다. B가 산소이고, CR55R56이 CH2이고, 및 f가 2인 화학식 I의 화합물이 특히 바람직하다. R52는 바람직하게는 수소이다.
바람직한 다른 화학식 I의 화합물은 E가 화학식 a를 나타내고, 바람직하게는 R50및 R51이 이소프로필이고, R50이 이소프로필이고 R51이 tert-부틸 또는 시클로헥실이거나, 또는 NR50R51이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘인 것이다. 보다 바람직하게는, R50및 R51이 이소프로필이고, R50이 이소프로필이고 R51이 tert-부틸이고, 또는 NR50R51이 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘이다. 바람직하게는, R49는 메톡시이다.
E가 화학식 b를 나타낼 때, k는 바람직하게는 1이고, J는 바람직하게는 산소이고, 및 R62는 바람직하게는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 메틸 또는 이소프로필이다.
E가 화학식 c를 나타낼 때, n은 바람직하게는 1이고, M은 바람직하게는 산소이고, R71및 R72는 바람직하게는 수소이고, R73은 바람직하게는 파라-알콕시, 보다 바람직하게는 파라-OCH3이고, R74는 바람직하게는 수소이고, 및 R75는 바람직하게는 화학식 e의 기이고 이 때 u는 2 이고, 및 R83은 바람직하게는 C1-6알킬, 보다 바람직하게는 메틸이다.
용어 "C1-6알킬"은 본 명세서에서 모든 경우에 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 사슬 길이가 한정되지 않는다면 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 의미하는데 사용된다.
용어 "할로" 또는 "할로겐"은 본 명세서에서 모든 경우에 상호교환가능하게 염소, 불소, 요오드 및 브롬 원소로부터 유도된 기를 의미하는데 사용된다.
용어 "시클로알킬" 및 "시클릭 알킬"은 본 명세서에서 모든 경우에 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 불포화를 추가로 포함할 수 있는 모노- 비시클로 융합된 고리계일 수 있는, 바람직하게는 3 내지 7개의 탄소 원자를 포함하는 시클릭기를 의미하는데 사용된다.
용어 "알케닐"은 본 명세서에서 모든 경우에 에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 2-메틸-1-프로페닐, 1-부테닐, 2-부테닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 사슬 내 탄소 원자들 중의 2개 사이에 1개 이상의 이중 결합이 있는, 사슬 길이가 한정되지 않는다면 2 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 의미하는데 사용된다.
용어 "시클로알케닐"은 본 명세서에서 모든 경우에 시클로펜테닐, 시클로헥세닐 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 고리 내 탄소 원자들 중 2개 사이에 1개 이상의 이중 결합을 갖는, 바람직하게는 5 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 시클릭기를 의미한다.
용어 "알키닐"은 본 명세서에서 모든 경우에 아세틸렌, 1-프로필렌, 2-프로필렌, 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 사슬 내 탄소 원자들 중 2개 사이에 1개 이상의 삼중 결합이 있는, 사슬 길이가 한정되지 않는다면 2 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 의미하는데 사용된다.
용어 "아릴"은 본 명세서에서 모든 경우에 페닐, 나프틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 비- 또는 트리-시클릭 계를 포함할 수 있는 5 내지 14원의 치환 또는 비치환된 방향족 고리(들) 또는 고리계를 의미하는데 사용된다.
용어 "아랄킬"은 본 명세서에서 모든 경우에 상기 정의한 바와 같은 알킬 잔기에 결합된 상기 정의한 바와 같은 아릴 잔기, 예를 들면 벤질, 또는 펜에틸 등을 의미하는데 사용된다.
용어 "알콕시"는 본 명세서에서 모든 경우에 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 산소 원자에 결합된, 사슬 길이가 한정되지 않는다면 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 의미하는데 사용된다.
용어 "히드록시C1-6알킬" 및 "히드록시알킬"은 본 명세서에서 상호교환가능하게 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, sec-부탄올, 이소부탄올, tert-부탄올 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 상기 정의한 바와 같은 C1-6알킬기에 결합된 히드록실기를 의미하는데 사용된다.
용어 "C1-4알콕시알킬"은 본 명세서에서 모든 경우에 상기 정의한 바와 같은 알킬기에 결합된 상기정의한 바와 같은 C1-4알콕시기, 예를 들면 에테르, 예를 들면 CH3-CH2-O-CH2-CH2-CH3을 의미하는데 사용된다.
용어 "히드록시C1-6알콕시"는 본 명세서에서 모든 경우에 상기 정의한 바와 같은 알콕시기에 결합된 히드록실기, 예를 들면 HO-CH2-CH(OH)CH3을 의미하는데 사용된다.
용어 "C1-6알콕시C1-6알콕시"는 본 명세서에서 모든 경우에 상기 정의한 바와 같은 알콕시기로 치환된, 상기 정의한 바와 같은 알콕시기를 의미하는데 사용된다.
용어 "아실옥시"는 본 명세서에서 모든 경우에 -O-C(O)-R 잔기 (여기서, R은 수소 또는 C1-6알킬임)을 의미하는데 사용된다.
용어 "C1-4알카노일"은 본 명세서에서 모든 경우에 C(O)C1-4알킬기 (여기서, 알킬 부분은 상기 정의한 바와 같음)를 의미하는데 사용된다.
용어 "헤테로원자"는 본 명세서에서 모든 경우에 산소 원자, 황 원자 또는 질소 원자를 의미하는데 사용된다. 헤테로원자가 질소일 때 NRaRb성분을 형성할 수 있고, 이 때 Ra및 Rb는 독립적으로 수소 또는 C1내지 C6알킬이거나, 또는 이들이 결합되어 있는 질소 원자와 함께 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 피리딘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7원 고리를 형성함을 인식할 수 있다. 포화 또는 불포화 5, 6 또는 7원 고리는 임의적으로 고리 중에 1개 이상의 추가의 헤테로원자를 가질 수 있음을 인식할 수 있다.
용어 "헤테로시클릭"은 본 명세서에서 모든 경우에 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 모르폴린, 이미다졸리딘, 피라졸리딘 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는, 1개 이상의 고리가 1개 이상의 헤테로원자를 함유하는 포화되거나 또는 완전히 또는 부분적으로 불포화된 5 내지 10원 고리계 (시클릭 고리계가 다르게 제한되지 않는다면)를 의미하는데 사용된다.
용어 "CCR5 매개 질환 상태"는 본 명세서에서 모든 경우에 CCR5에 의해 매개되는 (또는 조절되는) 임의의 질환 상태를 의미하는데 사용된다.
적합하게는, 화학식 I의 제약학상 허용되는 염으로는 무기산과의 염, 예를 들면 염산염, 황산염, 인산염, 이인산염, 브롬화수소산염, 및 질산염, 또는 유기산과의 염, 예를 들면 말레이트, 말레에이트, 푸마레이트, 타르트레이트, 숙시네이트, 시트레이트, 아세테이트, 락테이트, 메탄술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 팔미테이트, 살리실레이트 및 스테아레이트를 들 수 있지만, 이들로 제한되지는 않는다.
본 발명의 바람직한 화합물들 중에는 하기하는 화합물들이 있다:
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노-1-메틸)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시-N-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)[1,1'-비페닐]]-4-벤즈아미드 옥살레이트;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1-비페닐)-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-에틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-피롤리딘-1-일에톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-에틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드 염산염;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2',3-디메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드 염산염;
N-[3-((S)-1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(1-메틸-3-피페리디닐옥시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸-비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[3-(1-메틸-3-아제피닐옥시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸-비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[4-메톡시-3-(퀴누클리딘-3-일옥시)페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[3-((R)-1-메틸피롤리딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(1-메틸피롤리딘-3-일)-4-메톡시-페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-((R)-피롤리딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드 염산염;
N-[3-(아제티딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드 염산염;
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-7-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드;
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-6-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드;
2,3-디히드로-6-(2-디메틸아미노에톡시)-5-메톡시-1-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일]인돌;
6-(2-디메틸아미노에톡시)-5-메톡시-1-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일]인돌;
2,3-디히드로-6-(2-디메틸아미노에톡시)-5-메톡시-2-메틸-1-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일]인돌 옥살레이트;
6-(2-디메틸아미노에톡시)-5-메톡시-2-메틸-1-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일]인돌 옥살레이트;
[7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-메톡시-2-메틸-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일][2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]메탄온 옥살레이트;
[8-(2-디메틸아미노에톡시)-7-메톡시-2,3,4,5-테트라히드로-1H-벤즈[b]아제핀-1-일][2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]메탄온 옥살레이트;
5-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)-벤조일아미노]스피로[(2,3-디히드로벤조푸란)-3,4'-피페리딘] 염산염;
2,3,6,7-테트라히드로-1'-메틸-5-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]푸로[2,3-f]인돌-3-스피로-4'-피페리딘 염산염;
5-[4'-(5-디메틸아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸-2,3,5,6,7,8-헥사히드로스피로(푸로[2,3-g]퀴놀린-3,4'-피페리딘) 염산염;
5-[4'-(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[2,3-f]인돌-3,4'-피페리딘] 염산염;
5-[4'-(5-메톡시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[2,3-f]인돌]-3,4'-피페리딘 염산염;
4'-악스-(디메틸아미노)-5-[2'-메틸-4'-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]카르보닐]-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[2,3-f]인돌-3,1'-시클로헥산] 염산염;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[2-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-모르폴린-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디시클로헥실아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-에틸-N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
N-메틸-N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-메틸-N-[3-(디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-7-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드; 및
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-6-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드.
보다 바람직한 본 발명의 화합물들 중에는 하기하는 화합물들이 있다:
N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-피페리딘)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(3-디메틸아미노프로필)-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐)-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[3-(1-메틸-3-피페리딜)메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
N-[7-(2-디메틸아미노)에톡시)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
[3-(디메틸아미노에틸)-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-일]-[2'-메틸-4'-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]메탄온 옥살레이트;
5-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일아미노]스피로[(2,3-디히드로벤조푸란)-3,4'-(1-메틸헥사히드로아제핀] 옥살레이트;
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1'-메틸-5-{2'-메틸-4'-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]카르보닐}푸로[2,3-g]퀴놀린-3-스피로-4'-피페리딘 옥살레이트;
6,7,8,9-테트라히드로-1'-메틸-5-[[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-스피로[2H-푸로[2,3-h][l]벤즈아제핀-3(5H),4'-피페리딘];
2,3,5,6,7,8-헥사히드로-5-[4'-[(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸스피로[푸로[2,3-g]퀴놀린-3,4'-피페리딘] 염산염;
4'-(디메틸아미노)-5-[2'-메틸-4'-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]카르보닐]-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[2,3-f]인돌-3,1'-시클로헥산] 염산염;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-메틸페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(에톡시카르보닐)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[2-플루오로-4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,4-디클로로벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,5-디클로로벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드.
가장 바람직한 본 발명의 화합물들 중에는 하기하는 화합물들이 있다:
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
5-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일아미노]스피로[(2,3-디히드로벤조푸란)-3,4'-(1-메틸피페리딘] 옥살레이트;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드;
N-[3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐]-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(N-t-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필옥시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-메탄아민 이염산염;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4'-시아노-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드;
N-(1'-메틸스피로[벤조푸란-3(2H),4'-피페리딘]-5-일-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(요오도)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드.
본 발명의 영역으로부터 배제되는 화합물들은 다음과 같다:
N-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-디메틸아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
N-[3-(1-메틸아제티딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
[7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2'-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]메탄온 옥살레이트;
2,3,6,7-테트라히드로-1'-메틸-5-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]-푸로[2,3-f]인돌-3-스피로-3'-피페리딘 옥살레이트;
5-[4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸-2,3,6,7-테트라히드로푸로[2,3-f]인돌-3-스피로-4'-피페리딘;
1'-에틸-5-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르보닐]-2,3,6,7-테트라히드로스피로푸로[2,3-f]인돌-3,4'-피페리딘;
N-[2-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]벤즈아미드;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
N-[3-(디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-요오도벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드.
제약 조성물의 제제
본 발명의 제약학상 효과적인 화합물 (및 제약학상 허용되는 그의 염)은 COPD, 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 HIV 감염 ("CCR5 매개 질환 상태")을 치료하기에 충분한 양의 화학식 I의 화합물 ("활성 성분")을 당 업계에 공지되어 있는 종래의 방법에 따라 표준 제약 담체 또는 희석제와 혼합함으로써 제조된 종래의 투여 형태로 투여된다. 이들 방법은 원하는 제제에 적절한 성분들을 혼합, 과립화 및 압축 또는 용해시키는 것을 포함할 수 있다.
사용된 제약 담체는 예를 들면, 고체이거나 또는 액체일 수 있다. 고상 담체의 예로는 락토오스, 백도토, 슈크로오스, 활석, 젤라틴, 한천, 펙틴, 아카시아, 스테아르산마그네슘, 스테아르산 등을 들 수 있다. 액상 담체의 예로는 시럽, 땅콩유, 올리브유, 물 등을 들 수 있다. 유사하게, 담체 또는 희석제는 당 업계에 공지되어 있는 시간 지연 물질 (time delay material), 예를 들면 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트를 단독으로 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다.
광범위의 다양한 제약 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 고상 담체가 사용되는 경우, 제제는 분말 또는 펠릿 형태로 경질 젤라틴 캡슐 중에 넣어지거나, 또는 정제 또는 함당정제의 형태로 정제화될 수 있다. 고상 담체의 양은 매우 광범위하게 변하지만, 바람직하게는 약 25 mg 내지 약 1000 mg이게 된다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럽, 에멀젼, 연질 젤라틴 캡슐, 멸균 주사용수, 예를 들면 앰풀, 또는 비수성 액체 현탁액의 형태이게 된다.
활성 성분들은 또한 CCR5 매개 질환의 치료 또는 예방이 필요한 포유동물에게 국소적으로 투여될 수도 있다. 국소 투여시 치료 효과에 필요한 활성 성분의 양은 물론 선택된 화합물, 치료하고자 하는 질환 상태의 성질 및 진행정도 및 치료를 행하는 포유동물에 따라 변하게 되고, 궁극적으로는 의사의 재량으로 결정된다. 활성 성분의 적합한 투여량은 국소 투여의 경우, 1.5 mg 내지 500 mg이고, 가장 바람직한 투여는 1 mg 내지 100 mg, 예를 들면 5 내지 25 mg을 매일 2 내지 3회 투여하는 것이다.
국소 투여란, 비전신 투여를 의미하며, 표피에, 구강에 외부적으로 활성 성분의 도포 및 귀, 눈 및 코로의 상기 화합물의 점적주입법을 포함하는데, 이 때 화합물은 중요한 정도로 혈류로 들어가지 않는다. 전신 투여란, 경구, 정맥내, 복강내 및 근육내 투여를 의미한다.
활성 성분을 원료 화학물질로서 단독으로 투여할 수 있지만, 제약 제제로서 제공하는 것이 바람직하다. 활성 성분은 국소 투여의 경우, 제제의 0.001 % 내지 10 % w/w, 예를 들면 제제의 1 중량% 내지 2 중량%를 구성할 수 있지만, 10 % w/w정도로 많이 구성할 수 있지만, 바람직하게는 5 % w/w를 초과하지 않고, 보다 바람직하게는 제제의 0.1 % 내지 1 % w/w를 구성할 수 있다.
본 발명의 국소용 제제는 수의약용 및 인체 의약용의 경우 모두, 활성 성분과 함꼐 그의 제약학상 허용되는 담체(들) 및 임의적으로는 다른 치료 성분(들)을 포함한다. 담체(들)은 제제의 다른 성분들과 혼화성이고, 이들의 수용체에 유해하지 않는다는 면에서 '허용가능'해야 한다.
국소 투여용으로 적합한 제제는 피부를 통해 염증 부위로 침투하기에 적합한 액체 또는 반고체 제제, 예를 들면 찰제, 로션제, 크림제, 연고제 또는 페이스트제, 및 눈, 귀 또는 코에 투여하기 적합한 점적제를 포함한다.
본 발명에 따른 점적제는 멸균 수성 또는 유성 용액 또는 현탁액을 포함할 수 있고, 활성 성분들을 살균제 및(또는) 살진균제 및(또는) 임의의 다른 방부제의, 및 바람직하게는 계면 활성제를 포함하는 적합한 수성 또는 알콜 용액 중에 용해시켜 제조할 수 있다. 생성된 용액을 이어서 여과시켜 청정화시킨 다음, 적합한 용기로 이동시키고, 이어서 밀봉시키고 압열멸균 (autoclaving) 또는 98-100 ℃에서 30분 동안 유지시켜 멸균시킬 수 있다. 별법으로는, 용액을 여과시켜 멸균시키고, 무균 기술로 용기로 이동시킬 수 있다. 점적제 중에 포함시키기에 적합한 살균제 및 살진균제의 예는 페닐머큐릭 니트레이트 또는 아세테이트 (0.002 %), 벤즈알코늄 클로라이드 (0.01 %) 및 클로르헥시딘 아세테이트 (0.01 %)이다. 유성 용액의 제조에 적합한 용매는 글리세롤, 희석된 알콜 및 프로필렌 글리콜을 포함한다.
본 발명에 따른 로션제는 피부 또는 눈에 도포하기 적합한 것을 포함한다. 눈 로션은 임의적으로 살균제를 함유하는 멸균 수용액을 포함할 수 있고, 점적제의 제조 방법과 유사한 방법으로 제조될 수 있다. 피부에 도포하기 위한 로션제 또는 찰제는 또한 건조를 빠르게 하고 피부를 차게 하기 위한 약제, 예를 들면 알콜 또는 아세톤, 및(또는) 보습제, 예를 들면 글리세롤 또는 오일, 예를 들면 피마자유 또는 낙화생유를 포함할 수도 있다.
본 발명에 따른 크림제, 연고제 또는 페이스트제는 외부 도포를 위한 활성 성분의 반고상 제제이다. 이들은 미분 또는 분말 형태의 활성 성분들을 단독으로 또는 수성 또는 비수성 유체 중의 용액 또는 현탁액으로 적합한 기계의 도움으로 기름기 있는 또는 기름기 없는 기재와 혼합시킴으로써 제조될 수 있다. 기재는 탄화수소, 예를 들면, 경질, 연질 또는 액상 파라핀, 글리세롤, 밀랍, 금속성 비누; 점장액; 천연 기원의 오일, 예를 들면 아몬드, 옥수수, 낙화생, 피마자 또는 올리브 유; 양지 또는 그의 유도체, 또는 지방산, 예를 들면 스테아르산 또는 올레산을 알콜, 예를 들면 프로필렌 글리콜과 함께 포함할 수 있다. 제제는 임의의 적합한 계면활성제, 예를 들면 음이온계, 양이온계 또는 비이온계 계면활성제, 예를 들면 에스테르 또는 그의 폴리옥시에틸렌 유도체를 혼입시킬 수 있다. 현탁제, 예를 들면 천연 검, 셀룰로오스 유도체, 또는 비무기 재료, 예를 들면 규질 실리카, 및 다른 성분들, 예를 들면 라놀린도 또한 포함될 수 있다.
활성 성분은 또한 흡입에 의해서도 투여될 수 있다. "흡입"이란 비강내 및 구강 흡입 투여를 의미한다. 이러한 투여를 위해 적절한 투여형, 예를 들면 에어로졸 제제 또는 계량 투여 흡입기를 종래의 기술로 제조할 수 있다. 흡입에 의해 투여되는 활성 성분의 1일 투여량은 1일 당 약 0.1 mg 내지 약 100 mg, 바람직하게는 1일 당 약 1 mg 내지 약 10 mg이다.
한 면에서, 본 발명은 CCR5 수용체 리간드, 구체적으로는 화학식 I로 나타낸 화합물 유효량을 포유동물에 투여하는 것을 포함하는, 포유동물, 바람직하게는 사람에서의 COPD, 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 및 염증성 장 질환, 및 HIV 감염의 치료 방법에 관한 것이다.
용어 "치료"란 예방적이거나 또는 치료적인 요법을 의미한다. 상기 화학식 I의 화합물은 화학식 I의 화합물을 공지된 기술에 따라 종래의 제약학상 허용되는 담체 또는 희석제와 혼합하여 제조한 종래의 투여 형태로 상기 포유동물에 투여될 수 있다.
제약학상 허용되는 담체 또는 희석제의 형태 및 특징은 함께 혼합될 활성 성분의 양, 투여 경로 및 다른 공지된 변수들에 의해 결정된다는 것을 당 업계의 통상의 숙련인들은 숙지하고 있을 것이다. 화학식 I의 화합물은 천식 및 아토피성 질환 (예를 들면, 아토피성 피부염 및 알레르기), 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 염증성 장 질환, 및 HIV 감염의 치료를 필요로 하는 포유동물에 이들 질환 상태와 관련된 증상들을 감소시키기에 충분한 양으로 투여된다. 투여 경로는 경구 또는 비경구일 수 있다.
본 명세서에서 사용된 바와 같은 용어 비경구는 정맥내, 근육내, 피하, 직장내, 질내, 또는 복강내 투여를 포함한다. 비경구 투여의 피하 및 근육내 형태가 일반적으로 바람직하다. 1일 비경구 투여 섭생법은 바람직하게는 1일 당 활성 성분 약 30 mg 내지 약 300 mg이게 된다. 1일 경구 투여 섭생법은 바람직하게는 1일 당 활성 성분 약 100 mg 내지 약 2000 mg이게 된다.
화학식 I의 화합물의 개별 투여의 최적량 및 간격은 치료하고자 하는 상태의 성질 및 정도, 투여 형태, 경로 및 부위, 및 치료하고자 하는 특정 포유동물에 의해 결정되게 되고, 상기 최적치는 종래의 기술에 의해 결정될 수 있음을 당 업계의 통상의 숙련인은 인식할 수 있다. 또한, 최적 치료 과정, 예를 들면 정해진 날수의 기간 동안 매일 행해지는 화학식 I의 화합물의 투여 횟수는 당 업계의 통상의 숙련인에 의해 종래의 치료 결정 시험 과정을 사용하여 확인될 수 있음을 당 업계의 통상의 숙련인들은 인식할 수 있다.
제조 방법
화학식 I의 화합물은 공지된 또는 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 업계가 인정한 기술에 의해 제조될 수 있다. 출발 물질은 상업적 공급원으로부터 입수할 수 없는 경우, 그의 합성법을 본 명세서에 기재하거나 또는, 그들은 당 업계에 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다.
구체적으로는, R이 화학식 a의 기를 나타내고, A가 CONH이고, E가 화학식 d의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 6월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/15954의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, A가 CONH이고, E가 화학식 e의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17401의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, A가 CONH이고, E가 화학식 f의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1996년 10월 10일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/31508의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, A가 CONH이고, E가 화학식 g 또는 h의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 11월 16일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/30675의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, A가 CONH이고, E가 화학식 j의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1996년 4월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/11934의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, AE가 화학식 k의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17398의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, AE가 화학식 l의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1997년 2월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/07120의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, AE가 화학식 m의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1996년 6월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/19477의 방법에 따라 제조되었다.
R이 화학식 a의 기를 나타내고, AE가 화학식 n의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1997년 5월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/19070의 방법에 따라 제조되었다.
구체적으로는, Ar이 화학식 1, 2 또는 3의 기를 나타내고, A가 CONR46, NHCO 또는 CH2NH이고, E가 화학식 a의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 6월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/15954, 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17398, 1995년 10월 5일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/263284, 1996년 2월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/06079, 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276161 및 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276165의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 1 또는 2의 기를 나타내고, A가 CONR60또는 NHCO이고, E가 화학식 b의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1996년 4월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/11934; 1996년 6월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/19477; 1997년 5월 15일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/17350; 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34900; 1997년 9월 25일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/34901; 1997년 10월 2일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/35862의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 1, 2 또는 3의 기를 나타내고, A가 CONR70, NHCO 또는 CH2NH이고, E가 화학식 c의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 11월 16일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/306758 및 1994년 9월 21일에 공고된 GB 2276165의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 2의 기를 나타내고, A가 CONH 또는 NHCO이고, E가 화학식 f의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 6월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/17401의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 1 또는 2의 기를 나타내고, A가 CONR93이고, E가 화학식 g의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1996년 10월 10일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 96/31508의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 1 또는 2의 기를 나타내고, A가 CONR101이고, E가 화학식 h의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1995년 12월 7일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 95/32767; 1997년 2월 27일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/07120의 방법에 따라 제조되었다.
Ar이 화학식 1 또는 2의 기를 나타내고, A가 CONR109또는 CH2NH이고, E가 화학식 i의 기를 나타내는 화학식 I의 화합물은 1997년 5월 29일에 공고된 국제 출원 공고 번호 WO 97/19070의 방법에 따라 제조되었다.
화학식 I의 화합물은 또한 고체 상 화학을 사용하여 하기 반응식 1의 방법에 의해 제조한다. 수지 1-1 (WO 98/17695)을 스즈끼 조건, 예를 들면 적합한 팔라듐 시약, 예를 들면 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 및 적합한 염기, 예를 들면 탄산나트륨을 사용하여 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 및 톨루엔 중에서 적합한 온도, 예를 들면 90 ℃에서 적합한 시간, 예를 들면 24 시간 동안 적합하게 치환된 카르복시페닐-보론산, 예를 들면 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산과 커플링시켜 수지 결합된 비페닐카르복실산 1-2을 얻는다. 부가물 1-2를 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 당 업계에 공지된 방법에 의해 또는 당 업계에 공지되어 있는 방법을 사용하여 본 명세서에 기재한 바와 같이 제조된 적절하게 치환된 아닐린 1-4와 축합시킨다. 예를 들면, 적합한 용매, 예를 들면 톨루엔 중에서 적합한 시약, 예를 들면 옥살릴 클로라이드로 1-2를 처리하여 비페닐카르보닐 클로라이드 부가물 1-3을 얻는다. 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄 중에서 적합한 염기, 예를 들면 디이소프로필에틸아민의 존재하에 1-3을 1-4로 처리하여 비페닐카르복스아닐리드 부가물 1-5를 얻는다. 1-5를 적합한 산 및 용매, 예를 들면 트리플루오로아세트산/디클로로메탄/물 (50:48:2)로 처리하여 화학식 I의 화합물인 1-6을 얻는다.
a) 4-카르복시벤젠보론산, (Ph3P)4Pd, Na2CO3, EtOH, 톨루엔, 90 ℃, 24 h; b) (COCl)2, 톨루엔; c) 4, 디이소프로필에틸아민, CH2Cl2; d) CF3CO2H, CH2Cl2.
화학식 I의 화합물은 또한 고체 상 화학법을 사용하여 하기 반응식 2의 방법에 따라 제조된다. 적절하게 치환된 (알킬아미노)에톡시-아닐린, 2-1, 예를 들면 상업적으로 입수할 수 있는 출발 물질로부터 문헌의 방법에 따라 및 본 명세서에 기재되어 있는 방법에 의해 합성된 3-(2-디이소프로필아미노)-에톡시-4-메톡시아닐린을 적합한 용매, 예를 들면 1% 아세트산을 함유하는 디메틸포름아미드 중에서 적합한 환원제, 예를 들면 트리아세톡시붕수소화나트륨 및 처리된 4-포르밀-3,5-디메톡시페놀-메리필드 (Merrifield) 수지 2-2 [부자마라 (Boojamara) 등, J. Org. Chem. 1995, 60, 5742]와 반응시켜 2-3을 얻는다. 수지 결합된 아닐린 2-3을 적합한 용매, 예를 들면 디클로로메탄, 디메틸포름아미드 및 피리딘 중에서 적합한 활성화제, 예를 들면 N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀을 사용하여, 상업적으로 입수할 수 있거나 또는 당 업계에 공지되어 있는 방법에 의해 합성된 적절하게 치환된 벤조산 또는 비페닐카르복실산과 축합시켜 2-4를 얻는다. 2-4를 적합한 산 및 용매, 예를 들면 트리플루오로아세트산/디클로로메탄/물 (50:48:2)로 처리하여 화학식 I의 화합물인 원하는 벤즈아닐리드 또는 비페닐카르복스아닐리드 2-5를 얻는다.
a) BAL 수지 NaBH(OAc)3, 1% HOAc, DMF; b) X-벤조산, N-브로모숙신이미드, Ph3P, 피리딘; c) TFA, CH2Cl2, H2O.
이제 본 발명은 단지 예시하는 것으로서 본 발명의 영역을 제한하는 것으로서 간주되어서는 안되는 하기하는 실시예를 참고로 하여 설명된다. 실시예에서, 질량 스펙트럼을 달리 언급하지 않는 한, 빠른 원자 충격을 사용하여 VG Zab 질량 분광분석계 상에서 수행하였다.
<제조예 1>
4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시아닐린의 제조
a) 4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시-1-니트로벤젠
무수 아세톤 100 mL 중의 4-니트로구아이아콜 1.0g (5.9 mmol), 2-디이소프로필아미노에틸 클로라이드 염산염 1.2 g (5.9 mmol) 및 분말화 탄산칼륨 1.38 g (10 mmol)의 혼합물을 가열 환류시키고, 16 시간 동안 교반시키고, 냉각시키고, 여과시키고 및 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 300 mL 및 물 40 mL 사이에 분배시키고, 유기상을 물 40 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 297.2 [M+H]+.
b) 4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시아닐린
무수 에탄올 100 mL 중의 제조예 1(a)의 화합물 1.6 g (5.4 mmol) 및 5% 탄소 상의 팔라듐 0.3 g의 혼합물을 수소 대기 (50 psi) 중에서 2.5 시간 동안 진탕시키고, 여과시키고 및 여액을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다. MS (ES) m/e 267.3 [M+H]+.
<제조예 2-8>
2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린, 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린, 4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-플루오로아닐린, 4-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린, 2-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린, 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-메틸아닐린, 및 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸아닐린의 제조
4-니트로구아이아콜을 5-메톡시-2-니트로페놀, 3-니트로페놀, 3-플루오로-4-니트로페놀, 4-니트로페놀, 2-니트로페놀, 2-메틸-3-니트로페놀 또는 2-메틸-5-니트로페놀로 대체하는 것을 제외하고는, 제조예 1의 방법을 따라, 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 267.2 [M+H]+;
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린: MS (ES) m/e 237.2 [M+H]+;
4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-플루오로아닐린: MS (ES) m/e 255.0 [M+H]+;
4-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린: MS (ES) m/e 237.2 [M+H]+;
2-(2-디이소프로필아미노)에톡시아닐린: MS (ES) m/e 237.1 [M+H]+;
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-메틸아닐린: MS (ES) m/e 251.2 [M+H]+및
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸아닐린: MS (ES) m/e 251.1 [M+H]+.
<제조예 9>
3-(2-디시클로헥실아미노)에톡시-4-메톡시아닐린의 제조
a) N,N-디시클로헥실-2-메톡시-5-니트로-페녹시아세트아미드
디클로로메탄 10 mL 중의, 티오닐 클로라이드 및 2-메톡시-5-니트로-페녹시아세트산 [브라운 (Brown) 등, J. Chem. Soc. 1955, 3681]로부터 제조된 2-메톡시-5-니트로-페녹시아세틸 클로라이드 0.22 g (0.9 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 mL 중의 디시클로헥실아민 0.16 g (0.9 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.23 g (1.76 mmol)의 혼합물에 첨가하고, RT에서 16 시간 동안 유지시키고, 물 2 x 20 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 메탄올로부터 재결정화시켜 표제 화합물 0.16 g을 얻었다.
b) N,N-디시클로헥실-2-메톡시-5-아미노-페녹시아세트아미드
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 9(a)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다.
c) 3-(2-디시클로헥실아미노)에톡시-4-메톡시아닐린
무수 테트라히드로푸란 25 mL 중의 제조예 9(b)의 화합물 0.15 g (0.04 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 4.3 mL (4.3 mmol) 중의 1.0M 보란으로 처리하고, 3 시간 동안 가열환류시키고, RT에서 16 시간 동안 유지시키고, 메탄올 5 mL로 조심스럽게 처리하고, 30분 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 75 mL 및 물 15 mL 사이에 분배시키고, 유기상을 물 15 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시키고, 잔류물을 예비 TLC [와트만(Whatman) PLK5F, 10% 에탄올/디클로로메탄 -1% 트리에틸아민]로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다.
<제조예 10>
3-(2-디프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린의 제조
a) 3-(2-디프로필아미노)에톡시-4-메톡시-1-니트로벤젠
요오드화칼륨 0.28 g (1.0 mmol) 및 탄산칼륨 0.42 g (3 mmol)을 함유하는 디메틸포름아미드 10 mL 중의 디프로필아민 1.8 g (18 mmol) 및 3-(2-브로모에톡시)-4-메톡시-1-니트로벤젠 [무타이 (Mutai) 등, Tetrahedron, 1984, 40, 1755] 0.5 g (1.8 mmol)의 용액을 100 ℃로 가온시키고, 16 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 디클로로메탄 100 mL로 희석시키고, 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 150 mL 및 물 30 mL 사이에 분배시키고, 유기상을 물 4 x 30 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 297.1 [M+H]+.
b) 3-(2-디프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 10(a)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 267.0 [M+H]+.
<제조예 11-16>
3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린, 3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시아닐린, 3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린, 3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시아닐린, 4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시아닐린, 및 3-[2-(N-t-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시-4-메톡시아닐린의 제조
디프로필아민을 N-이소프로필시클로헥실아민, 시스-2,6-디메틸피페리딘, N-에틸이소프로필아민, 2,5-디메틸피롤리딘, 2,2,6,6-테트라메틸피페리딘 또는 N-tert-부틸이소프로필아민으로 대체하는 것을 제외하고는, 제조예 10의 방법을 따라, 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 307.2 [M+H]+;
3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 279.3 [M+H]+;
3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 253.1 [M+H]+;
3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 265.1 [M+H]+;
4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시아닐린: MS (ES) m/e 307.0 [M+H]+; 및
3-[2-(N-t-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 281 [M+H]+.
<제조예 17-18>
3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린 및 N-에틸-3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린의 제조
a) 3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시-1-니트로벤젠
디이소프로필아민을 N-메틸이소프로필아민으로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 10(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 269.4 [M+H]+.
b) 3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린 및 N-에틸-3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 17(a)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물을 얻었다:
3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 239.1 [M+H]+; 및
N-에틸-3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시아닐린: MS (ES) m/e 267.1 [M+H]+.
<제조예 19>
3-(3-디이소프로필아미노)프로필옥시-4-메톡시아닐린의 제조
a) 3-(3-브로모프로폭시)-4-메톡시-1-니트로벤젠
디메틸포름아미드 50 mL 중의 분말화 탄산칼륨 6.5 g (47.4 mmol) 및 2-메톡시-5-니트로페놀 5.0 g (29.6 mmol)의 교반시킨 혼합물을 1,3-디브로모프로판 80.8 g (0.4 mol)으로 처리하고, 2 시간 동안 90 ℃로 가열시키고, 냉각시키고, 디클로로메탄 250 mL로 희석시키고, 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 메탄올로부터 결정화시켰다. 생성된 고상물을 30% 에틸 아세테이트/헥산에 이어, 비등하는 30% 에틸 아세테이트/헥산으로 분쇄시킨다. 합한 유기상들을 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ7.92 (dd, 1H), 7.75 (d, 1H), 6.92 (dd, 1H), 4.20 (t, 2H), 3.95 (s, 3H), 3.62 (t, 2H), 2.40 (m, 2H).
b) 3-(3-디이소프로필아미노)프로필옥시-4-메톡시아닐린
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 19(a)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 281.1 [M+H]+.
<제조예 20>
3-(3-디이소프로필아미노)프로필-4-메톡시아닐린의 제조
a) N,N-디이소프로필-3-(2-메톡시-5-니트로페닐)프로피온아미드
디클로로메탄 5 mL 중의, 티오닐 클로라이드 및 3-(2-메톡시-5-니트로페닐)프로피온산 [아사노 (Asano) 등, J. Pharm. Soc. Japan, 1950, 70, 480]로부터 제조된 3-(2-메톡시-5-니트로페닐)프로피오닐 클로라이드 0.46 g (1.9 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 mL 중의 디이소프로필아민 0.67 g (6.6 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하고, 16 시간 동안 교반시키고, 물 2 x 20 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/3 309.1 [M+H]+.
b) N,N-디이소프로필-3-(2-메톡시-5-니트로페닐)프로필아민
무수 테트라히드로푸란 50 mL 중의 제조예 20(a)의 화합물 0.6 g (1.95 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 15 mL (15 mmol) 중의 1.0M 보란으로 처리하고, 2 시간 동안 가열환류시키고, 냉각시키고, 16 시간 동안 교반시키고, 메탄올 10 mL로 조심스럽게 처리하였다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 250 mL 중에 용해시키고, 물 2x 40 mL로 세척시켰다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.52 g을 얻었다: MS (ES) m/3 295.1 [M+H]+.
c) 3-(3-디이소프로필아미노)프로필-4-메톡시아닐린
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 20(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 265.3 [M+H]+.
<제조예 21>
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도아닐린의 제조
a) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도-1-니트로벤젠
4-니트로구아이아콜을 2-요오도-5-니트로페닐 [캄비 (Cambie) 등, Australian J. Chem., 1997, 50, 767]로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 392.5 [M+H]+.
b) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도아닐린
물 50 mL 중의 제조예 21(a)의 화합물 0.5 g (1.27 mmol) 및 황산철 칠수화물 10.0 g (36 mmol)의 혼합물을 교반시키고, 100 ℃로 가열시키고, 5 분에 걸쳐 적가한 진한 수산화암모늄 6 mL로 처리하였다. 혼합물을 5 분 동안 교반시키고, 냉각시키고, 여과시키고, 여액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)시켜 표제 화합물을 황색 고상물 0.37 g으로 얻었다: MS (ES) m/e 362.8 [M+H]+.
<제조예 22>
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에틸아닐린 염산염의 제조
a) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(트리메틸실릴에티닐)-1-니트로벤젠
탈기시킨 트리에틸아민 25 mL 중의 제조예 21(a)의 화합물 2.0 g (5 mmol), 트리메틸실릴아세틸렌 0.8 g (8 mmol), 아세트산팔라듐 15 mg 및 트리페닐포스핀 30 mg의 혼합물을 16 시간 동안 90 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시켰다. 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 단계 구배, 0-1 % 메탄올/디클로로메탄-암모니아)로 정제시켜 표제 화합물 1.0 g을 얻었다: MS (ES) m/e 363 [M+H]+.
b) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에티닐-1-니트로벤젠
메탄올 20 mL 중의 제조예 22(a)의 화합물 1 g (2.7 mmol)의 용액을 탄산칼륨 100 mg으로 처리하고, 5 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 및 잔류물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 5% 수성 탄산나트륨 및 염수로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 (MgSO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.75 g을 얻었다: MS (ES) m/e 291.1 [M+H]+.
c) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에틸아닐린 염산염
1:1 메탄올/에탄올 60 mL 중의 10% 탄소 상의 팔라듐 200 mg 및 제조예 22(b)의 화합물 0.73 g (2.5 mmol)의 혼합물 0.6 g을 수소 대기 중에서 4 시간 동안 진탕시키고, 수퍼셀 (Supercel)을 통해 여과시키고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 처리하고, 교반시키고, 여과시켜 표제 화합물 0.6 g을 얻었다: MS (ES) m/e 265.1 [M+H]+.
<제조예 23>
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)아닐린의 제조
a) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-니트로아닐린 염산염
4-니트로구아이아콜을 2-아미노-5-니트로페놀로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 281.9 [M+H]+.
b) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)-1-니트로벤젠
디클로로메탄 25 mL 중의 제조예 23(a)의 화합물 1.27 g (4 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 2.1 mL (12 mmol)의 용액을 메틸 클로로포르메이트 0.38 g (4 mmol)으로 처리하고, 7 시간 동안 교반시키고, 물로 처리하고, 유기상을 염수로 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 단계 구배, 0-1% 메탄올/디클로로메탄-암모니아)로 정제시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 339.9 [M+H]+.
c) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)아닐린
제조예 1(a)의 화합물을 제조예 23(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는, 제조예 1(b)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 310.0 [M+H]+.
<제조예 24>
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-N-메틸-아닐린의 제조
a) N-포르밀-3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린
포름산 0.3 g (6.4 mmol) 및 아세트산 무수물 0.53 g (5.2 mmol)의 혼합물을 2 시간 동안 50 ℃로 가열시키고, 냉각시키고, 무수 테트라히드로푸란 10 mL로 희석시키고, 테트라히드로푸란 5 mL 중의 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954) 0.5 g (2 mmol)의 용액으로 일부분씩 처리하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트 85 mL 및 5% 수성 탄산나트륨 10 mL 사이에 분배시켰다. 유기상을 5% 탄산나트륨 10 mL에 이어 염수 10 mL로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.57 g을 얻었다: MS (ES) m/e 295.4 [M+H]+.
b) 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-N-메틸-아닐린
무수 테트라히드로푸란 25 mL 중의 제조예 24(a)의 화합물 0.57 g (1.9 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 2.4 mL (4.8 mmol) 중의 2.0M 보란으로 처리하고, 교반시키고, 3 시간 동안 가열환류시켰다. 혼합물을 냉각시키고, RT에서 18 시간 동안 유지시키고, 메탄올 10 mL로 조심스럽게 처리하고, 1 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 25 mL 및 물 25 mL 사이에 분배시키고, 유기상을 물 25 mL로 및 염수 25 mL로 세척시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물 0.5 g을 얻었다: MS (ES) m/e 281.4 [M+H]+.
<제조예 25-26>
2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산-6-아민 및 2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산 -7-아민의 제조
a) 2-클로로메틸-6-니트로-1,4-벤조디옥산 및 2-클로로메틸-7-니트로-1,4-벤조디옥산
문헌[Gazz. Chim. Ital. 87, 1038-49 (1958)]의 방법에 따라, 빙초산 15 mL 중의 2-클로로메틸-1,4-벤조디옥산 2 g (11 mmol)을 교반시키고, 냉각시키고, 5 분에 걸쳐 첨가한 질산 11 mL로 처리하였다. 혼합물을 40 분 동안 95 ℃로 가열시키고, 냉각시키고, 조심스럽게 물에 부었다. 생성된 혼합물을 클로로포름으로 추출하고, 유기상을 세척시키고, 건조(Na2SO4)시켰다. 잔류물을 증류시켜 (비점 166-8 ℃/1 mmHg), 표제 화합물들의 혼합물 1.39 g을 얻었다.
b) 2-디메틸아미노메틸-6-니트로-1,4-벤조디옥산 및 2-디메틸아미노메틸-7-니트로-1,4-벤조디옥산
제조예 25(a)-26(a)의 화합물 1.64 g (7 mmol)을 과량의 디메틸아민 15 mL 중에 용해시키고, 16 시간 동안 가압 용기 중에서 150 ℃로 가열시켰다. 혼합물을 냉각시키고, 에테르로 분쇄시키고 및 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 증류시켜 (비점 120-30 ℃/1 mmHg), 표제 화합물 788 mg을 오렌지색 오일로서 얻었다. 생성물을 추가로 산/염기 처리하여 정제시켜 표제 화합물들의 혼합물 600 mg을 얻었다.
c) 2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산-6-아민 및 2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산-7-아민
에탄올 30 mL 중의 제조예 25(b)-26(b)의 화합물 600 mg (2.5 mmol) 및 10% 탄소 상의 팔라듐 200 mg을 수소 1 atm 하에서 1 시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과시키고, 진공하에 농축시키고 크로마토그래피 (실리카겔, 단계 구배, 0-4 % 메탄올/클로로포름)시킨 후, 두꺼운 층 크로마토그래피 (단계 구배, 1-2% 메탄올/클로로포름)시켜 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산-6-아민, TLC Rf0.56 (실리카겔, 10% 에탄올/클로로포름); 및
2-디메틸아미노메틸-1,4-벤조디옥산-7-아민, TLC Rf0.51 (실리카겔, 10% 에탄올/클로로포름).
<실시예 1>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
4-비페닐카르복실산 및 티오닐 클로라이드로부터 제조한 4-비페닐카르보닐 클로라이드 0.32 g (1.5 mmol)의 용액을 디클로로메탄 20 mL 중의 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954) 0.37 g (1.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.19 g (1.5 mmol)의 용액에 일부분씩 첨가하였다. 생성된 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 5% 수성 탄산나트륨 10 mL롤 추출시키고, 건조시키고 (Na2SO4), 및 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피 (실리카겔, 10 % 메탄올/디클로로메탄)로 정제시켜 표제 화합물 0.22 g을 얻었다: MS (ES) m/e 447.1 [M+H]+.
<실시예 2>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
4-비페닐카르복실산을 2'-메틸-4-비페닐카르복실산 [클라인 (Klein) 등, J. Med. Chem. 1998, 41, 437]으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 461.3 [M+H]+.
<실시예 3>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드의 제조
4-비페닐카르복실산을 3-비페닐카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 447.3 [M+H]+.
<실시예 4-11>
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[4-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[2-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[4-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및 N-[3-[2-(4-모르폴리닐)에톡시-4-메톡시페닐] -[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 3-(2-디메틸아미노)에톡시아닐린 (WO 95/26328), 4-(2-디메틸아미노)에톡시아닐린 (WO 96/23769), 2-(3-디메틸아미노)프로폭시아닐린 (WO 95/15954), 3-(3-디메틸아미노)프로폭시아닐린 (WO 95/15954), 4-(3-디메틸아미노)프로폭시아닐린 (US 3,994,900), 3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954), 3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954), 또는 3-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 361 [M+H]+;
N-[4-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 361 [M+H]+;
N-[2-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 375 [M+H]+;
N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 373 [M+H]+;
N-[4-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 375 [M+H]+;
N-[3-(디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 419.5 [M+H]+;
N-[3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 431.3 [M+H]+; 및
N-[3-[2-(4-모르폴리닐)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 433.0 [M+H]+.
<실시예 12-13>
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드 및 N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 7 또는 제조예 3의 화합물로 대체시키고, 4-비페닐카르복실산을 2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐]-4-카르복실산 (EP 0533268)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-2-메틸페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 527.3 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 513.2 [M+H]+.
<실시예 14>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 10(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 447.1 [M+H]+.
<실시예 15-22>
N-[3-(2-디시클로헥실아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드; N-[3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐]-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드; N-[3-[2-(N-tert-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및 N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸페닐]-[1,1'-비페닐] -4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 9, 제조예 11-16 또는 제조예 8의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디시클로헥실아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 527.5 [M+H]+;
N-[3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드: MS (ES) m/e 487.2 [M+H]+;
N-[3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 459.0 [M+H]+;
N-[3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 433.1 [M+H]+;
N-[3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 445.0 [M+H]+;
N-[4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐]-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 486.9 [M+H]+;
N-[3-[2-(N-tert-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 460.9 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 431.0 [M+H]+.
<실시예 23>
N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필옥시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아밀린을 제조예 19(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 461.0 [M+H]+.
<실시예 24>
N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 20(c)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 445.2 [M+H]+.
<실시예 25>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 21(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 542.9 [M+H]+.
<실시예 26>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 22(c)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 445.1 [M+H]+.
<실시예 27>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 23(c)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 490.1 [M+H]+.
<실시예 28>
N-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시벤즈아미드의 제조
a) N-[1,1'-비페닐]-4-일-3-히드록시-4-메톡시벤즈아미드
디클로로메탄 및 디메틸포름아미드 중의 3-히드록시-4-메톡시벤조산 0.5 g (3 mmol)의 용액을 -20 ℃로 냉각시키고, N-브로모숙신이미드 0.57 g (3.2 mmol) 및 트리페닐포스핀 0.8 g (3.1 mmol)을 일부분씩 첨가하였다. 혼합물을 -20 ℃에서 10 분 동안 교반시키고, 디클로로메탄 5 mL 중의 무수 피리딘 0.3 g (3.8 mmol) 및 4-아미노비페닐 0.5 g (3 mmol)의 용액으로 처리하였다. 혼합물을 RT로 가온시키고, 20 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켜 잔류물을 5% 메탄올/디클로로메탄 40 mL 중에 교반시키고 여과시켰다. 여액을 진공하에 농축시켜 크로마토그래피 (실리카겔, 5% 메탄올/디클로로메탄)시키고, 생성물을 함유하는 분획물들을 합하고, 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시켜 이로부터 표제 화합물 0.11 g을 침전시켰다: MS (ES) m/e 320 [M+H]+.
b) N-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시벤즈아미드
4-니트로구아이아콜을 실시예 28(a)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 제조예 1(a)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 446.6 [M+H]+.
<실시예 29>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-메탄아민 이염산염의 제조
무수 테트라히드로푸란 25 mL 중의 실시예 1의 화합물 70 mg (0.16 mmol)의 용액을 테트라히드로푸란 1.56 mL (1.56 mmol) 중의 1.0M 보란으로 처리하고, 3 시간 동안 가열환류시키고, RT에서 16 시간 동안 유지시키고, 메탄올 5 mL로 조심스럽게 처리하고, 1 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 50 mL 및 물 10 mL 사이에 분배시키고, 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시키고, 디클로로메탄 중에 용해시키고, 에테르성 염화수소로 처리하여 표제 화합물 51 mg을 얻었다: MS (ES) m/e 433.3 [M+H]+.
<실시예 30-31>
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드 및 N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드의 제조
4-비페닐카르복실산을 4'-시아노-4-비페닐카르복실산 (WO 94/12181) 또는 4'-시아노-4'-메틸-4-비페닐카르복실산 (WO 96/19477)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 472.0 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 486.0 [M+H]+.
<실시예 32>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(에톡시카르보닐)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(에톡시카르보닐)아닐린 [클린톤 (Clinton) 등, J. Am. Chem. Soc. 1957, 79, 2290]으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 489.1 [M+H]+.
<실시예 33>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드의 제조
4-비페닐카르복실산을 2-나프탈렌카르복실산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 421.3 [M+H]+.
<실시예 34>
N-(1'-메틸스피로[벤조푸란-3(2H),4'-피페리딘]-5-일-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 1'-메틸-스피로[벤조푸란 -3(2H),4'-피페리딘]-5-아민 (WO 96/11934)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 399.2 [M+H]+.
<실시예 35-36>
N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드 및 N-에틸-N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐] -1,1'-비페닐-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 17(b) 및 18(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 419.1 [M+H]+; 및
N-에틸-N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐] -1,1'-비페닐-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 446.3 [M+H]+.
<실시예 37>
N-메틸-N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 24(b)의 화합물로 대체시키고, 4-비페닐카르복실산을 2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐]-4-카르복실산 (EP 0533268)으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 557.3 [M+H]+.
<실시예 38>
N-메틸-N-[3-(디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 제조예 24(b)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 461.3 [M+H]+.
<실시예 39>
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
a) 수지 결합된 4'-(4-비페닐카르복실산)
수지 결합된 페닐브로마이드 (WO 98/17695, 3-반응식 18) 1.0 g (1.22 mmol)를 톨루엔 10 mL 및 에탄올 4 mL의 혼합물 중에 30분 동안 팽윤시키고. 4-카르복시벤젠보론산 0.6 g (3.6 mmol), 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O) 0.2 g 및 2M 수성 탄산나트륨 3.6 mL (7.2 mmol)으로 처리하였다. 혼합물을 24 시간 동안 가열 환류시키고, 냉각시키고 수지를 여과시키고, 디클로메탄, 메탄올, 진한 염산 15 방울을 함유하는 1:1 메탄올/물, 1:1 메탄올:물, 디클로로메탄 및 메탄올로 순차적으로 세척하였다. 생성된 수지를 진공하에 건조시켰다.
b) 수지 결합된 4'-(비페닐-4-카르보닐 클로라이드)
톨루엔 10 mL 중의 실시예 39(a)의 수지 0.06 g 및 옥살릴 클로라이드 0.13 g (1 mmol)을 16 시간 동안 진탕시키고, 여과시키고, 톨루엔 및 디클로로메탄으로 세척하였다.
c) 수지 결합된 4'-[N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드]
디클로로메탄 15 mL 중의 실시예 39(b)의 수지, 제조예 1(b)의 화합물 0.13 g (0.5 mmol) 및 디이소프로필에틸아민 0.05 g (0.4 mmol)의 혼합물을 20 시간 동안 진탕시키고, 수지를 여과시키고, 디클로로메탄 (3 x 20 mL) 및 메탄올 (2 x 20 mL)로 세척하고, 진공하에 16 시간 동안 건조시켰다.
d) N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
디클로로메탄 0.5 mL, 트리플루오로아세트산 3 mL 및 실시예 39(c)의 수지의 혼합물을 20 시간 동안 교반시키고, 수지를 여과시키고, 메탄올 (3 x 10 mL)로 세척하였다. 여액을 진공하에 농축시키고, 잔류물을 디클로로메탄 (50 mL) 및 10% 수성 수산화나트륨 (5 mL) 사이에 분배시켰다. 유기상을 물로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 447.4 [M+H]+.
<실시예 40-44>
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드; N-[2-플루오로-4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및 N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
제조예 1의 화합물을 제조예 2-6의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 39(c)-39(d)의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 447.3 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드: MS (ES) m/e 417.5 [M+H]+;
N-[2-플루오로-4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 435.4 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 417.4 [M+H]+; 및
N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 417.4 [M+H]+.
<실시예 45>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(요오도)벤즈아미드의 제조
a) [3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린/(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)-메리필드 수지 부가물
1% 아세트산을 함유하는 디메틸포름아미드 중의 4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시-매리필드 수지 [부자므라(Boojamra) 등, J. Org. Chem. 1995, 60, 5742], 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 (WO 95/15954)의 혼합물을 진탕시켜 표제 부가물을 얻었다.
b) N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린]-4-요오도벤즈아미드 /(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)-메리필드 수지 부가물
디메틸포름아미드 중의 실시예 45(a)의 수지를 피리딘으로 및 4-요오도벤조산, N-브로모숙신이미드 및 트리페닐포스핀 등가량의 혼합물 과량으로 처리시켰다. 수지를 세척하여 표제 부가물을 얻었다.
c) N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-요오도벤즈아미드
실시예 45(b)의 수지를 트리플루오로아세트산:디클로로메탄:물 (50:48:2)의 혼합물 중에 교반시키고, 여과시키고, 진공하에 농축시켜 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 497.8 [M+H]+.
<실시예 46-70>
3-(2-디에틸아미노)에톡시-아닐린 [WO 95/15954], 4-(2-디에틸아미노)에톡시아닐린 [위야트(Wyatt) 등, J. Med. Chem., 1995, 38, 1657], 3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 [WO 96/23769], 3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 [WO 95/15954] 및 제조예 3 및 제조예 5의 화합물을 사용하고, 4-이소프로필벤조산, 4-시클로헥실벤조산, 4'-에틸-4-비페닐카르복실, 4-니트로벤조산, 4-메톡시벤조산, 3-브로모벤조산, 3-요오도벤조산, 4-브로모벤조산, 및 4-요오도벤조산을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 45의 방법에 따라 하기하는 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 497.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 449.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 449.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드: MS (ES) m/e 413.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 475.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드: MS (ES) m/e 401.3 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드: MS (ES) m/e 416.5 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 467.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 497.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 460.0 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 467.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 476.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드: MS (ES) m/e 439.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 423.0 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 418.8 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 423.0 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드: MS (ES) m/e 418.8 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드: MS (ES) m/e 383.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드: MS (ES) m/e 425.2 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드: MS (ES) m/e 423.0 [M+H]+;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드: MS (ES) m/e 395.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 447.2 [M+H]+;
N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 445.2 [M+H]+;
N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 417.4 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 445.2 [M+H]+.
<실시예 71-73>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,4-디클로로벤즈아미드, N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,5-디클로로벤즈아미드, 및 N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드의 제조
4-비페닐카르복실산을 3,4-디클로로벤조산, 3,5-디클로로벤조산 또는 4-시클로헥실벤조산으로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법에 따라 하기하는 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,4-디클로로벤즈아미드: MS (ES) m/e 439.3 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,5-디클로로벤즈아미드: MS (ES) m/e 439.2 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드: MS (ES) m/e 453.0 [M+H]+.
<실시예 74>
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
a) N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(4,4,5,5-테트라메틸 -1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤즈아미드/(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)-메리필드 수지 부가물
4-요오도벤조산을 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)벤조산 [길레스 (Guiles) 등, J. Org. Chem. 1996, 61, 5169]으로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 45(b)의 방법에 따라 표제 부가물을 얻었다.
b) N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드/(4-포르밀-3,5-디메톡시페녹시)-메리필드 수지 부가물
문헌[가일스 (Guiles) 등, J. Org. Chem. 1996, 61, 5169]의 일반적인 방법에 따라, 디메틸포름아미드 중의 실시예 74(a)의 부가물을 80 ℃에서 18 시간 동안 3-요오도아니솔, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(O), 및 수성 탄산칼륨과 반응시켜 표제 부가물을 얻었다.
c) N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드
실시예 42(b)의 부가물을 실시예 74(b)의 부가물로 대체하는 것을 제외하고는 실시예 45(c)의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다: MS (ES) m/e 477.2 [M+H]+.
<실시예 75-81>
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드 및 N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드의 제조
3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 [WO 95/15954], 3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시아닐린 및 3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시아닐린을 사용하고, 3-인도페놀, 3-인도아니솔, 및 4'-인도아세토펜을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 74의 방법에 따라 하기 표제 화합물들을 얻었다:
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 421.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 407.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 489.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 449.2 [M+H]+;
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 421.0 [M+H]+;
N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 463.2 [M+H]+; 및
N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드: MS (ES) m/e 407.2 [M+H]+.
<실시예 82>
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-7-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드의 제조
테트라히드로푸란 30 mL 중의 제조예 26(c)의 화합물 188 mg (0.6 mmol)을 물 1 mL 중의 수산화나트륨 55 mg의 용액으로 처리하고, 2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르보닐 클로라이드 (0.6 mmol) [WO 95/15954]를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반시키고, 진공하에 농축시키고, 물 및 클로로포른 사이에 분배시켰다. 유기상을 건조시키고 (Na2SO4), 진공하에 농축시켜 백색 발포체를 얻고, 이것을 크로마토그래피시켜 (염기성 알루미나, 에틸 아세테이트) 표제 화합물을 얻었다. 융점 92-94 ℃.
<실시예 84>
N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-6-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드의 제조
제조예 26(c)의 화합물을 제조예 25(c)의 화합물로 대체시키는 것을 제외하고는 실시예 82의 방법에 따라 표제 화합물을 얻었다. 융점 188-190 ℃.
생물학적 데이타
CCR5 수용체 결합 분석
CCR5로 안정하게 형질감염된 CHO 세포로부터 유래한 hCHO 세포막 (0.25 x 106세포 등가물)을 실온에서 45 분 동안 96웰 플레이트 중에서 0.3125I-RANTES와 함께 인큐베이션시켰다 (최종 반응 부피 200 μl). 여과시켜 반응을 종료시키고, 필터 (GF/C)를 0.1% 소 혈청 알부민 및 0.05% NaN3을 함유하는 포스페이트 완충된 염수의 용액으로 12회 세척하였다. 필터에 결합된 방사능을 액체 신틸레이션 분광분석계로 측정하였다. 표지시키기 않은 RANTES (10 또는 30 nM) 존재하에 비특이적 결합을 측정하였더니, 평균 총 결합의 30-50%이었다.
CCR5 수용체 기능 분석
화합물의 길항질 활성을 평가하는데 사용된 세포 기능 분석법은 hCCR5 수용체를 안정하게 발현시키는 RBL 2H3 세포 (RBL 2H3 hCCR5) 중에서의 RANTES-유도 Ca2+이동이었다. 작용질 활성은 선택적 CCR5 길항질에 의해 억제될 수 있는 동일한 세포 중에서의 Ca2+이동으로 결정한다. 세포를 T-150 플라스크 중에서 80-100% 컨플루언시로 생장시키고, 포스페이트 완충된 염수로 세척하였다. 세포를 실온에서 3 분 동안 1 mM EDTA 3 mL로 처리하고 5 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 0.1% BSA를 함유하는 크렙스 링거 헨셀라이트 (Krebs Ringer Henseleit) 완충제 (KRH; 118 mM NaCl, 4.6 mM KCl, 25 mM NaHCO3, 1 mM KH2PO4및 11 mM 글루코오스)로 2 X 106세포/mL로 희석시켜 플라스크로부터 들어내고, 200 g에서 3 분 동안 원심분리시켰다. 세포를 동일한 완충제 중에서 2 X 106세포/mL로 2 μM 푸라 (Fura)-2AM으로 재현탁시키고, 37 ℃에서 35 분 동안 인큐베이션시켰다. 세포를 200 x g에서 3 분 동안 원심분리시키고, 동일한 완충제 중에서 푸라-2AM없이 재현탁시키고, 37 ℃에서 15 분 동안 인큐베이션시켜 세포내 푸라-2AM의 가수분해를 왼료시킨 다음 이전과 같이 원심분리시켰다. 세포 (106세포/mL)를 5 mM HEPES (pH 7.4), 1 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 및 0.1% 젤라틴을 갖는 차가운 KRH 중에서 재현탁시키고, 분석할 때까지 얼음 상에서 유지시켰다. 길항질 연구를 위하여, 세포의 분취액 2 mL를 3 mL 플라스틱 쿠베트 중에서 37 ℃에서 5 분 동안 예비가온시키고, 자기 교반기를 갖는 37 ℃로 온도 유지된 형광분석계 [미국 펜실바니아주 필라델피아 소재 존슨 파운데이션 바이오메디칼 그룹 (Johnson Foundation Biomedical Group)] 중에서 형광을 측정하였다. 여기는 340 nm로 설정되었고, 방출은 510 nm로 설정되었다. 각종 농도의 길항질 또는 부형제를 첨가하고, 약 15 초 동안 형광을 모니터하여 기본 형광에 변화가 없음을 확인한 후 33 nM RANTES를 첨가하였다. 33 nM RANTES 자극 후 얻어진 최대 Ca2+는 그라인키에빅츠 (Grynkiewicz) 등 (1985)에 의해 기재되어 있는 바와 같이 계산하였다. 각각의 길항질 농도에 대하여 RANTES-유도 Ca2+를 측정하고, 최대 33 nM RANTES 반응을 50% 억제시키는 시험 화합물의 농도로서 정의되는 IC50을 농도-반응 곡선 (5-7개의 길항질 농도)으로부터 얻었다.
본 발명의 화합물은 0.0001 내지 100 μM 범위의 IC50값을 갖는 CCR5 수용체 리간드 활성을 나타낸다. 본 발명의 화합물에 대한 완전한 구조/활성 관계는 아직 정립되지는 않았다. 그러나, 본 명세서에서 설명한 내용을 보고서, 당 업계의 통상의 숙련인은 화학식 I의 화합물이 CCR5 수용체의 리간드인지, 및 0.0001 내지 100 μM 범위의 IC50값으로 결합하는지를 결정하기 위하여 본 분석법을 이용할 수 있다.
본 명세서에서 인용된 특허 및 특허 출원서를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는 모든 인쇄물들은 각각의 인쇄물이 비록 전체적으로 기재되어 있다할지라도 본 명세서에서 참고문헌으로 인용되어 있는 것으로 구체적으로 및 개별적으로 나타나 있는 경우, 본 명세서에서 참고문헌으로 인용된다.
상기한 설명은 본 발명의 바람직한 실시태양을 포함하여 본 발명을 전체적으로 개시한다. 본 명세서에서 구체적으로 기재된 실시태양의 변형 및 개선은 하기하는 특허 청구의 범위의 영역 내에 있다. 추가의 설명 없이도, 당 업계의 통상의 숙련인은 이전의 설명을 읽고서, 본 발명을 그의 완전한 범위로 이용할 수 있을 것으로 믿는다. 그러므로, 임의의 실시예들은 단지 예시하는 것이지, 어떤 의미에서든 본 발명의 영역에 제한을 가하는 것으로 간주되지는 않는다. 배타적인 권리 또는 특권이 청구되는 본 발명의 실시태양은 다음에서 정의하는 바와 같다.

Claims (4)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약학상 허용되는 염 유효량을 치료가 필요한 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물의 CCR5 매개 질환 상태의 치료 방법.
    <화학식 I>
    Ar-A-E
    상기 식 중,
    Ar은 하기 화학식 1, 2 또는 3으로부터 선택된 기를 나타내고,
    <화학식 1>
    <화학식 2>
    <화학식 3>
    R1및 R2는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C2-6알케닐, C2-6알키닐, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 아릴, (CH2)aNR7R8, (CH2)aNR7COR9, (CH2)aNR7CO2R10, (CH2)aNR7SO2R11, (CH2)aCONR12R13, 히드록시C1-6알킬, C1-4알콕시알킬 (임의적으로 C1-4알콕시 또는 히드록시기로 치환됨), (CH2)aCO2C1-6알킬, (CH2)bOC(O)R14, CR15=NOR16, CNR15=NOR16, COR17, CONR12R13, CONR12(CH2)cOC1-4알킬, CONR12(CH2)aCO2R18, CONHNR19R20, CONR12SO2R21, CO2R22, 시아노, 트리플루오로메틸, NR7R8, NR7COR9, NR23CO(CH2)aNR23R24, NR23CONR23R24, NR7CO2R10, NR7SO2R11, N=CNR23NR23R24, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 히드록시C1-6알콕시, C1-6알콕시C1-6알콕시, OC(O)NR25R26, SR27, SOR28, SO2R28, SO2NR25R26또는 할로겐이고,
    a는 1, 2, 3 또는 4이고,
    R7및 R8은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR7R8이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
    R9는 수소, C1-6알킬 또는 C1-4알콕시알킬이고,
    R10은 C1-6알킬이고,
    R11은 C1-6알킬 또는 페닐이고,
    R12및 R13은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR12R13이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
    b는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R14는 임의적으로 C1-6알콕시로 치환된 C1-4알킬이고,
    R15및 R16은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R17은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    c는 1, 2 또는 3이고,
    R18은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R19및 R20은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R21은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R22는 수소 또는 임의적으로 C1-6알킬, C1-6알콕시, 히드록시 또는 NR7R8로부터 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환된 C1-6알킬이고,
    R23및 R24는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R25및 R26은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR25R26이 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 고리 중에 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있고,
    R27은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R28은 C1-6알킬이고,
    P는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
    R3및 R4는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, C3-6시클로알케닐, 히드록시C1-6알킬, C1-6알킬OC1-6알킬, CONR29R30, CO2R31, 시아노, 아릴, 트리플루오로메틸, NR29R30, 니트로, 히드록시, C1-6알콕시, 아실옥시 또는 할로겐이고,
    R29, R30및 R31은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R5는 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이고,
    R6은 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬 (임의적으로 히드록시 또는 옥소기로 치환됨), 히드록시C1-6알킬, 히드록시C3-6알케닐, 히드록시C3-6알키닐, (CH2)dOR32, (CH2)dCOR33, (CH2)dCR34=NOR35, CONR36R37, CO2R38, 히드록시, O(CH2)eR39, NR36R37, SR40, SO2NR41R42또는 할로겐이고,
    d는 0, 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R32는 C1-6알킬, 히드록시C1-6알킬 또는 C1-4알카노일이고,
    R33은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R34는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R35는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R36및 R37은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이거나 또는 NR36R37이 임의적으로 옥소기로 치환될 수 있는 5 또는 6원 포화 헤테로시클릭 고리를 형성하고, 6원 고리일 경우에는 임의적으로 1개의 산소 또는 황 원자를 함유할 수 있거나 또는 NH 또는 NR43[여기서, R43은 C1-6알킬, COR44또는 CO2R45(여기서, R44및 R45는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]을 형성하고,
    R38은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    e는 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고,
    R39는 C1-6알콕시, CO2H, CO2C1-6알킬 또는 CONR36R37이고,
    R40은 C1-6알킬이고,
    R41및 R42는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    다르게는, R5및 R6이 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐으로 임의적으로 치환된 융합된 벤조 고리를 형성하고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR46, NHCO, -NHCH2또는 CH2NH (여기서, R46은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 a를 나타내고,
    <화학식 a>
    R47및 R48은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R49는 수소, C1-6알킬, CO2R53, NHCO2R54, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R53은 수소 또는 C1-6알킬이고, R54는 C1-6알킬임)이고,
    R50및 R51은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    B는 산소, S(O)h(여기서, h는 0, 1 또는 2임), CR55=CR56또는 CR55R56(여기서, R55및 R56은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 B는 NR57(여기서, R57은 수소, C1-6알킬 또는 페닐C1-6알킬임)이고,
    R52는 수소이거나, 또는 R52는 R46과 함께 D기[여기서, D는 (CR58R59)i(여기서, i는 2, 3 또는 4이고, R58및 R59는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 D는 (CR58R59)j-G (여기서, j는 0, 1, 2 또는 3이고, G는 산소, 황 또는 CR58=CR59임)임]를 형성하고,
    f는 1 내지 4이고,
    g는 1 또는 2이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR60, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R60은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 b를 나타내고,
    <화학식 b>
    R61은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R61및 R60은 함께 -K-기 [여기서, K는 (CR65R66)m(여기서, m은 2, 3 또는 4이고, R65및 R66은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 K는 (CR65R66)n-L (여기서, n은 0, 1, 2 또는 3이고, L은 산소, 황 또는 CR65=CR66임)임]를 형성하고,
    R62는 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R63및 R64는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    J는 산소, CR67R68또는 NR69(여기서, R67, R68및 R69는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 J는 S(O)m기 (여기서, m은 0, 1 또는 2임)이고,
    k는 1, 2 또는 3이고,
    l은 1, 2 또는 3이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR70, NHCO, -NHCH2또는 CH2NH (여기서, R70은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 c를 나타내고,
    <화학식 c>
    M은 산소, S(O)p(여기서, p는 0, 1 또는 2임), CR76=CR77또는 CR76R77(여기서, R76및 R77은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 M은 NR78(여기서, R78은 수소 또는 알킬임)이고,
    R71및 R72는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R73은 수소, C1-6알킬, CO2R79, NHCO2R80, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R79는 수소 또는 C1-6알킬이고, R80은 C1-6알킬임)이고,
    R74는 수소이거나, 또는 R70과 함께 Q기[여기서, Q는 CR81=CR82, CR81=CR82CR81R82또는 (CR81R82)q(여기서, q는 2 또는 3이고, R81및 R82는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)임]를 형성하고,
    n은 0, 1, 2 또는 3이고,
    o는 1 또는 2이고,
    R75는 하기 화학식 d의 기이거나,
    <화학식 d>
    r, s 및 t는 독립적으로 1, 2 또는 3의 값을 갖는 정수이고, 또는
    R75는 하기 화학식 e의 기이고,
    <화학식 e>
    u는 0, 1, 2 또는 3이고,
    R83은 수소 또는 C1-6알킬이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONH, NHCO, 또는 CH2NH일 때, E는 하기 화학식 f의 기를 나타내고,
    <화학식 f>
    R84및 R85는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R86및 R87은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    T는 -(CR88R89)w- 또는 -O(CR88R89)x-(여기서, R88및 R89는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고, w는 2 또는 3이고, x는 1, 2 또는 3임)이고,
    v는 1 내지 4이고,
    W는 산소, S(O)y(여기서, y는 0, 1 또는 2임)이거나, 또는 W는 NR90(여기서, R90은 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 W는 CR91=CR92또는 CR91R92(여기서, R91및 R92는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR93, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R93은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 g의 기를 나타내고,
    <화학식 g>
    R94는 수소, 할로겐, 히드록시, C1-6알킬 또는 C1-6알콕시이거나, 또는 R94및 R93이 함께 -X-기[여기서, X는 (CR97R98)aa(여기서, aa는 2, 3 또는 4이고, R97및 R98은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 X는 (CR97R98)ab-Y (여기서, ab는 0, 1, 2 또는 3이고, Y는 산소, 황 또는 CR97=CR98임)임]를 형성하고,
    R95는 수소, C1-6알킬, CO2R99, NHCO2R100, 히드록시, C1-6알콕시 또는 할로겐 (여기서, R99는 수소 또는 C1-6알킬이고, R100은 C1-6알킬임)이고,
    z는 1 또는 2이고,
    R96은 질소, 산소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 포화 또는 부분적으로 포화된 헤테로시클릭 고리이거나 또는 R96은 질소 원자를 함유하고 임의적으로 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 추가의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 6,6 또는 6,5 비시클릭 고리이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR101, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R101은 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 h의 기를 나타내고,
    <화학식 h>
    R102는 수소 또는 C1-6알킬, C1-6알콕시 또는 할로겐이거나, 또는 R102는 R101과 함께 -AA-기[여기서, AA는 (CR107R108)ad(여기서, ad는 1, 2, 또는 3이고, R107및 R108은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 AA는 (CR107CR108)ae-AB (여기서, ae는 0, 1 또는 2이고, AB는 산소, 황, CR107=CR108, CR107=N, CR102NR108또는 N=N임)임]를 형성하고,
    R103및 R104는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    R105및 R106은 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    ac는 0 내지 4이고,
    Z는 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 3개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리이고,
    Ar이 i, ii 또는 iii이고, A가 CONR109, NHCO, 또는 CH2NH (여기서, R109는 수소 또는 C1-6알킬임)일 때, E는 하기 화학식 i의 기를 나타내고,
    <화학식 i>
    R110은 수소 또는 C1-6알킬이거나, 또는 R110및 R109는 함께 -AD-기[여기서, AD는 (CR115R116)ah(여기서, ah는 2, 3 또는 4이고, R115및 R116은 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나 또는 AD는 (CR115R116)ai-AE (여기서, ai는 0, 1, 2 또는 3이고, AE는 산소, 황 또는 CR115=CR116임)임]를 형성하고,
    R111및 R112는 독립적으로 수소, C1-6알킬, C3-7시클로알킬, 아랄킬이거나, 또는 이들이 부착되어 있는 질소 원자와 함께 산소, 질소 또는 황으로부터 선택된 1 내지 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의적으로 치환된 5 내지 7원 헤테로시클릭 고리를 형성하고,
    R113및 R114는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬이고,
    AC는 산소, CR117R118또는 NR119(여기서, R117, R118및 R119는 독립적으로 수소 또는 C1-6알킬임)이거나, 또는 AC는 S(O)aj기 (여기서, aj는 0, 1 또는 2임)이고,
    af는 1, 2 또는 3이고,
    ag는 1, 2, 3 또는 4이고,
    ah는 0, 1, 2, 3 또는 4이다.
  2. 제1항에 있어서, 상기 화학식 I의 화합물이
    N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-피페리딘)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(3-디메틸아미노프로필)-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐)-4-카르복스아미드 옥살레이트;
    N-[3-(1-메틸-4-피페리딜)-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
    N-[3-(1-메틸-3-피페리딜)메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드 옥살레이트;
    N-[7-(2-디메틸아미노)에톡시)-2,3-디히드로벤조푸란-5-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
    [3-(디메틸아미노에틸)-3,6,7,8-테트라히드로-2H-푸로[2,3-g]퀴놀린-5-일]-[2'-메틸-4'-(5-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]메탄온 옥살레이트;
    5-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일아미노]스피로[(2,3-디히드로벤조푸란)-3,4'-(1-메틸헥사히드로아제핀] 옥살레이트;
    2,3,5,6,7,8-헥사히드로-1'-메틸-5-{2'-메틸-4'-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]카르보닐}푸로[2,3-g]퀴놀린-3-스피로-4'-피페리딘 옥살레이트;
    6,7,8,9-테트라히드로-1'-메틸-5-[[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)[1,1'-비페닐]-4-일]카르보닐]-스피로[2H-푸로[2,3-h][l]벤즈아제핀-3(5H),4'-피페리딘];
    2,3,5,6,7,8-헥사히드로-5-[4'-[(5-히드록시메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸스피로[푸로[2,3-g]퀴놀린-3,4'-피페리딘] 염산염;
    4'-(디메틸아미노)-5-[2'-메틸-4'-[(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-일]카르보닐]-2,3,6,7-테트라히드로스피로[푸로[2,3-f]인돌-3,1'-시클로헥산] 염산염;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-3-카르복스아미드;
    N-[3-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[4-(3-디메틸아미노)프로폭시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-2-메틸페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-에틸페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(메톡시카르보닐아미노)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[1,1'-비페닐]-4-일-3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-(에톡시카르보닐)페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-3-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[2-플루오로-4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-브로모벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,4-디클로로벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3,5-디클로로벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3-요오도벤즈아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드로부터 선택된 화합물이고, 가장 바람직하게는
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    5-[4-(2-메틸-4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)페닐)벤조일아미노]스피로[(2,3-디히드로벤조푸란)-3,4'-(1-메틸피페리딘] 옥살레이트;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(N-시클로헥실-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(시스-2,6-디메틸피페리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(N-에틸-N-이소프로필아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(2,5-디메틸피롤리딘-1-일)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[4-메톡시-3-[2-(2,2,6,6-테트라메틸피페리딘-1-일)에톡시]페닐]-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(N-t-부틸-N-이소프로필)아미노에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필옥시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(3-디이소프로필아미노)프로필-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-요오도페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-메탄아민 이염산염;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4'-시아노-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-시아노-2'-메틸-1,1'-비페닐-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드;
    N-(1'-메틸스피로[벤조푸란-3(2H),4'-피페리딘]-5-일-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-[2-(N-이소프로필-N-메틸아미노)에톡시]-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(요오도)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-메톡시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드로부터 선택되는 화합물이고, 하기 화합물
    N-[3-(2-디메틸아미노에톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-디메틸아미노-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
    N-[3-(1-메틸아제티딘-2-일메톡시)-4-메톡시페닐]-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-2'-메틸비페닐-4-카르복스아미드;
    [7-(2-디메틸아미노에톡시)-6-메톡시-3,4-디히드로-2H-퀴놀린-1-일]-[2'-메틸-[1,2,4]-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-일]-메탄온 옥살레이트;
    2,3,6,7-테트라히드로-1'-메틸-5-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]-푸로[2,3-f]인돌-3-스피로-3'-피페리딘 옥살레이트;
    5-[4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르보닐]-1'-메틸-2,3,6,7-테트라히드로푸로[2,3-f]인돌-3-스피로-4'-피페리딘;
    1'-에틸-5-[2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-비페닐-4-카르보닐]-2,3,6,7-테트라히드로스피로푸로[2,3-f]인돌-3,4'-피페리딘;
    N-[2-(2-디메틸아미노)에톡시-페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]벤즈아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-2-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(메톡시)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(니트로)벤즈아미드;
    N-[3-(디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-히드록시-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4'-아세틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-클로로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디메틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-3'-니트로-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-요오도벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-요오도벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-요오도벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-브로모벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-3-브로모벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
    N-[4-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(디메틸아미노)벤즈아미드;
    N-[4-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(이소프로필)벤즈아미드;
    N-[3-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4-(시클로헥실)벤즈아미드;
    N-[2-(2-디이소프로필아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드; 및
    N-[2-(2-디에틸아미노)에톡시-페닐]-4'-에틸-[1,1'-비페닐]-4-카르복스아미드는 본 발명의 영역으로부터 배제되는 것인 방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 질환이 COPD, 천식 및 아토피성 질환, 류머티스성 관절염, 유육종증 및 다른 섬유형성 질환, 아테롬성동맥경화증, 건선, 자기면역 질환, 예를 들면 다발성 경화증, 염증성 장 질환 및 HIV 감염으로부터 선택된 방법.
  4. N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2'-메틸-(1,1'-비페닐)-4-카르복스아미드;
    N-[3-(2-디이소프로필아미노)에톡시-4-메톡시페닐]-2-나프탈렌카르복스아미드;
    N-[2-(디메틸아미노메틸)1,4-벤조디옥산-7-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐)-4-카르복스아미드; 및
    N-[2-(디메틸아미노메틸)-1,4-벤조디옥산-6-일]-2'-메틸-4'-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)비페닐-4-카르복스아미드로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물.
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