JP2003137777A - 神経変性疾患の治療のための多剤併用薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 （修正有） 【課題】神経変性疾患を治療する方法を提供する。 【解決手段】（ａ）ＮＭＤＡ受容体アンタゴニスト；
（ｂ）ナトリウムチャンネルアンタゴニスト；（ｃ）ア
セチルコリンエステラーゼ阻害剤；（ｄ）ドーパミンア
ゴニスト；（ｅ）カリウムチャンネルオープナー；
（ｆ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；
（ｇ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト；（ｈ）Ｇ
ＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−
Ａ受容体アゴニスト）；（ｉ）ＴＰＡ；（ｊ）マトリッ
クス−メタロプロテアーゼ阻害剤または（ｋ）Ｌ−ドー
パのいずれかと組み合わせてＮ−ＮＯＳ阻害剤を投与す
ること。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、そのような治療を
必要とする患者に、毒性傷害からニューロンを保護す
る、脳損傷後の炎症性反応を抑制する、または脳の再灌
流を促進する１種以上の他の化合物と組み合わせて選択
的Ｎ−ＮＯＳ阻害剤（一酸化窒素合成酵素阻害剤）を投
与することを含む、神経変性疾患を治療する方法に関す
る。

【０００２】

【従来の技術及び発明が解決しようとする課題】更に詳
しくは、本発明は、そのような治療を必要とする患者
に、（ａ）Ｌ−ドーパ；（ｂ）ナトリウムチャンネルア
ンタゴニスト；（ｃ）選択的Ｎ−メチルＤ−アスパラギ
ン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；（ｄ）ドーパ
ミンアゴニスト；（ｅ）カリウムチャンネルオープナ
ー；（ｆ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタゴニス
ト；（ｇ）カルシウムチャンネルアンタゴニスト；
（ｈ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、Ｇ
ＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）；（ｉ）アセチル−コリ
ンエステラーゼ阻害剤；（ｊ）マトリックスメタロプロ
テアーゼ阻害剤；または（ｋ）ＴＰＡのいずれかと組み
合わせてＮ−一酸化窒素合成酵素阻害剤［Ｎ−ＮＯＳ阻
害剤］を投与することを含む、脳卒中、血液量減少性シ
ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
から選ばれる神経変性疾患を治療する方法に関する。

【０００３】ＮＯＳの三つの公知のアイソフォーム−一
つの誘導型（Ｉ−ＮＯＳ）並びにそれぞれ神経性ＮＯＳ
（Ｎ−ＮＯＳ）および内皮性ＮＯＳ（Ｅ−ＮＯＳ）と呼
ばれる二つの構成型がある。これらの各酵素は、種々の
刺激に応答して１分子の一酸化窒素（ＮＯ）を生成する
と同時にアルギニンのシトルリンへの変換を行う。ＮＯ
Ｓによる過剰な一酸化窒素（ＮＯ）生成は、哺乳類にお
ける多数の障害および症状の病理に役割を演じると考え
られる。例えば、Ｉ−ＮＯＳにより産生されたＮＯは、
トキシックショックのような全身性低血圧を含む疾患お
よび特定のサイトカイン類を用いる治療において役割を
演じると考えられる。インターロイキン１（ＩＬ−
１）、インターロイキン２（ＩＬ−２）または腫瘍壊死
因子（ＴＮＦ）のようなサイトカインで治療された癌患
者は、マクロファージから、即ち、誘導型ＮＯＳ（Ｉ−
ＮＯＳ）から産生されるＮＯによるサイトカイン誘導シ
ョックおよび低血圧に苦しむことが示されてきた（ケミ
カル＆エンジニアリングニュース(Chemical & Engineer
ing News),１２月２０日, p.33,(1993)参照）。Ｉ−Ｎ
ＯＳ阻害剤は、これを逆転させることができる。また、
Ｉ−ＮＯＳは、虚血のような中枢神経系の疾患の病理に
役割を演じると考えられる。例えば、Ｉ−ＮＯＳの阻害
は、ラットにおける脳虚血性損傷を改善することが示さ
れてきた（Am. J.Physiol., 268, p. R286 (1995)参
照）。Ｉ−ＮＯＳの選択的阻害によるアジュバント誘導
関節炎の抑制が、 Eur. J. Pharmacol., 273, p. 15-24
(1995)に報告されている。

【０００４】Ｎ−ＮＯＳにより産生されるＮＯは、脳虚
血、疼痛およびアヘン類耐性のような疾患に役割を演じ
ると考えられる。例えば、Ｎ−ＮＯＳの阻害は、ラット
における近位中大脳動脈閉塞後の梗塞容積を減少させる
（J.Cerebr. Blood Flow Metab., 14, p. 924-929 (199
4)参照）。Ｎ−ＮＯＳ阻害は、また、後期のホルマリン
誘導後足なめ及び酢酸誘導腹部狭窄測定における活性に
より証明されるように抗侵害受容に効果的であることが
示されてきた（Br. J. Pharmacol., 110, p. 219-224
(1993)参照）。最後に、齧歯類におけるオピオイド離脱
が、Ｎ−ＮＯＳ阻害により減少することが報告されてい
る（Neuropsychopharmacol., 13, p. 269-293 (1995)参
照）。

【０００５】神経変性疾患により引き起こされる脳およ
び脊髄損傷は、しばしば、一生涯の障害および早死にに
帰する。障害および死の原因は、ニューロンおよび中枢
神経系の他の細胞の機能の崩壊および明白な死である。
従って、虚血性、低酸素性または外傷性ＣＮＳ傷害後の
神経の機能障害および死を減少または予防する治療から
明白な恩恵が予想される。

【０００６】ＣＮＳ傷害後の神経性機能障害および死の
原因の一つは、グルタミン酸および他の興奮性アミノ酸
（ＥＡＡｓ）の長期上昇ならびにグルタミン酸受容体の
Ｎ−メチル−Ｄ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）サブタイ
プの過剰活性化により引き起こされる毒性である。グル
タミン酸および他のＥＡＡｓは、中枢神経において必須
アミノ酸および主要な興奮性神経伝達物質として二重の
役割を演じる。少なくとも４種のクラスのＥＡＡ受容
体、詳しくは、ＮＭＤＡ、ＡＭＰＡ（２−アミノ−３−
（メチル−３−ヒドロキシイソオキサゾール−４−イ
ル）プロパン酸）、カイニン酸および代謝共役型があ
る。これらのＥＡＡ受容体は、全ての生理的脳機能に影
響を与える広範なシグナル事象を仲介する。神経伝達物
質として、ＥＡＡｓは、シナプス後神経末端から放出さ
れ、次いで、種々の細胞の再取り込み機構により素早く
再隔離される。よって、脳実質におけるＥＡＡｓの生理
学的水準は、低水準で維持される。しかしながら、ＣＮ
Ｓ傷害後、実質におけるＥＡＡｓの水準は劇的に増加
し、数時間から数日の間上昇したままかもしれない。こ
れは、ＥＡＡ受容体の病的過剰活性化および神経性機能
障害および死に帰する。

【０００７】いくつかの系の証拠は、グルタミン酸受容
体のＮＭＤＡサブタイプが、上述したＥＡＡ誘導毒性の
主要な仲介体であることを示唆する。一次培養物中のニ
ューロンは、ＮＭＤＡ受容体活性化の毒の影響にきわめ
て敏感であり、ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、培養
されたニューロンをＮＭＤＡおよびグルタミン酸毒性の
両方から守る（チョイ(Choi)等, J. Neurosci., 1988,
8, 185-196；ローゼンバーグ(Rosenberg)等, 1989, Neu
rosci, Lett. 103, 162）。ＮＭＤＡ受容体アンタゴニ
ストが、限局性虚血（マックロク(McCulloch), J. Neur
al. Trans., 1994, 71-79）および頭部損傷（ブロック
(Bullock)等., Acta Neurochir., 1992,55, 49-55）の
動物モデルにおけるニューロン損失を減少させることが
できることから、ＮＭＤＡ受容体は、インビボでの神経
毒性の仲介体としても関係している。ＮＭＤＡ受容体阻
害の神経保護作用は、ＮＭＤＡ受容体−チャンネル複合
体上の異なる部位を標的にするいくつかの異なるクラス
の化合物により実現される。これらには、（Ｒ，Ｅ）−
４−（３−ホスホノプロペ−２−エニル）ピペラジン−
２−カルボン酸（ｄ−ＣＰＰｅｎｅ）（ロウェ(Lowe)
等, 1994, Neurochem.Int. 25, 583）およびシス−４−
ホスホノメチル−２−ピペリジンカルボン酸（ＣＧＳ−
１９，７５５）（マーフィー(Murphy)等, 1988, Br. J.
Pharmacol.95, 932）のようなグルタミン酸結合部位で
の競合的アンタゴニストならびに５，７−ジクロロ−４
Ｓ−（３−フェニル−ウレイド）−１，２，３，４−テ
トラヒドロ−キノリン−２Ｒ−カルボン酸（Ｌ−６８
９，５６０）および５−ニトロ−６，７−ジクロロ−
１，４−ジヒドロ−２，３−キノキサリンジオン（ＡＣ
ＥＡ−１０２１）（リースン(Leeson)等, 1994, J. Me
d. Chem. 37, 4053）のようなグリシン共−アゴニスト
（ジョンソン(Johnson)等, Nature, 1987, 327, 529-53
1；およびケンプ(Kemp)等, Trends Pharmacol. Sci., 1
993, 14, 20-25）結合部位での競合的アンタゴニストが
含まれる。フェンシクリジン（ＰＣＰ）、（＋）−５−
メチル−１０，１１−ジヒドロ−５−Ｈ−ジベンゾ
［ａ，ｄ］シクロヘプタン−５，１０−イミン（ＭＫ−
８０１）（ケンプ等, 1987, Trends in Neurosci. 10,
294）およびＣ−（１−ナフチル−Ｎ´−（３−エチル
フェニル）−Ｎ´−メチルグアニジン塩酸塩（ＣＮＳ−
１１０２）（レディ(Reddy)等, 1994,J. Med. Chem. 3
7, 260）を含む、ＮＭＤＡ受容体依存性イオンチャンネ
ルを遮断する化合物が同定されてきた。

【０００８】実験系におけるＮＭＤＡ受容体アンタゴニ
ストの神経保護作用は、この型の化合物の治療上の可能
性にかなりの興味を抱かせてきた。いくつかの基本型ア
ンタゴニストが、特に脳卒中および頭部損傷の治験へと
前進してきた（ミュア(Muir)等, 1995, Stroke 26, 503
-513）。しかしながら、治療的薬物水準での副作用は、
開発の進行を妨げる顕著な問題である（ミュア等、上
記）。特に、グルタミン酸競合アンタゴニストおよびチ
ャンネル遮断薬の両者は、ヒトにおいて心血管作用およ
び精神病性症候を引き起こす。これらの副作用の生理学
的原理は、未だ分かっていないが、齧歯類において、こ
れらの型の化合物は、移動運動亢進を引き起こし、奇異
性神経過興奮は、帯状および板状筋後皮質における神経
空胞形成として現れる（オルニー(Olney)等, 1991, Sci
ence, 254, 1515-1518）。グリシン共アゴニスト部位で
アンタゴニストは、移動運動活性化を引き起こすことが
より少なく、そして神経保護用量では齧歯類における神
経空胞形成を引き起こさないことから、このクラスのア
ンタゴニストはヒトにおいてより許容することができる
ことを示唆する（ケンプ等, 1993, Trends Pharmacol.
Sci. 14, 20-25）。不幸なことには、キノキサリンジオ
ン核と関連した物理化学的問題（可溶性、脳侵入、蛋白
質結合）が、このクラスをクリニックに持ち出す努力を
妨げてきた。

【０００９】本発明は、別の型の化合物と組み合わせて
Ｎ−ＮＯＳ阻害剤を用い神経変性疾患を治療することに
より得ることができる更なる治療上の恩恵に関する。こ
れらとしては、毒性傷害からニューロンを保護する、脳
損傷後の炎症性反応を抑制する、および／または脳の再
灌流を促進する化合物が挙げられる。これらの更なるメ
カニズムの病的結果を減少させることにより、治療的介
入の全体の恩恵を増大させることができる。更には、複
数の病的過程の阻害は、Ｎ−ＮＯＳ阻害剤単独での使用
で達成することのできるそれを超える予想外の相乗利益
を提供することができる。

【００１０】神経変性疾患の経過中、一次病的過程によ
り傷つけられた脳細胞を更に傷つけかねない、又はさも
なければ一次傷害による損傷を逃れる細胞の損傷をもた
らしかねない多数の毒性産生物が形成される。これらの
トキシンとしては、一酸化窒素（ＮＯ）；スーパーオキ
シドおよびペルオキシナイトライトのような他の反応性
酸素および窒素中間体；過酸化脂質；ＴＮＦα、ＩＬ−
１および他のインターロイキン類、サイトカイン類また
はケモカイン類；シクロオキシゲナーゼおよびリポキシ
ゲナーゼ誘導体ならびにロイコトリエン類、グルタミン
酸およびプロスタグランジン類のような他の脂肪酸仲介
物質；ならびに水素イオンが挙げられるが、これらに限
定される訳ではない。これらのトキシンの形成、作用の
阻害又はこれらの除去の促進は、神経変性疾患中の損傷
からＣＮＳ細胞を保護することができる。更には、これ
らのトキシンの形成、作用を阻害する、又はそれらの除
去を促進する有益な効果は、一酸化窒素合成酵素を阻害
する利益に付加または相乗させることができる。これら
のトキシンの形成もしくは作用を阻害する、又はそれら
の除去を促進する化合物の例としては、Ｌ−ドーパ、ド
ーパミンアゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニ
スト、アセチル−コリンエステラーゼ阻害剤、カリウム
チャンネルオープナー、ＴＰＡ、マトリックスメタロプ
ロテアーゼ阻害剤、ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体アンタ
ゴニスト、カルシウムチャンネルアンタゴニスト、ＧＡ
ＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ
受容体アゴニスト）、および選択的ＮＭＤＡ受容体アン
タゴニストが挙げられるが、これらに限定される訳では
ない。

【００１１】上記で掲げた多数のトキシンの形成および
放出は、神経変性疾患により病的に活性化した生理的シ
グナル機構により引き金を引かれる。これらのシグナル
機構の活性化は、やはり、細胞の脱分極に帰すことがで
きる。この脱分極は、細胞のイオン性ホメオスタシスを
崩壊し、細胞がホメオスタシスを維持しようと努めるに
つれてエネルギー利用速度を加速し、および／または更
にトキシンの形成および放出速度を加速することができ
る。従って、神経変性疾患中のこれらのシグナル機構の
阻害は、細胞の機能障害の程度および死を減少させるこ
とができる。更には、これらのシグナル機構を阻害する
有益な効果は、一酸化窒素合成酵素を阻害する利益に付
加または相乗させることができる。これらのシグナル機
構としては、ＮＭＤＡ受容体、ＡＭＰＡ、ＫＡまたは代
謝共役型受容体のような他のＥＡＡ受容体；脱分極およ
び／またはトキシン放出を促進する他のリガンド依存性
イオンチャンネル；Ｌ−、Ｐ−、Ｑ／Ｒ−、Ｎ−または
Ｔ−型のものを含む電位依存性カルシウムチャンネル；
電位依存性ナトリウムチャンネルが挙げられるが、これ
らに限定される訳ではない。これらのシグナル経路を阻
害する化合物の例としては、ＡＭＰＡ／カイニン酸受容
体アンタゴニスト、ナトリウムチャンネルアンタゴニス
トおよびカルシウムチャンネルアンタゴニストが挙げら
れるが、これらに限定される訳ではない。

【００１２】神経変性疾患により引き起こされる細胞の
脱分極及びその結果として生じる有害な作用を阻害する
別のアプローチは、脱分極を引き起こすものと対立する
シグナル経路を活性化することである。再び、これらの
シグナル機構を活性化する有益な効果は、一酸化窒素合
成酵素を阻害する利益に付加または相乗させることがで
きる。これらのシグナル機構としては、ＧＡＢＡ_Ａ受容
体活性化；電位またはリガンド依存性カリウムチャンネ
ル活性化；電位またはリガンド依存性塩化物チャンネル
活性化が挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。これらのシグナル経路を活性化する化合物の例とし
ては、カリウムチャンネルオープナーおよびＧＡＢＡ−
Ａ受容体アゴニストが挙げられるが、これらに限定され
る訳ではない。

【００１３】過剰な細胞の脱分極およびイオン性ホネオ
スタシスの喪失は、物理的に完全な状態を維持しようと
する細胞の能力の喪失に導きかねず、細胞死の後に、し
ばしば壊死性細胞死と呼ばれる過程が続く。しかしなが
ら、神経変性疾患は、アポプトーシスと呼ばれる細胞死
を引き起こす別のメカニズムの活性化を多数の細胞に誘
導することもできる。壊死性およびアポプトーシス性細
胞死の関係は、完全には分かっておらず、神経変性疾患
のような病的条件では、最終的に細胞死に導く壊死およ
びアポプトーシスのメカニズムの両方が、働いているか
もしれない。この関係の詳細に関わらず、細胞死のアポ
プトーシスのメカニズムの阻害が、神経変性疾患におい
て治療的恩恵を有するかもしれないことが示唆されてき
た。神経変性疾患中にアポプトーシスを阻害する有益な
効果は、一酸化窒素合成酵素を阻害する利益に付加また
は相乗させることができる。アポプトーシスのメカニズ
ムとしては、ＦＡＳ／ＴＮＦα／ｐ７５受容体の活性
化；カスパーゼ１から９を含むカスパーゼの活性化；Ｎ
ＦκＢの活性化；ＪＮＫおよび／またはｐ３８キナーゼ
シグナルカスケードの活性化；ミトコンドリアの分裂の
阻害およびミトコンドリアの透過性遷移孔の活性化；カ
ルパインのような細胞内プロテアーゼの活性化が挙げら
れるが、これらに限定される訳ではない。これらのアポ
プトーシスのメカニズムを阻害する化合物の例として
は、カスパーゼ阻害剤およびアポプトーシスのメカニズ
ムの仲介物質として上述した他の酵素の阻害剤が挙げら
れるが、これらに限定される訳ではない。

【００１４】ＣＮＳの細胞は、生存および適切な機能の
ため細胞と細胞の相互作用および細胞外マトリックスと
の相互作用に大いに依存している。しかしながら、神経
変性疾患中、これらの相互作用は、しばしば中断する
が、これは、細胞の機能障害および死に直接導くか又は
寄与することができる。従って、虚血性、低酸素性また
は外傷性ＣＮＳ傷害中に細胞と細胞および細胞と細胞外
マトリックスの相互作用を維持する治療は、機能障害お
よび細胞死を減少させることが予想される。更に、神経
変性疾患中に細胞と細胞および細胞と細胞外マトリック
スの相互作用を維持する治療の有益な効果は、Ｎ−ＮＯ
Ｓアンタゴニストを阻害する利益に付加または相乗させ
ることができる。虚血性、低酸素性神経変性疾患中の細
胞と細胞および細胞と細胞外マトリックスの相互作用の
崩壊に寄与するメカニズムとしては、細胞外マトリック
スを分解するプロテアーゼ類の活性化が挙げられるが、
これらに限定される訳ではない。これらとしてはＭＭＰ
１から１３のようなマトリックスメタロプロテアーゼが
挙げられるが、これらに限定される訳ではない。これら
の酵素を阻害する化合物の例としては、それらに限定さ
れる訳ではないが、以下の特許および特許出願物で述べ
られているものが挙げられる：１９９８年５月１９日に
発行された米国特許第５，７５３，６５３号、１９９９
年１月１９日に発行された米国特許第５，８６１，５１
０号；１９９４年７月１３日に公開されたヨーロッパ特
許出願ＥＰ６０６，０４６号；１９９９年８月１８日に
公開されたヨーロッパ特許出願ＥＰ９３５，９６３号；
１９９８年８月１３日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ
９８／３４９１８号；１９９８年３月５日に両方とも公
開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０８８２５号および
ＷＯ９８／０８８１５号；１９９８年１月２９日に公開
されたＰＣＴ特許出願ＷＯ９８／０３５１６号；ならび
に１９９８年８月６日に公開されたＰＣＴ特許出願ＷＯ
９８／３３７６８号。前述の特許および特許出願物は、
参照によりそれらの全体を本明細書に含めるものとす
る。

【００１５】神経変性疾患は、先天性および適応免役系
の種々の成分により仲介される炎症性応答に導く。ＣＮ
Ｓの特質および免役系に対するその独特の関係ゆえに、
神経変性疾患により引き起こされた免役系の活性化は、
細胞の機能障害および死を悪化させることができる。免
役活性化がＣＮＳ損傷を悪化させるメカニズムは、幾重
にもある。星状膠細胞および小膠細胞のようなＣＮＳに
内在する免疫細胞は、ＣＮＳ損傷後に活性化される。更
に、末梢免疫細胞が、ＣＮＳに入るよう新兵募集され、
やはり活性になる。これらの細胞としては、単球／マク
ロファージ、好中球およびＴリンパ球が挙げられる。損
傷後のＣＮＳ内へのこれらの末梢免疫細胞の流入および
活性化には、これらの細胞が新兵募集されＣＮＳの外側
の損傷組織により活性化される多数の同じメカニズムが
必要である。組織損傷の領域内の細胞および損傷部位周
辺の血管系は、血流中を循環する免疫細胞にシグナルを
送る蛋白質を造り始める。これらの細胞は、次いで、血
管上皮組織に付着し、損傷組織内および周辺の領域に入
る。これらの活性化免疫細胞は、次いで、種々のトキシ
ンの放出ならびに細胞と細胞および細胞と細胞外マトリ
ックスの相互作用の中断を含む、上記で掲げた多数の有
害な事象を促進する。

【００１６】従って、神経変性疾患に応答した免疫細胞
新兵募集、血管系への付着、活性化、ならびにトキシン
類およびプロテアーゼ類の形成および放出の阻害は、こ
れらのＣＮＳ傷害により引き起こされる細胞の機能障害
および死を減少させると仮定される。虚血性、低酸素性
または外傷性ＣＮＳ損傷中の免疫細胞新兵募集、活性
化、ならびにトキシン類およびプロテアーゼ類の形成お
よび放出を阻害する有益な効果は、神経性一酸化窒素合
成酵素を阻害する利益に付加または相乗させることがで
きる。免疫細胞新兵募集を阻害する化合物としては、ピ
ロキシカムおよびセレコキシブのような非ステロイド系
抗炎症薬並びにやはりオーラノフィンおよびメトトレキ
サートが挙げられるが、これらに限定される訳ではな
い。

【００１７】

【課題を解決するための手段】本発明は、ヒトを含む哺
乳類に （ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；および（ｂ）選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗
化合物または薬学的に許容することのできるその塩；
（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質
の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的にならしめ
る量で存在する）を投与することを含む、この哺乳類に
おける脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニ
ューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼
吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病お
よびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾
患を治療する方法に関する。

【００１８】本発明は、また、（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）選
択的ＮＭＤＡ受容体拮抗化合物または薬学的に許容する
ことのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容するこ
とのできる担体；（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、２種の物質の組み合わせをそのような疾患の治療に
効果的にならしめる量でそのような組成物中に存在す
る）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量
減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性
硬化症、エイズ、連合痴呆、ニューロン毒性、アルツハ
イマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急
性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から
成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医薬
組成物に関する。

【００１９】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるＮＯＳ阻害化合物の例は、１９９７年８月２
７日に出願され゛縮合環置換基を有する２−アミノピリ
ジン類゛と題されている米国仮出願６０／０５７０９
４；米国を指定し、そして仮出願６０／０５７０９４か
ら優先権を主張している１９９８年５月５日に出願され
た同じ表題を有するＰＣＴ出願物；米国を指定し、そし
て１９９７年１０月９日に公開されたＰＣＴ特許出願Ｗ
Ｏ９７／３６８７１号；１９９７年８月２８日に出願さ
れた゛６−フェニルピリジン−２−イル−アミン誘導体゛
と題されたジョンＡ．ロウ，ＩＩＩ(John A. Lowe, II
I)の米国仮特許出願６０／０５７７３９；米国を指定
し、そして１９９８年１月２９日に出願された゛４−ア
ミノ−６−（２−置換−４−フェノキシ）−置換−ピリ
ジン類゛と題されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／
００１１２；米国を指定し、そして１９９７年１１月１
７日に出願された゛６−フェニルピリジル−２−アミン
誘導体゛と題されたＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／
０１４４６；および１９９８年６月３日に出願された゛
縮合環置換基を有する２−アミノピリジン類゛と題され
たジョンＡ．ロウ，ＩＩＩの米国仮出願物に述べられて
いるものである。前述の特許出願物は、参照によりそれ
らの全体を本明細書に含めるものとする。

【００２０】好ましい方法および医薬組成物としては、
Ｎ−ＮＯＳ阻害剤が、一般式Ｉを有するもの及びこのよ
うな化合物の薬学的に許容することのできる塩である、
上述の方法および医薬組成物が挙げられる：

【化１】 ［ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、水素、ハロ、ヒドロキ
シ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキシ、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキ
ル、（Ｃ_２−Ｃ_６）アルケニルおよび（Ｃ_２−Ｃ_{１ ０}）
アルコキシアルキルから独立に選ばれ；そしてＧは、水
素、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルコキ
シ−（Ｃ_１−Ｃ _３）アルキル、アミノカルボニル−（Ｃ
_１−Ｃ_３）アルキル−、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキルアミノ
カルボニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル−、ジ−［（Ｃ_１
−Ｃ_３）アルキル］アミノカルボニル−（Ｃ_１−Ｃ_３）
アルキル−、およびＮ（Ｒ^３）（Ｒ^４）（Ｃ_０−Ｃ_４）
アルキル−から選ばれ、ここで、Ｒ^３およびＲ^４は、水
素、（Ｃ_１−Ｃ_７）アルキル、テトラヒドロナフタレン
およびアラルキルから独立に選ばれ、ここで、このアラ
ルキルのアリール部分は、フェニルまたはナフチルであ
り、そしてアルキル部分は、直鎖または分枝鎖であり、
１個から６個の炭素原子を有し、ここで、この（Ｃ_１−
Ｃ_７）アルキル及びこのテトラヒドロナフタレン並びに
このアラルキルのアリール部分は、ハロ、ニトロ、ヒド
ロキシ、シアノ、アミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アルコキシお
よび（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキルアミノから独立に選ばれる
１個から３個の置換基、好ましくは０個から２個の置換
基で任意に置換されても良く；またはＲ^３およびＲ
^４は、それらが結合している窒素と共に、ピペラジン、
ピペリジン、アゼチジンもしくはピロリジン環または、
その中の１個から３個が窒素であり、その中の０個から
２個が酸素であり、そしてその残りが炭素である、６個
から１４個の環構成員を有する飽和もしくは未飽和のア
ザ二環式環系を形成し；ここで、これらのピペラジン、
ピペリジン、アゼチジンおよびピロリジン環並びにこれ
らのアザ二環式環系は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキル、アミ
ノ、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキルアミノ、［ジ−（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル］アミノ、１個から４個の環窒素原子を有
する５から６員の複素環式環で置換されるフェニル、ベ
ンゾイル、ベンゾイルメチル、ベンジルカルボニル、フ
ェニルアミノカルボニル、フェニルエチルおよびフェノ
キシカルボニルから独立に選ばれる１個以上の置換基、
好ましくは０個から２個の置換基で任意に置換されても
良く、ここで、前述の置換基のいずれのフェニル部分
も、ハロ、（Ｃ_１−Ｃ_３）アルキル、（Ｃ_１−Ｃ_３）ア
ルコキシ、ニトロ、アミノ、シアノ、ＣＦ_３およびＯＣ
Ｆ_３から独立に選ばれる１個以上の置換基、好ましくは
０個から２個の置換基で任意に置換されても良く；ここ
で、これらのピペラジン、ピペリジン、アゼチジンおよ
びピロリジン環並びにこれらのアザ二環式環系は、ＮＲ
^３Ｒ^４環の窒素原子または利用可能な結合部位を有する
このような環のいずれかの他の原子の位置で−（Ｃ_０−
Ｃ_４）アルキル−Ｏ−（ここで、この−（Ｃ_０−Ｃ_４）
アルキル−Ｏ−の酸素は、構造式Ｉで述べた酸素原子で
ある）に結合することができ；またはＧは、一般式Ａの
基であり

【化２】 ｛ここで、Ｚは、窒素またはＣＨであり、ｎは、０また
は１であり、ｑは、０、１、２、または３であり、そし
てｐは、０、１または２である｝；そして上記構造式Ｉ
で述べた２−アミノピペリジン環は、

【化３】 または

【化４】 で任意に置換することができる］。

【００２１】本発明は、また、一般式Ｉの化合物の薬学
的に許容することのできる酸付加塩に関する。本発明の
前述の塩基化合物の薬学的に許容することのできる酸付
加塩を調製するのに用いる酸は、無毒の酸付加塩、即
ち、塩酸塩、臭化水素酸塩、沃化水素酸塩、硝酸塩、硫
酸塩、重硫酸塩、燐酸塩、酸性燐酸塩、酢酸塩、乳酸
塩、クエン酸塩、酸性クエン酸塩、酒石酸塩、重酒石酸
塩、コハク酸塩、マレイン酸塩、フマル酸塩、グルコン
酸塩、糖酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタ
ンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ−トルエン
スルホン酸塩およびパモ酸塩［即ち、１，１´−メチレ
ン−ビス−（２−ヒドロキシ−３−ナフトエ酸塩）］の
ような薬学的に許容することのできるアニオンを含有す
る塩を形成するものである。

【００２２】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛には、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分又は
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含
まれる。

【００２３】本明細書で用いる用語゛一個以上の置換基゛
とは、１個から、利用可能な結合部位数に基づいて可能
な最大数の置換基に等しい数の置換基を指す。

【００２４】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛には、クロロ、フルオロ、ブロモおよびヨードが
含まれる。

【００２５】本発明の化合物の例は、一般式Ｉの化合物
及びそれらの薬学的に許容することのできる塩である
｛ここで、Ｇは、Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）（Ｃ_０−Ｃ_４）ア
ルキルであり、Ｎ（Ｒ^３）（Ｒ^４）は、アミノ、ジメチ
ルアミノ、メチルベンジルアミノ、（Ｃ_１−Ｃ_４）アル
キルアミノ、ジ−［（Ｃ_１−Ｃ_４）アルキル］アミノま
たは以下の基：

【化５】

【化６】 の一つである｝。

【００２６】一般式Ｉの好ましい化合物としては、Ｒ^２
が水素であり、Ｒ^１が（Ｃ_１−Ｃ_３）アルコキシであ
り、一般式Ｉのピリジン環に相対してオルトの位置にあ
るものが挙げられる。

【００２７】本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物
（ここで、Ｇは、Ｚが窒素である上記で定義した通りの
一般式Ａの基である）に関する。

【００２８】本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物
（ここで、Ｒ^１およびＲ^２は、（Ｃ_１−Ｃ_２）アルコキ
シから独立に選ばれる）に関する。

【００２９】本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物
（ここで、Ｇは、Ｚが窒素であり、ｐおよびｎのそれぞ
れが１であり、そしてｑが２である、上記で定義した通
りの一般式Ａの基である）に関する。

【００３０】本発明の別の態様は、一般式Ｉの化合物
（ここで、上記一般式Ｉで述べた２−アミノピリジン環
は、存在する）に関する。

【００３１】本明細書で用いる用語゛治療する゛は、用語
゛治療する゛が当てはまる障害もしくは症状、又はこのよ
うな障害もしくは症状の一つ以上の症候のいずれかの緩
和もしくは予防、又はこれらの進行の遅延もしくは逆転
を指す。本明細書で用いる用語゛治療゛は、用語゛治療す
る゛が上記で定義されている、傷害または症状を治療す
る行為を指す。

【００３２】本発明の方法および医薬組成物には、ＮＭ
ＤＡ受容体アンタゴニストが、一般式ＩＩの選択的ＮＭ
ＤＡ受容体アンタゴニスト

【化７】 または薬学的に許容することのできるその酸付加塩であ
る上述の方法および医薬組成物が含まれる［ここで、
（ａ）Ｒ^２およびＲ^５は、分かれており、Ｒ^１、Ｒ^２、
Ｒ^３およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ
_６）アルキル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＨまたはＯＲ^７であ
り、そしてＲ^５は、メチルまたはエチルであり；または
（ｂ）Ｒ^２およびＲ^５は結合して

【化８】 になり、クロマン−４−オール環を形成し、Ｒ^１、Ｒ^３
およびＲ^４は、それぞれ独立に、水素、（Ｃ_１−Ｃ_６）
アルキル、ハロ、ＣＦ_３、ＯＨまたはＯＲ^７であり；Ｒ
^６は、

【化９】 または

【化１０】 であり；Ｒ^７は、メチル、エチル、イソプロピルまたは
ｎ−プロピルであり；Ｒ^８は、（Ｃ_１−Ｃ_６）アルキ
ル、ハロおよびＣＦ_３から独立に選ばれる３個までの置
換基で任意に置換されても良いフェニルであり；Ｘは、
Ｏ、Ｓまたは（ＣＨ_２）_ｎであり；そしてｎは、０、
１、２、または３である］。

【００３３】一般式ＩＩの化合物は、米国特許第５，１
８５，３４３号；第５，２７２，１６０号；第５，３３
８，７５４号；第５，３５６，９０５号；および第６，
０４６，２１３号（それぞれ、１９９３年２月９日、１
９９３年１２月２１日、１９９４年８月１６日、１９９
４年１０月１８日、および２０００年４月４日に発行さ
れた）；米国特許出願番号０８／２９２，６５１（１９
９４年８月１８日に出願された）、０８／１８９，４７
９（１９９４年１月３１日に出願された）および０９／
０１１，４２６（１９９６年６月２０日に出願され
た）；米国を指定するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ
９５／００３９８（１９９５年５月２６日に出願され
た）（ＷＯ９６／３７２２２に相当）；ならびに米国を
指定するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３
８０（１９９５年５月１８日に出願された）（ＷＯ９６
／０６０８１に相当）に述べられている。前述の全ての
特許、米国特許出願物およびＰＣＴ国際出願物は、参照
によりそれらの全体を本明細書に含めるものとする。

【００３４】本発明の方法および医薬組成物に用いるの
に好ましい化合物には、Ｒ^２およびＲ^５が、分かれてお
り；Ｒ^２およびＲ^３が、水素であり；Ｒ^６が

【化１１】 であり；そしてＲ^８が、フェニル、４−ハロフェニルま
たは４−トリフルオロメチルフェニルである、一般式Ｉ
の化合物が含まれる。この群の中で、更に特定の好まし
い化合物は、Ｒ^５が、１Ｓ^＊，２Ｓ^＊相対的立体化学：

【化１２】 を有するメチルであるものである。本発明の方法および
医薬組成物に用いるのに好ましい他の化合物には、Ｒ^２
およびＲ^５が、結合し

【化１３】 になり、クロマン−４−オール環を形成する、一般式Ｉ
の化合物が含まれる。この群の中で、やはり好ましい化
合物には、このクロマン−４−オール環のＣ−３および
Ｃ−４位が、３Ｒ^＊，４Ｓ^＊相対的立体化学：

【化１４】 を有する化合物が含まれる。この群の中で、やはり好ま
しい化合物には、Ｒ^６が

【化１５】 であり；そしてＲ^８が、フェニルまたは４−ハロフェニ
ルである化合物が含まれる。

【００３５】一般式ＩＩの化合物は、キラル中心を有し
てもよく、従って、異なる鏡像異性およびジアステレオ
マー形態で存在することができる。本発明は、一般式Ｉ
の化合物の全ての光学異性体および全ての立体異性体並
びにその混合物を用いる上記治療法並びにそれらを含む
上記医薬組成物に関する。

【００３６】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛アルキル゛には、直鎖、分枝鎖もしくは環式鎖部分又は
その組み合わせを有する飽和した一価の炭化水素基が含
まれる。

【００３７】本明細書で用いる用語゛一個以上の置換基゛
とは、１個から、利用可能な結合部位数に基づいて可能
な最大数の置換基に等しい数の置換基を指す。

【００３８】特に断らない限り、本明細書で用いる用語
゛ハロ゛および゛ハロゲン゛には、クロロ、フルオロ、ブロ
モおよびヨードが含まれる。

【００３９】上記一般式ＩＩには、一個以上の水素、炭
素または他の原子が、その同位体により置換されている
という事実を除いては記述されたものと同一である化合
物が含まれる。このような化合物は、代謝薬物動態研究
および結合測定の調査および診断道具として有用である
かもしれない。

【００４０】本発明の方法および医薬組成物に用いるの
に特に好ましい一般式ＩＩのＮＭＤＡ受容体アンタゴニ
ストは、以下のものである：（＋）−（１Ｓ，２Ｓ）−
１−（４−ヒドロキシ−フェニル）−２−（４−ヒドロ
キシ−４−フェニルピペリジノ）−１−イル）−１−プ
ロパノール；（１Ｓ，２Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−
３−メトキシフェニル）−２−（４−ヒドロキシ−４−
フェニルピペリジノ）−１−プロパノール；（１Ｓ，２
Ｓ）−１−（４−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）−
２−ヒドロキシ−４−フェニル（ピペリジノ）−１−プ
ロパノールおよび（３Ｒ，４Ｓ）−３−（４−（４−フ
ルオロフェニル）−４−ヒドロキシピペリジン−１−イ
ル）−クロマン−４，７−ジオール。

【００４１】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に
（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；および（ｂ）Ｌ−ドーパまたは薬学的に
許容することのできるその塩；（ここで、上記活性物質
゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経変性
疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を投与
することを含む、この哺乳類における脳卒中、血液量減
少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬
化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイ
マー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性
脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成
る群から選ばれる神経変性疾患を治療する方法に関す
る。

【００４２】本発明は、また、 （ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩； （ｂ）Ｌ−ドーパまたは薬学的に許容することのできる
その塩； （ｃ）薬学的に許容することのできる担体（ここで、上
記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせ
をそのような傷害の治療に効果的にならしめる量でその
ような組成物中に存在する）を含む、ヒトを含む哺乳類
における脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニ
ューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼
吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病お
よびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾
患を治療するための医薬組成物に関する。

【００４３】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）ナトリウムチャンネルアンタゴニストまたは薬学
的に許容することのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−Ｎ
ＯＳ阻害剤または薬学的に許容することのできるその
塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の
物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的になら
しめる量で存在する）を投与することを含む、この哺乳
類における脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショ
ック、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；
ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型
呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病
およびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性
疾患を治療する方法に関する。

【００４４】本発明は、また、（ａ）ナトリウムチャン
ネルアンタゴニストまたは薬学的に許容することのでき
るその塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容
することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容す
ることのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、２種の物質の組み合わせをそのような傷害の治療に
効果的にならしめる量でそのような組成物中に存在す
る）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量
減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性
硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハ
イマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急
性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から
成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医薬
組成物に関する。

【００４５】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なナトリウムチャンネル遮
断化合物（即ち、ナトリウムチャンネルアンタゴニス
ト）の例は、アジマリン、プロカインアミド、フレカイ
ニドおよびリルゾールである。

【００４６】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）カルシウムチャンネルアンタゴニストまたは薬学
的に許容することのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−Ｎ
ＯＳ阻害剤または薬学的に許容することのできるその
塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の
物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的になら
しめる量で存在する）を投与することを含む、この哺乳
類における脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショ
ック、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；
ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型
呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病
およびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性
疾患を治療する方法に関する。

【００４７】本発明は、また、（ａ）カルシウムチャン
ネルアンタゴニストまたは薬学的に許容することのでき
るその塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容
することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容す
ることのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、２種の物質の組み合わせをそのような傷害の治療に
効果的にならしめる量でそのような組成物中に存在す
る）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量
減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性
硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハ
イマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急
性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から
成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医薬
組成物に関する。

【００４８】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なカルシウムチャンネル遮
断化合物（即ち、カルシウムチャンネルアンタゴニス
ト）の例は、ジルチアゼム、オメガ−コノトキシンＧＶ
ＩＡ、メトキシベラパミル、アムロジピン、フェロジピ
ン、ラシジピンおよびミベフラジルである。

【００４９】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）カリウムチャンネルを開く化合物または薬学的に
許容することのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ
阻害剤または薬学的に許容することのできるその塩；
（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質
の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的にならしめ
る量で存在する）を投与することを含む、この哺乳類に
おける脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニ
ューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼
吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病お
よびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾
患を治療する方法に関する。

【００５０】本発明は、また、（ａ）カリウムチャンネ
ルを開く化合物または薬学的に許容することのできるそ
の塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容する
ことのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容するこ
とのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、
２種の物質の組み合わせをそのような傷害の治療に効果
的にならしめる量でそのような組成物中に存在する）を
含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量減少性
ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医薬組成
物に関する。

【００５１】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なカリウムチャンネルオー
プナーの例は、ジアゾキシド、フルピルチン、ピナシジ
ル、レブクロマカリム、リルマカリム、クロマカリム、
ＰＣＯ−４００（J. Vasc. Res., Nov.-Dec. 1999, 36
(6), 516-23）およびＳＫＰ−４５０（２−［２´´
（１´´，３´´−ジオキソロン）−２−メチル］−４
−（２´−オキソ−１´−ピロリジニル）−６−ニトロ
−２Ｈ−１−ベンゾピラン）である。

【００５２】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）ドーパミンアゴニストまたは薬学的に許容するこ
とのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤また
は薬学的に許容することのできるその塩；（ここで、上
記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせ
を神経変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在す
る）を投与することを含む、この哺乳類における脳卒
中、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障
害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒
性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（Ａ
ＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキ
ンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾患を治療す
る方法に関する。

【００５３】本発明は、また、（ａ）ドーパミンアゴニ
ストまたは薬学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；および（ｃ）薬学的に許容することので
きる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の
物質の組み合わせをそのような傷害の治療に効果的にな
らしめる量でそのような組成物中に存在する）を含む、
ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量減少性ショッ
ク、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、エイ
ズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭
部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、
ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群から選
ばれる神経変性疾患を治療するための医薬組成物に関す
る。

【００５４】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なドーパミンアゴニストの
例は、ロピノールである。カルビドパまたはベンセラジ
ドのようなＬ−ドーパデカルボキシラーゼ阻害剤と組み
合わせたＬ−ドーパ、ブロモクリプチン、ジヒドロエル
ゴクリプチン、エチスレルギン、ＡＦ−１４、アラプチ
ド、ペルゴリド、ピリベジル、Ａ−６８９３９、Ａ−７
７６３６、ジヒドレキシンおよびＳＫＦ−３８３９３の
ようなドーパミンＤ１受容体アゴニスト；カルベルゴリ
ン、リスリド、Ｎ−０４３４、ナキサゴリド、ＰＤ−１
１８４４０、プラミペキソール、キンピロールおよびロ
ピニロールのようなドーパミンＤ２受容体アゴニスト；
ドーパミン／β−アドレナリン受容体アゴニスト例えば
ＤＰＤＭＳおよびドペキサミン；ドーパミン／５−ＨＴ
取り込み阻害剤／５−ＨＴ−１Ａアゴニスト例えばロキ
シンドール；ドーパミン／アヘン類受容体アゴニスト例
えばＮＩＨ−１０４９４；α２−アドレナリンアンタゴ
ニスト／ドーパミンアゴニスト例えばテルグリド；α２
−アドレナリンアンタゴニスト／ドーパミンＤ２アゴニ
スト例えばエルゴリンおよびタリペキソール；ＧＢＲ−
１２９０９、ＧＢＲ−１３０６９、ＧＹＫＩ−５２８９
５、およびＮＳ−２１４１のようなドーパミン取り込み
阻害剤；セレギリン、Ｎ−（２−ブチル）−Ｎ−メチル
プロパルギルアミン、Ｎ−メチル−Ｎ−（２−ペンチ
ル）プロパルギルアミン、ＡＧＮ−１１３３、麦角誘導
体、ラザベミド、ＬＵ−５３４３９、ＭＤ−２８００４
０およびモフェギリン(mofegiline)のようなモノアミン
オキシダーゼ−Ｂ阻害剤；ならびにＣＧＰ−２８０１４
のようなＣＯＭＴ阻害剤。

【００５５】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター（例えば、Ｇ
ＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト）または薬学的に許容する
ことのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤ま
たは薬学的に許容することのできるその塩；（ここで、
上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わ
せを神経変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在
する）を投与することを含む、この哺乳類における脳卒
中、血液量減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障
害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒
性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（Ａ
ＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキ
ンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾患を治療す
る方法に関する。

【００５６】本発明は、また、（ａ）ＧＡＢＡ−Ａ受容
体モジュレーター（例えば、ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニ
スト）または薬学的に許容することのできるその塩；
（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；および（ｃ）薬学的に許容することので
きる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の
物質の組み合わせをそのような傷害の治療に効果的にな
らしめる量でそのような組成物中に存在する）を含む、
ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量減少性ショッ
ク、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、エイ
ズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭
部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、
ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群から選
ばれる神経変性疾患を治療するための医薬組成物に関す
る。

【００５７】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なＧＡＢＡ−Ａ受容体モジ
ュレーターの例は、クロメチアゾール；ＩＤＤＢ；ガボ
キサドール（４，５，６，７−テトラヒドロイソオキサ
ゾロ［５，４−ｃ］ピリジン−３−オール）；ガナキソ
ロン（３α−ヒドロキシ−３β−メチル−５α−プレグ
ナン−２０−オン）；フェンガビン（２−［（ブチルイ
ミノ）−（２−クロロフェニル）メチル］−４−クロロ
フェノール）；２−（４−メトキシフェニル）−２，
５，６，７，８，９−ヘキサヒドロ−ピラゾロ［４，３
−ｃ］シンノリン−３−オン；７−シクロブチル−６−
（２−メチル−２Ｈ−１，２，４−トリアゾール−３−
イルメトキシ）−３−フェニル−１，２，４−トリアゾ
ロ［４，３−ｂ］ピリダジン；（３−フルオロ−４−メ
チルフェニル）−Ｎ−（｛１−［（２−メチルフェニ
ル）メチル］−ベンゾイミダゾール−２−イル｝メチ
ル）−Ｎ−ペンチルカルボキサミド；および３−（アミ
ノメチル）−５−メチルヘキサン酸である。

【００５８】本発明の医薬組成物および方法に用いるこ
とのできるＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターの別の例
は、以下のものに述べられているものである：１９９９
年５月２７日に公開された世界特許出願ＷＯ９９／２５
３５３；１９９６年８月２９日に公開された世界特許出
願ＷＯ９６／２５９４８；１９９９年７月２９日に公開
された世界特許出願ＷＯ９９／３７３０３；１９９９年
７月２０日に発行された米国特許第５，９２５，７７０
号；１９９３年６月１日に発行された米国特許第５，２
１６，１５９号；１９９２年７月１４日に発行された米
国特許第５，１３０，４３０号；１９９９年７月２０日
に発行された米国特許第５，９２５，７７０号；および
１９９９年３月４日に公開された世界特許出願ＷＯ９９
／１０３４７。

【００５９】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）ＴＰＡまたは薬学的に許容することのできるその
塩；および（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容
することのできるその塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛
および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経変性疾患
の治療に効果的にならしめる量で存在する）を投与する
ことを含む、この哺乳類における脳卒中、血液量減少性
ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
群から選ばれる神経変性疾患を治療する方法に関する。

【００６０】本発明は、また、（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）Ｔ
ＰＡまたは薬学的に許容することのできるその塩；およ
び（ｃ）薬学的に許容することのできる担体（ここで、
活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを
そのような傷害の治療に効果的にならしめる量でそのよ
うな組成物中に存在する）を含む、ヒトを含む哺乳類に
おける脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニ
ューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼
吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病お
よびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾
患を治療するための医薬組成物に関する。

【００６１】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）ＡＭＰＡ／カイニン酸受容体を拮抗する化合物ま
たは薬学的に許容することのできるその塩；および
（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、２種の物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効
果的にならしめる量で存在する）を投与することを含
む、この哺乳類における脳卒中、血液量減少性ショッ
ク、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、エイ
ズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭
部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、
ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群から選
ばれる神経変性疾患を治療する方法に関する。

【００６２】本発明は、また、（ａ）ＡＭＰＡ／カイニ
ン酸受容体を拮抗する化合物または薬学的に許容するこ
とのできるその塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学
的に許容することのできるその塩；および（ｃ）薬学的
に許容することのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛お
よび゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせをそのような傷害
の治療に効果的にならしめる量でそのような組成物中に
存在する）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、
血液量減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、
多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、ア
ルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤ
Ｓ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソ
ン病から成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するた
めの医薬組成物に関する。

【００６３】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なＡＭＰＡ／カイニン酸受
容体拮抗化合物の例は、６−シアノ−７−ニトロキノキ
サリン−２，３−ジオン（ＣＮＱＸ）；６−ニトロ−７
−スルファモイルベンゾ［ｆ］キノキサリン−２，３−
ジオン（ＮＢＱＸ）；６，７−ジニトロキノキサリン−
２，３−ジオン（ＤＮＱＸ）；１−（４−アミノフェニ
ル）−４−メチル−７，８−メチレンジオキシ−５Ｈ−
２，３−ベンゾジアゼピン塩酸塩；および２，３−ジヒ
ドロキシ−６−ニトロ−７−スルファモイルベンゾ
［ｆ］キノキサリンである。

【００６４】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）マトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤または
薬学的に許容することのできるその塩；および（ｂ）Ｎ
−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することのできるそ
の塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種
の物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的にな
らしめる量で存在する）を投与することを含む、この哺
乳類における脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性シ
ョック、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴
呆；ニューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成
人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチント
ン病およびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経
変性疾患を治療する方法に関する。

【００６５】本発明は、また、（ａ）マトリックス−メ
タロプロテアーゼ阻害剤または薬学的に許容することの
できるその塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に
許容することのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許
容することのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および
゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせをそのような傷害の治
療に効果的にならしめる量でそのような組成物中に存在
する）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液
量減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発
性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツ
ハイマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、
急性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病か
ら成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医
薬組成物に関する。

【００６６】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なマトリックス−メタロプ
ロテアーゼ阻害剤の例は、４−［４−（４−フルオロフ
ェノキシ）ベンゼンスルホニルアミノ］テトラヒドロピ
ラン−４−カルボン酸ヒドロキシアミド；５−メチル−
５−（４−（４´−フルオロフェノキシ）−フェノキ
シ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；５−ｎ−ブ
チル−５−（４−（４´−フルオロフェノキシ）−フェ
ノキシ）−ピリミジン−２，４，６−トリオン；および
プリノミスタットである。

【００６７】本発明は、また、ヒトを含む哺乳類に （ａ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤または薬学的
に許容することのできるその塩；および（ｂ）Ｎ−ＮＯ
Ｓ阻害剤または薬学的に許容することのできるその塩；
（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質
の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的にならしめ
る量で存在する）を投与することを含む、この哺乳類に
おける脳卒中、血液量減少性ショック、外傷性ショッ
ク、再灌流障害、多発性硬化症、エイズ、連合痴呆；ニ
ューロン毒性、アルツハイマー病、頭部損傷、成人型呼
吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄損傷、ハンチントン病お
よびパーキンソン病から成る群から選ばれる神経変性疾
患を治療する方法に関する。

【００６８】本発明は、また、（ａ）アセチルコリンエ
ステラーゼ阻害剤または薬学的に許容することのできる
その塩；（ｂ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容す
ることのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容する
ことのできる担体（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
は、２種の物質の組み合わせをそのような傷害の治療に
効果的にならしめる量でそのような組成物中に存在す
る）を含む、ヒトを含む哺乳類における脳卒中、血液量
減少性ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性
硬化症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハ
イマー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急
性脊髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から
成る群から選ばれる神経変性疾患を治療するための医薬
組成物に関する。

【００６９】上述のような本発明の方法および医薬組成
物に用いることのできる適切なアセチルコリンエステラ
ーゼ阻害剤の例は、ドネピジル１−（２−メチル−１Ｈ
−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；
１−（２−フェニル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン；１−（１−エチル−２−メチ
ル−１Ｈ−ベンゾイミダゾール−５−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾリル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン；１−（２−メチル−６−ベンゾチアゾ
リル）−３−［１−［（２−メチル−４−チアゾリル）
メチル］−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−
（５−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−
［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−
プロパノン；１−（６−メチル−ベンゾ［ｂ］チエン−
２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−１−プロパノン；１−（３，５−ジメチル
−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；
１−（ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン；１−（ベンゾフラン−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン；１−（１−フェニルスルホニル−６−メチル−イ
ンドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）
−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−メ
チル−インドール−２−イル）−３−［１−（フェニル
メチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−
（１−フェニルスルホニル−５−アミノ−インドール−
２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−１−プロパノン；１−（５−アミノ−イン
ドール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］−１−プロパノン；および１−（５
−アセチルアミノ−インドール−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノンである。１−（６−キノリル）−３−［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノ
ン；１−（５−インドリル）−３−［１−（フェニルメ
チル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−
（５−ベンゾチエニル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６
−キナゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−ベンゾオ
キサゾリル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］−１−プロパノン；１−（５−ベンゾフラ
ニル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン；１−（５−メチル−ベンゾイ
ミダゾール−２−イル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６
−メチル−ベンゾイミダゾール−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン；１−（５−クロロ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−
イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジ
ニル］−１−プロパノン；１−（５−アザインドール−
２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］−１−プロパノン；１−（６−アザベンゾ
［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（１
Ｈ−２−オキソ−ピロロ［２´，３´，５，６］ベンゾ
［ｂ］チエノ−２−イル）−３−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６
−メチル−ベンゾチアゾール−２−イル）−３−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロパ
ノン；１−（６−メトキシ−インドール−２−イル）−
３−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−
１−プロパノン；１−（６−メトキシ−ベンゾ［ｂ］チ
エン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４
−ピペリジニル］−１−プロパノン；１−（６−アセチ
ルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエン−２−イル）−３−［１
−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］−１−プロ
パノン；１−（５−アセチルアミノ−ベンゾ［ｂ］チエ
ン−２−イル）−３−［１−（フェニルメチル）−４−
ピペリジニル］−１−プロパノン；６−ヒドロキシ−３
−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニ
ル］エチル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール；５−
メチル−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピ
ペリジニル］エチル］−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル；６−メトキシ−３−［２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール；６−アセトアミド−３−［２−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−
１，２−ベンゾイソオキサゾール；６−アミノ−３−
［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール；６−（４
−モルホリニル）−３−［２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンゾイ
ソオキサゾール；５，７−ジヒドロ−３−［２−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６
Ｈ−ピロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサ
ゾール−６−オン；３−［２−［１−（フェニルメチ
ル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２−ベンゾイ
ソチアゾール；３−［２−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］エテニル］−１，２−ベンゾイソオ
キサゾール；６−フェニルアミノ−３−［２−［１−
（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−
１，２−ベンゾイソオキサゾール；６−（２−チアゾリ
ル）−３−［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペ
リジニル］エチル］−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル；６−（２−オキサゾリル）−３−［２−［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−１，２
−ベンゾイソオキサゾール；６−ピロリジニル−３−
［２−［１−（フェニルメチル）−４−ピペリジニル］
エチル］−１，２−ベンゾイソオキサゾール；５，７−
ジヒドロ−５，５−ジメチル−３−［２−［１−（フェ
ニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−６Ｈ−ピ
ロロ［４，５−ｆ］−１，２−ベンゾイソオキサゾール
−６−オン；６，８−ジヒドロ−３−［２−［１−（フ
ェニルメチル）−４−ピペリジニル］エチル］−７Ｈ−
ピロロ［５，４−ｇ］−１，２−ベンゾイソオキサゾー
ル−７−オン；３−［２−［１−（フェニルメチル）−
４−ピペリジニル］エチル］−５，６，８−トリヒドロ
−７Ｈ−イソオキサゾロ［４，５−ｇ］−キノリン−７
−オン；１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジン、１−
ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−１−インダノ
ン）−２−イリデニル）メチルピペリジン、１−ベンジ
ル−４−（（５−メトキシ−１−インダノン）−２−イ
ル）メチルピペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６
−ジエトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピ
ペリジン、１−ベンジル−４−（（５，６−メチレンジ
オキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジ
ン、１−（ｍ−ニトロベンジル）−４−（（５，６−ジ
メトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリ
ジン、１−シクロヘキシメチル−４−（（５，６−ジメ
トキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペリジ
ン、１−（ｍ−フルオロベンジル）−４−（（５，６−
ジメトキシ−１−インダノン）−２−イル）メチルピペ
リジン、１−ベンジル−４−（（５，６−ジメトキシ−
１−インダノン）−２−イル）プロピルピペリジン、お
よび１−ベンジル−４−（（５−イソプロポキシ−６−
メトキシ−１−インダノン）−２−イル）プロピルピペ
リジン。

【００７０】本発明の方法および医薬組成物に用いるこ
とのできるＮ−ＮＯＳ阻害化合物の例は、１９９７年８
月２７日に出願され゛縮合環置換基を有する２−アミノ
ピリジン類゛と題されている米国仮出願６０／０５７０
９４；米国を指定し、そして仮出願６０／０５７０９４
から優先権を主張している１９９８年５月５日に出願さ
れた同じ表題を有するＰＣＴ出願物；米国を指定し、そ
して１９９７年１０月９日に公開されたＰＣＴ特許出願
ＷＯ９７／３６８７１号；１９９７年８月２８日に出願
された゛６−フェニルピリジン−２−イル−アミン誘導
体゛と題されたジョンＡ．ロウ，ＩＩＩの米国仮特許出
願６０／０５７７３９；米国を指定し、そして１９９８
年１月２９日に出願された゛４−アミノ−６−（２−置
換−４−フェノキシ）−置換−ピリジン類゛と題された
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９８／００１１２；米国を
指定し、そして１９９７年１１月１７日に出願された゛
６−フェニルピリジル−２−アミン誘導体゛と題された
ＰＣＴ特許出願ＰＣＴ／ＩＢ９７／０１４４６；および
１９９８年６月３日に出願された゛縮合環置換基を有す
る２−アミノピリジン類゛と題されたジョンＡ．ロウ，
ＩＩＩの米国仮出願物に述べられているものである。前
述の特許出願物は、参照によりそれらの全体を本明細書
に含めるものとする。

【００７１】一般式ＩＩのＮＭＤＡアンタゴニストは、
容易に調製される。Ｒ^２およびＲ^５が結合してクロマン
−４−オール環を形成し、そしてＲ^１、Ｒ^３およびＲ^５
が水素である一般式ＩＩの化合物は、上記で言及した米
国特許第５，３５６，９０５号に述べられた一つ以上の
合成法により調製することができる。Ｒ^２およびＲ^５が
分かれており、そしてＲ^１、Ｒ^２、Ｒ^３およびＲ^４が水
素である一般式Ｉの化合物は、それらの全てが上記で言
及されている米国特許第５，１８５，３４３号、第５，
２７２，１６０号および第５，３３８，７５４号に述べ
られた一つ以上の合成法により調製することができる。
一般式Ｉの化合物は、それらの全てが上記で言及されて
いる、米国特許出願番号０８／２９２，６５１、０８／
１８９，４７９および０９／０１１，４２６；米国を指
定するＰＣＴ国際出願番号ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３９
８（１９９５年５月２６日に出願された）（ＷＯ９６／
３７２２２に相当）；ならびに米国を指定するＰＣＴ出
願番号ＰＣＴ／ＩＢ９５／００３８０（１９９５年５月
１８日に出願された）（ＷＯ９６／０６０８１に相当）
に述べられた一つ以上の合成法によっても調製すること
ができる。。

【００７２】本発明は、特許請求した多剤併用薬中のＮ
−ＮＯＳ阻害剤および他の有効成分を、同じ医薬組成物
の一部として共に投与する治療法ならびに、２種の活性
物質を、多剤併用療法の恩恵を得られるように設計され
た適切な薬物投与計画の一部として別々に投与する方法
の両方に関する。適切な薬物投与計画、投与する各薬物
の量、および活性物質の投与間隔は、多剤併用薬に用い
る特定のＮ−ＮＯＳ阻害剤および他の有効成分、用いる
医薬処方物の型、治療する対象者の特性、ならびに治療
する疾患の重篤度に依存する。

【００７３】

【発明の実施の形態】通常、本発明の方法を実施するに
当たり、ドーパミンアンタゴニストは、ドーパミンアン
タゴニスト、症状の重篤度および投与経路に依存する
が、１日当たり約５から約３００ｍｇの範囲の量で平均
的ヒト成人に投与する。アセチルコリンエステラーゼ阻
害剤は、本発明の方法を実施するに当たり、通常、１日
当たり約７から約２，０００ｍｇの範囲の量で平均的ヒ
ト成人に投与する。グリシン部位アンタゴニストを含む
ＮＭＤＡ受容体アンタゴニストは、本発明の方法を実施
するに当たり、通常、１日当たり約２５から約１５００
ｍｇの範囲の量で平均的ヒト成人に投与する。ＡＭＰＡ
／カイニン酸受容体アンタゴニストは、通常、約０．０
１から約１０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の量で平均的ヒ
ト成人に投与する。

【００７４】マトリックス−メタロプロテアーゼ阻害剤
は、本発明の方法を実施するに当たり、通常、約０．１
から約１４０ｍｇ／ｋｇ体重／日の範囲の量で平均的ヒ
ト成人に投与する。

【００７５】Ｌ−ドーパ型化合物は、本発明の方法を実
施するに当たり、通常、約０．０１から約１０ｍｇ／ｋ
ｇ体重／日の範囲の量で平均的ヒト成人に投与する。

【００７６】ＴＰＡ化合物は、本発明の方法を実施する
に当たり、通常、約０．００１から約１ｍｇ／ｋｇ体重
／日の範囲の量で平均的ヒト成人に投与する。

【００７７】Ｎ−ＮＯＳ阻害剤は、本発明の方法を実施
するに当たり、通常、約０．１から約１００ｍｇ／ｋｇ
体重／日の範囲の量で平均的ヒト成人に投与する。

【００７８】ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーター、カル
シウムチャンネルアンタゴニスト、カリウムチャンネル
オープナー、ナトリウムチャンネルアンタゴニストは、
本発明の方法を実施するに当たり、通常、それぞれ、こ
のような物質を単一の活性医薬物質として投与する場合
に用いる範囲内の量で平均的ヒト成人に投与する。この
ような用量については、科学的および医学的文献で、な
らびに医師の机上参考文献(Physician’s Desk Referen
ce)、メディカルエコノミックス社(Medical Economics
Company)、モントベール(Montvale)、Ｎ．Ｊ．の現在の
版（現在第５５版）の食品医薬品庁によりヒトへの使用
が承認されている物質により入手できる。

【００７９】或る場合には、前述の範囲の下限を下回る
用量水準が、非常に適切であるかもしれないし、一方、
別の場合には、更により大きい用量を、有害な副作用を
起こすことなく用いることができるが、但し、このよう
なより大きい用量水準は、１日を通じた投与の初めにい
くつかの小さい量に分割する。

【００８０】本発明の方法および医薬組成物に用いる薬
学的に活性な物質は、経口的に、非経口的に、または局
所的に、単独でまたは薬学的に許容することのできる担
体もしくは希釈剤と組み合わせて投与することができ、
このような投与は、１回または複数回量で行うことがで
きる。更に詳しくは、本発明の治療薬は、種々の異なる
剤形で投与することができる、即ち、錠剤、カプセル
剤、トローチ剤（lozenges）、トローチ剤（troche
s）、ハードキャンディー剤、散剤、スプレー剤、クリ
ーム剤、軟膏剤、坐剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ剤、
ローション剤、膏薬剤、水性懸濁剤、注射用液剤、エリ
キシル剤、シロップ剤等の形態で種々の薬学的に許容す
ることのできる不活性な担体と組み合わせることができ
る。このような担体としては、固形希釈剤または賦形
剤、滅菌水性媒体および種々の非毒性の有機溶媒等が挙
げられる。更には、経口医薬組成物は、適切に甘味付け
および／または着香することができる。通常、本発明の
治療上効果的な化合物は、このような剤形中に約５．０
重量％から約７０重量％の範囲の濃度水準で存在する。

【００８１】経口投与には、デンプン（好ましくはトウ
モロコシ、バレイショまたはタピオカデンプン）、アル
ギン酸および特定の複合珪酸塩類のような種々の崩壊
剤、ならびにポリビニルピロリドン、ショ糖、ゼラチン
およびアラビアゴムのような顆粒化結合剤と共に微結晶
セルロース、クエン酸ナトリウム、炭酸カルシウム、燐
酸二カルシウムおよびグリシンのような種々の医薬品添
加物を含有する錠剤を用いることができる。加えて、ス
テアリン酸マグネシウム、ラウリル硫酸ナトリウムおよ
びタルクのような滑沢剤は、錠剤化目的にしばしば非常
に有用である。同様の型の固形組成物を、ゼラチンカプ
セル剤中の賦形剤として用いることもでき、また、これ
に関連する好ましい材料としては、ラクトース即ち乳糖
ならびに高分子量ポリエチレングリコール類が挙げられ
る。経口投与用に水性懸濁剤および／またはエリキシル
剤を所望である場合、水、エタノール、プロピレングリ
コール、グリセリン及びそれらの種々の組み合わせのよ
うな希釈剤と共に、種々の甘味剤または着香剤、着色剤
または染料、ならびに、そのように所望であれば、乳化
剤および／または懸濁化剤と有効成分を組み合わせるこ
とができる。

【００８２】非経口投与には、ゴマもしくは落花生油、
または水性プロピレングリコールのいずれか中の本発明
により用いられる薬学的に活性な物質の液剤を用いるこ
とができる。水性液剤は、必要であれば適切に緩衝化す
べきであり（好ましくは８より大きいｐＨ）、液体希釈
剤は、初めに等張にすべきである。これらの水性液剤
は、静脈注射目的に好適である。油性液剤は、関節内、
筋肉内および皮下注射目的に好適である。滅菌条件下で
のこれら全ての液剤の調製は、当業者等に周知の標準製
薬技法により容易に達成される。

【００８３】加えて、本発明により用いられる活性物質
を局所的に投与することも可能であり、これは、標準製
薬慣習により、クリーム剤、ゼリー剤、ゲル剤、パスタ
剤、パッチ剤、膏薬剤等により行うことができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/02 Ａ６１Ｐ 9/02 9/10 9/10 11/00 11/00 25/00 25/00 25/14 25/14 25/16 25/16 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ (72)発明者 ロバート アルフレッド ヴォルクマン アメリカ合衆国 06340 コネチカット州 グロトン市 イースタン・ポイント・ロ ード （番地なし） ファイザー・グロー バル・リサーチ・アンド・デベロップメン ト内 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 AA20 MA02 NA05 NA14 ZA011 ZA151 ZA161 ZA221 ZA361 ZA591 ZC022 ZC202 ZC551 ZC751 4C206 AA01 FA56 MA02 MA04 MA11 NA05 NA14 ZA01 ZA15 ZA16 ZA22 ZA36 ZA59 ZC20 ZC55 ZC75

Claims (14)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 哺乳類における神経変性疾患を治療する
   方法であって、このような治療を必要とする当該哺乳類
   にＬ−ドーパ；ナトリウムチャンネルアンタゴニスト；
   選択的Ｎ−メチルＤ−アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容
   体アンタゴニスト；ドーパミンアゴニスト；ＡＭＰＡ／
   カイニン酸受容体アンタゴニスト；カルシウムチャンネ
   ルアンタゴニスト；ＧＡＢＡ−Ａ受容体アゴニスト；ア
   セチル−コリンエステラーゼ阻害剤；マトリックスメタ
   ロプロテアーゼ阻害剤；またはＴＰＡのいずれかと組み
   合わせてＮ−ＮＯＳ阻害剤を投与することを含む、前記
   方法。
2. 【請求項２】 哺乳類における神経変性疾患を治療する
   ための医薬組成物であって、Ｌ−ドーパ；ナトリウムチ
   ャンネルアンタゴニスト；選択的Ｎ−メチルＤ−アスパ
   ラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体アンタゴニスト；ドーパミ
   ンアゴニスト；カリウムチャンネルオープナー；ＡＭＰ
   ／カイニン酸受容体アンタゴニスト；ＧＡＢＡ−Ａ受容
   体アゴニスト；アセチルコリン阻害剤；メタロプロテア
   ーゼ阻害剤；またはＴＰＡのいずれかと組み合わせてＮ
   −ＮＯＳ阻害剤を含む、前記医薬組成物。
3. 【請求項３】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に （ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤または薬学的に許容することの
   できるその塩；および（ｂ）選択的ＮＭＤＡ受容体拮抗
   化合物または薬学的に許容することのできるその塩；
   （ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質
   の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的にならしめ
   る量で存在する）を投与することを含む、前記方法。
4. 【請求項４】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療するための、請求項２
   に記載の医薬組成物であって、（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；（ｂ）選
   択的ＮＭＤＡ受容体拮抗化合物または薬学的に許容する
   ことのできるその塩；および（ｃ）薬学的に許容するこ
   とのできる担体；（ここで、活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
   は、２種の物質の組み合わせをこのような疾患の治療に
   効果的にならしめる量でこのような組成物中に存在す
   る）を含む、前記医薬組成物。
5. 【請求項５】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；および
   （ｂ）Ｌ−ドーパまたは薬学的に許容することのできる
   その塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２
   種の物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的に
   ならしめる量で存在する）を投与することを含む、前記
   方法。
6. 【請求項６】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；および
   （ｂ）ドーパミン受容体または薬学的に許容することの
   できるその塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛
   は、２種の物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効
   果的にならしめる量で存在する）を投与することを含
   む、前記方法。
7. 【請求項７】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；および
   （ｂ）アセチルコリンエステラーゼ阻害剤または薬学的
   に許容することのできるその塩；（ここで、上記活性物
   質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経変
   性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を投
   与することを含む、前記方法。
8. 【請求項８】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；および
   （ｂ）カルシウムチャンネルアンタゴニストまたは薬学
   的に許容することのできるその塩；（ここで、上記活性
   物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経
   変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を
   投与することを含む、前記方法。
9. 【請求項９】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性シ
   ョック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化症、
   エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマー
   病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊髄
   損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る群
   から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記載
   の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害剤
   または薬学的に許容することのできるその塩；および
   （ｂ）ＧＡＢＡ−Ａ受容体モジュレーターまたは薬学的
   に許容することのできるその塩；（ここで、上記活性物
   質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経変
   性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を投
   与することを含む、前記方法。
10. 【請求項１０】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性
    ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
    症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
    ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
    髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
    群から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記
    載の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害
    剤または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｂ）ＴＰＡ化合物または薬学的に許容することのでき
    るその塩；（ここで、上記活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、
    ２種の物質の組み合わせを神経変性疾患の治療に効果的
    にならしめる量で存在する）を投与することを含む、前
    記方法。
11. 【請求項１１】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性
    ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
    症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
    ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
    髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
    群から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記
    載の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害
    剤または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｂ）カリウムチャンネルオープナーまたは薬学的に許
    容することのできるその塩；（ここで、上記活性物質゛
    ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経変性
    疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を投与
    することを含む、前記方法。
12. 【請求項１２】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性
    ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
    症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
    ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
    髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
    群から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記
    載の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害
    剤または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｂ）ＡＭＰ／カイニン酸受容体アンタゴニストまたは
    薬学的に許容することのできるその塩；（ここで、上記
    活性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを
    神経変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在す
    る）を投与することを含む、前記方法。
13. 【請求項１３】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性
    ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
    症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
    ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
    髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
    群から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記
    載の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害
    剤または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｂ）ナトリウムチャンネルアンタゴニストまたは薬学
    的に許容することのできるその塩；（ここで、上記活性
    物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神経
    変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）を
    投与することを含む、前記方法。
14. 【請求項１４】 哺乳類における脳卒中、血液量減少性
    ショック、外傷性ショック、再灌流障害、多発性硬化
    症、エイズ、連合痴呆；ニューロン毒性、アルツハイマ
    ー病、頭部損傷、成人型呼吸疾患（ＡＲＤＳ）、急性脊
    髄損傷、ハンチントン病およびパーキンソン病から成る
    群から選ばれる神経変性疾患を治療する、請求項１に記
    載の方法であって、当該哺乳類に（ａ）Ｎ−ＮＯＳ阻害
    剤または薬学的に許容することのできるその塩；および
    （ｂ）マトリックスメタロプロテアーゼ阻害剤または薬
    学的に許容することのできるその塩；（ここで、上記活
    性物質゛ａ゛および゛ｂ゛は、２種の物質の組み合わせを神
    経変性疾患の治療に効果的にならしめる量で存在する）
    を投与することを含む、前記方法。