MXPA02007155A - Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. - Google Patents

Combinaciones farmaceuticas para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.

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Abstract

Esta invencion se refiere a metodos de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas que comprenden administrar a un paciente necesitado de dicho tratamiento un inhibidor N-NOS en combinacion con: (a) un antagonista de receptor de NMDA; (b) un antagonista de canal de sodio; (c) un inhibidor de acetilcolinesterasa; (d) un agonista de dopamina; (e) un abridor de canal de potasio; (9 un antagonista de receptor de AMPN/cainato; (g) un antagonista de canal de calcio; (h) un modulador de receptor de GABA-A (por ejemplo un agonista de receptor de GABA-A); (i) TPA; (i) un inhibidor de metaloproteasa de matriz o (k) L-dopa. Se describen tambien los compuestos farmaceuticos. -.

Description

COMBINACIONES FARMAGEtMCAS*PARA EL TRATAMIENTÉ DE ENFERMEDADES NEURODEGENERATIVAS Campo de la invención Esta invención se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas, que comprenden administrar a un paciente con necesidad de los mismos, inhibidores selectivos de N-NOS (inhibidores de óxido nítrico síntasa) en GoTribinación con uno o más compuestos que protegen las neuronas de la agresión tó ca, inhiben la reacción inflamatoria después de la lesión cerebral o potencian la reperfusión cerebral.
Más específicamente, esta invención se refiere a métodos de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, dejmencra asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson que comprenden administrar a un paciente necesitado de dicno tratamiento un inhibidor de N-óxido nítrico Síntasa [^?ibidor de N-NOS] en combinación con: (a) L-dopa; (b) un antagonista de canal de s®dio; (c) un antagonista de receptor selectivo de D-aspartato de N-metilo (NMDA); (d) un agonista de dopamina; (e) un abridor de canal de potasio; (f) un antagonista de féceptor de AMPA/cainato; (g) un antagonista de canal de calcio; (h) un modulador de releptor de GABA-A (por ejemplo un agonista de receptor de GABA-A); (i) un inhibidor v¡® ?feetílcolinesterasa; (j) un inhibidor de metaloproteasa de matriz (MMP) o (k) TPA.
Antecedentes de la invención Existen tres isoformas conocidas de NOS, una forma inducible (I-NOS) y dos fofmas constitutivas designadas, respectivamente, como NOS neuronal (N-NOS) y WTS endotelial (E-NOS). Cada una de estas enzimas lleva a cabo la conversión de arginina a citrulina produciendo una molécula de óxido nítrico (NO) en respuesta a diversos estímulos. Se cree que la producción de óxido nítrico (NO) en exceso por la MOS desempeña un papel en la patología de una serie de trastornos y afecciones en mamíferos. Por ejemplo, el NO producido por la I-NOS se cree que desempeña un p$pe\ en enfermedades que implican hipotensión sistémica tales como shock tóxico y terapia con ciertas citoquinas. Se ha mostrado que los pacientes de cáncer tratados CQJ. citoquinas tales como interleuquina 1 (IL-1), interleuquina 2 (IL-2) o factor de necrosis tumoral (TNF) sufren shock inducido por citoquina e hipotensión debido al NO producido por los macrófagos, es decir, NOS inducible (I-NOS), véase Chemical & Enaineering News. Dic. 20, pág. 33 (1993). Los inhibidores de I-NOS pueden revertir esto. Se cree también que la I-NOS desempeña un papel en la patología de enfermedades del sistema nervioso central tales como isquemia. Por ejemplo, la inhibición de l-NOS se ha mostrado que mejora la lesión isquémica cerebral en ratas, véase Am. J. Physiol.. 268, pág. R286 (1995). La supresión de la artritis inducida por coadyuvante mediante la inhibición selectiva de l-NOS se reseña en Eur. J. PF«armacol.. 273, pág. 15-24 (1995).
El NO producido por la N-NOS se cree que desempeña un papel en enfermedades tales como isquemia cerebral, dolor y tolerancia a opiáceos. Por e)@mplo, la inhibición de N-NOS reduce el volumen de infarto después de oclusión de la arteria cerebral media proximal en la rata, véase J. Cerebr. Blood Flow Metab.. 14, pág. 924-929 (1994). La inhibición de N-NOS se ha mostrado también eficaz en la anti nocicepción, como evidencia la actividad en la fase tardía de los ensayos de lamida de pata trasera inducida por formalina y constricción abdominal inducida por ácido, véase Br. J. Pharmacol .. 110, pág. 219-224 (1993). Finalmente, la abstinencia de opiáceos en roedores se ha reseñado que se reduce por inhibición de N-NOS, véase ISfeUropsvchopharmacol.. 13, pág. 269-293 (1995).
La lesión cerebral y en la espina dorsal causada por enfermedades neurodegenerativas a menudo dan como resultado una incapacidad de por vida y una muerte prematura. La causa de la incapacidad y muerte es la desestabilización de la función y la muerte directa de neuronas y otras células del sistema nervioso central. Por lo tanto, se anticipa un evidente beneficio de terapias que reduzcan o prevengan la disfunción neuronal y la muerte después de agresiones isquémicas, hipóxicas o traumáticas al SNC. Una de las causas de la disfunción y muerte neuronal después de agresión al SNC es la toxicidad causada por una prolongada elevación del nivel de glutamato y o? ps aminoácidos excitantes (AAE) y la sobreactivación del subtipo de D-aspartato de ?/-metilo (NMDA) de receptores de glutamato. El glutamato y otros AAE desempeñan ¡Éfeles dobles en el sistema nervioso central como aminoácidos esenciales y neurotransmísores excitantes principales. Existen al menos cuatro tipos de receptores de AAE, específicamente de NMDA, AMPA (ácido 2-amino-3-(metil-3-hidroxiisoxazol-4- il)propanoico), cainato y metabotrópico. Estos receptores de AAE median un amplio intervalo de fenómenos de señalización que tienen impacto en todas las funciones ffs^fflógicas cerebrales. Como neurotransmisores, los AAE se liberan de las terminaciones nerviosas postsinápticas y se vuelven a captar después rápidamente mediante una serie de mecanismos de recaptación celular. Como consecuencia, los niveles fisiológicos de AAE en el parénquima cerebral se mantienen a un nivel bajo. Sin embargo, después de una agresión al SNC, los niveles de AAE en el parénquima aumentan drásticamente y pueden permanecer elevados durante periodos de horas a dias. Esto da como resultado la sobreactivación patológica de los receptores de AAE y la disfunción y muerte neuronal.
Diversas líneas de evidencias sugieren que el subtipo NMDA de receptor de glutamato es el mediador principal de la toxicidad inducida por AAE descrita anteriormente. Las neuronas en cultivo primario son extremadamente sensibles a los efectos tóxicos de la activación del receptor de NMDA y los antagonistas del receptor de NMDA protegen las neuronas cultivadas tanto de la toxicidad por NMDA como por glütamato (Choi ef al., J. Neurosci.. 1988, 8, 185-196; Rosenberg ef al., 1989, Neurosa. Lett. 103. 162). Los receptores de NMDA están implicados también como mediadores de la neurotoxicidad in vivo, puesto que los antagonistas de receptores de NMDA pueden reducir la pérdida neuronal en modelos animales de isquemia focal 1. Neural. Trans.. 1994, 71-79) y trauma cerebral (Bullock ef al., Acta Neurochir.. 199Í2, 5§, 49-55). El efecto neuroprotector de la inhibición del receptor de NMDA se realiza con diversas clases diferentes de compuestos que se dirigen a sitios diferentes en el complejo receptor de NMDA-canal. Estos incluyen antagonistas competitivos en el sitio de unión de glutamato tales como ácido (R,E)-4-(3-fosfonoprop- ^enil)piperazin-2-carboxílico (d-CPPeno) (Lowe ef al., 1994, Neuráchem. Int. 25. 583) y ácido cis-4-fosfonometil-2-piperidincarboxílico (CGS-19.755) (Murphy et al., 1988, Br. J. J harmacol. 95. 932) y antagonistas competitivos en el sitio de unión del coagonista gfteina (Johnson ef al., Nature. 1987, 327, 529-531 ; y Kemp ef al., Trends Pharmacol. §sL 1993 14, 20-25) tales como el ácido 5,7-dicloro-4S-(3-fenilureido)-1, 2,3,4- t©frahídroquinolin-2R-carboxílico (L-689.560) y 5-nitro-6,7-dicloro-1 ,4-dihidro-2,3- q inoxalindiona (ACEA-1021) (Leeson ef al., 1994, J. Méd. Chem, 37. 4053). Se han identificado también compuestos que bloquean el canal iónico abierto por el receptor de NMDA, incluyendo feniciclidina (PCP), (+)-5-metil-10,11-díhidro-5-H- dibenzo[a,d]cicloheptan-5,10-imina (MK-801) (Kemp et al., 1987, Trends in Ng rosci. ±Q, 294) y clorhidrato de C-(1-naftil-?/'-(3-etilfenil)-?/'-metilguanidina (CNS-1102) (Reddy etal., 1994, J. Med Chem. 37. 260). El efecto neuroprotector de los antagonistas de receptor de NMDA en sistemas experimentales ha despertado considerable interés en el potencial terapéutico de este tipo de compuesto. Varios prototipos de antagonista han progresado hasta los ensayos clínicos, especialmente para apoplejía y trauma cerebral (Muir ef al., 1995, Stroke 26. 503-513). Sin embargo, los efectos secundarios a niveles terapéuticos de fármaco han sido un problema significativo que ha lastrado el proceso de desarrollo (Muir ef al., stipra). En particular, tanto los antagonistas competitivos de glutamato como los" agentes bloqueadores de cana* causan efectos cardiovasculares y síntomas psícótioos en el hombre. Aunque la base fisiológica de estos efectos secundarios no se coitiprende todavía, en roedores estos tipos de compuestos causan también r eractividad locomotora y una hiperexcitabilidad neuronal paradójica manifestada por vScuol ¡zación neuronal en el córtex cingulado y retrosplénico (Olney et al., 1991 , S, nce 254. 1515-1518). Los antagonistas en el sitio del coagonista glicina causan menos activación locomotora y no causan vacuolización neuronal a dosis ^F^roprotectoras en roedores, sugiriendo que esta clase de antagonistas puede ser mejor tolerada en el hombre (Kemp ef al., 1993, Trends Pharmacol. Sci 14. 20-25). Desgraciadamente, los problemas fisicoquímicos asociados al núcleo de quinoxalindiona (solubilidad, penetración en el cerebro, unión a proteínas) han lastrado los esfuerzos de llevar adelante esta clase en el campo clínico.
La presente invención se refiere a los beneficios terapéuticos adicionales que pueden obtenerse tratando enfermedades neurodegenerativas con un inhibidor de N- NQS en combinación con otros tipos de compuestos. Estos incluyen compuestos que ppetegen las neuronas de agresión tóxica, que inhiben la reacción inflamatoria después de la lesión cerebral y/o que potencian la reperfusión cerebral. Al reducir las consecuencias patológicas de estos mecanismos adicionales, puede aumentarse el beneficio global de la intervención terapéutica. Además, al inhibir múltiples procesos patológicos, puede proporcionarse un beneficio sinérgico inesperado por encima del qMß puede obtenerse solo con el uso de un inhibidor de N-NOS.
Durante el transcurso de una enfermedad neurodegenerativa, se forman una serie de productos tóxicos que pueden lesionar adicionalmente las células cerebrales rf 4 !onadas por el proceso patológico primario o producir lesiones en células que de ofro modcj escapan a la lesión de la agresión primaria. Estas toxinas incluyen, pero sin limitación: óxido nítrico (NO); otros intermedios reactivos de oxígeno y nitrógeno tales Gomo superóxido y peroxinitrilo; peróxidos de lípidos; TNFa, IL-1 y otras ¡nterleuqtaihas, cítoquinas o quimioquinas; derivados de ciclooxigenasa y lipooxigenasa y otros mediadores de ácidos grasos tales como leucotrienos, glutamato y prostaglandinas; e iones hidrógeno. Al inhibir la formación, acción o aceleración de la eliminación de estas toxinas pueden protegerse las células del SNC de lesiones durante la enfermedad neurodegenerativa. Además, los efectos beneficiosos de inhibir la formación, acción o aceleración de la eliminación de estas toxinas pueden ser aditivos o sinérgicos con los beneficios de inhibir la óxido nítrico síntasa. Los ejemplos de compuestos que inhiben la formación o acción de estas toxinas, o aceleran su eliminación, incluyen, pero sin limitación, L-dopa, un agonista de dopamina, antagonisas de canal de calcio, un M bidor de acetilcolinesterasa, abridores de canal de potasio, TPA, un inhibidor de metaloproteasa de matriz, antagonistas de receptor de AMPA/cainato, antagonistas de canal de calcio, moduladores de receptor GABA-A (por ejemplo agonistas de receptor TABA-A) y antagonistas de receptor selectivos de NMDA.
La formación y liberación de muchas de las toxinas enumeradas anteriormente está desencadenada por mecanismos de señalización fisiológica que se activan patológicamente por enfermedades neurodegeneratvas. La activación de estos mecanismos dé señalización puede dar como resultado también la despolarización celular. Esta despolarización puede desestabilizar la ftomeostasis iónica celular, acelerando la veloGiáad de utilización de energía mientras la célula se esfuerza por mantener la homeostasis, y/o acelerar adicionalmente la velocidad de formación y filtración de toxinas. Así, la inhibición de estos mecanismos de señalización durante la enfermedad neurodegenerativa puede reducir el grado de disfunción y muerte celular. Además, los efectos beneficiosos de inhibir estos mecanismos de señalización puede ser aditivo o sinérgico con los beneficios de inhibir la óxido nítrico síntasa. Estos mecanismos de señalización incluyen, pero sin limitación: receptores de NMDA, otros receptores de AEE tales como AMPA, KA o receptores metabotrópicos; otros canales iónicos abiertos por Igando que potencian la despolarización y/o liberación de toxina; calíales de calcio abiertos por voltaje, incluyendo los de tipos L, P, Q/R, N o T y canales de sodio abiertos por voltaje. Los ejemplos de compuestos que inhiben estas rutas de señalización incluyen, pero sin limitación, antagonistas de receptores de AMPA/cainato, antagonistas de canal de sodio y antagonistas de canal de calcio.
Otro enfoque para inhibir la despolarización celular causada por enfermedades neurodegenerativas y los efectos dañinos resultantes es activar las rutas de señalización que se oponen a las que causan despolarización. De nuevo, los efectos beneficiosos de activar estos mecanismos de señalización pueden ser aditivos o sinérgicos con los beneficios de inhibir la óxido nítrico síntasa. Estos mecanismos <de señalización incluyen, pero sin limitación: activación de receptores de GABAA; adlvación de cañal de potasio abierto por voltaje o ligando; activación de canal de cloruro abierto por voltaje o ligando. Los ejemplos de compuestos que activan estas rulas de señalización incluyen, pero sin limitación, abridores de canal de potasio y agonistas de receptor de GABA-A.
La excesiva despolarización celular y la pérdida de homeostasis iónica pueden conducir a la pérdida de la capacidad de una célula de mantener la integridad físiGa y a la muerte celular consiguiente por un proceso denominado a menudo muerte celular necrótica. Sin embargo, las enfermedades neurodegenerativas pueden inducir también en muchas células la activación de otro mecanismo que causa la muerte celular que se denomina apoptosis. La relación entre la muerte celular necrótica y apoptótica no se comprende totalmente, y en condiciones patológicas tales como las enfermedades neurodegenerativas, tanto los mecanismos necróticos como apoptóticos que condijcen en última instancia a la muerte celular pueden estar activos. Independientemente de lo específico de esta interrelación, se ha sugerido que la inhibición del mecanismo » apoptótico de la muerte celular puede tener un beneficio terapéutico en enfermedades neurodegenerativas. Los efectos beneficiosos de inhibir la apoptosis durante enfermedades neurodegenerativas puede ser aditivo o sinérgico con los beneficios de inhibir la óxido nítrico síntasa. Los mecanismos apoptóticos incluyen, pero sin limitación: activación de los receptores de FAS/TNFa/p75; activación de las caspasas, incluyendo las caspasas 1 a 9; activación de NFKB; activación de las cascadas de señalización de JNK y/o p38 quinasa; inhibición de la desestabilización mitocondrial y de la activación del poro de transición de la permeabilidad mitocondrial y activación de il intracelulares tales como las calpaínas. Los ejemplos de compuestos que inhiben estos mecanismos apoptópticos incluyen, pero sin limitación, inhibidores de caspasa e inhibidores las demás enzimas citadas anteriormente como mediadoras de mecanismos apoptóticos.
Las células del SNC son altamente dependientes de las interacciones célula a aüila y de la interacción con la matriz extracelular para la supervivencia y función apropiadas. Sin embargo, durante las enfermedades neurodegenerativas, estas interacciones a menudo se desestabilizan y esto puede conducir directamente, o contribuir, a la disfunción y muerte celular. Así, las terapias que mantienen la interacción célula a célula y célula a matriz extracelular durante agresiones isquémicas, óxicas o traumáticas al SNC se espera que reduzcan la disfunción y muerte celular. Además, los efectos beneficiosos de las terapias que mantienen la interacción célula a célula y célula a matriz extracelular durante las enfermedades neurodegenerativas pueden ser aditivas o sinérgicas con los beneficios de inhibir un antagonista de N-NOS. Los mecanismos que contribuyen a la desestabilización de la interacción célula a célula y célula a matriz extracelular durante las enfermedades neurodegenerativas isquémicas e hipóxicas incluyen, pero sin limitación, la activación de proteasas que degradan ia matriz extracelular. Estas incluyen, pero sin limitación, metaloproteasas de matriz tales como MMP1 a 13. Los ejemplos de compuestos que inhiben estas eozimas ¡ncluyen, pero sin limitación, aquellos designados en las siguientes patentes y solicitudes de patente: la patente de EE.UU. 5.753.653, expedida el 19 de mayo de 1998; la patente de EE.UU. 5.861.510, expedida el 19 de enero de 1999; la solicitud de tlüit ^.I*Í*M*¿. ,..-,» -...£.--,1. tf^->^^a>tei¿A.A^jJ europea EP 606.046, pt foticada el 13 de julio de 1994; la solicitud de patente europea EP 935.963, publicada al 18 de agosto de 1999; la solicutud de patente PCT Wf 98/34918, publicada el 13 de agosto de 1998; las solicitudes de patente PCT WO 9808825 y WO 98/08815, ambas publicadas el 5 de marzo de 1998; la solicitud de patente PCT WO 98/03516, publicada el 29 de enero de 1998; y la solicitud de patente mvPCT WO 98/337678, publicada el 6 de agosto de 1998. Las patentes y solicitudes de se incorporan a la presente memoria como referencia en su Las enfermedades neurodegenerativas conducen a una respuesta inflamatoria mediada por diversos componentes del sistema inmune innato y adaptativo. Debido a lasaaturaleza del SNC y a su relación única con el sistema inmune, la activación del sistema inmune causada por las enfermedades neurodegenerativas puede exacerbar la disfunción y muerte celular. Los mecanismos mediante los que la activación inmune exacerba la lesión en el SNC son múltiples. Las células inmunes residentes en el SNC, tales como astrocitos y microglía, se activan después de la lesión en el SNC. Además, sé agrupan células inmunes periféricas para entrar en el SNC y activarse también, fifias células incluyen monocitos/macrófagos, neutrófilos y linfocitos T. El agrupamiento y activación de estas células inmunes periféricas en el SNC después de la lesión implica muchos de los mismos mecanismos mediante los que se agrupan y aotjvan estas células en tejido lesionado fuera del SNC. La célula dentro del área de lesión tisular y la vasculatura alrededor del sitio de lesión empiezan a elaborar proteínas que señalan a las células inmunes circulantes en la corriente sanguínea.
?S «células sé 'adhieren después al epüelio vascular y entran en la zona ^alrededor del te^do lesionado. Estas células inmunes activadas potencian entonces muchos de los fenómenos dañinos enumerados anteriormente, incluyendo 1a liberación de una serie de toxinas y la desestabilización de las interacciones célula a célula y célula a *atr¡z extracelular.
Así, la inhibición del agrupamiento de células inmune, de la adherencia a la vasculatura, de la activación y formación y liberación de toxinas y proteasas en respuesta a la enfermedad neurodegenerativa se supone que reduce la disfunción y. -muerte celular causadas por estas agresiones al SNC. Los efectos beneficiosos de - ! inhibir el agrupamiento y activación de células inmunes, y la formación y liberación de ^ toxinas y proteasas durante lesiones isquémicas, hipóxicas o traumáticas en el SNC puede ser aditiva o sinérgica con los beneficios de inhibir la óxido nítrico síntasa neiironal. Los compuestos qu© inhiben el agrupamiento de células inmunes ¡ncluyen, pero sin limitación, agentes antiinflamatorios no esteroideos tales como piroxicam y celecoxib, y también auranofin y metotrexato.
Sumario de la invención Esta invención se refiere a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shóck hlpovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia aslciada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, un mamífero, incluyendo uw (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (b) un compuesto antagonizante selectivo del receptor de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; estando presentes los agentes activos "a" y "b" en cantidades que haceßi la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, iemencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un compuesto antagonizante selectivo del receptor de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; estando presentes los agentes activos "a" y "b" en diéba composición en cantidades que hacen las combinación dé| § dos agentes eficaz para tratar dicho trastorno.
Los ejemplos de compuestos inhibidores de NOS que pueden utilizarse en los procedimientos y c@rn >osiciones farmacéuticas de la presente invención son aquellos designados en: ss citud provisional de EE.UU. 60/057094, que se presentó el 27 dé agosto de 1997 titulada "2-Aminopiridinas que contienen sustituyentes de anBlo condensados"; la solicitud PCT con el mismo título que se presentó el 5 de mayo de 1998, que se refiere a los Estados Unidos y reivindica prioridad de ta solicitud provisional 60/057094; la solicitud de patente PCT WO 97/36871 , que se refiere a los Estados Unidos y se publicó el 9 de octubre de 1997; la solicitud de patente provisional de EE.UU. 60/057739 de John. A. Lowe lll, titulada "Derivados de 6-fenilpiridin-2- ilamina", que se presentó el 28 de agosto de 1997; la solicitud de patente PCT PCT/IB98/00112 titulada "4-Amino-6-(2-sustituido-4-fenoxi)piridinas sustituidas", que se refiere a los Estados Unidos y se presentó el 29 de enero de 1998; la solicitud de patente PCT PCT/IB97/01446 titulada "Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina", que se refiere a los Estados Unidos y se presentó el 17 de noviembre de 1997; y la soBcitud provisional de EE.UU. de John A. Lowe lll, que se presentó el 3 de junio de 1998 tibiada "2-Aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo condensados". Las solicitudes de patente anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Los procedimientos y composiciones farmacéuticas preferidos incluyen los procedimientos y composiciones farmacéuticas anteriormente descritos en los que el inhibidor de N-NOS es de fórmula I en la que R1 y R2 se seleccionan ¡ndependientemente de hidrógeno, halo, hidrox o, atcoxi (Ci-Cd), alquilo (C?-C7), alquenilo (C2-C6) y (C2-C10) alcoxialquilo; y G se selecciona de hidrógeno, alquilo (C-i-Cß), alcox¡(C-?-C6)-alqu¡lo(C?-C3), aminocarbonilalquilo(C?-C3)-, alquilaminocarbonilalquil-(C?-C3)-alquil-(C?-C3)-, di[atquif (CrC3)]aminocarbonilalquil (C1-C3)- y N(R3)(R4)alquil (C0-C4)-, estando seleccionados R3 y R4 independientemente de hidrógeno, alquilo (CrC ), tetrahidronaftafeno y aralquilo, en el que el resto arilo del citado aralquilo es fenilo o naftilo, y el resto alquilo es lineal o ramificado y contiene de 1 a 6 átomos de carbono, y pudiendo estar opcionalmente sustituidos el citado alquilo (CrC ) y el citado tetrahidronaftaleno y el resto arilo del citado aralquilo con uno a tres sustituyentes, preferiblemente de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de halo, nitro, hidroxilo, ciano, amino, alcoxi (CrC4) y alquilamino (C-?-C4); o R3 y R4 forman, junto con el nitrógeno al que están unidos, un anillo de p erazina, piperidina, azetidina o pirrolidina o un sistema de anillo azabicíclico saturado o insaturado que contiene de 6 a 14 miembros de anillo, de 1 a 3 de los duales son nitrógeno, de cero a dos de los cuales son oxígeno y el resto de los cuales son carbono; y pudiendo estar opcionalmente sustituidos los citados anillos de piperazina, p^erádina, azetidina y pirrolidina y los citados sistemas de anillo azabicíclico con uno o ^fás sustituyentes, preferiblemente con de cero a dos sustituyentes, que se seleccionan independientemente de alquilo(CrC6), amino, alquil (C-i-CßJamino, ¡t [di(alquil (C?-C6)]amino, anillos heterocíclicos de 5 a 6 miembros sustituidos con fenilo que contienen de 1 a 4 átomos de anillo de nitrógeno, benzoílo, benzoílmetHo, bencilcarbonilo, fenilaminocarbonilo, feniletilo y fenoxicarbonilo, y pudiendo estar ío opcionalmente sustituidos los restos fenilo de cualquiera de las sustituyentes anteriores con uno o más sustituyentes, preferiblemente con cero a dos sustituyentes, que se seleccionan ¡ndependientemente de halo, alquilo (C-1-C3), alcoxi (C1-C3), nitro, amino, cíano, CF3 y OCF3; y pudiendo estar unidos los citados anillos de piperazina, piperidina, azetidina y 15 pirrolidina y los citados sistemas de anillo azabicíclico a -alquil (C0-C4)-O- (siendo el oxígeno del citado -alquil (Co-C )-O- el átomo de oxígeno descrito en la fórmula estructural I) en un átomo de nitrógeno del anillo NR3R4 o en cualquier otro átomo del cftado anillo con un sitio de unión disponible; o G es un grupo de fórmula A en la que Z es nitrógeno o CH, n es 0 ó 1 , q es 0, 1 , 2 ó 3 y p es 0, 1 ó 2; y pudiendo sustituirse el anillo de 2-aminopiperidina descrito en la estructura 1 anterior por y las sales farmacéuticamente aceptables de dichos compuestos.
La presente invención se refiere también a las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de compuestos de fórmula I. Los ácidos que se utiltean para preparar las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los compuestos básicos anteriormente citados de esta invención son aquellos que forman sales de adición de ácidos no tóxicas, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables tales como sales clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, ácido, acetato, lactato, citrato, citrato ácido, fumarato, gluconato, sacarato, benzoato, metanosulfdjé -.. et&nosulfonato, bencenosulfonato, p-tfjuenosulfonato y pamoato [es decir, 1 ,1-metilen-bis-(2-hidrox t^*fiaftoato)].
La expresión "alquilo", como se utiliza en la pres*e|?te memoria, a menos que se indique otra cosa, ipcluye radicales hidrocarburo monévateRtes saturados con restbá, irteales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los rutemos. La expresión "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente memorias designa una serie de sustituyentes que es igual de 1 al máximo número de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles.
La expresión "halo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se ftdique otra cosa, incluye cloro, flúor, bromo y yodo.
Son ejemplos de compuestos de esta invención los compuestos de fórmiila I y sUs sales farmacéuticamente aceptables en la que G es N(R3)(R4)alquilo (C0-C4) y N(R3)(R4) es amino, dimetilamino, metilbencilamino, alquil (CrC4)amino, di{alquil (Cr enja ino o uno de los siguientes grupos: NH2 Los compuestos preferidos de fórmula I incluyen aquellos en los que R2 es hidrógeno y R1 es alcoxi (C C3) y está en posición orto respecto del anillo de piridlia de fórmula I.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que G es un grupo de fórmula A como se ha descrito anteriormente, en la que Z es nitrógeno.
Otras realizaciones de esta invención se refieren a compuestos de fórmula I en la que R1 y R2 se seleccionan independientemente de alcoxi (CrC2). á i_*.-i,-j,M i.? í . : .. los procedimientos y composiciones farmacéuticas anteriormente descritas en las qµe el antagonista de receptor de NMDA es un antagonista de receptor selectivo de NMDA dé fórmula II >-!.! Í.T.Í?... ?.* mM¡k? - R7 es metHo, etilo, ¡sopropilo o n-propilo; 15 R8 es fenilo opcionalmente sustituido con hasta tres sustituyentes seleccionados de alquilo (d-Ce), halo y CF3; X es O, S o (CH2)n; y ^ ! f n es O, 1 , 2 ó 3.
Los compuestos de fórmula II se describen en las patentes de Estados Unidos 5485.343. 5.272.160, 5.338.754, 5.356.905 y 6.046.213 (que se expidieron, s - respectivamente, el 9 de febrero de 1993, el 21 de diciembre de 1993, el 16 de agosto de 1994, el 18 de octubre de 1994 y el 4 de abril de 2000); las solicitudes de patente de Estados Unidos números de serie 08/292.651 (presentada el 18 de agosto de 1994), 08 189.479 (presentada el 31 de enero de 1994) y 09/011.426 (presentada el 20 de junio de 1996); la solicitud de patente internacional PCT No. PCT/IB95/00398, que se 0 refiere a los Estados Unidos (presentada el 26 de mayo de 1995) (correspondiente^ al documento WO 96/37222); y la solicitud de patente internacional PCT No. PCT/IB95/00380, que se refiere a los Estados Unidos (presentada el 18 de mayo de 19S5) (correspondiente al documento WO 96/06081). Todas las patentes, solicitudes ?f patente de Estados Unidos y solicitudes de patente internacional PCT anteriores se 5 indórporan a la presente memoria como referencia en su totalidad.
Los compuestos preferidos para uso en los procedimientos y composiciones f rmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos de fórmula I en la que R2 y R5 se toman separadamente; R2 y R3 son hidrógeno; R6 es l J i - ...t íí .t.z. JBJMBÉfeil.iiii r?.._..-i. - .. . : ¡í,z-ií?Í ? iÍkt?ít '^íL.lt fenilo, 4-halofenilo o 4-fttiflúormetilfenilo. Dentro de este gpfo, los compiTeslps ^^ ecíficos más preferidos son aquellos en los que R5 es metilo con una estereoquímica relal a*1 S*,2S*: OH Otros compuestos preferidos para uso en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención incluyen aquellos de fórmula I en la que R2 y R5 se toman conjuntamente y son \ C He formando un anillo de croman-4-ol. Dentro de este grupo, los compuestos preferidos incluyen también aquellos en las que las posiciones C3 y C4 del citado anillo de crojnan-4-ol tienen una estereoquímica relativa 3R*,4S*; Dentro de este grupo, los compuestos preferidos incluyen también aquellos en las que R6 es ?? i , y R8 es fenilo o 4-halofenilo.
Los compuestos de fórmula II pueden contener centros quirales y existir por tanto, en diferentes formas enantioméricas y diastereoisoméricas. Esta invención se reitere a los métodos de tratamiento anteriores que utilizan, y a las composiciones fárpacéuticas anteriores que comprenden, todos los isómeros ópticos y todos los es éreoisómeros de los compuestos de fórmula I y mezclas de los mismos. La expresión "alquilo", como se utiliza en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluye radicales hidrocarburo monovalentes saturados con restos lineales, ramificados o cíclicos o combinaciones de los mismos.
La expresión "uno o más sustituyentes", como se utiliza en la presente memoria, designa un número de sustituyentes que es igual de 1 al número máximo de sustituyentes posibles basado en el número de sitios de unión disponibles.
Las expresiones "halo" y "halógeno", como se utilizan en la presente memoria, a menos que se indique otra cosa, incluyen cloro, flúor, bromo y yodo.
La fórmula II anterior incluye compuestos idénticos a los descritos, excepto por el hecho de que uno o más átomos de hidrógeno, carbono u otros átomos está isótopos del mismo. Dichos compuestos ptredep ser úfiles eor o de investigación y diagnóstico en estudios farmacocínéticos del metabolismo y en ensayos de unión.
Los antagonistas de receptor de NMDA de fórmula II que son particularmente preteridos para uso en los procedimientos y composiciones farmacéuticas d© éáta invención son los siguientes: (+)-(1S,2S)-1-(4-hidroxifenil)-2-(4- droxi-4- fej¡$piperid¡no)-1 -il)-1 -propanol; (1 S,2S)-1 -(4-hidrox¡-3-metoxifenil)-2-(4-hidroxi-4- fenÍpiperidino)-1 -propanol; (1 S,2S)-1 -(4-hidroxi-3-met¡Ifenil)-2-hidroxi-4-fen¡l(piperidín)- 1-propanol y (3R,4S)-3-(4-(4-flúorfenil)-4-hidroxipiperidin-1-il)croman-4,7-diol.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock t *dvolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) L-dopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; Éfck hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asoóiada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda: en la espina dorsal, enfermedad de Hunffpgton y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo (b) L-dopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable, en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en dichas composiciones en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock btjsovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, de Huntington y enfermedad de Parkinson en un nfam ero, incluyendo un hamano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un antagonista de canal de sodio o una sal farmacéuticamente aceptable deMmismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, démenóia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: (a) un antagonista de canal de sodio o una sal farmacéuticamente aceptable d mismo; (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; . . « -**^ - *&"* *£ i-JL-L- - t en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en "* " ceAidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de compuestos bloqueadores de canal de sodio adecuados (es decir, antagonistas de canal de sodio) que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son ajmalina, procainamida, flecainida y riluzol.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un antagonista de canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades qtle hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. shock hipovofémico, shock traumático, lesión por reflrtteíón, esclerosis múltiple, dewienéfefafst& rada con el SIDA, toxicidad neuronal, de Alzheimer, trauma G§Jkb|^,'é?fféíp*edad respiratoria en adultos (ARDS), lesió a ida en la espina dfrsal, en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en calidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de compuestos bloqueadores de canal de calcio (es decir, antagonistas de canal de calcio) que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son diltiacem, omega-conotoxina GVIA, metoxiverapamil, amlodipina, felodípina, lacidipina y mibefradil. se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock I ovolémíco, ehock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson enun mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un compuesto abridor de canal de potasio o una sal-farmacéuticamente aßfptable del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mfcmo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apopjejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma * cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: 1 . .; J i.fajÉ--É ._ . . ¡Í?.Í., . -i un compuesto abridor de canal de potasio o una sal farmacéuticamente del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes -en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de abridores de canal de potasio adecuados que pueden étnptearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son diazoxida, flupirtina, pinacidil, levcromacalim, * rteacalim, cromacalim, PCO-400 (J. Vasa Res., nov-dic 1999, 36(6), 516-523) y SKP- 450 (2-[2"-(1 ",3"-dioxolon)-2-met¡l]-4-(2'-oxo-1 ,-piiTOlidinil)-6-nitr(>.2H-1-benzopírano).
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolérr?co, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, ertfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero: aceptable del mismo; y (b) un agente inhibidor de N-NOS o Una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están pre'sentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar to enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovofémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dffisal, ertfermedad de Huntmgton y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo tin 15 humano, que comprende: (a) un agonista de dopamina o una sal farmacéuticamente aceptable "del mismo; y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; 20 (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de agonistas de dopamina adecuados que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son ropinol, L-dopa en combinación con un inhibidor de L-dopa descarboxilasa tal como carbidopa o benserazida, bromocríptina, dihidroergocriptina, efteutergina, AF-14, alaptida, pergolida, piribedil, agonistas de receptor D1 de dó amina tales como A-68939, A-77636, díhidrexina y SKF-38393; agonista^ de receptor D2 de dopamina tales como carbergolina, lisurida, N-0434, naxagolida, PD- 118440, pramipexol, quinpirol y ropínírol; agonistas de receptor de dopamiha/ß- adrenérgico tales como DPDMS y dopexamina; agonistas de dopamina/inhibidor de captación de 5-HT/5-HT-1A tales como roxindol; agonistas de receptor de dopamina/opiáceos tales como NIH-10494; antagonista a2-adrenérgico/agonistas de dópamina tales como tergurida; antagonista adrenérgico a2/agonista de dopamina D2 tales como ergolinas y talipexol; inhibidores de captación de dopamina tales Gomo GBR-12909, GBR-13069, GYKI-52895 y NS-2141 ; inhibidores de monoamina oxídasa B tales como selegilina, N-(2-butil)-N-metilpropargilamina, N-metil-N-(2- p#itt??)propargilamina, AGN-1133, derivados de cornezuelo, lazabemida, LU-53439, MO-280040 y mofegilina; e inhibidores de COMT tales como CGP-28014.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, «Enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades qtte hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un hWhano, que comprende: (a) un modulador de receptor de GABA-A (por ejemplo, un agonista de receptor GABA-A) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptabfe del mismo; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; •44--- t ¿i., j .-. ? A .-I - !;aa *** ^ • lAjfafc----.- . tiití?? . que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en dfcha en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de áieho trastorno.
Los ejemplos de moduladores de receptor de GA6A-A qúe pueden empl arse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son clometiazol; IDDB; gaboxadol (4,5,6,7- t@írahidro¡soxazolo[5,4-c]piridin-3-ol); ganaxolona (3a-hidroxi-3ß-metil-5a-pregnan*20- pWa); fengabina (2-[(butilimino)-(2-clorofenil)met¡l]-4-clorofenol); 2-(4-metox¡fen!l)- 10 2^6,7,8,9-hexahidropirazolo[4,3-c]cinnolin-3-ona; 7-ciclobutíl-6-(2-metil-2H-1 ,2,4- tr&o 3-ílmetoxi)-3-fenil-1,2,4-triazolo[4,3-b]piridazina; (3-flúor-4-metitfenil)-N-({1-[(2- met¡lfeníl,)metil]-bencimidazol-2-il}metil)-N-pentilcarboxamida y ácido 3-(am¡nometif)-<5- metithexanoico. 15 Otros ejemplos de moduladores de GABA-A que pueden utilizarse en las ©©imposiciones farmacéuticas y procedimientos de esta invención son aquellos que se ignan en los siguientes documentos: solicitud de patente mundial WO 99/25353, se publicó el 27 de mayo de 1999; solicitud de patente mundial WO 96/25948, que se publicó el 29 de agosto de 1996; solicitud de patente mundial WO 99/37303, que se 20 p?licó el 29 de julio de 1999; patente de Estados Unidos 5.925.770, que se expidió el 20 de julio de 1999; patente de Estados Unidos 5.216.159, que se expidió el 1 de junio de 1993; patente de Estados Unidos 5.130.430, que se expidió el 14 de julio de 1992; Edtados Unidos 5.925.770, que se expidió el 20 de julio de 1999; y sofcitud* épatente mundial WO 99/10347, que se publicó el 4 de marzo de 1999.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades f¿2 -9$ neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, stlfk m T?-?* hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia * - (a) PA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable de mismo; en la que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades 15 que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, 20 shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, tiiiHHrilíi iTtf 'M . - É- . fe ¿¡a&j l Í de Huntington y enfermedad de Parkinson. éxt un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: (a) un agente inhibidor de N-NOS o una sal tótnaééiJticamente aceptable del mfemo; (b) TPA o una sal farmáßé^camente aceptable det mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dfeho trastorno. 10 Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipoyolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia aaociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, 15 ef#ermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un compuesto antagonizante del receptor de AMPA/cainato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y 20 (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; anteriores están presentes en canfdades agentes eficaz en el tratamiento de Esta invención se refiere* ambién a una compoÜiión farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerafvas seleccionadas dei g í constituido por apoplejía, sliock hípovotémico áhock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis mtltiple, decencia asociada feff el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cüPebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enredad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un h mano, que comprende: (a) un compuesto antagonizante del receptor de AMPA/cainato o una sal fatmacéutícamente aceptable del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de compuestos antagonizantes del receptor de AMPA/cainato adecuados que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son 6-ciano-7- nwDquinoxaín-2,3-diona (TN©X),^ *• ?-^ é^stifanoílbenzoPltjuínoxalin^.S-ícSdr • (M&QX), 6,7-cinitroquinoxalin-2,3-diona (DNQX), clorhidrato de 1-(4-aminofehH)-4-~ metil-7,8-metilendioxi-5H-2,3-benzodiacepina y 2,3-dihidroxi-6-iiÍiH 7-, suffamoílbenzo[fJquinoxalina.
Esta invención se refiere también a Un método de tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock ftpovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demeheia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo Un humano, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de metaloproteasa de matriz o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades qSre hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar- enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, tock hipovolémico, shock traumáltto l sión por reperfusión, esclerosis múlfiple, c^mencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma lebral,. enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), leáfón aguda -en la espina dbréaí, ejifermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un humano, que comprende: (a) un inhibidor de metaloproteasa de matriz o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dichos trastornos.
Los ejemplos de inhibidores de metaloproteasa de matriz adecuados que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son hidroxiamida del ácido 4-[4-(4-flúorfenoxi)benceno-sulfonilamino]tetrahidropiran- 4-carboxílico; 5-metil-5-(4-(4,-flúorfenoxi)fenoxi)pirimidin-2,4,6-triona; 5-n-butil-5-(4-(4,-flúorfenoxi)fenoxi)pirim¡din-2,4,6-triona; y prinomistat. la . .. láJAÍ*.. . hipovolémico, ho fftraumático; lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con ej Sll&f , toxicidad neuronal, en tinedad de Afeheimer, trauma cerebral, enfermedad respirálíria en adultos (fim s), lesión -aguda en la espina dorsal, enfermedad de Hut?íngton y enfermedad de Parkinson h ttn mamífero, incluyendo un humano, que compre de administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente aceptable det mismo y (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sai farmacéuticamente aceptante del mismo; f en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
Esta invención se refiere también a una composición farmacéutica para tratar - enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, stock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma , ceiebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, incluyendo un h mano, que comprende: 1 (a) un inhibidor de aeeffcoiiesterása o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un agente inhibidor de N-NOS o una sai farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; en la que los agentes activos "a" y "b" están presentes en dicha composición en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz en el tratamiento de dicho trastorno.
Los ejemplos de inhibidores de acetilcolinesterasa adecuados que pueden emplearse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención, como se han descrito anteriormente, son: donepizil; 1 -(2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1 -(fen¡lmet¡l)-4-piperidínil]-1 -propanona; 1-(2-fenil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1-(fen¡lmetil)-4-píperidin¡l]-1 -propanona; 1-(1-et¡l-2-metil-1 H-bencimidazol-5-il)-3-[1-(fenil-metil)-4-piperidinil]-1-propa bna; 1 -(2-metil-6-benzotiazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-p¡peridin¡l]-1 -propanona; 1 -(2-metH-6-benzotiazolil)-3-[1 -[(2-met¡l-4-tiazolil)metil]-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(5-métÜbenzo[b]tien-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinH]-1 -propanona; 1 -(6-metabenzo[b]tien-2-íl)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(3,5-dimetilbenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenílmetil)-4-piper¡dinil]-1 -propanona; 1 -(benzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-p¡peridinil]-1 -propanona; * - . - - - --¿¿fc-ji-A ^„ü a^ J i 1 -(benrófüran-2-il)-3-[1-^?|^ tilK4^pi inÍ-1 -propanona; l-íe-metilindoJ^^S-ll^^iilmetilH-piperidinilj-l-propanona; 1-(5-acetilamino(ndol-2-B)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidWl}-1-propanona; 1-(6-quinolil)-3-|1-(fenilmet¡l)-4-piperid¡n¡l]-1-propa|ßpa; 1 -(5-¡ndolil)-3-f ^(fenilmetil)-4-piperidinil3-1 -propanona; 1 -(5-benzotie )-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-quinazolil)-3-[1 -(fenilmetil)-4-p?peridinil]-1 -propanona; 1-(6-benzoxazolil)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(5-benzofuraníl)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(5-met¡lbencimidazol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1-(6-metÍlbencimidazol-2-il)-3-[1-(fenilmetit)-4-piperidin¡l]-1 -propanona; 1 -(5-clorobenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fen¡lmetil)-4-piper¡din¡l]-1 -propanona; 1 -(5-azaindol-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidin¡l]-1 -propanona; 1 -(6-azabenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fen¡Imetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(1 H^-oxopirrolof .S?ejbenzofbjtien^-i -S-p -(fenilmetil)-4-piperidin¡l]-1 - propanona; 1 -(6-metilbenzotiazol-2-il)-3-[1 -(fen?lmetil)-4-píperidinil]-1 -propanona; 1-(6-metoxiindol-2-il)-3-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-1-propanona; 1 -(6-metoxibenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 1 -(6-acetilaminobenzo[b]tien-2-il)-3-[1 -(fenilmetil)-4-piperidinil]-1 -propanona; 5-metil-3-[2-[1 -(fenilmé?tfi4 iperidinilJef|H benió!soxazoi; 6-metoXi-3-[2-[1 -(fe?^@»)-4-piperídinillet?1]-1 ,2-b^oteoxazol; 6-acetárhido4'f241-(ferítnetii)-4-piperidinil]etil]-1rfferfZoisoxazol; 6-amino-3- 2-[1-(fenilmetil)-4-piperid¡nil]etil]-1 ,2-be{t^oÍsbxazol; 6-(4-morfolínil)-3?-{2-[1-(fenilmet¡l)-4-piper¡din¡l]-etiJ¿f b nz0isoxazot; 5,7-d?hidro-3-[2^-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-6H-p»foto[4,5-f]-1 ,2- bit?zoisoxazol-6-ona; * 3-[2-[1 -(fenilmet¡1)-4-piperidinil]etil]-1 ,2-benzoisofiatól; 3-[2-[1-(fenilmetíl)-4-p¡peridinil]etenil]-1 ,2-benzo¡soxazol; 6-fen¡lamino-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p?peridinil]etil]-1 ,2-benzoisoxazol; 6-(2-tiazolil)-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-pipepdin¡t]-etil]-1 ,2-benzoisoxazol; 6-(2-oxazolil)-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]-etil]-1,2-benzoisoxazol; 6-pirrolidinil-3-[2-[1 -(fenilmet¡l)-4-piperidinil]-etil]-1 ,2-benzoisoxazol; 5,7-dihidro-5,5-d¡met¡l-3-[2-[1-(fen¡lmetil)-4-p¡peridinil]etíl]-6H-pirrolo[4,5-^1,2- beh2oiso) azol-6-ona ; 6,8-dihidro-3-[2-[1-(fenilmetil)-4-piperidinil]etil]-7H-pirrolo[5,4-g]-1 ,2- béf.zoisoxazol-7-ona ; 3-[2-[1-(fenilmetil)-4-p¡peridinil]etil]-5,6,8-trihidro-7H-isoxazolo 4,5-g]quinolin-7- ona; 1 -benc¡l-4-((5,6-dimetoxi-1 -indanon)-2-il)metil-piperidina; 1-benciJ-4-((5,6-dimetoxi-1-?ndanon)-2-?l?denil)-metap¡peridina; 1-benc¡l-4-((5-metox¡-1^danon)-2-íl) etito¡perjdína; 1-bencil-4-((5,6-dietoxi-1-indanon)-2-il)metil-piperidina; 1-bencil-4-((5,6-metílendíoxi-1-indanon)-2-il)metif-piperidina; 1-(hi-f bencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidína; ?»*i 1-ciclohexilmetil-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)metilpiperidina; x. * *4 jß» 1-(m-flúorbencil)-4-((5,6-dimetoxi-1-indanon)-2-il)raetilpiperidina; 1 -bencil-4-((5,6-d¡metox¡-1-indanon)-2-¡l)prop¡l-piperidina; y 1-bencil-4-((5-teopropoxí-6-metoxi-1-¡ndanon)-2-il)metilpiper¡dina. 10 Descripción detallada de la invención Los ejemplos de compuestos inhibidores de N-NOS que pueden utilizarse en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de la presente invención son aquellos designados en: solicitud provisional de EE.UU. 60/057094, que se presentó el 27 de agosto de 1997 titulada "2-Aminopiridinas que contienen sustituyentes de anillo 15 Gfjpdensados"; la solicitud PCT con el mismo título que se presentó el 5 de mayo de ß8, que se refiere a los Estados Unidos y reivindica prioridad de la solicitud piovásional 60 057094; la solicitud de patente PCT WO 97/36871 , que se refiere a los Efelados Unidos y se publicó el 9 de octubre de 1997; la solicitud de patente provisional de EE.UU. 60/057739 de John. A. Lowe lll, titulada "Derivados de 6-fenilpiridin-2- 20 ilügiina", que se presentó el 28 de agosto de 1997; la solicitud de patente PCT PGT/IB98/00112, titulada "4-Amino-6-(2-sustituido-4-fenoxi)pir¡d¡nas sustituidas", que se refiere a los Estados Unidos y se presentó el 29 de enero de 1998; la solicitud de patente PCT PCT/IB98/01446, titulada "Derivados de 6-fenilpiridil-2-amina", que se friere a los Estados Unidos y se pi sentó^e| 17 de noviembre dé 1997; y te solicitud provisional de EE.UU. de John A. Lowe lll, que se presentó el 3 de junio de 1998 y se titula "2-Aminopiridínas que contienen sustituyentes anillo condensados". Las, solicitudes de patente anteriores se incorporan a la presente memoria como referencia" en su totalidad.
Los antagonistas de NMDA de fórmula II se preparan fácilmente, Los compuestos de fórmula II en la que R2 y R5 se toman conjuntamente formando un anillo de croman-4-ol y R1, R3 y R4 son hidrógeno pueden prepararse mediante uno o más -de los procedimientos sintéticos descritos en la patente de Estados Unidos 5.356.905 designada anteriormente. Los compuestos de fórmula I en la que R2 y R5 se to an separadamente y R1, R2, R3 y R4 son hidrógeno pueden prepararse mediante uno o más de los procedimientos sintéticos descritos en las patentes de Estados Unidos 5.185.343, 5.272.160 y 5.338.754, todas las cuales se han designado anteriormente. Los compuestos de fórmula I pueden prepararse también mediante uno o más procedimientos sintéticos descritos en las solicitudes de patente de Estados Unidos No. de serie 08/292.651, 08/189.479 y 09/011.426; la solicitud internacional PCT No. PCT/IB95/00398, que se refiere a los Estados Unidos (presentada el 26 de mayo de 1995) (correspondiente al documento WO 96/37222) y la solicitud PCT No. PCT/IB95/00380, que se refiere a los Estados Unidos (presentada el 18 de mayo de 1995) (correspondiente al documento WO 96/06081), todas las cuales se han designado anteriormente. invención se refere íl¡| to a métodos de tratamiento en los que se suministran conjuntafnente el inhibidor de N-NOS y el otro ingrediente activo en las combinaciones reívticficadas co o parte de Japp te a 'composición farmacéutica, como dependerán del agSfífe inhibidor de N-NOS particular y del otro ingrediente activo que se esté utilizando en combinación, del tipo de formulación farmacéutica que se esté utilizando, de las características del sujeto que se esté, tratando y de la gravedad del trastorno que se esté tratando.
Generalmente, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, los atáágoriistas de dopamina se administrarán a un humano adulto medio en cantidades é ej intervalo de aproximadamente 5 a aproximadamente 300 mg al día, dependiendo de los antagonistas de dopamina, de la gravedad de la afección y de la vía de administración. Los inhibidores de acetilcolinesterasa, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, se administrarán generalmente a un humano adulto medio en cantidades en el intervalo de aproximadamente 7 a aproximadamente 2000 ro§ al día. Los antagonistas de receptor de NMDA, incluyendo los antagonistas del sitio d glicina, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención se administrarán a un hünano adulto medio generalmente en cantidades en el intervalo de aproximadamente 2i>*a aproximadamente 1500 mg al día. Los antagonistas de receptor de AMPA/cainato se administrarán generalmente a m adulto medio, en" cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,01 a 10 mg/kg de peso corporal/día.
Los inhibidores de metaloproteasas de matífé, al llevar a cabo ios procedimientos de esta invención, se administrarán generalmente . un humano adulto medio en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadameiife 140 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos de tipo L-dopa, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, se administrarán generalmente a un humano adulto medio en cantidades en í intervalo de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 10 mg/kg de peso corporal/día.
Los compuestos de TPA, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, se administrarán generalmente a un humano adulto medio en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,001 a aproximadamente 1 mg/kg de peso corporal/día.
El inhibidor de N-NOS, al llevar a cabo los procedimientos de esta invención, se a ninistrará generalmente a un humano adulto medio en cantidades en el intervalo de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal/día.
Los moduladores de receptor de GABA-A, los antagonista© de canal* de calcio? los abridores de canal de potasio y los antagonistas de canal de sodio, al llevar a cabo tes procedimientos de esta invención, se administrarán generalmente a un humado acMto medio en cantidades en los intervalos utilizados cuarjdo se administran dichos agentes, respectivamente, en forma de agentes farmacéuticos activos simples. 'Pichas dosificaciones están disponibles en la bibliografía científica y médica, y para sustancias que se han aprobado para uso humano por la Food and Drug Administration en la ,í*< edición actual (actualmente la 55a edición) del Physician's Desk Reference, Medical Economics Company, Montvale, NJ.
En algunos casos, pueden ser más que adecuados niveles de dosificación inferiores al límite inferior del intervalo anteriormente citado, mientras que en otros casos pueden emplearse dosis aún mayores sin causar ningún efecto secundario perjudicial, con la condición de que dichos niveles de dosis más altos se repartan primero en varias dosis pequeñas para administración a lo largo del día.
Los agentes farmacéuticamente activos utilizados en los procedimientos y composiciones farmacéuticas de esta invención pueden administrarse por vía oral, parenteral o tópica, solos o en combinación con vehículos o diluyentes faímacéuticamente aceptables y dicha administración puede llevarse a cabo en dosis únicas o múltiples. Más particularmente, los agentes terapéuticos de esta invención pueden administrarse en una amplia variedad de diferentes formas de dosificación, es decir, pueden combinarse con diversos vehículos inertes farmacéuticamente ámelos duros, polvos, pulv ife ^P^, cremas, pomadas, supositorios, gelatinas, gejes, pastas, lociones, ungüentos, suspensiones acuosas, sotaciones inyectables, elíxires, jarabes y ssrftilares. Dichos vehículos puedejr^ inctuir (fluyentes sólidos o cargas, medios • aoupsos estériles y diversos disolVes?|^ orgánicos no tóxicos, etc. Además, las cúrr isieiones farmacéuticas orales pueden edulcorarse y/o aromattearse* adecuadamente. En general, los compuestos terapéuticamente eficaces de esta invención están presentes en dichas formas de dosificación a niveles de concentración en el intervalo de un 5,0% a aproximadametite un 70% en peso, Para administración oral, pueden emplearse comprimidos que conlenen diversos excipientes tales como celulosa microcristalina, citrato de sodio, carbonato de calcio, fosfato de dicalcio y glicina, junto con diversos disgregantes tales como almidón (y preferiblemente almidón de maíz, patata o tapioca), ácido algínico y ciertos silicatos» complejos, junto con enlazantes de granulación como polivinilpirrolidona, sacarosa, gelatina y goma arábiga. Además, a menudo son muy útiles con fines de compresión " lubricantes tales como estearato de magnesio, laurHsulfato de sodio y talpo. Plíeden emplearse también composiciones sólidas de tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina; los materiales preferidos a este respecto incluyen también lactosa o azúcar de leche, así como polietilenglícoles de alto peso molecular. Cuando se desean suspensiones acuosas y/o elixires para administración oral, el ingrediente activo puede combinarse con diversos agentes edulcorantes o aromatizantes, material colorante o tintes, y si se desean, también agentes emulsionantes y/o de suspensión, con dil?yentes tales como agua, etanol, propilenglícol, glicerina y combinaciones de los mismos.
Para administración parenteral pueden empleaVsé^oluciones de un agente. fílmacéúticamente activo utilizado según esta invención en aceite de sésamo o» de cacahuate o en propilenglicol acuoso. Las soluciones acuosas deben regularse adecuadamente (preferiblemente a pH superior a 8) si es necesario y hacerse primero ísotónico el diluyente líquido. Estas soluciones acuosas son adecuadas con fines de inyección intravenosa. Las soluciones oleosas son adecuadas para fines de ínyéG ón intraarticular, intramuscular y subcutánea. La preparación de todas estas soluciones en condiciones estériles se realiza fácilmente mediante técnicas farmacéuticas estándar bien conocidas por los expertos en la técnica.
Además, es posible también administrar los agentes activos utilizados según la presente invención por vía tópica, y esto puede realizarse mediante cremas, gelatinas, geles, pastas, parches, ungüentos y similares, según la práctica farmacéutica estándar. ?.?: &ká... I dyha U Kjk»

Claims (1)

  1. REIVINOICACiONES 1. Un método de tratamiento de enfermedüfés neurodegenerativas en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero necesitado de dicho tratamiento un inhibidor de N-NOS en combinación con L-dopa; un antagonista de canal de sodio; un antagonista de receptor selectivo de D-aspartato de N-metilo (NMDA); un agonista de dopamina; un antagonista de receptor de AMPA/cainato; un antagonista de canal de calcio; un agonista de receptor de GABA-A; un inhibidor de acetilcolinesterasa; un inhibidor de metaloproteasa de matriz o TPA. 2. Una composición farmacéutica para tratar enfermedades neurodegenerativas en un mamífero que comprende un inhibidor de N-NOS en combinación con L-dopa; un antagonista de canal de sodio; un antagonista de receptor selectivo de D-aspartato de N-metilo (NMDA); un agonista de dopamina; un abridor de OKnal de potasio; un antagonista de receptor de AMPA/cainato; un agonista de receptor de GABA-A; un inhibidor de acetilcolinesterasa; un inhibidor de metaloproteasa de matriz o TPA. 3. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma é#ebral, enfermedad respiratoria en adultos (A?^DS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero que comprende administrar al citado mamífero: (a) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable el mismo; y (b) un compuesto antagonizante del receptor selectivo de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 4. Una composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 2, para tratar enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Ateheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende: (a) un agente inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; (b) un compuesto antagonizante del receptor selectivo de NMDA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y (c) un vehículo farmacéuticamente aceptable; mismo; y (b) L-dopa o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades qtíe hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 6. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo consftuido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntíngton y enfermedad de Partllrfson en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable det mismo; y (b) un receptor de dopamina o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 7. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, stock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un inhibidor de acetilcolinesterasa o una sal farmacéuticamente aceptable. deJ mismo; enfermedades neurodegenerativas. 8. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal» . errfermedad de HWntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista de canal de calcio o una sal farmacéuticamente aceptable mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. 9. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma ebral, enfermedad respirató *'enáduKós (AR&S), fesfón agudaíen Fa espiria dsrsal, ; enfermedad de Huntington y enfermedad de Parklnson en un mamífero, que oelmprende adm?iistrar al citado mamífero: (a) un .rfU?dor de N-NOS o una sal aceptable del y rtmo; y *?#- (b) un modulador de receptor de GABA-A o una sal farmacéuticamente aceptable del f ismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades qae hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de 0 enfermedades neurodegenerativas. 10. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, 5 demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzhetner, trpuma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del 0 mfemo; y (b) un compuesto TPA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; en el que los agentes aotítos 8a" están presentes en cantidades cfue hacen la combinación de los dos agentes eficaz paral el tratamiento dé" effermedades neuro ügenerativas. 11. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de "enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo consftuido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, l comprende administrar al citado mamífero: (a) un irfibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del irismo; y (b) un abridor de canal de potasio o una sal farmacéuticamente aceptable del 15 mismo; en el que los^gentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de y enfermedades neurodegenerativas. 20 12. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de * enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hípovolémico^ shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asociada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma ebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), léSrón aguda en la espina lorsal, enfermedad de Huntington y enfermedad de Parifeson en un mamífero, que eómprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable el 13. Un método de conformidad con la reivindicación 1 , para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas seleccionadas del grupo constituido por apoplejía, shock hipovolémico, shock traumático, lesión por reperfusión, esclerosis múltiple, demencia asoGiada con el SIDA, toxicidad neuronal, enfermedad de Alzheimer, trauma cerebral, enfermedad respiratoria en adultos (ARDS), lesión aguda en la espina dorsal, errfermedad de Huntington y enfermedad de Parkinson en un mamífero, que comprende administrar al citado mamífero: (a) un inhibidor de N-NOS o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y (b) un antagonista de canal de sodio o una sal farmacéuticamente aceptable mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes eti < < que hacen la combinación de agentes eficaz para el tratamiento ! de enfermedades neurodegenerativas. aceptable del mismo; en el que los agentes activos "a" y "b" anteriores están presentes en cantidades que hacen la combinación de los dos agentes eficaz para el tratamiento de enfermedades neurodegenerativas.
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