KR20010113758A - 강력한 사이클린/ｃｄｋ 저해제 및 항증식제로서 6-치환비아릴 푸린 유도체 - Google Patents

강력한 사이클린/ｃｄｋ 저해제 및 항증식제로서 6-치환비아릴 푸린 유도체 Download PDF

Info

Publication number
KR20010113758A
KR20010113758A KR1020017011829A KR20017011829A KR20010113758A KR 20010113758 A KR20010113758 A KR 20010113758A KR 1020017011829 A KR1020017011829 A KR 1020017011829A KR 20017011829 A KR20017011829 A KR 20017011829A KR 20010113758 A KR20010113758 A KR 20010113758A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
formula
compound
pharmaceutically acceptable
acceptable salt
mmol
Prior art date
Application number
KR1020017011829A
Other languages
English (en)
Inventor
트로바마이클피
Original Assignee
알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 알바니 몰레큘라 리써치, 인크. filed Critical 알바니 몰레큘라 리써치, 인크.
Publication of KR20010113758A publication Critical patent/KR20010113758A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/18—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one oxygen and one nitrogen atom, e.g. guanine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/52—Purines, e.g. adenine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/06—Antigout agents, e.g. antihyperuricemic or uricosuric agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/06—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom containing only hydrogen and carbon atoms in addition to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/16—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/02—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6
    • C07D473/24—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with oxygen, sulphur, or nitrogen atoms directly attached in positions 2 and 6 one nitrogen and one sulfur atom

Abstract

본 발명은 2,6,9-삼치환 푸린 세포 증식에 관한 것이다. 이러한 화합물을 제조하는 공정도 개시되어 있다.

Description

강력한 사이클린/ＣＤＫ 저해제 및 항증식제로서 6-치환 비아릴 푸린 유도체{6-SUBSTITUTED BIARYL PURINE DERIVATIVES AS POTENT CYCLIN/CDK INHIBITORS AND ANTIPROLIFERATIVE AGENTS}
본 발명은 강력한 사이클린/사이클린 의존성 키나제(cdk) 저해제로 나타나는 화합물에 관한 것이다. 이러한 특성을 갖는 화합물은 세포 성장 및 증식의 강력한 저해제로 나타난다. 이러한 화합물은 류마티스성 관절염, 루푸스 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발협착증, 통풍 및 기타 비정상 세포 증식 관련 증식성 질환과 같은 병을 치료하는데 사용될 수 있다. 비아릴 치환 푸린 유도체인 본 발명의 화합물은 다수의 사람 형질전환 세포주에 대한 강력한 항증식제 및 사람 사이클린/cdk 키나제 복합체의 저해제로 나타난다.
세포 증식 및 암
세포 성장의 외부 또는 내부 조절의 파괴는 비조절 증식 및 암, 종양 형성을 유인할 수 있다. 이러한 제어 상실은 다양한 수준으로 발생할 수 있으며 게다가 대부분 종양에서 다양한 수준으로 발생한다. 나아가, 비록 종양 세포가 더이상 자신의 증식을 제어할 수 없다고 하더라도, 여전히 성장 및 복제를 하기 위해서는 정상세포가 사용하는 동일한 기본적인 세포 기구를 사용하여야 한다.
사이클린 의존성 키나제 및 세포 사이클 조절
G1상에서 S상으로의 정상 세포 사이클 및 G2상에서 M상으로의 정상 세포사이클의 진전은 cdk들에 의존한다(Sherr, C.J.Science274:1672-1677(1996)). 다른 키나제와 마찬가지로, cdk들은 아데노신 트리포스페이트(ATP)의 말단 포스페이트를 기질 단백질에 전달하는 것을 용이하게 함으로써 세포 내 분자수준의 사건을 조절한다. 분리된 cdk들은 사이클린이라 불리는 제2 서브유닛과의 연결을 필요로 한다(Desai et al.,Mol.Cell.Biol., 15:345-350(1995)). 사이클린은 cdk 활성 부위에서의 형태 변화를 야기시켜, ATP가 접근하고 기질단백질과 상호작용하도록 한다. 합성 및 분해 사이의 속도 균형은 사이클 중 임의의 지점에서 각 사이클린의 수준을 제어한다(Elledge. S.J., et al.,Biochim. Biophys. Acta.1377:M61-M70(1998)). 세포 사이클 상 사이클린/cdk 활성의 영향 및 세포 변화가 표 1에 요약되어 있다.
암에서의 비정상 사이클린/cdk 활성
정상 세포에서, 서로 얽킨 경로는 세포의 외부 환경에 반응하고 내부 확인지점은 세포내 조건들을 모니터하여 사이클린/cdk 복합체의 활성을 제어한다. 사이클린/cdk 활성의 정상적인 제어가 파괴되면 비제어된 증식을 야기할 수 있다는 합리적인 가설이 있다. 이러한 가설은 사이클린이 상승된 수준으로 발현되는 다수의 종양 유형에서 지지되는 것처럼 보인다(표 1). 사이클린/cdk 활성의 음성 조절자(단백질)를 암호화하는 유전자가 종양에서 돌연변이되어 있다고 밝혀졌다(Larsen, C.-J.,Prog. Cell Cycle Res., 3:109-124(1997));(Kamb. A.,Trends in Genetics, 11:136-140(1995)). Cip 패밀리의 cdk 저해제 일원들은 사이클린/cdk와 3원 복합체를 형성하고 사이클린 A, 사이클린 E 또는 사이클린 D로의 결합을 필요로 한다(Hall. M., et al., Oncogene, 11:1581-1588(1995)). 대조적으로, Ink 패밀리 일원은 cdk 4 또는 cdk 6과 2원 복합체를 형성하고 사이클린 D의 결합을 방해한다(Parry, D., et al.,EMBOJ., 14:503-511(1995)).
사이클린과 암의 연관
사이클린 세포 사이클 역할 관련 cdk 암
A S, G2에서 M으로 cdk1, ckd2 간세포 암종(Wang.J.et al.,Oncogene, 8:1653-1656(1992))
B1/B2 G2에서 M으로 cdk1 아직 규명되지 않음
D1 G1 cdk4, cdk6 부갑상선 선종(Motokura. T., et al.,Nature, 350:512-515(1991))중심세포 B 세포 림프종(Withers, D.A., et al.,Mol.Cell.Biol.,11:4846-4853(1991))식도 암종(Jiang. W., et al.,Cancer Res., 52:2980-2983(1992)) 유방암(Dickson, C., et al.,Cancer Lett., 90:43-50(1995))인상 세포 암종(Bartkova, J., et al,Cancer Res., 55:949-956(1995))간세포 암종(Nishida, N., et al.,Cancer Res., 54:3107-3110(1994))
D2 G1 cdk4, cdk6 결장직장 암종(Leach, F.S., et al.,Cancer Res., 53:1986-1989(1993))
E G1에서 S로 cdk2 유방암(Keytomarsi, K., et al.,Cancer Res., 54:380-385(1994))위 암종(Akama, Y., et al.,Jap.J.CancerRes., 86:617-621(1995))결장직장 암종(Kitihara, K., et al.,Int.J.Cancer. 62:25-28(1995))
가능성있는 항암제로서 사이클린/cdk 복합체의 저해제
사이클린의 과발현 또는 내인성 cdk 저해제의 손실에 의해 상승된 사이클린/cdk 활성을 갖는 종양은 소분자 사이클린/cdk 저해제에 기초한 가능성있는 치료의 주요 표적이다. 사실상, 사이클린/cdk들의 소분자 저해제 수개가 알려져 있으며(Meijer, L., et al, "Progress in Cell Cycle Research"Plenum Press: New York, 351-363(1995)), 키나제의 ATP 부위에 결합하는 것으로 보인다. PKC(세린 키나제)(Murray, K.J. et al., "Ann. Rop.Med.Chem.," J.Bristol, Ed.Academic Press, Inc.:New York, Chapter 26(1994)) 및 티로신 키나제(Fantl, W.J., et al.,Ann.Rev.Biochem.,62:453(1993); Burke, T.R.,Drugs of the Future, 17:119-1131(1992); Dobrusin, E.M. et al, "Ann Rep.Med.Chem." J.Bristol, Ed.,Academic Press, Inc.:New York. Chapter 18(1992); Spence.P.,Curr.Opin.Ther.Patents, 3:3(1993))와 같은 다른 키나제의 소분자 저해제에 대한 몇몇 정보가 알려져 있다. 다수의 공지 저해제는 상업적인 공급처로부터 얻거나 문헌 공정에 의해 합성되었다.
사이클린/cdk 저해제로서 푸린 화합물
사이클린/cdk 저해제 그리고 세포 증식의 저해제로서의 2,6-디아미노 치환된 푸린 유도체에 대한 보고서가 수개 있다. 이들 보고서 중에는 Coe 등에 의한 미국 특허 제5,583,137호, 올로무신(Vesely. J., et al.,Eur.J.Biochem., 224:771-786(1994)), 로스코비틴(Meijer.L.,Eur.J.Biochem., 243:527-536(1997)), WO 97/16452[Zimmerman. Imbach. P.,et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett., 9:91-96(1996), Norman. T.C.et al.,J.Amer.Chem.Soc., 118:7430-7431 (1996), Gray.N.S.,et al,Tetrahedron Lett., 38:1161-1164(1997), Gray.N.S., et al.,Science, 281:533-538(1998)], WO 98/05335[Lum. et al., Schow, S.R., et al,Bioorg.Med.Chem.Lett, 7:2697-2702(1997)], 미국 특허 제5,886,702호[Mackman. et al., Nugiel, D.A., et al.,J.Org.Chem., 62:201-203(1997) and Fiorini, M.T. et al.,Terahedron Lett., 39:1827-1830(1998))가 있다. 이 보고된 화합물들 중 다수는 사이클린/cdk 복합체를 저해하고 온화한 세포 증식 저해 특성을 갖는 것으로 보여진다.
본 발명의 화합물은 이전에 보고된 것과 비교할 때 사이클린/cdk 복합체 저해제 뿐만이라나 세포증식 억제제로서 훨씬 우수한 생물학적 활성을 갖는 것으로 보인다. 사실 선행기술(예, Fiorini, M.T. et al., Tetrahedron Lett, 39:1827-1830(1998))은 본 발명의 화합물과 전혀 동떨어진 것을 교시하며 세포 증식 저해의 결여를 청구하고 있다.
본 출원은 1999. 3. 17. 출원된 미국 부분특허출원 일련번호 제60/124,829호를 우선권으로 주장한다.
본 발명의 요약
본 발명의 화합물은 사이클린/cdk 복합체의 저해제인 2,6,9-삼치환된 푸린 유도체이다. 또한, 본 발명의 화합물은 사람 세포 증식에 대한 강력한 저해제이다. 그것만으로도, 본 발명의 화합물은 약학적 허용 담체와 함께 약학 조성물을 구성한다. 이러한 화합물은 유효량으로 포유류에 투여됨으로써 포유류의 세포 증식을 저해하는데 유용하다.
일구체예에서 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화학구조 또는 이의 약학적 허용염으로 나타난다.
여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로 H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 것이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
R5= C3-C7-시클로알킬이고;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고;
단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
본 발명의 다른 일면은 화학식 III의 화학물 또는 이의 약학적 허용염에 관한 것이다.
여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H, C1-C4-직쇄 알킬, C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
Y= OR1; NHR1; NHC(O)R1; NHSO2R1; NHC(O)NHR1; NHC(O)OR6;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; 또는 이의 약학적 허용염임.
또한 본 발명은 화학식 XVIII의 푸린 유도체 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 푸린 유도체 화합물을 형성시키는데 효과적인 조건 하에 화학식 XVII의 화합물과 화학식 VIII의 화합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
여기서, R1= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 선택된 것임)이며,
R3= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
R5= C3-C7-시클로알킬이고;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음);
단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
본 발명의 또다른 일면은 화학식 X의 푸린 유도체 화합물 또는 이의 약학적 허용염을 제조하는 방법에 관한 것으로, 푸린 유도체 화합물을 형성시키는데 효과적인 조건 하에 화학식 IX의 화합물과 각 화학식 R2-B(OH)2, R2-Sn(n-Bu)3, R2-Sn(Me)3의 화합물 또는 이들의 혼합물을 반응시키는 단계를 포함한다.
여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택되고 것이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 선택된 것임)이며,
R3는 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 것이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
R5= C3-C7-시클로알킬이고;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고;
단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
여기서, Z= Br 또는 I
화학식 I에 나타난 바와 같은 본 발명의 화합물들은 선행기술의 화합물과 비교하여 사람 형질전환 세포주의 성장 저해 및/또는 사이클린/cdk 저해에 있어서 상당히 향상된 점을 보여준다. 이들 화합물은 수십개의 사람 형질전환 세포주에서 강력한 성장 저해제하는 것이 입증되었다. 구조적으로 연관된 푸린 유도체와 관련있는 올로무신은 60-형질전환 세포주에 대해 20,000-100,000nM 범위의 GI50값을 갖는 불충분한 사람 형질전환 세포주 저해제이다. 대조적으로, 본 발명의 화합물은 <10-25,000nM 범위로, 바람직하게는 <10-100nM 범위로, 가장 바람직하게는 <10nM로 60-형질전환 세포주에 대한 GI50를 확실히 보여주고 있다. 이들 결과는 선행기술로부터 전혀 예상치 못한 것이며, 선행기술은 본 발명의 화합물이 강력한 사람 형질전환 세포주 성장 저해제가 아닐 것이라고 특히 교시하고 있다.
화학식 I 중 R2기는 사람 형질전환 세포주 성장 저해에 있어서 예상치 못할 정도로 상당한 향상을 부여하면서, 화학식 I 중 R3및 R4에서의 각종 치환은 사이클린/cdk 저해 및 사람 형질전환 세포주의 성장 저해에 기여하는 중요 특성을 부여한다. 특히, R2기와 R3및 R4내에서의 치환을 병용하면 우수한 생물학적 활성을 갖는 화합물이 결과로 나온다. 사이클린/cdk 저해제 및/또는 사람 형질전환 세포주 성장 저해제인 화합물들은 사람 증식 세포성 장애를 치료하는데 유용성이 있다.
본 발명의 상세한 설명
본 발명의 화합물은 화학식 II의 화학구조 또는 이의 약학적 허용염으로 나타난다.
여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3이며,
단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
더욱 바람직하게는, 본 발명의 화합물은 화학식 III의 화합물로 나타난다.
[화학식 III]
여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H, C1-C4-직쇄 알킬, C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
X= N; CH이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
Y= OR1; NHR1; NHC(O)R1; NHSO2R1; NC(O)NHR1; NHC(O)OR6; 또는 이의 약학적 허용염이며,
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; 또는 이의 약학적 허용염임.
또다른 구체예에서, 본 발명은 치료학적 유효량으로 본 발명의 화합물을 포유류에 투여하는 단계를 포함하여 포유류의 세포 증식을 저해하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 경구, 비경구적으로 투여될 수 있으며, 예컨대 피하내로, 정맥내로, 근육내로, 복강내로, 비강내 점적주입법에 의해, 또는 코, 목 및 기관지와 같은 점막으로의 적용에 의해 투여될 수 있다. 이들은 단독으로 또는 적절한 약학적 담체와 함께 투여될 수 있으며, 정제, 캡슐, 분말, 용액, 서스펜젼 또는 에멀젼과 같이 고형 또는 액상 형태일 수 있다.
하기 기술된 표준 약리학적 시험 절차에서 얻은 결과에 기초해 보건대, 본 발명의 화합물은 항종양제로 유용하다. 특히, 본 발명의 화합물은 종양 세포의 성장을 저해하고 종양세포의 세포 사멸을 야기하며 종양세포를 근절하는데 유용하다. 따라서, 본 발명의 화합물은 성상세포종, 전립선 암, 유방암, 소세포 폐암, 및 난소암을 비롯한 육종 및 암종을 포함한 고형 종양, 백혈병, 림프종, 성숙한 T-세포 백혈병/림프종, 및 기타 종양 질병 상태를 치료하는데 유용하다.
상술한 유용성에 더해, 본 발명의 다수 화합물들은 다른 화합물을 제조하는데 유용하다.
본 발명의 활성 화합물은, 예를들면 불활성 희석제와 함께 또는 동화할 수 있는 식용 담체와 함께, 경구로 투여될 수 있거나, 경질 또는 연질 용기의 캡슐 내에 봉입될 수 있거나, 정제로 압축될 수 있거나, 식품에 직접 혼입될 수 있다. 경구적인 치료 투여의 경우, 이들 활성 화합물은 부형제와 함께 혼입되어 정제, 캡슐, 엘릭서제, 서스펜젼, 시럽 등의 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물 및 제제는 0.1%이상의 활성 화합물을 함유하여야 한다. 이들 조성물 내 화합물의 백분율은 물론 변할 수 있으며 용이하게 유니트 당 약 2 내지 약 60중량% 사이일 수 있다. 치료학적으로 유용한 조성물과 같은 것에 있어서 활성 화합물의 양은 적절한투여량이 획득되도록 하는 것이다. 본 발명에 따른 조성물은 경구 투여 단위제제가 활성 화합물을 약 1 내지 250㎎으로 함유하도록 제조하는 것이 바람직하다.
또한, 정제, 캡슐 등은 검 트래거캔스, 아카시아, 옥수수전분, 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수전분, 토마토전분, 알긴산과 같은 붕괴제; 스테아르트산 마그네슘과 같은 윤할제; 및 수크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미료를 포함할 수 있다. 단위 투여 형태가 캡슐인 경우 상기 유형의 물질 외에 지방유와 같은 액상 담체를 함유할 수 있다.
기타 각종 물질이 피복물로서 존재하거나 단위투여제제의 물리적 형태를 수정하기 위해 존재할 수 있다. 예를들면, 정제는 셸락, 설탕 또는 둘다로 피복될 수 있다. 활성 성분, 감미료로서 수크로즈, 보존제로서 메틸 및 프로필파라벤, 염료, 체리나 오렌지 향과 같은 향신료와 함께 시럽을 함유할 수 있다.
또한, 이들 활성 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용액 또는 서스펜젼은 히드록시프로필셀룰로오즈와 같은 계면활성제와 적절히 혼합된 물에서 제조될 수 있다. 또한, 분산은 오일 중 글리세롤, 액상 폴리에틸 글리콜 및 이들의 혼합물에서 제조될 수 있다. 오일의 예료는 석유, 동물, 식물 또는 합성으로부터 나온 것이며, 예컨데, 땅콩유, 대두유 또는 광유가 있다. 일반적으로, 물, 식염수, 수성 덱스트로오스, 관련 설탕 용액 및, 프로필렌 글리콜 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 글리콜이, 특히 주사용 용액의 경우 바람직한 담체이다. 저장 및 사용시 통상의 조건하에, 이들 제제는 보존제를 함유하여 미생물의 성장을 억제한다.
주사용 용법에 적합한 약학적 형태는 멸균 수용액, 멸균 수분산액 및, 멸균 주사용 용액 또는 분산액의 즉석 제조를 위한 멸균 분말을 포함한다. 모든 경우, 멸균 상태이어야 하고, 용이한 주사가능성(syringability)이 존재할 정도로 액상이어야 한다. 제조 및 저장 조건하에 안정하여야 하며 박테리아와 곰팡이와 같은 미생물의 오염에 대해 보존성이 있어야 한다. 담체는 예컨대 물, 에탄올, 폴리올(예, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액상 폴리에틸렌 글리콜), 이들의 적절한 혼합물 및 식물유를 함유하는 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 에어로졸의 형태로 기도로 직접 투여될 수 있다. 에어로졸의 용법의 경우, 용액 또는 서스펜젼 중 본 발명의 화합물은 적절한 분사제(예, 통상의 면역보강제를 갖는 프로판, 부탄, 이소부탄과 같은 탄화수소 분사제)와 함께 가압된 에어로졸 용기에 충전될 수 있다. 또한, 본 발명의 물질은 분무기(nebulizer) 또는 스프레이(atomizer)와 같은 비가압 형태로 투여될 수 있다.
일반적인 합성 반응식
본 발명의 화합물은 당업자에 의해 실시되는 유기 합성에 대한 통상의 방법에 의해 제조될 수 있다. 하기 약술한 일반적인 반응식은 본 발명의 화합물을 제조하는데 유용한 통상의 방법이나 범위 또는 유용성을 제한하는 것을 의미하지는 않는다.
에탄올과 같은 극성 용매 존재하 2,6-디클로로푸린(화학식 IV)과 화학식 V 각종 아민을 반응시키면 화학식 VI의 푸린이 제공된다(하기 일반적인 흐름도표 1). 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 VI의 푸린을 알킬 할로겐화물과 반응시키면 화학식 VII의 N1-알킬화된 푸린이 제공된다. 적절한 온도에서 에탄올 또는 부탄올과 같은 불활성 용매 중 화학식 VIII 구조의 아민으로 화학식 7의 N-알킬화된 푸린을 갖는 염화물을 치환하면 화학식 IX의 푸린이 제공된다. 화학식 IX의 푸린을 붕산(R2-B(OH)2) 또는 주석 반응제(R2-Sn(n-Bu)3또는 R2-SnMe3과 전이금속-매개성 교차 커플링 반응시키면 화학식 X의 푸린이 제공된다. 화학식 X(Y=NH2)의 경우, 염산(R3COCL) 또는 설포닐 클로라이드(R3SO2Cl) 또는 이소시아네이트(R3NCO) 또는 클로로포르메이트(Cl(O)OR6)와 화학식 X(Y=NH2)를 차후로 반응시키면, 각각 Y=NHC(O)R3, NHSO2R3, 또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)OR3인 화학식 XI의 푸린이 제공된다. 한편, 만일 화학식 X의 경우, Y가 화학식 VIII에서와 같이 시작된 것의 결과로서 Y는 이미 OR1또는 NHC(O)OR3또는 NHSO2R3또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)OR6이면, 이 마지막 단계는 불필요하다.
작용기의 정의는 다음을 포함한다:
R1은 동일 또는 상이한 것으로 H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
Z= Br; I이고,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3,C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 동일 또는 상이한 것이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)OR6이며;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C3-C7-시클로알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음).
[일반적인 흐름도표 I]
화학식 XVIII과 화학식 XIX의 본발명의 화합물의 비제한적인 일반 합성은 하기와 같다.
[일반적인 흐름도표 II]
화학식 XII의 산을 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와 반응시킨 후 수산화암모늄과 반응시키면 화학식 XIII의 아민류가 제공된다(일반적인 흐름도표 II). 붕산(R2-B(OH)2) 또는 주석 반응제(R-Sn(n-Bu)3) 또는 (R2-SnMe3)과 화학식XIII의 아민을 전이금속-매개성 교차-커플링 반응시키면 화학식 XIV의 아민이 제공된다. 적절한 용매 내 환원제와 화학식 XIV의 아민을 반응시키면 화학식 XV의 아민이 제공된다. 에탄올과 같은 극성 용매의 존재하에 화학식 XV의 아민을 2,6-디클로로푸린(화학식 IV)과 반응시키면, 화학식 XVI의 푸린이 제공된다. 탄산칼륨과 같은 염기의 존재하에 화학식 XVI의 푸린을 알킬 할로겐화물(R1-Z)과 반응시키면, 화학식 XVII의 N1-알킬화된 푸린이 제공된다. 적절한 온도에서 에탄올 또는 부탄올과 같은 불활성 용매에서 화학식 VIII의 아민으로 화학식 XVII의 푸린의 염소를 치환하면 화학식 XVIII의 푸린이 제공된다. 화학식 XVIII(Y=NH2)의 경우, 화학식 XVIII(Y=NH2)를 염산 (R3COCl), 또는 설포닐 클로라이드 (R3SO2Cl) 또는 이소시아네이트 (R3NCO) 또는 클로로포르메이트 (ClC(O)OR6) 작용제와 후속적으로 반응시키면, 각각 Y=NHCOR3, NHSO2R3, 또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)OR6인 화학식 XIX의 푸린이 제공된다. 한편, 화학식 XVIII에서 Y가 화학식 VIII에서 시작한 것의 결과로서 Y가 이미 OR1또는 NHC(O)R3또는 NHSO2R3또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)OR6인 경우는 이 마지막 단계는 불필요하다.
작용기의 정의는 다음을 포함한다:
R1은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
X= N; CH이고,
Z= Br; I이며,
R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 것이고,
R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
n=0-3이고;
Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)OR6이며;
R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C3-C7-시클로알킬; C2-C4-알케닐쇄;(CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음).
화합물 5의 합성은 하기 반응식 Ⅰ에 나타나 있다.
반응식 Ⅰ
화합물11의 합성은 하기 반응식 II에 나타나 있다.
반응식 II
화합물12,13및14의 합성은 하기 반응식 III에 나타나 있다.
반응식 III
화합물17의 합성은 하기 도식 IV에 나타나 있다.
반응식 IV
화합물17의 합성은 하기 반응식 V에 나타나 있다.
반응식 V
화합물25의 합성은 하기 반응식 VI에 나타나 있다.
반응식 VI
화합물25의 합성은 하기 반응식 VII에 나타나 있다.
반응식 VII
화합물32의 합성은 하기 반응식 VIII에 나타나 있다.
반응식 VIII
화합물33및34의 합성은 하기 반응식 IX에 나타나 있다.
반응식 IX
화합물36, 38및40의 합성은 하기 반응식 X에 나타나 있다.
반응식 X
화합물43의 합성은 하기 반응식 XI에 나타나 있다.
반응식 XI
화합물46의 합성은 하기 반응식 XII에 나타나 있다.
반응식 XII
화합물48및50의 합성은 하기 반응식 XIII에 나타나 있다.
반응식 XIII
화합물53의 합성은 하기 반응식 XIV에 나타나 있다.
반응식 XIV
화합물54의 합성은 하기 반응식 XV에 나타나 있다.
반응식 XV
화합물56의 합성은 하기 반응식 XVI에 나타나 있다.
반응식 XVI
화합물58의 합성은 하기 반응식 XVII에 나타나 있다.
반응식 XVII
화합물60의 합성은 하기 반응식 XVIII에 나타나 있다.
반응식 XVIII
화합물61및62의 합성은 하기 반응식 XIX에 나타나 있다.
반응식 XIX
화합물64및65의 합성은 하기 반응식 XX에 나타나 있다.
반응식 XX
화합물66및67의 합성은 하기 반응식 XXI에 나타나 있다.
반응식 XXI
화합물73의 합성은 하기 반응식 XXII에 나타나 있다.
반응식 XXII
화합물74,75및76의 합성은 하기 반응식 XXIII에 나타나 있다.
반응식 XXIII
화합물77의 합성은 하기 반응식 XXIV에 나타나 있다.
반응식 XXIV
화합물78의 합성은 하기 반응식 XXV에 나타나 있다.
반응식 XXV
화합물78의 대안 합성 및 화합물79의 합성은 하기 반응식 XXVI에 나타나 있다.
반응식 XXVI
화합물80의 합성은 하기 반응식 XXVII에 나타나 있다.
반응식 XXVII
화합물86및87의 합성은 하기 반응식 XXVIII에 나타나 있다.
반응식 XXVIII
화합물88의 합성은 하기 반응식 XXIX에 나타나 있다.
반응식 XXIX
화합물93및94의 합성은 하기 반응식 XXX에 나타나 있다.
반응식 XXX
화합물95및96의 합성은 하기 반응식 XXXI에 나타나 있다.
반응식 XXXI
화합물97의 합성은 하기 반응식 XXXII에 나타나 있다.
반응식 XXXII
화합물98및99의 합성은 하기 반응식 XXXIII에 나타나 있다.
반응식 XXXIII
화합물100의 합성은 하기 반응식 XXXIV에 나타나 있다.
반응식 XXXIV
화합물101및102의 합성은 하기 반응식 XXXV에 나타나 있다.
반응식 XXXV
화합물103및104의 합성은 하기 반응식 XXXVI에 나타나 있다.
반응식 XXXVI
화합물106,107및108의 합성은 하기 반응식 XXXVII에 나타나 있다.
반응식 XXXVII
화합물109및110의 합성은 하기 반응식 XXXVIII에 나타나 있다.
반응식 XXXVIII
화합물111및112의 합성은 하기 반응식 XXXIX에 나타나 있다.
반응식 XXXIX
화합물113의 합성은 하기 반응식 XL에 나타나 있다.
반응식 XL
화합물114,115,116및117의 합성은 하기 반응식 XLI에 나타나 있다.
반응식 XLI
화합물118의 합성은 하기 반응식 XLII에 나타나 있다.
반응식 XLII
화합물123및124의 합성은 하기 반응식 XLIII에 나타나 있다.
반응식 XLIII
양성자 NMR 스펙트럼은, 300 MHz에서의 Bruker AC 300 분광계 또는 Bruker 500 MHz 분광계 상에서 수득하고, 내부 표준으로서 테트라메틸실란을 기준으로 하였다. 사용된 적외선(IR) 분광계는 단일 비임(single beam) 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 스펙트럼 1000 FT-IR이었다. 수득한 IR 스펙트럼 전부를 KBr 압착 디스크에서 제공하였다. 수득한 IR 스펙트럼 전부는, 4.00 ㎝-1의 분해능에서 총 4종의 집적물(accumulation)로 획득하였다. Mel-Temp Ⅱ 장치 상에서 융점을 수득하였으며, 보정하지 않았다. 질량 스펙트럼은 Shimadzu QP-5000 또는 PE Sciex API 150 질량 분광계 상에서 수득하였다.
실시예 1 - 화합물 2의 제조
출발 물질1(1.0 g, 5.29 mmol)에 4-브로모벤질아민(2.53 g, 11.4 mmol) 및 EtOH(11 mL)를 첨가하였다. 둥근 바닥 플라스크 중에서 혼합물을 교반하고 50 ℃에서 가열한 후, H2O(1 mL) 및 EtOH(10 mL)를 첨가하여 고체를 용해시켰다. 1 시간 동안 혼합물을 환류시켰다. 휘니그 염기(3.68 mL, 21.2 mmol)을 첨가하고, 밤새도록 환류시켰는데, 이 기간 중 침전이 형성되었다. 용액을 여과함으로써 담황색 고체를 제공하였다. 진공에서 고체(1.08g, 60%)를 건조시켰다:1NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.75(bs, 1H), 8 15(s, l H), 7.52(d, 2 H), 7 30(d, 2H), 4.63(bs, 2H). CI MS m/z = 340 [C12H9BrClN5+H]+.
실시예 2 - 화합물 3의 제조
출발 물질2(1.08 g, 3.19 mmol)에 DMSO(11 mL), K2CO3(2.20 g, 15.95 mmol) 및 2-요오도프로판(1 mL, 9.57mmol)을 첨가하였다. 용액을 밤새도록 교반한 후,H2O(75 mL)에 붓고 교반하였다. 혼합물에 추가의 H2O(25-50 mL)를 첨가하여 황색 고체를 형성시켰다. 0 ℃에서 교반을 계속하였다. 진공에서 고체를 여과하였다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조(粗) 생성물을 정제함으로써 백색 고체로서의 화합물3(0.66 g, 50%)을 수득하였다: mp 136-140 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.78(s, 1H), 7.49(d, 2H), 7.28(d, 2H), 6.12(bs, 1H), 4.90-4.70(m, 3H), 161(d, 6H).
실시예 3 - 화합물 4의 제조
출발 물질3(1.44 g, 3.78 mmol)에 2-아미노-1-부탄올(5.06 g, 56.7 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 첨가하고, 150-160 ℃ 유조(oil bath) 내의 밀폐 튜브에서 48 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 냉각된 용액을 둥근 바닥 플라스크로 옮기고, 진공에서 에탄올을 제거하였다. 실리카 겔 상에서 플래시(flash) 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써, 화합물4(0.90 g, 55%)를 수득하였다:lH NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.44-7.41(m, 3H), 7.23(d, 2H), 6.22(s, 1H), 5.06(s, 1H), 4.90(d, 1H), 4.78-4.68(m, 2H), 4.65-4.55(m, 1H), 3.91-3.80(m, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), l.66-l.47(m, 8H), 1.04-0.99(t, 3H).
실시예 4 - 화합물 5의 제조
출발 물질4(0.13 g, 0.29 mmol)에 3-아세트아미도페닐붕산(0.21 g, 1.19 mmol), Pd(PPh3)4(0.08 g, 0.07 mmol), Na2CO3(2 M, 0.60 mL) 및 톨루엔(5 mL)을 첨가하였다. 10 분 동안 아르곤으로 용액을 탈가스시킨 후, 130 ℃에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시킨 후, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 복합(combined) 유기 상(相)을 브라인(brine)으로 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키며, 여과하고 농축시킴으로써, 점성이 있는 오렌지색 오일을 수득하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 오일을 정제한 후, 생성물을 지속적으로 결정화함으로써, 담황색 고체로서의 화합물5(0.06 g, 41%)를 수득하였다:1H NMR(300 MHz. CDCl3) δ 8.01-7.21(m, 9H), 6.48(s, lH), 4.97(d, 1H), 4.82-4.70(m, 2H), 4.65-4.53(m, 1H), 3.98-3.25(m, 2H), 3.20-3.05(m, lH), 2.20(s, 3H), 1.69-1.45(m, 8H), 1.07-0.98(t, 3H).
실시예 5 - 화합물 7의 제조
실온에서 4-요오도벤조산(52.2 g, 0.21 mol)에 CH2Cl2(500 mL) 및 DMF(2 방울)를 첨가하였다. 0.5 시간 내에 옥살릴 클로라이드(32 g, 0.25 mol)을 적가하고, 2 시간 동안 교반하였다. 150 mL의 부피가 되도록 진공에서 휘발성 물질을 제거하여, 산 염화물 및 CH2Cl2를 제공하였다. 얼음(500 mL)과 NH4OH(29%, 100 mL)의 혼합물에 15 분 동안 CH2Cl2용액을 첨가하였다. 그 결과로 생성된 고체를 수집하고, CH2Cl2로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. H2O 중에서 1 시간 동안 고체를 슬러리로 만들었다. 여과에 의해 고체를 수집하고, 물 및 아세톤 중에서 세척하고, 진공에서 건조시킴으로써, 화합물7(48 g, 92%)을 수득하였다: mp 213-216 ℃.
실시예 6 - 화합물 8의 제조
THF(50 mL) 중의 화합물7(11 g, 45 mmol)의 현탁액에 BH3-THF(1 M, 22.5 mL, 22.5 mmol)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 용액을 밤새도록 환류 하에 가열하였다. 빙조(ice bath) 내에서 반응물을 냉각시키고, MeOH-HCl(60 mL)를 서서히 적가하였다. 그 결과로 생성된 침전물을 여과하고 건조시킴으로써, 백색 고체로서의 화합물8(10.8 g, 88%)을 수득하였다: mp 256-262 ℃ dec.;1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.55(bs, 3H), 7.79(d, 2H), 7.32(d, 2H), 3.98(s, 2H).
실시예 7 - 화합물 9의 제조
화합물1(7.63 g, 40.4 mmol)에 화합물8(10.8 g, 40.4 mmol), 물(123 mL) 및 휘니그 염기(14 mL, 81 mmol)를 첨가하였다. 5 시간 동안 환류시키면서 혼합물을 가열하고, 실온에서 밤새도록 교반함으로써, 담황색 용액을 제공하였다. 추가량의 물(150 mL)을 첨가하고 3 시간 동안 환류시킨 후, 밤새도록 냉각시켰다. 여과하여 담황색 고체를 형성시키고, 물로 세척하고, EtOH(2 ×)로 세정하고, 진공에서 건조시킴으로써, 화합물9(13.3 g, 80%)를 수득하였다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.68(bs, 1H), 8.28(s, 1H), 7.68(d, 2H), 7.50(d, 2H), 5.08(bs, lH), 4.50(d, 2H).
실시예 8 - 화합물 10의 제조
화합물9(12.2 g, 31.7 mmol)에 K2CO3(35 g, 0.25 mol), 2-요오도프로판 (13g, 0.13mol) 및 DMSO(210 mL)를 첨가하였다. 실온에서 N2하에 밤새도록 반응 혼합물을 교반한 후, H2O(1.5 L)에 붓고, 2 시간 동안 교반하였다. 회색 고체로서의 침전물을 수집하고, Et2O로 세척하였다. EtOAc(2 ×)로 수성층을 추출하고, 브라인으로 복합 유기 상을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킴으로써, 회색 발포체(foam)를 제공하였다. 이 회색 발포체를 침전물과 배합하고, Et2O로 세척함으로써, 화합물10(11.0 g)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, DMSO-d 6) δ 8.91(m, 1H), 8.38(s, lH), 7.74(d, 2H), 7.21(d, 2H), 5.11(bs, 1H), 4.68(m, 1H), 4.60(d, 2H), 1.48(d, 6H).
실시예 9 - 화합물 11의 제조
밀폐 튜브 내에 화합물10(1.52 g, 3.55 mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(6.35 g, 55.60 mmol) 및 EtOH(18 mL)를 배치시켰다. 120-190 ℃에서 24 시간 동안 반응 혼합물을 가열하였다. 이어서, 실온으로 반응물을 냉각시켰다. 반응 혼합물을 여과하고, 여과액을 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하고, 진공에서 16 시간 동안 건조시킴으로써, 황색 점착성 오일로서 화합물11(1.60 g, 89%)를 수득하였다:1H NMR (300 MHz. CDCl3) δ 7.62(d, 2H), 7.44(s, 1H), 7.08(d, 2H), 6.14(br, 1H), 4.75-4.63(m, 2H), 4.63-4.54(m, 2H), 3.75-3.63(m, 1H), 2.72-2.57(m, 2H), 2.18-2.00(m, 2H), 2.00-1.75(m, 4H), 1.54(d,6H), 1.39-1.00(m, 3H): API MS m/z = 506[C21H28IN7+H]+.
실시예 10 - 화합물 12의 제조
아르곤으로 정화된 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 중에서 화합물 11(0.133 g, 0.26 mmol)에 DME(2.5 mL) 및 3-티오펜붕산(0.12 g, 0.97 mmol)을 첨가하였다. 여기에 DME(3 mL)를 첨가하고, 이어서 트리스(디벤질리돈아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물에 Na2CO3(2 M, 0.6 mL) 및 DME(1 mL)를 첨가하고, 18.5 시간 동안 반응 혼합물을 환류시킨 후, 실온에서 아르곤 존재 하에 46 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 상을 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 황갈색 고체로서의 화합물12(0.050 g, 41%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.50(m, 4H), 7.44-7.35 (m, 3H), 6.02(br, 1H), 4.78(d, 2H), 4.69-4.54(m, 2H), 3.75(br, 1H), 2.69(br, 1H), 2.15(br, 2H), 1.88(br, 3H), 1.54(d, 7H), 1.33-0.97(m, 4H); API MS m/z = 462 [C25H31N7S+H]+.
실시예 11 - 화합물 13의 제조
응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에 DME(3 mL), 트리스(디벤질리돈아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 배치시키고, 아르곤 존재 하에 유지시켰다. Na2CO3(2 M, 0.6 mL)에 화합물11(0.13 g, 0.26 mmol) 및 4-메틸벤젠붕산(0.13 g, 0.98 mmol)을 용해시키고, 반응 혼합물에 DME(1 mL)를 첨가하였다. 19.5 시간 동안 반응 혼합물을 환류시키고, 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 상을 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하고, 진공에서 22 시간 동안 건조시킴으로써, 회색 고체로서의 원하는 화합물13(54 ㎎, 44%)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.56-7.41(m, 7H), 7.23(s, 1H), 5.92(br, 1H), 4.83(d, 2H), 4.74-4.58(m, 2H), 3.77(br, lH), 2.70(br, 1H), 2.40(s, 3H), 2.16(d, 3H), 1.88(d, 3H), 1.55(d, 7H), 1.33-0.97(m, 4H); API MS m/z = 470 [C28H35N7+H]+.
실시예 12 - 화합물 14의 제조
아르곤 존재 하에 응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크 내에 DME(3 mL), 트리스(디벤질리돈아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 배치시켰다. Na2CO3(2 M, 0.6 mL)에 화합물 11(0.13 g, 0.25 mmol) 및 3-클로로-4-플루오로붕산(0.15 g, 0.88 mmol)을 용해시키고, 반응 혼합물에 DME(1 mL)를 첨가하고, 19 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 상을 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 증발시켰다. 반복된 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써, 화합물14(0.019 g, 15%)를 수득하였다:1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ 7.59-7.53(m, 1H), 7.47-7.35(m, 4H), 7.26-7.14(m, 3H), 5.81(br, 1H), 4.81(d, 2H), 4.72-4.54(m, 2H), 3.72(br, 1H), 2.69(br, 1H), 2.21-2.03(m, 3H), 1.94-1.78(m, 3H), 1.54(d, 6H), 1.33-1.12(m, 4H); API MS m/z = 508 [C27H31ClFN7+H]+.
실시예 13 - 화합물 16의 제조
화합물 15(2.5 g, 15.8 mmol)와 에테르의 용액을 -78 ℃로 냉각시켰다. 또한, 분리된 플라스크 내에서 n-BuLi(15.8 mmol)을 -78 ℃로 냉각시켰다. 배관 (cannular)을 통해 n-BuLi 용액에 화합물 15의 용액을 첨가하여, 암적색 용액을 제공하였다. 5 분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, (n-Bu)3SnCl(6.2 g, 19 mmol)을 신속히 첨가하였다. 그 결과로 생성된 담황색 용액은, -78 ℃에서 2 시간 동안 교반하고, 실온에서 데우고, 10 분 동안 추가로 교반하였다. 이어서, 용액을 H2O(80 mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(3 ×50 mL)로 추출하였다. 오렌지색 추출물을 배합하고, 브라인으로 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키고, 진공에서 농축시킴으로써, 황색 오일로서의 조 생성물을 수득하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 담황색 액체로서의 화합물16(4.89 g, 84%)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.72(d, 1H), 7.48-7.46(m, 1H), 7.40-7.38(m, 1H), 7.11-7.09(m, 1H), 1.61-1.50(m, 6H), 1.38-1.26(m, 6H), 1.14-1.09(m, 6H), 0.97-0.77(t, 9H).
실시예 14 - 화합물 17의 제조
아르곤 대기 하에 밀폐 튜브 중에서 화합물 16(0.18 g, 0.48 mmol)에 화합물 4(0.14 g, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(0.05 g, 0.49 mmol) 및 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 용액을 아르곤으로 탈가스시키고, 135 ℃ 유조 내에서 3 시간 동안 가열하였다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×30 mL)로 추출하였다. 브라인으로 유기층을 세척하고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 진공에서 농축시킴으로써, 연갈색 오일을 제공하였다. MeOH/CH2Cl2(10%)를 사용하는 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제함으로써, 백색 고체로서의 화합물 17을 산출하였다. 시료를 헥산/CH2Cl2/MeOH에 용해시킨 후, 디에틸 에테르로 침전시키고, 여과하고, 에테르로 몇 회 세정함으로써, 화합물17(30.3 ㎎)을 수득하였다: mp 95-100 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.77-7.69(m, 2H), 7.49-7.45(m, 3H), 7.24-7.20(m, 1H), 5.99(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.88-4.83(m, 3H), 4.65-4.56(m, 1H), 3.91-3.80(m, 2H), 3.65-3.60(m, 1H), 1.66-1.52(m, 8H), 1.05-0.99(t, 3H); 1R(KBr) 3411. 2968. 1601. 1489 cm-1: CI MS m/z = 432 [C24H29N7+H]+.
실시예 15 - 화합물 19의 제조
-78 ℃에서 에틸 에테르 28 mL 중의 n-BuLi 용액(2.5 M 헥산 용액, 10.9 mL, 27.4 mmol)에 에틸 에테르(15 mL) 중의 2-브로모피리딘(4.33 g, 27.4 mmol)을 첨가하였다. 30 분 동안 교반 후, THF(10 mL) 중의 트리메틸스태닐클로라이드(6.0 g, 30 mmol) 용액을 첨가하였다. -78 ℃에서 2 시간 동안 계속하여 교반한 후, 실온으로 반응 혼합물을 데우고, 여과하였다. 에테르로 침전물을 세척하고, 배합된 에테르 여과액을 농축시킴으로써, 조 생성물을 수득하였다:1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.69-8.68(d, 1H), 7.47-7.07(m, 3H), 0.30(s, 9H).
실시예 16 - 화합물 21의 제조
150-155 ℃ 압력 튜브 내에서 24 시간 동안 DMF(25 mL) 중의 4-브로모벤조니트릴(1.68 g, 9.2 mmol), 조 2-트리메틸스태닐피리딘(3.33 g, 13.8 mmol) 및 PdCl2(PPh3)2(321 ㎎, 0.46 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 감압 하에 DMF를 증류시키고, 염기성 알루미나의 단 칼럼을 통해 잔류물을 여과시키고, 에틸 아세테이트로 세척한 후, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 고체로서의 생성물(41%)을 수득하였다: mp 99-100℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ8.74(dd, J1= 1 Hz, J2= 1.7Hz, 1H), 8.12(d, J=8.6Hz, 2H), 7.83-7.76(m, 4H), 7.32(m, 1H).
실시예 17 - 화합물 22의 제조
플라스크를 얼음으로 냉각시키면서 THF(25 mL) 중의 LiAlH4(8 mmol)에 화합물 21(0.96 g, 5.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 10-30 분 동안 혼합물을 교반 한 후, 질소 존재 하에서 4시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 빙조 내에서 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액(0.5 mL, 10%)을 첨가하였다. 잔류물이 백색이 될 때까지 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 염화메틸렌(4 ×5 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 염화메틸렌 용액을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 조 생성물의 크로마토그래피에 의해 황색 액체로서의 생성물을 제공하였다. 소량의 에탄올을 첨가하고, 여과 후 백색 고체(74%)로서의 순수한 아민 화합물(22)을 수득하였다: mp 114-117 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.66(d, J=4.4Hz, 1H), 7.94(d, J=8.1Hz, 2H), 7.70(m, 2H), 7.39(d, J=8.0Hz), 7.19(m, 1H), 3.90(s, 2H), 1.98(s, 2H).
실시예 18 - 화합물 23의 제조
질소 존재 하에 100-110 ℃에서 24 시간 동안 에탄올 중의 2,6-디클로로푸린 (0.19 g, 1 mmol), 아민 화합물 22(0.39 g, 2.15 mmol) 혼합물 및 물(3.4 mL)을 가열 한 후, 상온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물(2 ×5 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써 황색 고체로서의 생성물(93%)을 수득하였다: mp 260 ℃(dec);1H NMR(500Hz, DMSO-d 6) δ 12.4(bs, 1H), 8.76(m, J=1Hz, 1H), 8.28(s, 1H), 8.16(d, J=8.1Hz, 2H), 8.03(d, J=7.8Hz, 1H), 7.97(m, 1H), 7.58(d=8.6 Hz, 2H), 7.45(m, 1H), 4.82(s, 2H).
실시예 19 - 화합물 24의 제조
DMSO(5.2 mL) 중의 화합물 23(0.33 g, 1 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.7 g, 5 mmol) 및 2-요오도프로판(0.5 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 질소 존재 하에 상온에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하고, 얼음물(30 mL)에 부었다. 여과 후, 물(4 ×5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 상에서의 조 생성물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 재결정에 의해 백색 결정으로서의 순수한 생성물(76%)을 수득하였다: mp 178-179 ℃;1H NMR(500 Hz, CDCl3) δ 8.68(m, 1H), 7.96(d, J=8Hz, 2H), 7.76-7.70(m, 2H), 7.73(s, 1H), 7.47(d, J=8Hz, 2H), 7.22(m, 1H), 4.89(s, 1H), 4.79(m, 1H), 1.54(d, J=6.8Hz, 6H); Cl MS m/z = 379 [C20H19ClN6+H]+. Anal. Calcd. for C20H19ClN6: C. 63.41; H. 5.05; N. 22.18. Found: C, 63.07: H, 5.01: N, 22.01.
실시예 20 - 화합물 17의 제조
화합물24(0.7 g, 1.8 mmol)에 190 ℃에서 2 시간 동안 밀폐 튜브 내에서 교반한 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(3.5 g, 3.9 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 냉각시킨 후, EtOAc와 브라인 사이에 분배시켰다. EtOAc를 분리하고, 포화 브라인(4 ×)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 생성물을 공기 건조시켜 오일을 제공한 후, EtOAc에 용해시켰다. EtOAc 용액을 다시 냉각시키고, 침전물을 수집하고, 냉 EtOAc(2 ×)로 세척하고, 공기 건조시키고, 진공에서 2 시간 동안 가열함으로써, 화합물17(0.54 g, 76%)을 수득하였다: mp 98-100 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00-7.85(m, 2H), 7.75-7.55(m, 2H), 7.50-7.35(m, 3H), 7.30-7.15(m, 1H), 6.40-6.20(bs, 1H), 5.00-4.82(m, 1H), 4.80-4.68(bs, 3H), 4.60(heptuplet, 1H), 3.98-3.70(m, 2H), 3.70-3.54(dd, 1H), 2.10(bs, 1H), 1.75-1.53(m, 2H), 1.51(d, 6H), 1.00(t, 3H): IR(KBr) 3406, 2969, l601, 1490, 1389, 1254, 779 cm-1: API MS m/z = 432 [C24H29N7O+H]+.
실시예 21 - 화합물 25의 제조
화합물4(0.14 g, 0.33 mmol)에 3-(트리부틸스태닐)피리딘(0.15 g, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(0.06 g, 0.41 mmol) 및 톨루엔(10 mL)을 첨가하였다. 밀폐 튜브 내에서 8 분 동안 용액을 아르곤으로 탈가스시키고, 130 ℃ 유조 내에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 포화 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 추출물을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제하여, 원하는 커플링 생성물을 제공하였다. 생성물을 아세토니트릴에 용해시키고, 헥산(3×10 mL)으로 세척함으로써, 일부 주석 불순물을 제거하였다. 역상(reversed phase) 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 다시 정제함으로써, 화합물25(0.04 g)를 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.83(s, 1H), 8.58(d, 1H), 7.88-7.83(m, 1H), 7.56-7.46(m, 5H), 7.38-7.33(m, 1H), 5.99(s, 1H), 5.11(s, 1H), 4.90-4.83(m, 2H), 4.63-4.56(m, 1H), 3.92-3.81(m, 2H), 3.67-3.60(m, 1H), 1.69-1.49(m, 8H), 1.05-1.00(t, 3H): CI MS m/z = 432 [C24H29N7O+H]+.
실시예 22 - 화합물 27의 제조
질소 존재 하에 90-100 ℃에서 27 시간 동안 톨루엔(9 mL), 에탄올(1.3 mL) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(4.1 mL, 8.2 mmol) 중의 디에틸(3-피리딜)보란(화합물 26, 540 ㎎, 3.67 mmol), 4-브로모벤조니트릴(803 ㎎, 4.41 mmol) 및 Pd(PPh3)4(144 ㎎, 0.13 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 실온으로 혼합물을 냉각시키고, 물(100 mL)를 첨가하였다. 유기층을 분리하고, 에틸 아세테이트(2 ×20 mL)로 수성층을 추출하였다. 브라인(2 ×15 mL)로 복합 유기층을 세척하고, 무수 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 조 생성물의 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 고체(80%)로서의 생성물을 수득하였다: mp 95-96 ℃.
실시예 23 - 화합물 27을 제조하는 대안의 방법은 하기한 바와 같다.
4-브로모벤조니트릴(360 ㎎, 2.0 mmol), 비스(피나콜라토)디보론(560 ㎎,2.2 mmol), 아세트산 칼륨(590 ㎎, 6.0 mmol) 및 PdCl2(dppf)(49 ㎎, 0.06 mmol)로 채워진 플라스크에 질소를 충만시키고, DMF(12 mL)를 첨가하였다. 80-85 ℃에서 4 시간 동안 혼합물을 가열한 후, 실온으로 냉각시키고, 이 때 PdCl2(dppf)(49 ㎎, 0.06 mmol), 3-브로모피리딘(385L, 3.40 mmol) 및 2 M 탄산나트륨 수용액(5 mL, 10 mmol)을 첨가하였다. 80-85 ℃에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하고, 에틸 에테르(3 ×30 mL)로 추출한 후, 브라인(3 ×15 mL)으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 조 생성물의 플래시 크로마토그래피에 의해 백색 결정(56%)로서의 생성물을 수득하였다: mp 96-97 ℃;1H NMR(500Hz, CDC13) δ 8.55(dd, J1=1Hz, J2=1.4Hz, 1H), 8.66(m, 1H), 7.90-7.87(m, 1H), 7.77(d, J=7.8Hz, 2H), 7.69(d, J=8.8Hz, 2H), 7.42(m, 1H).
실시예 24 - 화합물 28의 제조
플라스크를 얼음으로 냉각시키면서 THF(25 mL) 중의 LiAlH4(8 mmol)에 THF(25 mL) 중의 화합물 27(0.96 g, 5.3 mmol)을 서서히 첨가하였다. 실온에서 10-30 분 동안 혼합물을 교반 한 후, 질소 존재 하에서 4시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 빙조 내에서 혼합물을 냉각시키고, 수산화나트륨 수용액(0.5 mL, 10%)을 첨가하였다. 잔류물이 백색이 될 때까지 혼합물을 교반하고, 고체를 여과하고, 염화메틸렌(4 ×5 mL)로 세척하였다. 무수 황산나트륨으로 염화메틸렌을 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 조 생성물의 크로마토그래피에 의해 황색 액체로서의 생성물을 제공하였다. 소량의 에탄올을 첨가하고, 여과 후 백색 고체(46%)로서의 순수한 아민 화합물28을 수득하였다: mp 94-96 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.74(d, J=2.4Hz, 1H), 8.48(dd, J1=1.5Hz, J2=4.7Hz, 1H), 7.77(m, 1H), 7.45(d, J=8.10Hz, 2H), 7.33(d, J=8.0Hz, 2H), 7.25(m, 1H), 3.83(s, 2H), 2.25(s, 2H).
실시예 25 - 화합물 29의 제조
질소 존재 하에 100-110 ℃에서 24 시간 동안 에탄올(13 mL)과 물(3 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(화합물 1, 0.19 g, 1 mmol)과 아민 화합물 28(0.4 g, 2.15 mmol)의 혼합물을 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물(2 ×5mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써 황색 고체로서의 생성물(92%)을 수득하였다: mp 219 ℃(dec);1H NMR(500Hz, DMSO-d 6) δ 13.2(bs, 1H), 8.99(s, 1H), 8.66(d, J=3.5Hz, 1), 8.28(s, 1H), 8.16(d, J=7.3Hz, 1H), 7.80(d, J=7.6Hz, 2H), 7.60-7.57(m, 3H).
실시예 26 - 화합물 30의 제조
DMSO(5 mL) 중의 화합물29(0.3 g, 1 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.7 g, 5 mmol) 및 2-요오도프로판(0.5 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 질소 존재 하에 상온에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하고, 얼음물(30 mL)에 부었다. 여과 후, 물(4 ×5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 재결정에 의해 백색 결정으로서의 순수한 생성물(76%)을 수득하였다: mp 178-179 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.82(d, J=1.3Hz, 1H), 8.59-8.58(m, 1H), 7.86-7.84(m, 1H), 7.72(s, 1H), 7.56-7.48(m, 4H), 7.37-7.34(m, 1H), 4.88(s, 2H), 4.82(m, 1H), 1.56(d, J=0.7Hz, 3H), 1.55(d, J=0.8Hz, 3H); CI MS m/z = 379 [C20H19ClN6+N]+. Anal. Calcd. for C20H19ClN6: C, 63.41; H, 5.05; N, 22.18. Found: C, 63.24; H, 4.97; N, 21.93.
실시예 27 - 화합물 32의 제조
화합물4(0.05 g, 0.11 mmol)의 혼합물에 4-(트리부틸스태닐)피리딘(0.06 g, 0.16 mmol), Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.02 mmol) 및 톨루엔(2.5 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 탈가스시키고, 밀폐 튜브 내에서 125 ℃로 3 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 포화 NaHCO3(30 mL)를 첨가하고, 이어서 CH2Cl2(3 ×30)으로 추출하였다. 브라인(50 mL)으로 유기층을 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 화합물 32를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.65(s, 2H), 7.60-7.57(m, 2H), 7.49-7.45(m, 5H), 6.20(s, 1H), 4.93(d, 1H), 4.84(s, 2H), 4.65-4.57(m, 1H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.68-3.51(m, 1H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.52(d, 6H), 1.05-0.99(t, 3H).
실시예 28 - 화합물 33의 제조
화합물4(0.18 g, 0.43 mmol)에 4-비닐페닐붕산(0.19 g, 1.28 mmol), Pd(PPh3)4(0.09 g, 0.08 mmol), Na2CO3(2 M, 0.85 mL) 및 톨루엔(5 mL)을 첨가하였다. 10 분 동안 아르곤으로 혼합물을 탈가스시켰다. 그 결과로 생성된 용액을 밀폐 튜브 내에서 135 ℃로 4.5 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 추출물을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피(2 ×)에 의해 용액을 정제함으로써, 황색 고체(0.09 g)으로서의 원하는 생성물33을 수득하였다: mp 130-131 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.57-7.42(m, 9H), 6.80-6.70(dd, 1H), 5.98(s, 1H), 5.79(d, 1H), 5.27(d, 1H), 4.88(d, 1H), 4,84-4.72(m, 2H), 4.63-4.56(m, 1H), 3.92-3.81(m, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 1.68-1.52(m, 8H), 1.05-1.00(t, 3H): IR(CH2Cl2) 3293, 2968, 1601, 1489, 1390 cm-1; CI MS m/z = 457 [C27H32N6O+H]+.
실시예 29 - 화합물 34의 제조
화합물33(0.008 g, 0.016 mmol)에 OsO4(0.007 g, 0.026 mmol), 피리딘(0.08 mL) 및 톨루엔(0.75 mL)을 첨가하였다. 실온의 암실에서 1 시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 진공에서 농축시킨 후, 메탄올/물(9:1) 중에서 슬러리로 만들었다.나트륨 메타비설피트(0.07 g)을 첨가하고, 1 시간 동안 반응물을 교반하엿다. 브라인으로 혼합물을 세척하고, CH2Cl2(3 ×10 mL)로 추출하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 황갈색 고체로서의 화합물34를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.51(s, 1H), 7.43-7.35(m, 6H), 7.25-7.22(m, 2H), 6.51(s, 1H), 4.98(d, 1H), 4.35-4.25(m, 2H), 4.64-4.54(m, 1H), 3.93-3.80(m, 3H), 3.74-3.59(m, 3H), 1.68-1.58(m, 2H), 1.52(d, 6H), 1.06-0.99(t, 3H).
실시예 30 - 화합물 36의 제조
아르곤으로 채워진 밀폐된 튜브 내에서 화합물4(0.12 g, 0.27 mmol)에 3-아미노페닐붕산·염산(0,12 g, 0.69 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.09 g, 0.75 mmol)을 첨가하였다. 이 혼합물에 톨루엔(5 mL) 및 Na2CO3(2 M, 0.55 mL)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 용액을 5 분 동안 아르곤으로 탈가스시키고, 130 ℃의 유조에 6 시간 동안 배치시켰다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기층을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 용액을 정제함으로써, 화합물36(0.04 g, 36%)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.52-7.46(m, 3H), 7.39(d, 2H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.96(d, 1H), 6.88(t, 1H), 6.68-6.66(m, 1H), 6.12(s, 1H),4.90(d, 1H), 4,79(s, 2H), 4.62-4.57(m, 1H), 3.92-3.76(m, 4H), 3.66-3.60(m, 1H), 1.65-1.48(m, 8H), 1.04-0.99(t, 3H): CI MS m/z = 446 [C25H31N7O+H]+.
실시예 31 - 화합물 38의 제조
무수 DME(8 mL) 중의 Pd(PPh3)4(0.02 g, 0.01 mmol) 현탁액에 화합물4(0.12 g, 0.27 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 혼합물을 교반하였다. 이 용액에 최소량의 EtOH 중의 3-(트리플루오로메틸)페닐붕산(화합물37; 0.12 g, 0.65 mmol), 이어서 Na2CO3(2 M, 0.27 mL)를 첨가하고, 그 결과로 생성된 혼합물을 20 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 냉각된 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기층을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켰다. 정상의 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이어서 역상의 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 회색 고체로서의 화합물38(0.04 g, 33%)을 수득하였다: mp 60-67 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.81(s, 1H), 7.74(d, 1H), 7.58-7.45(m, 7H), 5.98(s, 1H), 4.90-4.83(m, 3H), 4.63-4.59(m, 1H), 3.90-3.81(m, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 1.68-1.51(m, 8H), 1.05-1.00(t, 3H); IR (KBr) 3406, 2969, 1602, 1489, 1335 cm-1: CI MS m/z = 499 [C26H29FN7O+H]+.
실시예 32 - 화합물 40의 제조
아르곤으로 채워진 밀폐 튜브 내에 화합물4(0.13 g, 0.31 mmol), 2-나프탈렌붕산 화합물 39(0.11 g, 0.62 mmol) 및 Pd(PPh3)4(0.09 g, 0.08 mmol)의 혼합물을 배치시켰다. 이 혼합물에 톨루엔(5 mL) 및 Na2CO3(2 M, 0.62 mL)를 첨가하였다. 튜브를 신속히 밀폐시키고, 125 ℃의 유조에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 유기층을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켰다. 정상의 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 이어서 역상의 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 화합물40(0.04 g, 28%)을 수득하였다: mp 70-75 ℃;1H NMR(300MHz. CDCl3) δ 8.02(s, 1H), 7.92-7.84(m, 3H), 7.74-7.67(m, 3H), 7.51-7.44(m, 5H), 5.96(s, 1H), 4.89-4.84(m, 3H), 4.66-4.57(m, 1H), 3.93-3.82(m, 2H), 3.67-3.61(m, 1H), 1.76-1.50(m, 8H), 1.06-1.01(t, 3H): IR(KBr) 3422, 2927, l60l, 1491, 1388cm-1.
실시예 33 - 화합물 43의 제조
화합물4(0.14 g, 0.33 mmol)에 4-메톡시페닐붕산(화합물42; 0.11 g, 0.71 mmol), Pd(PPh3)4(0.10 g, 0.087 mmol), Na2CO3(2 M, 0.66 mL) 및 톨루엔(7 mL)을 첨가하였다. 용액을 8 분 동안 아르곤으로 탈가스시키고, 125 ℃의 유조에서 6 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기층을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과시키고,농축시켰다. 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해, 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 백색 고체로서의 화합물43(0.05 g, 28%)을 수득하였다: mp 128-130 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.52-7.50(m, 5H), 7.41(d, 2H), 6.97(d, 2H), 5.93(s, 1H), 4.89-4.79(m, 3H), 4.63-4.56(m, 1H), 3.92-3.81(m, 5H), 3.67-3.60(m, 1H), 1.68-1.49(m, 8H), 1.05-1.00(t, 3H): IR(KBr) 3417, 2931, 1610, 1499, 1389cm-1: Cl MS m/z = 461 [C26H32N6O2+H]+.
실시예 34 - 화합물 45의 제조
아르곤 존재하에 -75 ℃에서, 무수 THF(35 mL) 중의 s-BuLi(5 mL, 6.24 mmol) 및 TMEDA(1 mL) 용액에 THF(5 mL) 중의 N,N-디에틸벤자미드(0.98 g, 5.57 mmol) 용액을 적가하였다. 50 분 동안 혼합물을 교반한 후, 트리메틸보레이트(2 mL, 17 mmol)로 처리하였다. 용액을 밤새도록 실온으로 데웠다. 무색의 용액을 0 ℃로 냉각시키고, 2 N HCl로 pH=6으로 산성화시켰다. 진공에서 THF를 제거하고, 잔류물을 물로 희석시켰다. 이것을 CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하고, 브라인으로 복합 유기층을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 진공에서 농축시킨 후, 진공 펌프 상에서 미량 용매를 제거함으로써, 회색 발포성 고체로서의 화합물45를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.67-7.39(m, 4H), 3.88-3.69(q, 4H), 1.41-1.30(t, 6H).
실시예 35 - 화합물 46의 제조
화합물4(0.14 g, 0.31 mmol)에 2-(디에틸카르바모일)페닐붕산(화합물45; 0.29 g, 1.31 mmol), Pd(PPh3)4(0.1 g, 0.09 mmol), Na2CO3(2 M, 0.63 mL) 및 톨루엔(5 mL)를 첨가하고, 혼합물을 10 분 동안 아르곤으로 탈가스시켰다. 135 ℃의 유조에서 5 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 브라인으로 세척하고, Na2CO3위에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 정상 칼럼 크로마토그래피에 의해, 이어서 역상 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제함으로써, 황색 고체로서의 화합물46(0.03 g, 18%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.49-7.36(m, 9H), 6.18(s, 1H), 4.93(d, 1H), 4.78(s, 2H), 4.64-4.55(m, 1H), 3.92-3.60(m, 4H), 3.06-2.92(m, 2H), 2.69-2.64(m, 1H), 1.68-1.51(m, 8H), 1.04-0.99(t, 3H), 0.91-0.86(t, 3H), 0.77-0.72(t, 3H); CI MS m/z = 530 [C30H39N7O2+H]+.
실시예 36 - 화합물 48의 제조
DME 중의 Pd(PPh3)4(0.08 g, 0.69 mmol) 현탁액에 화합물4(0.129 g, 0.30 mmol)를 첨가하고, 실온에서 10 분 동안 혼합물을 교반하였다. 여기에 3-니트로페닐붕산(화합물47; 0.157 g, 0.94 mmol) 및 Na2CO3(2 M, 0.59 mL)를 첨가하였다. 용액을 밤새도록 아르곤 하에서 환류시키면서 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 배합하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 용액을 정제함으로써, 담황색 고체로서의 화합물48(0.04 g, 29%)을 수득하였다: mp 73-77 ℃;1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 8.43(s, 1H), 8.20(d, 1H), 7.89(d, 1H), 7.63-7.43(m, 6H), 6.01(s, 1H), 4.95-4.76(m, 3H), 4.68-4.58(m, 1H), 3.98-3.80(m, 2H), 3.68-3.60(m, 1H), 1.71-1.40(m, 8H), 1.02-0.98(t, 3H); IR(KBr) 3405, 2930, l713, 1602, 1490, 1351cm-1; CI MS m/z = 476 [C25H29N7O3+H]+.
실시예 37 - 화합물 50의 제조
DME(5 mL) 중의 Pd(PPh3)4(0.09 g, 0.08 mmol) 현탁액에 화합물4(0.14 g, 0.32 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 혼합물을 교반하였다. 여기에 벤조[b]푸란-2-붕산(화합물49; 0.153 g, 0.94 mmol) 및 Na2CO3(2 M, 0.63 mL)를 첨가하였다. 아르곤 존재 하에서 밤새도록 환류시키면서 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 유기층을 배합하고 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피, 이어서 역상 실리카 겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 용액을 정제함으로써, 백색 고체로서의 화합물50(0.09 g, 60%)을 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.82(d, 2H), 7.58-7.42(m, 5H), 7.30-7.19(m, 2H), 7.01(s, 1H), 6.11(s, 1H), 4.91(d, 1H), 4.81(s, 2H), 4.62-4.58(m, 1H), 3.92-3.80(m, 2H), 3.66-3.60(m, 1H), 1.66-l.48(m, 8H), 1.04-0.99(t, 3H); CI MS m/z = 471 [C27H30N6O2+H]+.
실시예 38 - 화합물 52의 제조
화합물4(0.46 g, 1.20 mmol)에 1-아미노-1-시클로펜탄메탄올(화합물51; 1.0 g, 8.61 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 첨가하고, 150 ℃ 유조에서 60 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 갈색 용액을 냉각시키고 48시간동안 150℃에서 재가열하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 황갈색 고체로서의 화합물52(0.39 g, 71%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.48-7.40(m, 3H), 7.29-7.20(m, 2H), 6.88(s, 1H), 6.25(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.72(s, 2H), 4.63-4.51(m, 1H), 3.78(s, 2H), 2.10-1.65(m, 8H), 1.54(d, 6H); CI MS m/z = 459 [C21H27BrN6O+H]+.
실시예 39 - 화합물 53의 제조
DME(5 mL) 중의 Pd(PPh3)4(0.07 g, 0.06 mmol) 현탁액에 화합물52(0.102 g, 0.22 mmol)를 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 여기에 페닐붕산(0.098g, 0.80 mmol) 및 Na2CO3(2 M, 0.44 mL)를 첨가하였다. 아르곤 존재 하에서 18 시간 동안 환류시키면서 용액을 가열하였다. 반응 혼합물을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 실리카 겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피, 이어서 역상 실리카 겔 상에서의 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 용액을 정제함으로써, 화합물53(0.02 g, 20%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.59-7.31(m, 10H), 6.95(s, 1H), 5.95(s, 1H), 5.10(s, 1H), 4.79(s, 2H), 4.61-4.52(m, 1H), 3.76(s, 2H), 2.01-1.61(m, 8H), 1.54(d, 6H); CI MS m/z = 457 [C27H32N6O+H]+.
실시예 40 - 화합물 54의 제조
화합물3(0.26 g, 0.67 mmol)에 트랜스-4-아미노시클로헥사놀·염산(0.62 g, 4.11 mmol), Et3N(0.58 mL, 4.16 mmol) 및 에탄올(5 mL)을 첨가하였다. 135 ℃ 유조에서 5 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 온도를 150 ℃로 상승시키고, 48 시간 동안 추가로 계속하여 가열하였다. 용액을 냉각시키고, 증발시킴으로써, 황색 오일을 수득하였다: CI MS m/z=459 [C21H27BrN6O+H]+.
실시예 41 - 화합물 55의 제조
화합물3(0.50 g, 1.31 mmol)에 시스-1,2-디아미노시클로헥산(1.57 mL, 13.1 mmol) 및 EtOH(4 mL)를 첨가하였다. 150 ℃ 유조에서 6 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 황색 고체로서의 화합물55(0.49 g, 82%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.43-7.40(m, 3H), 7.23(d, 2H), 6.21(s, 1H), 5.04(d, 1H), 4.72(s, 2H), 4.67-4.58(m, 1H), 4.08-4.05(m, 1H), 3.17-3.15(m, 1H), 2.08(s, 2H), 1.65-1.38(m, 14H); CI MS m/z = 458 [C21H28BrN7+H]+.
실시예 42 - 화합물 56의 제조
화합물55(0.10 g, 0.22 mmol)에 2-(트리부틸스태닐)피리딘(0.10 g, 0.27 mmol), Pd(PPh3)4(0.05 g, 0.04 mmol) 및 톨루엔(5 mL)를 첨가하였다. 8 분 동안 아르곤으로 용액을 탈가스시키고, 135 ℃에서 3 시간 동안 가열하였다. 냉각된 용액을 물로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하고, 브라인으로 복합 유기 추출물을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래시 칼럼 크로마토그래피(2 ×)에 의해 용액을 정제함으로써, 황색 결정 고체로서의 원하는 생성물56(0.03 g, 36%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(d, 1H), 7.96(d, 2H), 7.78-7.69(m, 2H), 7.49(s, 1H), 7.44(d, 2H), 7.23-7.18(m, 1H), 6.10(s, 1H), 5.10-5.00(m, 1H), 4.83(s, 2H), 4.69-4.60(m, 1H), 4.20-4.10(m, 1H), 3.27-3.13(m, 1H), 2.48(s, 2H), 1.78-1.42(m, 14H); CI MS m/z = 457 [C26H32N8+H]+.
실시예 43 - 화합물 57의 제조
화합물1(0.50 g, 1.31 mmol)에 트랜스-1,2-디아미노시클로헥산(2.52 mL, 21 mmol) 및 EtOH(6 mL)를 첨가하였다. 유조 내에 반응 혼합물을 배치시키고, 190 ℃로 25 시간 동안 가열하였다. 열로부터 반응 혼합물을 제거하고, 실온으로 냉각시키고, 정제를 위해 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 회색 발포체로서의 화합물57(520 ㎎, 87%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, DMSO) δ 7.95(bs, 1H), 7.85(s, 1H), 7.50(d, 2H), 7.34(d, 2H), 6.17(d, 1H), 4.70-4.40(m, 1H), 2.00-1.71(m, 4H), 1.70-1.52(m, 2H), 1.41(d, 6H), 1.30-0.92(m, 4H); API MS m/z = 460[C21H28N7Br+H]+.
실시예 44 - 화합물 58의 제조
DME(7 mL) 중의 Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.1 mmol) 현탁액에 화합물57(0.15 g, 0.32 mmol)을 첨가하고, 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 페닐붕산(0.14 g, 1.14 mmol), 이어서 Na2CO3(2 M, 0.62 mmol)을 첨가하였다. 아르곤 존재 하에 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류시키고, 실온에서 51 시간 동안 교반하였다. 이어서, 그것을 물로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 브라인으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 증발시키고, 무수 Na2SO4위에서 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 상태로 18 시간 동안 방치함으로써, 백색 고체로서의 화합물58(0.10 g, 72%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.62-7.35(m, 10H), 5.92(br, 1H), 4.83(br, 2H), 4.74-4.56(m, 2H), 3.77-3.55(m, 1H), 2.55-2.43(m, 1H), 2.16-1.91(m, 2H), 1.73(br, 2H), 1.52(d, 6H), 1.37-1.09(m, 6H); API MS m/z = 456 [C27H33N7+H]+.
실시예 45 - 화합물 59의 제조
CH2Cl2(2 mL) 함유 용액 중의 화합물57(460 ㎎, 1.0 mmol)에 무수 아세트산(0.44 mL, 4.6 mmol), 촉매 DMAP 및 피리딘(0.5 mL)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2로 혼합물을 희석시키고, 2 N HCl로 세척한 후, NaHCO3로 복합 유기물을 세척하였다. 이어서, 브라인으로 유기물을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킴으로써, 회색 고체로서의 화합물59(472 ㎎, 94%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 7.76(s, 1H), 7.42(d, 2H), 7.29(d, 2H), 4.68-4.40(m, 1H), 4.10(s, 3H), 3.61-3.40(m, 2H), 2.15-1.80(m, 2H), 1.74-1.55(m, 4H), 1.45(d, 6H), 1.35-1.05(m, 4H); API MS m/z = 500 [C23H30BrN7O+H]+.
실시예 46 - 화합물 60의 제조
DME(7 mL) 중의 Pd(PPh3)4(0.11 g, 0.1 mmol) 현탁액에 화합물59(0.15 g,0.3 mmol)를 첨가하고, 아르곤 존재 하에 실온에서 15 분 동안 교반하였다. 페닐붕산(0.13 g, 1.06 mmol), 이어서 Na2CO3(2 M, 0.62 mL)를 첨가하였다. 아르곤 존재 하에 18 시간 동안 반응 혼합물을 환류시켰다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 브라인으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 무수 Na2SO4위에서 유기층을 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고, 진공 상태에서 18 시간 동안 농축시킴으로써, 화합물60(61 ㎎, 42%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d6) δ 7.96(s, 1H), 7.72(s, 1H), 7.51(t, 3H), 7.40-7.28(m, 3H), 7.28-7.13(m, 2H), 5.84(br, 1H), 4.46(br, 3H), 3.47(br, 2H), 1.83(br, 1H), 1.62(s, 4H), 1.43(d, 6H), 0.12(s, 3H); API MS m/z = 498 [C29H35N7O+H]+.
실시예 47 - 화합물 61의 제조
화합물3(0.58 g, 1.53 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(1.78 g, 15.6 mmol) 및 EtOH(4 mL)를 첨가하였다. 150 ℃ 유조 내에서 60 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 회색 고체로서의 화합물61(0.48 g, 68%)을 수득하였다: mp 122-125 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.43(s, 1H), 7.40(d, 2H), 7.20(d, 2H), 6.27(s, 1H), 4.75-4.68(m, 2H), 4.67-4.58(m, 2H), 3.81-3.68(m, 1H), 3.45(s, 2H), 2.88-2.75(m, 1H), 2.18-2.05(m, 2H), 2.05-1.89(m, 2H), 4.52(d, 6H), 1.45-1.13(m,4H); Cl MS m/z = 459 [C21H28BrN7+H]+.
실시예 48 - 화합물 62의 제조
CH2Cl2(2 mL) 및 피리딘(5 mL)에 아민 화합물61(53 ㎎, 0.12 mmol)을 용해시켰다. 무수 아세트산(0.05 g, 0.53 mmol) 및 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2.25 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 2 N HCl 및 NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킴으로써, 백색 고체로서의 화합물62(0.05 g, 78%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.50-7.20(m, 5H), 6.02(br, 1H), 5.29-5.20(m, 1H), 4.72(d, 2H), 4.66-4.54(m, 2H), 3.72(br, 2H), 2.18-2.06(m, 2H), 2.06-1.91(m, 2H), 1.97(s, 3H), 1.54(d, 6H), 1.36-1.15(m, 4H): API MS m/z = 500 [C23H30BrN7O+H]+.
실시예 49 - 화합물 64의 제조
CH2Cl2(3 mL) 및 Et3N(2 mL)에 화합물61(0.05 g, 0.11 mmol)을 용해시키고, 빙조 내에 10 분 동안 배치시켰다. CH2Cl2(2 mL)에 화합물63(0.06 g, 0.22 mmol)을 용해시키고 적가하고, CH2Cl2(1.5 mL)로 헹구었다. 20 분 후에 빙조를 제거하고, 7 시간 동안 반응물을 교반하였다. CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2 N HCl로 세척하고, NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 원하는 생성물을 분리시키고, 진공에서 건조시킴으로써, 녹색 고체로서의 화합물64(0.04 g, 50%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.53(d, 1H), 8.32-8.20(m, 2H), 7.59-7.35(m, 4H), 7.23-7.11(m, 4H), 6.02(br, 1H), 4.69-4.45(m, 5H), 3.57(br, 1H), 3.12(br, 1H), 2.87(s, 1H), 1.97(br, 2H), 1.75(br, 2H), 1.48(d, 6H), 1.27-0.97(m, 4H); API MS m/z = 693 [C33H39BrN8O2S+H]+.
실시예 50 - 화합물 65의 제조
CH2Cl2(3 mL) 및 Et3N(2 mL)에 화합물61(0.05 g, 0.11 mmol)을 용해시키고, MeOH/빙조 내에 배치시켰다. CH2Cl2(2.3 mL) 중 메탄설포닐 클로라이드(0.012 ㎎, 0.11 mmol)를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물 및 빙조가 실온이 되도록 하였다. 1.5 시간 후, CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2 N HCl로 세척하였다. NaHCO3로 유기층을 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하고, 진공에서 14 시간 동안 건조시킴으로써, 회색 고체로서의 화합물65(13 ㎎, 24%)를 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDCl3) δ 7.50-7.17(m, 5H), 5.90(br, 1H), 4.75-4.57(m, 3H), 4.11(d, 1H), 3.69(br, 1H), 3.30(br, 1H), 2.99(s, 3H), 2.18-2.03(m, 4H), 1.69(d, 6H), 1.42-1.15(m, 5H): API MS m/z =538 [C22H30BrN7O2S+H]+.
실시예 51 - 화합물 66의 제조
톨루엔(4 mL)에 화합물61(0.05 g, 0.11 mmol)을 용해시켰다. 톨루엔으로 2-아세틸페닐이소시아네이트(0.024 g, 0.15 mmol)을 희석시키고, 화합물61에 첨가하였다. 반응 혼합물에 톨루엔(6 mL)를 첨가하였다. 19 시간 동안 환류 하에 반응 혼합물을 방치하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제하고, 농축시키고, 진공에서 23 시간 동안 건조시킴으로써, 회색 고체로서의 화합물66(42 ㎎, 62%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.87-7.20(m, 9H), 64.1(s, 1H), 5.86(br, 1H), 4.75-4.54(m, 4H), 3.69(br, 1H), 2.60(s, 3H), 2.12(br, 4H), 1.51(d, 6H), 1.42-1.15(m, 5H); API MS m/z = 619 [C30H35BrN8O2+H]+.
실시예 52 - 화합물 67의 제조
CH2Cl2(2 mL) 및 피리딘(0.5 mL)에 화합물61(0.04 g, 0.10 mmol)을 용해시켰다. DMAP(소량)와 함께 시클로프로판카르보닐 클로라이드(0.05 g, 0.44 mmol)를 첨가하였다. 실온에서 2.25 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 2 N HCl및 포화 NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 분리시킴으로써, 백색고체로서의 화합물67(0.03 g, 63%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz., CDCl3) δ 7.50-7.20(m, 5H), 5.96(br, 1H), 5.41(d, 1H), 4.72(d, 2H), 4.66-4.54(m, 2H), 3.72(br, 2H), 2.18-1.97(m, 4H), 1.51(d, 6H), 1.36-1.15(m, 5H), 1.06-0.88(m, 2H), 0.79-0.67(m, 2H); API MS m/z = 526 [C25H32BrN7O+H ]+.
실시예 53 - 화합물 69의 제조
MeOH(20 mL) 중의 4-비페닐카르복살데히드(1.0 g, 5.49 mmol) 용액에 NaBH3CN(0.69 g, 11.0 mmol) 및 NH4OH(15 mL)를 첨가하고, 실온에서 밤새도록 혼합물을 교반하였다. 여기에 HCl을 첨가하고, CHCl3로 추출하였다. 그 결과 생성된 수성층은 이탄산수소나트륨으로 pH 〉7이 되게 한 후, CHCl3로 추출하였다. MgSO4로 용액을 건조시키고, 여과하고, 증발시킴으로써, 백색 고체로서의 화합물69(200 ㎎)을 수득하였다: EI MS m/z=183 [C13H13N]+.
실시예 54 - 화합물 69의 제조
화합물70(2.75 g, 13.9 mmol)에 무수 THF(60 mL)를 첨가하고, 환류시키면서 가열하고, 질소 존재하에 유지시켰다. 부가 깔때기를 통해 화합물70에 1 M 보란-THF(69.7 mL)를 적가함으로써, 균질 용액을 산출하였다. 18 시간 동안 용액을 환류시켰다. 얼음물 욕조 내에서 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O, 2N HCl(20 mL)로 급냉시키고, 이어서 3N NaOH(60 mL)로 급냉시켰다. EtOAc(3 ×)로 반응 혼합물을 추출하였다. 브라인으로 유기 추출물을 세척하고, 황산나트륨 위에서 건조시켰다. 조 생성물을 농축시키고, MeOH에 용해시키고, HCl 가스가 전체 용액에서 거품이 일도록 하였다. 진공에서 용액을 여과함으로써, 백색 고체로서의 화합물69를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CD3OD) δ 7.71(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.52(d, 2H), 7.47-7.30(m, 3H), 4.13(s, 2H).
실시예 55 - 화합물 71의 제조
화합물1(6.8 g, 36.0 mmol) 및 화합물69에 H2O 및 휘니그 염기(9.0 g, 70.0 mmol)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하고, 5 시간 동안 환류시키면서 가열하였는데, 반응물이 계속 농후하기 때문에 이 기간 중 H2O(50 mL)을 첨가하였다. 여과에 의해 조 생성물을 수집하고, H2O(500 mL) 및 EtOH(2 ×30 mL)로 세척하고, 공기 건조시키고 진공에서 건조시킴으로써, 화합물71(11.1g, 92%)을 수득하였다: mp 267-269 ℃.
실시예 56 - 화합물 72의 제조
화합물71(4.7 g, 14.0 mmol), K2CO3(15.0 g, 109 mmol), DMSO(80 mL) 및 2-요오도프로판(9.4 g, 55.0 mmol)을 배합하고, 밤새도록 교반하고, H2O 및 EtOAc를 첨가하였다. EtOAc층을 분리시키고, 브라인(3 ×)으로 세척하였다. MgSO4로 EtOAc 용액을 건조시키고, 농축시키고, EtOAc로부터 결정화시킴으로써, 화합물71(3.5g, 66%)을 수득하였다: mp 139-140 ℃.
실시예 57 - 화합물 73의 제조
밀폐 튜브 내에서 화합물72(2.00 g, 5.30 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(10.8 g, 121 mmol)을 배합하고, 190 ℃ 유조 내에서 2 시간 동안 가열하였다. 용액을 60 ℃로 냉각시키고, EtOAc로 희석시키고, 브라인(4 ×)로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 발포체로서의 원하는 생성물73(1.72 g, 75%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65-7.10(m, 9H), 6.40-6.10(bs, 1H), 5.05-4.85(m, 1H), 4.85-4.67(m, 1H), 4.60(heptuplet, 1H), 4.00-3.70(dd, 2H), 3.76-3.50(m, 1H), 1.95(bs, 1H), 1.80-1.55(m, 2H), 1.51(d, 6H), 1.03(t, 3H): IR(CH2C12) 3301, 2969, 1601, 1488, 1389, 1255, 762, 698cm-1; API MS m/z = 431 [C25H30N6O+H]+.
실시예 58 - 화합물 74의 제조
밀폐 튜브 내에서 화합물72(0.23 g, 0.60 mmol), 시스-1,2-디아미노시클로헥산 (0.72 mL, 6.0 mmol) 및 에탄올(2 mL)을 배합하고, 155 ℃ 유조 내에서 5 시간 동안 가열하였다. 진공에서 에탄올을 제거하고, 실리카 플러그를 통해 조 반응 생성물을 여과하였다. 실리카 겔 상에서 반응 혼합물의 크로마토그래피를 수행하고, 그 결과로 생성된 오렌지색 고체를 CH2Cl2에 용해시키고, 소량의 활성탄을 첨가하였다. 셀라이트 패드를 통해 용액을 여과하고, 농축시킴으로써, 황색 고체로서의화합물74(0.04 g, 27%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) 7.59-7.31(m, 10H), 6.00(s, 1H), 5.09(d, 1H), 4.83(s, 2H), 4.68-4.62(m, 1H), 4.11(s, 1H), 3.70-3.65(m, 2H), 3.18-3.16(m, 1H), 2.02(s, 2H), 1.67-1.42(m, 12H); CI MS m/z = 456 [C27H33N7+H]+.
실시예 59 - 화합물 75의 제조
밀폐 튜브 내에서 화합물72(0.17 g, 0.45 mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(0.53 g, 4.69 mmol) 및 EtOH(5 mL)를 배합하고, 155 ℃에서 5 시간 동안 가열하였다. 진공에서 EtOH를 제거하고, 실리카 겔 상에서 조 혼합물의 플래시 크로마토그래피를 수행하였다. CHCl3/MeOH로부터의 재결정에 의해 회색 결정 고체로서의 화합물75(5.8 ㎎)를 수득하였다: mp 110-112 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.31(m, 10H), 5.95(s, 1H), 4.88-4.78(m, 2H), 4.69-4.60(m, 2H), 3.88-3.78(m, 1H), 3.07-2.98(m, 1H), 2.26-2.10(m, 4H), 1.62-1.52(m, 8H), 1.29-1.15(m, 4H); CI MS m/z = 456 [C27H33N7+H]+.
실시예 60 - 화합물 76의 제조
CH2Cl2에 화합물75(0.05 g, 0.11 mmol)을 용해시키고, 아르곤 대기 하에 0 ℃로 용액을 냉각시켰다. 반응 혼합물에 촉매량의 DMAP, 트리에틸아민(50 L, 0.36 mmol)을 첨가하고, 이어서 아세틸 클로라이드(25 L, 0.36 mmol)를 첨가하였다. 용액을 실온으로 데우고, NaHCO3(5%), 물 및 브라인으로 세척하였다. Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 담황색 고체로서의 화합물76(0.028 g, 53%)을 수득하였다: mp 224-225 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.59-7.31(m, 10H), 5.93(s, 1H), 5.26(d, 1H), 4.81(s, 2H), 4.65-4.58(m, 1H), 3.78-3.75(m, 2H, 2.18-1.99(m, 4H), 1.95(s, 3H), 1.77(s, 1H), 1.53(d, 6H), 1.32-1.22(m, 4H): CI MS m/z = 498 [C29H35N7O+H]+.
실시예 61 - 화합물 77의 제조
화합물72(0.15 g, 0.40 mmol), 트랜스-4-아미노시클로헥사놀·염산(0.31 g, 1.99 mmol), Et3N(0.11 mL, 0.8 mmol) 및 EtOH(5 mL)를 배합하고, 밀폐 튜브 내에서 155 ℃에서 4 시간 동안 가열하였다. 트랜스-4-아미노시클로헥사놀·염산(0.34 g, 2.2 mmol) 및 트리에틸아민(0.60 mL, 4.3 mmol)을 추가로 첨가하고, 155 ℃에서 밤새도록 열을 계속 가하였다. 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써, 회색 고체로서의 화합물77(0.036 g, 20%)을 수득하였다: mp 196-200 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.30(m, 10H), 5.97(s, 1H), 4.83-4.81(m, 2H), 4.66-4.60(m, 2H), 3.82-3.77(m, 1H), 3.69-3.62(m, 1H), 2.l7-2.13(m, 2H), 2.01-1.97(m, 2H), 1.68(s, 1H), 1.53(d, 6H), 1.49-1.20(m, 4H); CI MS m/z = 457 [C27H33N6O+H]+.
실시예 62 - 화합물 78의 제조
화합물61(0.12 g, 0.26 mmol)에 화합물16(0.12 g, 0.33 mmol), Pd(PPh3)4(0.06 g, 0.056 mmol) 및 톨루엔(5 mL)을 첨가하였다. 그 결과로 생성된 혼합물을 아르곤으로 10 분 동안 탈가스시켰다. 140 ℃에서 3 시간 동안 혼합물을 가열하였다. 냉각된 용액을 포화 NaHCO3로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. 브라인으로 복합 유기 추출물을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 농축시킴으로써, 실온에서 방치하자마자 결정화되는 담황색 오일을 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하고, 농축시킴으로써, 백색 고체를 제공하였다. 아세토니트릴로 고체를 침전시키고, 여과하고, 에테르 및 헥산으로 세척함으로써, 화합물78(0.02 g, 18%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, DMSO-d 6) δ 8.63(d, 1H), 8.01(d, 1H), 7.93-7.83(m, 2H), 7.59-7.44(m, 4H), 7.34-7.29(m, 1H), 6.25(s, 1H), 4.70-4.60(m, 2H), 4.57-4.49(m, 2H), 3,65-3.52(m, 1H), 2.98-2.88(m, 1H), 1.98-1.90(m, 4H), 1.48(d, 6H), 1.42-1.18(m, 6H); CI MS m/z = 457 [C26H32N8+H]+.
실시예 63 - 화합물 78의 제조
화합물24(200 ㎎, 0.53 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(2.00 g, 17 mmol) 및 EtOH(4 mL)를 첨가하였다. 유조 내의 밀폐 튜브에서 170 ℃로 18 시간 동안 반응물을 가열하였다. 혼합물을 60 ℃로 냉각시키고, EtOAc와 브라인 사이에 분배시켰다. EtOAc층을 분리시키고, 브라인(3 ×)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킴으로써, 화합물78(0.12 g, 50%)을 수득하였다: mp 135-138 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.03-7.82(m, 2H), 7.80-7.58(m, 3H), 7.57-7.30(m, 3H), 7.30-7.05(m, 1H), 6.20(bs, 1H), 5.95-4.73(m, 2H), 4.73-4.45(m, 2H), 3.90-3.60(m, 1H), 2.80-2.52(m, 1H), 2.25-1.80(m, 4H), 1.80-1.60(bs, 3H), 1.52(d, 6H), 1.38-1.05(m, 4H); IR(KBr) 3422, 2927, 1599, 1489, l253.779cm-1; API MS m/z = 457 [C26H32N8+H]+.
실시예 64 - 화합물 79의 제조
CH2Cl2(2 mL)에 화합물78(50 ㎎, 0.11 mmol)을 용해시키고, 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물에 피리딘(0.5 mL), Ac2O(0.5 mL, 4.9 mmol) 및 DMAP(결정이 거의 없음)을 첨가하고, 2 시간 동안 교반하였다. CH2Cl2로 용액을 희석시키고, 2N HCl로 세척하였다. HCl층을 농축시켰다. CH2Cl2를 첨가하고 포화 NaHCO3로 수상(水相)을 중화시켰다. CH2Cl2층을 분리시키고, 건조시키고(MgSO4), 농축시킴으로써, 백색 고체로서의 화합물79(0.03 g, 55%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.00-7.80(m, 2H), 7.81-7.57(m, 2H), 7.56-7.33(m, 3H), 7.30-7.05(m, 2H), 6.15-5.90(bs, 1H), 5.47-5.28(m, 1H), 4.96-4.72(m, 2H), 4.73-4.45(m, 2H), 2.25-1.82(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.54(d, 6H), 1.40-1.00(m, 4H); API MS m/z = 499 [C28H34N8O+H]+.
실시예 65 - 화합물 80의 제조
건조 벤젠(5 mL)에 화합물74(0.02 g, 0.05 mmol)을 용해시키고, 아르곤 블랭킷 하에서 교반하였다. 빙조에서 용액을 냉각시키고, 페닐이소시아네이트(25 L, 0.23 mmol)을 적가하였다. 빙조를 제거하고, 실온에서 0.5 시간 동안 혼합물을 교반하였다. 진공에서 용매를 제거함으로써, 황색 오일을 제공하였다. 실리카 겔 상에서 플래시 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써, 화합물80(0.008 g)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.53-7.30(m, 10H), 7.13-7.06(m, 4H), 6.98-6.88(m, 1H), 6.62(s, 1H), 6.02(s, 1H), 5.65(s, 1H), 5.02(d, 1H), 4.85-4.70(m, 2H), 4.60-4.52(m, 1H), 4.45-4.40(m, 1H), 4.36-4.22(m, 2H), 4.00(s, 1H), 1.91-1.60(m, 6H), 1.48-1.43(m, 6H).
실시예 66 - 화합물 82의 제조
톨루엔(47 mL), 에탄올(7 mL) 및 2M 탄산 나트륨 수용액(21 mL, 43 mmol) 중의 6-클로로니코틴아미드(2.96 g, 18.9 mmol), 페닐붕산(2.54 g, 20.8 mmol) 및 Pd(PPh3)4(643 ㎎, 0.565 mmol)의 혼합물을 교반하고, 질소 존재 하에 90-100 ℃에서 16 시간 동안 가열하였다. 실온으로 혼합물을 냉각시키고, 여과하였다. 그 결과로 생성된 고체를 물(2 ×20 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. 건조된 고체에메탄올(50 mL)을 첨가하였다. 환류시키면서 혼합물을 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 여과함으로써, 분말로서의 생성물(90%)을 수득하였다: mp 218-220 ℃;1H NMR(500Hz, DMSO-d6) δ 9.23(d, J=2.5Hz, 1H), 8.41(dd, J1=2.2Hz, J2=8.3Hz, 1H), 8.32(s, 1H), 8.27(d, J=7.1Hz, 2H), 8.20(d, J=8.5Hz, 1H), 7.74(s, 1H), 7.66-7.60(m, 3H).
실시예 67 - 화합물 83의 제조
플라스크를 얼음으로 냉각시키면서, 1,4-디옥산(2 mL) 중의 NaBH4(0.19 g, 5 mmol)에 1,4-디옥산(2 mL) 중의 HOAc(0.3 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물82(0.2g, 1mmol)를 첨가하였다. 100-110 ℃에서 4 시간 동안 환류시키면서 혼합물을 교반하고, 용매를 증발시켰다. 이 혼합물에 물(2 mL)을 서서히 첨가하였다. CH2Cl2(4 ×10 mL)로 혼합물을 추출하고, 물(3 ×5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 황색 액체로서의 생성물을 제공하였다. 에탄올(1 mL)로 이것을 분쇄하여 수집한 백색 고체(60%)를 수득하고, 건조시켰다: mp 97-99 ℃;1H NMR(500Hz. CDCl3) δ 8.60(d, J=2Hz, 1H), 7.97-7.95(m, 2H), 7.72-7.67(m, 2H), 7.47-7.37(m, 3H), 3.90(s, 2H), 1.77(bs, 2H).
실시예 68 - 화합물 84의 제조
질소 존재하에 100-110 ℃에서 24 시간 동안 에탄올(13 mL) 및 물(3 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(화합물1; 0.19 g, 1 mmol) 및 아민 화합물83(0.39 g, 2.15 mmol)의 혼합물을 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물(2 ×5 mL)로 세척하고, 진공하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 생성물(80%)을 수득하였다: mp 260 ℃(dec);1H NMR(500Hz, DMSO-d6) δ 13.26(s, 1H), 8.79(s, 1H), 8.27(s, 1H), 8.16(d, J=7.1Hz, 2H), 8.34(d, J=7.3Hz, 1H), 7.96(d, J=7.6Hz, 1H), 7.63-7.52(m, 3H), 4.81(s, 2H).
실시예 69 - 화합물 85의 제조
DMSO(5 mL) 중의 화합물84(0.34 g, 1 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.7 g, 5 mmol) 및 2-요오도프로판(0.5 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 질소 존재 하에 상온에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하고, 얼음물(30 mL)에 부었다. 여과 후, 물(4 ×5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 상에서의 조 생성물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 재결정에 의해 아이보리색 결정으로서의 순수한 생성물(63%)을 수득하였다: mp 138-139 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.70(d, J=1.5Hz, 1H), 7.97(m, 2H), 7.79(dd, J1=1.7Hz, J2=8.1Hz, 1H), 7.71(s, 1H), 7.69(d, J=8.1Hz, 1H), 7.48-7.39(m, 3H), 4.87(s, 2H), 4.80(m, 1H), 1.55(d, J=6.8Hz, 6H); CI MS m/z = 379 [C20H19CIN6+H]+. Anal. Calcd. for C20H19ClN6: C, 63.41; H, 5.05; N, 22.18. Found:C, 63.75; H, 5.09; N, 21.87.
실시예 70 - 화합물 86의 제조
화합물85(0.1 g, 0.26 mmol)에 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(1 g, 8.8 mmol) 및 EtOH(2 mL)를 첨가하였다. 유조 내의 밀폐 튜브에서 120 ℃로 반응물을 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제함으로써, 화합물86(0.08 g, 67%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.68(d, 1H), 7.83-7.97(m, 2H), 7.70-7.83(m, 1H), 7.55-7.73(m, 1H), 7.30-7.55(m, 4H), 6.35(bs, 1H), 4.72-4.95(m, 2H), 4.50-4.72(m, 2H), 3.63-3.85(m, 1H), 2.65-2.90(m, 1H), 2.37-2.63(bs, 2H), 1.80-2.20(dd, 4H), 1.53(d, 6H), 0.72-1.42(m, 4H); API MS m/z = 457 [C26H22N8+H]+.
실시예 71 - 화합물 87의 제조
실온에서 CH2Cl2(3 mL)에서 화합물86(0.08 g, 0.18 mmol)을 교반하였다. 피리딘(100 ㎎, 0.82 mmol)을 첨가하고, 이어서 Ac2O(100 ㎎, 0.98 mmol) 및 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 2 시간 후, CH2Cl2(3 mL)를 더 첨가하고, 2N HCl(10 방울) 및 포화 NaHCO3로 혼합물을 조심스럽게 세척하였다. CH2Cl2층의 분리 후, Na2SO4로 유기상을 건조시키고, 농축시킴으로써, 화합물87(80 ㎎, 92%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.72(s, 1H), 8.30-7.03(m, 9H), 5.75-5.38(m,1H), 5.02(bs, 1H), 4.83(bs, 2H), 4.72-4.40(m, 1H), 3.73(bs, 2H), 2.52-1.83(m, 4H), 1.98(s, 3H), 1.52(d, 6H), 1.50-1.00(m, 4H); API MS m/z = 499 [C28H34N8O+H]+.
실시예 72 - 화합물 88의 제조
밀폐 튜브 내에서 화합물85(0.05 g, 0.13 mmol) 및 (R)-(-)-2-아미노-1-부탄올(0.50 g, 5.6 mmol)을 배합하고, 190 ℃ 유조 내에서 2 시간 동안 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. EtOAc와 브라인 사이에 혼합물을 분배시키고, 브라인(3 ×)으로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 1 주일 이상 방치시킨 후, SiO2상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 발포체로서의 화합물88(0.01 g, 17%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.70(s, 1H), 8.05-7.82(m, 2H), 7.82-7.55(m, 2H), 7.57-7.30(m, 4H), 6.55(bs, 1H), 5.00-4.88(s, 1H), 4.78(s, 2H), 4.60(heptuplet, 1H), 3.98-3.83(m, 1H), 3.84-3.70(m, 1H), 3.70-3.50(m, 1H), 2.90(bs, 1H), 1.75-1.55(m, 2H), 1.53(d, 6H), 1.00(t, 3H); API MS m/z = 432 [C24H29N7O+H]+.
실시예 73 - 화합물 89의 제조
150-160 ℃ 압력 튜브 내에서 17 시간 동안 DME(35 mL) 중의 6-클로로니코틴아미드(2.5 g, 16 mmol), 조 2-트리메틸스태닐피리딘(5.8 g, 24 mmol) 및PdCl2(PPh3)2(560 ㎎, 0.8 mmol)의 혼합물을 가열하였다. 감압 하에서 DMF를 증류시키고, 에틸 아세테이트(6 ×30 mL)로 잔류물을 추출하고, 농축시켰다. 메탄올(15 mL)로 잔류물을 처리하고, 여과된 고체를 분리하고, 건조시킴으로써 분말로서의 생성물(40%)을 수득하였다: mp 237-240 ℃;1H NMR(500Hz, DMSO-d 6) 9.22(d, J=2.2Hz, 1H), 8.83(m, 1H), 8.57-8.53(m, 2H), 8.48-8.46(m, 1H), 8.38(s, 1H), 8.11-8.07(m, 1H), 7.78(s, 1H), 7.63-7.60(m, 1H).
실시예 74 - 화합물 90의 제조
플라스크를 얼음으로 냉각시키면서, 1,4-디옥산(4 mL) 중의 NaBH4(0.2 g, 5 mmol)에 1,4-디옥산(2 mL) 중의 HOAc(0.29 g, 5 mmol)를 첨가하였다. 이어서, 화합물89(0.199 g, 1 mmol)를 첨가하였다. 100-110 ℃에서 4 시간 동안 환류시키면서 혼합물을 교반하고, 용매를 증발시켰다. 이 혼합물에 물(2 mL)을 서서히 첨가하였다. CH2Cl2(4 ×10 mL)로 혼합물을 추출하고, 물(3 ×5 mL)로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 실리카 겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 황색 액체로서의 생성물을 제공하였다. 에탄올(1 mL)로 이것을 분쇄하고, 백색 고체(32%)를 수집하고, 건조시켰다: mp 109-112 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ 8.63(m, 1H), 8.58(s, 1H), 8.32(m, 2H), 7.77(m, 2H), 7.25(m, 1H), 3.91(s, 2H), 1.94(s, 2H).
실시예 75 - 화합물 91의 제조
질소 존재하에 100-110 ℃에서 24 시간 동안 에탄올(13 mL) 및 물(3 mL) 중의 2,6-디클로로푸린(화합물1; 0.2 g, 1 mmol) 및 화합물90(0.4 g, 2.2 mmol)을 가열한 후, 실온으로 냉각시켰다. 혼합물을 농축시키고, 물(5 mL)을 첨가하였다. 고체를 여과하고, 물(2 ×5 mL)로 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 생성물(83%)을 수득하였다: mp 248 ℃(dec);1H NMR(500Hz, DMSO-d 6) δ 13.27(s, 1H), 8.81(s, 1H), 8.78(d, J=4.1Hz, 1H), 8.47(m, 2H), 8.28(s, 1H), 8.06-8.01(m, 2H), 7.50(m, 1H), 4.84(s, 2H).
실시예 76 - 화합물 92의 제조
DMSO(5 mL) 중의 화합물91(0.35 g, 1 mmol) 용액에 탄산칼륨(0.68 g, 5 mmol) 및 2-요오도프로판(0.49 g, 3 mmol)을 첨가하였다. 질소 존재 하에 상온에서 24 시간 동안 혼합물을 교반하고, 얼음물(30 mL)에 부었다. 여과 후, 물(4 ×5 mL)로 고체를 세척하고, 진공 하에서 건조시킴으로써, 황색 고체로서의 조 생성물을 제공하였다. 실리카 겔 상에서의 조 생성물의 플래시 칼럼 크로마토그래피 및 재결정에 의해 백색 결정으로서의 순수한 생성물(64%)을 수득하였다: mp 150-151 ℃;1H NMR(500Hz, CDCl3) δ8.71(d, J=1.9Hz, 1H), 8.67(m, 1H), 8.38-8.36(m, 2H), 7.86-7.79(m, 2H), 7.75(s, 1H), 7.30(m, 1H), 4.91(s, 2H), 4.82(m, 1H), 1.57(d, J=6.8Hz, 6H): CI MS m/z = 380 [C19H18ClN7+H]+. Anal. Calcd. for C19H18ClN7: C, 60.08; H, 4.78; N, 25.81. Found: C, 59.76; H, 4.72; N. 25.57.
실시예 77 - 화합물 93의 제조
밀폐 튜브 내에서 120 ℃로 26 시간 동안 화합물92(150 ㎎, 0.39 mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(1.50 g, 13.1 mmol) 및 EtOH(30 mL)를 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 추가의 EtOAc를 첨가하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 농축시킴으로써, 밀랍같은(waxy) 화합물93(170 ㎎, 94%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.77-8.60(m, 1H), 8.44-8.27(m, 2H), 7.90-7.75(m, 2H), 7.50(s, 1H), 7.36-7.22(m, 2H), 6.27(bs, 1H), 4.96-4.73(m, 2H), 4.73-4.52(m, 2H), 3.84-3.60(m, 1H), 2.80-2.57(m, 1H), 2.22-2.00(m, 2H), 2.00-1.67(m, 5H), 1.54(d, 6H), 1.38-1.05(m, 4H); API MS m/z = 458 [C25H31N9+H]+.
실시예 78 - 화합물 94의 제조
CH2Cl2(6 mL)에 화합물93(0.15 g, 0.33 mmol)을 용해시킨 후, 피리딘(0.200 g, 1.64 mmol)을 첨가하고, 이어서 Ac2O(0.200 g, 1.96 mmol) 및 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하고, 2N HCl 및 NaHCO3로 세척하였다. CH2Cl2로 추출하고, Na2SO4로 건조시키고, 농축시킴으로써, 고체로서의 화합물94(0.17 g, 69%)를 수득하였다: mp 141-145 ℃;1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.80-8.63(m, 1H), 8.45-8.25(t, 2H), 7.95-7.73(m, 1H), 7.52(s, 1H), 7.35-7.20(m, 2H), 6.20(bs, 1H), 5.50-5.30(m, 1H), 4.98-4.75(m, 2H), 4.75-4.50(m,2H), 3.84-3.60(m, 2H), 2.27-1.87(m, 4H), 2.00(s, 3H), 1.52(d, 6H), 1.40-1.10(m, 4H): API MS m/z = 499 [C27H33N9O+H]+.
실시예 79 - 화합물 95의 제조
응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DME(3 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에 유지시켰다. 용액에 화합물11(0.13 g, 0.25 mmol)을 첨가하였다. 2M Na2CO3(0.6 mL) 및 DME(1 mL)용액에 3-플루오로붕산(0.123 g, 0.9 mmol)을 용해시키고, 반응 혼합물에 첨가하였다. 아르곤 존재 하에 혼합물을 교반하고, 19 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 22 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하였다. 브라인으로 세척하였다. Na2SO4위에서 유기층을 건조시키고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 2회 정제하고, 고진공 하에서 건조시킴으로써, 백색 고체(17 ㎎, 14%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.32(m, 8H), 7.08-6.99(m, 1H), 5.86(br, 1H), 4.83(d, 2H), 4.71-4.56(m, 1H), 3.77(br, 2H), 2.70(br, 1H), 2.12(d, 1H), 1.88(d, 1H), 1.51(d, 6H), 1.22(d, 5H), 0.94-0.70(m, 3H); API MS m/z = 474 [C27H32FN7+H]+.
실시예 80 - 화합물 96의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 모액(1.5 mL)에 화합물95(0.01 g, 0.02mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 26 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 증발시키고, 진공에서 15 시간 동안 건조시킴으로써, 백색 고체(11 ㎎, 92%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.65(br, 1H), 7.77-7.17(m, 8H), 7.11-6.99(m, 1H), 5.14(br, 2H), 4.90(br, 1H), 4.69(br, 1H), 3.78(br, 2H), 2.09(br, 3H), 1.94(s, 2H), 1.57(d, 6H), 1.42(br, 4H), 1.24(s, 2H), 0.94-0.76(m, 1H): CI MS m/z = 516 [C29H34FN7O+H]+.
실시예 81 - 화합물 97의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 모액(1.5 mL)에 화합물13(0.01 g, 0.02mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 그것이 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 증발시킴으로써, 백색 고체(8 ㎎, 89%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.78(d, 1H), 8.44(t, 1H), 7.95(t, 2H), 7.69-7.45(m, 5H), 5.30(br, 2H), 4.84(br, 1H),4.68(br, 1H), 3.78(br, 2H), 2.39(s, 3H), 2.10(br, 4H), 1.96(s, 2H), 1.57(br, 10H), 1.25(s, 2H), 0.88(br, 1H): API MS m/z = 512 [C30H37N7O+H]+.
실시예 82 - 화합물 98의 제조
응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DME(3 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에 유지시켰다. 2M Na2CO3(0.6 mL) 및 DME(1 mL)에 요오드화물11(0.13 g, 0.26 mmol) 및 3-클로로벤젠 붕산(0.15 g, 0.93 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 반응 혼합물에 이것을 첨가하고, 19.5 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 30 시간 동안 교반하였다. 이어서, 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 칼럼 크로마토그래피(3 ×)에 의해 반응 혼합물을 정제하고, 증발시켰다. 헥산으로 생성물을 분쇄하고, 여과하고, 진공에서 1 시간 동안 건조시킴으로써, 백색 고체(16 ㎎)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.38(m, 9H), 6.01(br, 1H), 4.80(d, 2H), 4.71-4.62(m, 1H), 3.77(br, 2H), 2.73(br, 1H), 2.19-2.04(m, 1H), 1.94~1.85(m, 1H), 1.51(d, 6H), 1.24(d, 5H), 0.91-1.76(m, 3H); API MS m/z = 490 [C27H32ClN7+H]+.
실시예 83 - 화합물 99의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 모액(1.5 mL)에 화합물98(0.01 g, 0.02mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, NaHCO3로 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시킴으로써, 백색 고체(0.01 g, 83%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.65-7.35(m, 8H), 7.26-7.14(m, 1H), 5.23(br, 1H), 4.66(br, 1H), 3.78(br, 2H), 2.18-2.00(m, 4H), 1.94(s, 3H), 1.54(d, 6H), 1.24(s, 5H), 0.94-0.69(m, 3H); API MS m/z = 532 [C29H34ClN7O+H]+.
실시예 84 - 화합물 100의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 화합물14(0.02 g, 0.03mmol)에 이 모액(2 mL)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 3 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 이어서, CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, NaHCO3로 세척하고, 여과하고, 증발시킴으로써, 백색 고체(8 ㎎, 44%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.41-7.32(m, 7H), 7.26-7.14(m, 1H), 5.96(br, 1H), 5.23(d, 1H), 4.84(br, 2H), 4.69-4.54(m, 1H), 3.75(br, 1H), 2.21-2.12(m, 1H), 2.09-1.96(m, 1H), 1.97(s, 3H), 1.54(d, 6H), 1.36-1.15(m, 5H), 0.85(br, 3H); API MS m/z = 550 [C29H33ClFN7O+H]+.
실시예 85 - 화합물 101의 제조
응축기가 장착된 둥근 바닥 플라스크에 DME(3 mL), 트리스(디벤질리덴아세톤)디팔라듐(0.01 g, 0.01 mmol) 및 PPh3(0.04 g, 0.15 mmol)을 첨가하고, 아르곤 대기 하에 유지시켰다. 2M Na2CO3(0.6 mL) 및 DME(1 mL)에 화합물10(0.13 g, 0.26 mmol) 및 4-플루오로벤젠 붕산(0.13 g, 0.95 mmol)을 용해시켰다. 이어서, 반응 혼합물에 이것을 첨가하고, 19 시간 동안 환류시킨 후, 실온에서 72 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 H2O로 희석시키고, CH2Cl2로 추출하고, 브라인으로 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 증발시켰다. 실리카겔 상에서의 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제함으로써, 백색 고체(17 ㎎, 14%)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.56-7.38(m, 8H), 7.11(t, 1H), 5.81(br, 1H), 4.81(d, 2H), 4.69-4.57(m, 1H), 3.78(br, 2H), 2.69(br, 1H), 2.12(br, 1H), 1.88(br, 1H), 1.54(d, 6H), 1.33-1.12(m, 5H), 0.85(br, 3H); API MS m/z = 474 [C27H32FN7+H]+.
실시예 86 - 화합물 102의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 용액(1.4 mL)에 화합물101(0.01 g, 0.02mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 수성층이 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, 포화 NaHCO3로 세척하였다. MgSO4위에서 유기층을 건조시키고, 증발시킴으로써, 생성물(3 ㎎)을 제공하였다. EtOAc(2 ×)로 NaHCO3층을 추가로 추출하고, 유기층을 배합하고, MgSO4위에서 건조시키고, 증발시킴으로써, 생성물102(2 ㎎)를 제공하였다. EtOAc를 사용하여 생성물을 배합하고, 증발시키고, 진공에서 15 시간 동안 건조시킴으로써, 생성물102(5 ㎎, 50%)를 수득하였다:1H NMR(300 MHz, CDC13) δ 7.71-7.08(m, 9H), 5.29(br, 2H), 4.84(br, 1H), 4.66(br, 1H), 3.78(br, 2H), 2.09(br, 4H), 1.97(s, 1H), 1.57(br, 3H), 1.24(d, 6H), 0.87(br, 5H); API MS m/z = 516 [C29H34FN7O+H]+.
실시예 87 - 화합물 103의 제조
밀폐 튜브 내에서 화합물30(0.10 g, 0.27 mmol) 및 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(0.48 g, 4.2 mmol)을 EtOH(2 mL)와 배합하고, 190 ℃로 24 시간 동안 가열한 후, 실온에서 46 시간 동안 교반하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 반응 혼합물을 정제하고, 진공에서 건조시킴으로써, 백색 고체로서의 화합물103(0.10 g,81%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.83(d, 1H), 8.58(t, 1H), 7.87-7.83(m,1H), 7.55-7.47(m, 5H), 7.38-7.33(m, 1H), 5.96(br, 1H), 4.82(d, 2H), 4.68-4.59(m, 1H), 3.75(br, 2H), 2.69(br, 1H), 2.14(d, 2H), 1.86(d, 2H), 1.54(d, 6H), 1.31-1.18(m, 5H); API MS m/z = 457 [C26H32N8+H]+.
실시예 88 - 화합물 104의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 용액(3.1 mL)에 화합물 103(0.02 g, 0.04 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2.5 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 진공에서 19 시간 동안 건조시키고, 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제함으로써, 백색 고체(0.02 g)를 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 8.83(d, 1H), 8.59(t, 1H), 7.85(d, 1H), 7.55-7.47(m, 5H), 7.38-7.34(m, 1H), 5.89(br, 1H), 5.25(d, 2H), 4.85(br, 1H), 4.66-4.61(m, 1H), 3.77(br, 2H), 2.15(br, 2H), 2.05(br, 2H), 1.97(s, 2H), 1.54(d, 6H), 1.33-1.25(m, 5H), 0.88(br, 1H): API MS m/z = 499 [C28H34N8O+H]+.
실시예 89 - 화합물 106의 제조
화합물72(0.30 g, 0.80 mmol) 및 화합물105(1.15 g, 6.50 mmol)[본 명세서에서 참고로 인용한 Gardiner. J. M. 등의Tetrahedron, 42(11):515(1995) ]을EtOH(7 mL)와 배합하고, 23 시간 동안 환류시켰다. 트리에틸아민(1 mL)을 첨가하고, 21 시간 동안 반응물을 추가로 환류시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 밀폐 튜브로 옮기고, EtOH(3 mL)를 첨가하였다. 100 ℃에서 3 시간 동안 반응 혼합물을 추가로 가열하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 혼합물을 정제함으로써, 화합물105(0.13 g)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.57-7.26(m, 10H), 5.58(br, 1H), 5.10(br, 1H), 4.83(br, 1H), 4 69-4.62(m, 2H), 3.36-2.91(m, 5H), 2.82-2.65(m, 2H), 1.53(d, 2H), 1.44(s, 9H), 1.25(d, 1H), 1.13(d, 3H); CI MS m/z = 416 [C29H39N7O-Boc+H]+.
실시예 90 - 화합물 107의 제조
화합물106(0.10 g, 0.18 mmol)에 Et2O(2 mL), CH2Cl2(1 mL) 및 MeOH(1 mL)를 첨가하였다. 교반하면서, 16 시간 동안 HCl/에테르(1M, 5mL)를 첨가하였다. 그 결과로 생성된 침전물을 여과에 의해 수집하고, 진공에서 30 분 동안 건조시킴으로써, 회색 고체로서의 화합물106(60 ㎎, 81%)을 제공하였다:1H NMR(300MHz, DMSO) δ 8.48(br, 2H), 8.15(br, 1H), 7.67-7.27(m, 10H), 4.79(br, 1H), 3.60-3.42(m, 3H), 3.18-3.06(m, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 1.52(d, 2H), 1.27(d, 6H); CI MS m/z = 416 [C24H29N7+H]+.
실시예 91 - 화합물 108의 제조
CH2Cl2(16 mL), 피리딘(4 mL) 및 Ac2O(0.16 mL)를 혼합함으로써, 무수 아세트산 모액을 제조하였다. 이 용액(5.6 mL)에 화합물107(0.04 g, 0.09 mmol)을 첨가하고, 이어서 DMAP(결정이 거의 없음)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. CH2Cl2로 반응 혼합물을 희석시키고, 산성이 될 때까지 2N HCl로 세척하고, NaHCO3로 유기층을 세척하고, MgSO4위에서 건조시키고, 여과하고,증발시킴으로써, 백색 고체(16 ㎎)를 제공하였다. 칼럼 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 백색 고체로서의 화합물108(0.01 g, 18%)을 수득하였다:1H NMR(300MHz, CDCl3) δ 7.58-7.43(m, 10H), 6.60(br, 1H), 5.91(br, 1H), 5.04(t, 1H), 4.84(br, 2H), 4.72-4.59(m, 1H), 4.10-4.02(m, 1H), 3.59-3.47(m, 2H), 1.80(s, 3H), 1.57(d, 6H), 1.19(d, 3H): CI MS m/z = 458 [C26H31N7O+H]+.
실시예 92 - 화합물 109의 제조
삼목(three-necked) 둥근 바닥 플라스크에 화합물61(1.0 g, 2.18 mmol), 3-클로로페닐붕산(1.3 g, 8.16 mmol), PPh3(0.3 g, 1.26 mmol), 2M Na2CO3(5.0 mL) 및 DME(54 mL)를 첨가하였다. 아르곤으로 혼합물을 탈가스시키고, 40 분 동안 환류시키면서 가열하고, 실온으로 냉각시킨 후, Pd2(dba)3(0.08 g, 0.08 mmol)을 첨가하였다. 7 시간 동안 환류시키면서 반응 혼합물을 가열하였다. 이어서, 3-클로로페닐붕산(0.6 g) 및 Pd2(dba)3(0.08 g)를 첨가하고, 12 시간 동안 계속 환류시켰다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. H2O(50 mL) 및 브라인으로 복합 유기상을 세척하고 Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시킴으로써, 화합물109(950 ㎎, 89%)를 수득하였다. mp 178-181 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.56(s, 1H), 7.42-7.54(m, 6H), 7.26-7.35(m, 2H), 6.08(bs, 1H), 4.81(bs, 2H), 4.59-4.64(m, 2H), 3.75-3.81(m, 1H), 2.65-2.72(m, 1H), 2.12(d, 2H), 1.88(d, 2H), 1.53(d, 6H), 1.18-1.27(m, 4H); CI MS m/z =490 [C27H32ClN7+H]+.
실시예 93 - 화합물 110의 제조
무수 CH2Cl2(30 mL)에 화합물109(500 ㎎, 1.02 mmol)를 용해시키고, 얼음-물 욕조에서 냉각시킨 후, DMAP(12.2 ㎎, 0.1 mmol), 피리딘(124 ㎕, 1.53 mmol) 및 Ac2O(106 ㎕, 1.12 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃ 얼음-물 욕조 내에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 이어서, 진공에서 반응 혼합물을 농축시키고, 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 용매의 제거 후, 진공에서 잔류물을 건조시킴으로써, 화합물110(339 ㎎, 63%)을 수득하였다: mp 198-200 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.57(s, 1H), 7.39-7.53(m, 6H), 7.27-7.37(m, 2H), 6.31(bs, 1H), 5.28(d, 1H), 4.78(bs, 2H), 4.70(d, 1H), 4.58-4.67(m, 1H), 3.72-3.83(m, 1H), 2.18(d, 2H), 200(d, 2H).1.90(s, 3H), 1.51(d, 6H), 1.18-1.31(m, 4H); Cl MS m/z = 532 [C29H34ClN7O+H]+.
실시예 94 - 화합물 111의 제조
둥근 바닥 플라스크에 화합물61(1.0 g, 2.18 mmol), 2-티오펜붕산(1.0 g, 8.16 mmol), PPh3(0.3 g, 1.26 mmol), 2M Na2CO3(5.0 mL), Pd2(dba)3(0.08 g, 0.08 mmol) 및 DME(54mL)을 첨가하고, 아르곤으로 정화하였다. 24 시간 동안 환류하면서 반응 혼합물을 가열하였다. 2-티오펜붕산(0.5 g), Pd2(dba)3(0.1 g) 및 2M Na2CO3(2 mL)를 첨가하고, 추가로 24 시간 동안 환류시키면서 가열하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시키고, H2O(50 mL)로 희석시키고, CH2Cl2(3 ×50 mL)로 추출하였다. H2O(50 mL) 및 브라인(50 mL)으로 유기상을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시키고, 여과하고, 진공에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 크로마토그래피를 반복하여 수행함으로써, 화합물111(574 ㎎, 59%)을 수득하였다: mp 109-110 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.56(d, 2H), 7.54(s, 1H), 7.46(d, 2H), 7.24-7.37(m, 2H), 7.06(t, 1H), 6.04(bs, 1H), 4.78(bs, 2H), 4.59-4.69(m, 2H), 3.75-3.81(m, 1H), 2.67-2.74(m, 1H), 2.14(d, 2H), 1.87(d, 2H), 1.52(d, 6H), 1.17-1.29(m, 4H); CI MS m/z = 462 [C25H31N7S+H]+.
실시예 95 - 화합물 112의 제조
무수 CH2Cl2(30 mL)에 화합물111(410.0 ㎎, 0.89 mmol)을 용해시키고, N2로정화하고, 얼음-물 욕조에서 냉각시켰다. 피리딘(108 ㎎, 1.34 mmol) 및 DMAP(10.9 ㎎, 0.09 mmol), 이어서 Ac2O(92 ㎕, 0.98 mmol)을 서서히 첨가하였다. 얼음-물 욕조 내에서 30분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 실온에서 2 시간 더 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 크로마토그래피를 수행함으로써, 화합물112(325 ㎎, 73%)을 수득하였다: mp 237-244 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.54(d, 2H), 7.50(s, 1H), 7.36(d, 2H), 7.24-7.37(m, 2H), 7.08(t, 1H), 6.06(bs, 1H), 5.34(s, 1H), 4.78(bs, 2H), 4.58-4.70(m, 2H), 3.78(bs, 2H), 2.17(d, 2H), 2.04(d, 2H), 1.96(s, 3H), 1.56(d, 6H), 1.18-1.32(m, 4H): CI MS m/z = 504 [C27H33N7OS+H]+.
실시예 96 - 화합물 113의 제조
무수 CH2Cl2(40 mL)에 화합물12(600 ㎎, 1.3 mmol)을 용해시키고, N2로 정화하고, 0 ℃로 냉각시킨 후, DMAP(15.9 ㎎, 0.13 mmol), 피리딘(165.3 ㎎, 1.95 mmol) 및 Ac2O(135 ㎎, 1.43 mmol)을 첨가하였다. 이어서, 0 ℃에서 30 분 동안 혼합물을 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 추가로 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 잔류물의 크로마토그래피를 수행함으로써, 화합물113(495 ㎎, 76%)을 수득하였다: mp 248-253 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 7.54(d, 2H), 7.46(s, 1H), 7.35-7.41(m, 5H), 6.13(bs, 1H), 5.28(d, 1H),4.78(br, 2H), 4.61-4.63(m, 2H), 3.75(bs, 2H), 2.14(d, 2H), 1.97(d, 2H), 1.95(s, 3H), 1.52(d, 6H), 1.15-1.37(m, 4H); CI MS m/z = 504 [C27H33N7OS+H]+.
실시예 97 - 화합물 114의 제조
화합물61(1.0 g, 2.18 mmol)에 PPh3(330 ㎎, 1.26 mmol), 2M Na2CO3(5 mL), DME(54 mL) 및 4-카르복시페닐붕산(1.0 g, 6.03 mmol)을 첨가하였다. 45 분 동안 N2로 혼합물을 정화한 후, Pd2(dba)3(366 ㎎, 0.4 mmol)을 첨가하고, 3 시간 동안 환류시키면서 혼합물을 가열하였다. H2O(100 mL)로 반응 혼합물을 희석시켰다. 수성층을 분리시키고, CH2Cl2(3 ×40 mL)로 세척하였다. 1N HCl을 사용하여 수성층의 pH를 5.8로 조절하였다. 일부 침전물이 나타났다. 냉동 장치 내에 밤새도록 혼합물을 저장하였다. 침전물을 수집하고, 건조시킴으로써, 화합물114(450 ㎎, 41%)를 수득하였다: mp 246-249 ℃(dec);1H NMR(500MHz, CD3OD+NaOD) δ 7.84(s, 2H), 7.64(s, 1H), 7.54-7.63(m, 4H), 7.39(s, 2H), 6.08(bs, 1H), 4.85(bs, 2H), 4.73(s, 1H), 3.76(m, 1H), 2.74(m, 1H), 1.99(s, 2H), 1.88(s, 2H), 1.63(d, 6H), 1.21-1.36(m, 4H): CI MS m/z = 500 [C28H33N7O2+H]+.
실시예 98 - 화합물 115의 제조
냉각된 MeOH(20 mL)에 TMSCl(253 ㎕, 2.0 mmol)을 서서히 첨가하였다. 20 분 동안 용액을 교반한 후, 화합물 114(100 ㎎, 0.2 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 24시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 얼음-물 욕조에서 반응 혼합물을 냉각시킨 후, Et3N(557 mL)을 첨가하였다. 진공에서 혼합물을 농축시켜 조 생성물을 제공하고, 물(2 ×20 mL)로 세척하였다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하였다. 용매를 제거하고, 진공에서 건조시킨 후, MeOH(5 mL)에 잔류물을 용해시키고, 이어서 에테르(10 mL)를 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 건조시킴으로써, 화합물115(75 ㎎, 73%)를 수득하였다: mp 194-197 ℃;1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.07(d, 2H), 7.80(s, 1H), 7.72(d, 2H), 7.63(d, 2H), 7.46(d, 2H), 4.63-4.79(m, 1H), 3 91(s, 3H), 3.65-3.77(m, 1H), 3.07(bs, 1H), 2.12(d, 2H), 2.01(d, 2H), 1.55(d, 6H), 1.29-1.49(m, 4H); API MS m/z = 514 [C29H35N7O2+H]+.
실시예 99 - 화합물 117의 제조
H2O-디옥산(2:1, 40 mL) 중의 화합물114(250 ㎎, 0.50 mmol), 피리딘(60 ㎕, 0.75 mmol) 및 DMAP(6.1 ㎎, 0.05 mml)의 현탁액에 Ac2O(57 ㎕, 0.60 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 4 시간 동안 교반 후, K2CO3(100 ㎎)을 첨가하고, 이어서 추가의 Ac2O(100 ㎕)를 첨가하였다. 실온에서 2 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 물(50 mL)을 첨가하고, pH를 5로 조절하였다. 침전물을 수집하고, 물과 에테르로 세척하고, 진공에서 건조시켰다. MeOH(25 mL) 중의 TMSCl(500 ㎕, 3.94 mmol) 용액에 침전물(200 ㎎)을 첨가하였다. 실온에서 24 시간 동안 반응 혼합물을 교반하였다. 진공에서 반응 혼합물을 농축시켰다. 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 생성물을 정제함으로써, 화합물117(145 ㎎, 52%)을 수득하였다: mp 247-250 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.09(d, 2H), 7.64(d, 2H), 7.58(d, 2H), 7.49(s, 1H), 7.45(d, 2H), 5.91(bs, 1H), 5.18(d, 1H), 4.83(bs, 2H), 4.61-4.68(m, 2H), 3.93(s, 3H), 3.67-3.78(m, 2H), 3.07(bs, 1H), 2.16(d, 2H), 2.02(d, 2H), 1.95(s, 3H), 1.54(d, 6H), 1.23-1.32(m, 4H); API MS m/z = 556 [C31H37N7O3+H]+.
실시예 100 - 화합물 116의 제조
MeOH-H2O(6:1, 23 mL) 중의 화합물117(90㎎, 0.16 mmol) 용액에 5 mL MeOH 중의 KOH(11 ㎎, 0.19 mmol)를 첨가하였다. 24 시간 동안 반응 혼합물을 환류시켰다. 용매의 제거 후, 15 mL의 물에 잔류물을 용해시키고, CH2Cl2로 세척하였다. 수성층을 분리시키고, 1N HCl을 사용하여 pH를 4.5로 조절하였다. 침전물을 수집하고, 건조시킴으로써, 화합물116(60 ㎎, 68%)을 수득하였다: mp 344-347 ℃;1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 11.21(bs, 1H), 8.14(d, 2H), 7.64-7.88(m, 6H), 7.47(d, 2H), 6.06(bs, 1H), 5.18(d, 1H), 4.85(bs, 2H), 4.51-4.66(m, 1H), 3.62(bs, 1H), 3.46(bs, 1H), 1.89(bs, 2H), 1.77(bs, 5H), 1.95(s, 3H), 1.47(d, 6H), 1.23-1.36(m, 4H); API MS m/z = 542 [C30H35N7O3+H]+.
실시예 101 - 화합물 118의 제조
화합물61(1.0 g, 2.18 mmol), 3-카르복시페닐붕산(1.0 g, 6.03 mmol), 2N Na2CO3(5 mL) 및 DME/EtOH(50 mL)를 함께 혼합하고, 1 시간 동안 N2로 탈가스시키고, Pd2(dba)3(366 ㎎, 0.4 mmol) 및 PPh3(330.0 ㎎, 1.26 mmol)를 첨가하고, 48 시간 동안 환류시키면서 반응 혼합물을 가열하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시키고, CH2Cl2(50 mL)로 희석시키고, 수성 5% Na2CO3(3 ×30 mL)로 추출하였다. 복합 세척물(combined washes)을 CH2Cl2(3 ×40 mL) 및 에테르(40 mL)로 추출하였다. 1N HCl을 사용하여 수상을 pH 5.8로 중화시키고, 1 시간 동안 냉동 장치에 보관하였다. 침전물을 수집하고, MeOH(30 mL)에 현탁시키고, 여과에 의해 불용성 물질을 제거하였다. MeOH 용액에 에테르(20 mL)를 첨가하여, 생성물을 침전시켰다. 백색 고체를 수집하고, 진공에서 건조시킴으로써, 화합물118(65 ㎎, 6%)을 수득하였다: mp 205-208 ℃;1H NMR(500MHz, CD3OD+NaOD) δ 8.17(s, 1H), 7.88(d, 1H), 7.80(s, 1H), 7.56-7.63(m, 3H), 7.35-7.41(m, 3H), 6.08(bs, 1H), 4.80(bs, 2H), 4.59-4.75(m, 1H), 3.72-3.82(m, 1H), 2.89-3.01(m, 1H), 1.90-1.99(m, 4H), 1.51(d, 6H), 1.29-1.40(m, 2H), 1.12-1.23(m, 2H); API MS m/z = 500 [C28H33N7O2+H]+.
실시예 102 - 화합물 119의 제조
DMA(150 mL)에 3-티오펜붕산(4.5 g, 35.2 mmol) 및 6-클로로니코틴아미드 (5.0 g, 32.0 mmol)를 용해시킨 후, 2N Na2CO3(23 mL)를 첨가하였다. 1 시간 동안혼합물에 N2가스를 통과시키고, Pd(PPh3)4(0.74 g, 0.64 mmol)을 첨가하고, 24 시간 동안 환류시키면서 반응 혼합물을 가열하였다. 실온으로 반응 혼합물을 냉각시키고, 얼음-물(1 L)에 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 침전물을 수집하고, 아세톤으로 세척하였다. EtOAc(150 mL) 중에 수집된 고체를 현탁시키고, 5 분 동안 환류시키면서 가열하였다. 고체를 여과하고 수집하였다. 진공에서의 건조 후, 화합물119(4.5 g, 69%)를 수득하였다:1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 9.08(s, 1H), 8.34(s, 1H), 8.28(d, 1H), 8.20(bs, 1H), 7.99(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.71(d, 1H), 7.60(bs, 1H).
실시예 103 - 화합물 120의 제조
THF(50 mL) 중에 현탁된 화합물119(4.08 g, 20.0 mmol)에 1M BH3-THF(164 mL)를 첨가하였다. 9 시간 동안 환류시키면서 혼합물을 가열하였다. 얼음-물 욕조 내에서 혼합물을 냉각시키고, pH를 1-2로 조절하고, 실온에서 1 시간 동안 교반하였다. pH를 9-10(2N NaOH)로 조절하고, EtOAc(3 ×50 mL)로 추출하였다. H2O(50 mL)과 브라인(50 mL)으로 복합 유기상을 세척하고, Na2SO4위에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, EtOH(50 mL)에 잔류물을 용해시키고, 이어서 1M HCl/에테르(20 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 농축시키고, 건조시킴으로써, 화합물120(2.03 g, 45%)을 수득하였다:1H NMR(500MHz, CD3OD) δ 8.93(s, 1H), 8.61(d, 1H), 8.51(s, 1H), 8.43(d, 1H), 7.81(d, 1H), 7.70(d, 1H), 3.30(t, 2H).
실시예 104 - 화합물 121의 제조
16 시간 동안 환류시키면서, 화합물120(2 g, 8.82 mmol), 2,6-디클로로푸린 (1.5 g, 8.01 mmol), EtOH(50 mL) 및 (i-Pr)2NEt(3.8 mL, 22 mmol)를 가열하였다. 이어서, 얼음-물 욕조 내에서 반응 혼합물을 냉각시켰다. 침전물을 수집하고, EtOH, H2O 및 에테르로 세척하였다.진공에서 침전물을 건조시킴으로써, 화합물121(0.84 g, 31%)을 수득하였다:1H NMR(500MHz, DMSO-d 6) δ 11.02(bs, 1H), 8.76(bs, 1H), 8.63(s, 1H), 8.07(bs, 2H), 7.79(bs, 2H), 7.71(d, 1H), 7.64(d, 1H), 4.68(bs, 2H).
실시예 105 - 화합물 122의 제조
DMSO(50 mL)에 화합물121(950 ㎎, 2.77 mmol)을 용해시킨 후, K2CO3(2.07 g, 15.0 mmol)을 첨가하고, 이어서 2-요오도프로판(830 L, 8.31 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 밤새도록 반응 혼합물을 교반하였다. 얼음-물 욕조(400 mL)에 반응 혼합물을 붓고, 10 분 동안 교반하고, EtOAc(4 ×50 mL)로 추출하였다. H2O(40 mL) 및 브라인(40 mL)으로 복합 유기상을 세척하고, MgSO4위에서 건조시켰다. 여과 및 용매 제거 후, 고온(hot) EtOAc(40 mL)에 잔류물을 용해시키고, 이어서 헥산(80 mL)을 첨가하였다. 침전물을 수집하고, 진공에서 건조시킴으로써, 화합물122(798 ㎎, 90%)를 수득하였다:1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.64(s, 1H), 7.83(s, 1H),7.70-7.79(m, 2H), 7.60(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.36(d, 1H), 6.11(bs, 1H), 4.77-4,96(m, 3H), 1.53(d, 6H).
실시예 106 - 화합물 123의 제조
밀페 튜브 내에서 150 ℃로 20 시간 동안 화합물122(780.0 ㎎, 2.03 mmol), 트랜스-1,4-디아미노시클로헥산(2.3 g, 20.3 mmol), 및 EtOH(4 mL)를 가열하였다. 얼음-물(150 mL)에 반응 혼합물을 붓고, 10 분 동안 교반하였다. 그 결과로 생성된 침전물을 H2O(2 ×20 mL)로 세척하고, 건조시켰다. 실리카 겔 칼럼 상에서 고체의 크로마토그래피를 수행하였다. 용매 제거 및 진공에서의 건조 후, 화합물123(765 ㎎)을 수득하였다: mp 78-81 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.63(s, 1H), 7.87(s, 1H), 7.72(d, 1H), 7.64(d, 1H), 7.55(d, 1H), 7.04-7.09(m, 1H), 6.92(s, 1H), 5.95(bs, 1H), 4.64(bs, 2H), 4.33-4.45(m, 2H), 3.74-3.77(m, 1H), 2.67-2.76(m, 1H), 2.13(d, 2H), 1.90(d, 2H), 1.63(bs, 2H), 1.54(d, 6H), 1.19-1.30(m, 4H):13C NMR(CDCl3) δ 159.1, 155.0, 152.7, 151.3, 149.3, 143.3, 142.3, 136.2, 134.8, 133.4, 126.4, 126.4, 123.5, 120.2, 114.8, 50.4, 50.3, 46.5, 42.0, 35.7, 32.3, 22.8; API MS m/z = 463 [C24H30N8S+H]+.
실시예 107 - 화합물 124의 제조
CH2Cl2(20 mL) 중 화합물123(420 ㎎, 0.91 mmol)의 빙냉(ice-cold) 용액에피리딘 (110 ㎕, 1.4 mmol), DMAP(11.0 ㎎, 0.09 mmol) 및 Ac2O(94.2 ㎕, 1 mmol)을 첨가하였다. 0 ℃에서 30 분 동안 반응 혼합물을 교반한 후, 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 용매 제거 후, 실리카 겔 칼럼 상에서 잔류물의 크로마토그래피를 수행하였다. 그 결과로 생성된 고체를 EtOAc/MeOH로 재결정하고, 진공에서 건조시킴으로써, 화합물124(350 ㎎, 79%)를 수득하였다: mp 249-252 ℃;1H NMR(500MHz, CDCl3) δ 8.61(s, 1H), 7.85(s, 1H), 7.70(d, 1H), 7.62(d, 1H), 7.53(d, 1H), 7.48(s, 1H), 7.38(d, 1H), 6.00(bs, 1H), 5.25(d, 1H), 4.77(bs, 2H), 4.53-4.72(m, 2H), 3.68-3.77(m, 2H), 2.10(d, 2H), 2.00(d, 2H), 1.94(s, 3H), 1.52(d, 6H), 1.17-1.28(m, 4H):13C NMR(CDCl3) δ 169.4, 159.0, 155.0, 152.8, 149.2, 142.8, 142.3, 136.1, 134.9, 133.4, 126.5, 126.4, 123.5, 120.2, 114.9, 50.1, 48.3, 46.5, 42.2, 32.2, 32.1, 22.8; API MS m/z = 505 [C26H32N8OS+H]+.
실시예 108 - 생물학적 분석에 대한 설명
A. 사이클린 A/cdk2 및 사이클린 E/cdk2 복합체의 면역정제법
사이클린A/cdk2 및 사이클린E/cdk2 를 힐라 S-3 현탁 배양액으로부터 분리한 사이클린/cdk 복합체로 분석하였다. 힐라 세포는 7 % 말 혈청을 첨가한 Joklik의 개질된 최소 필수 배지(MEM)로 37 ℃ 스피너 플라스크에서 성장시켰다. 2 mM 티미딘을 첨가한 배지에서 16 시간 내지 18시간 동안 성장시킨 후, G1/S 경계에서 배양을 정지시키고, 사이클린A/cdk2 및 사이클린E/cdk2를, 각 사이클린 서브유닛에 특이적인 항체로 면역침강시킴으로써 세포 용해물로부터 분리하였다. 토끼 항-사이클린A(H-432) 및 사이클린E(HE111) 의 마우스 모노클로날 항체를 Santa Cruz Biotechnology로부터 수득하였다. 세포 사이클의 적당한 단계에서 차단된 세포를 용해 완충액(50 mM Tris, pH 8.0, 250 mM NaCl, 0.5 % NP-40 에 프로테아제 및 포스파타제 저해제를 더한 것)에서 파괴시키고 10,000×g로 원심분리하여 불용성 물질을 제거하였다. 사이클린/cdk 복합체를 분리하기 위하여, 1 ㎍ 의 항-사이클린 항체를 1 x 107세포 유래의 용해물과 함께 4 ℃ 에서 1시간 동안 항온처리하였다. 이후 단백질 A-피복된 아가로스 비즈를 1 시간 동안 첨가하고 항체-결합 면역 복합체를 수집하였다. 이후 고정된 사이클린/cdk 복합체를 용해 완충액으로 4회 세척하여 비특이적인 단백질 결합을 감소시켰다. 이후 복합체를 키나제 분석 완충액(50 mM Tris-HCl, pH 7.4, 10 mM MgCl2, 1mM DTT)으로 1회 세척하고 개별적인 분석 튜브로 나누어 넣었다.
B. 사이클린 B/cdk1 복합체의 면역정제법
힐라 세포를 2 mM 티미딘 존재하에 20 시간 동안 배양함으로써 G1/S 경계에서 차단시켰다. 이후 세포를 인산 완충 식염수에서 3회 세정하고 보통 배지에서 재현탁하였다. 4시간 배양한 후, 유사분열 차단제인 노코다졸을 첨가하여 최종 농도가 75 ng/ml가 되게 한다. 16시간 후, 세포를 원심분리에 의해 수집하고, PBS로 세척한 후 차가운 용해 완충액(50 mM Tris pH 8.0, 250 mM NaCl, 0.5 % NP-40, 1 mM DTT, 25 ㎍/ml, 루펩틴, 25 ㎍/ml 아프로티닌, 15 ㎍/ml 벤즈아미딘, 1 mM PMSF,50 mM 불화나트륨, 1 mM 나트륨 오르토바나데이트)에서 15분 동안 1 x 107세포/ml 농도로 용해시켰다. 이후 용해물을 10,000 x g 에서 10분 동안 원심분리하여 맑아지게하였다. 상청액을 수집하여 용해 완충액으로 1:5로 희석하였다. 사이클린 B(GNS1)에 대한 모노클로날 항체를 상청액에 첨가하여 최종농도가 5 ㎍/ml가 되게 하고 4 ℃ 에서 2 시간 동안 진탕하였다. 이후 단백질 아가로스 비드 200 ㎕를 1 시간 동안 첨가함으로써 면역 복합체를 수집하였다. 비드를 용해 완충액에서 4회 세척하고 키나제 분석 완충액에서 1회 세척하였다.
C. 단백질 키나제 분석 및 IC 50 값의 측정
사이클린A/cdk2를 0.5 x 106세포로부터 분리된 복합체로 분석하였다. 사이클린E/cdk2를 4 x 106세포로부터 분리된 복합체로 분석하였다. 사이클린B/cdk1를 4 x 104세포로부터 분리된 복합체로 분석하였다. 원심분리후, 세척 완충액을 제거하고 복합체를 키나제 분석 완충액 15 ㎕ (키나제 세척 완충액 + 167 ㎍/ml 히스톤 H1) 에서 재현탁하였다. [γ32P]ATP의 첨가 이전에 제해에 대해 시험한 화합물을 첨가하여 최종 농도가 15 μM 이 되게 하였다. 튜브를 30 ℃에서 5분 동안 항온 배양하고 같은 부피의 2 x SDS-PAGE 샘플 완충액을 첨가하여 반응을 중단시켰다. 이후 샘플을 10 % SDS-PAGE 상에서 전기영동하여 다른 반응 성분들로부터 히스톤 H1을 분리하였다. 히스톤 H1 으로 전달된 방사능 포스페이트의 양을 Storm Phosphorimager(Molecular Dynamics)으로 정량화하였다.
단백질 키나제 분석에 앞서서, 시험 화합물을 25 mM 의 농도로 DMSO 에 용해시키고 희석하여 키나제 분석시 최종 농도 0.1 μM, 1.0 μM, 및 10.0 μM 로 제조하였다. DMSO의 농도차이에서 유발될 수 있는 모든 효과를 제거하기 위하여, DMSO를 대조 반응에서도 0.04 % 로 고정시켰다. 각각의 농도에서 동일한 분석을 행하였다. 첨가된 시험 화합물 부재시의 활성 퍼센트 대 시험 화합물 농도로 활성을 플롯팅하였다. GraphPad Prism 데이터 분석 소프트웨어를 이용하여 IC50값을 계산하였다.
D. 세포 성장 저해 측정
플라스틱상 성장을 위해 선택된 힐라 S-3 세포로 세포 성장 저해값(GI50)을 측정하였다. 상기 공정은 Skehan 등(Skehan, P등,J.Natl.Cancer Inst., 82:1107-1112(1990), 본 명세서에 참고문헌으로 인용되었음)의 프로토콜을 근거로 하였다. 힐라 세포를 96개의 웰 플레이트에 2 x 104세포/웰로 도포하였다. 하루 경과후, TCA 를 첨가함으로써 대조 플레이트를 5 % 로 고정하였다. 수돗물로 5회 세정한 후, 플레이트를 공기 건조시키고 4 ℃ 에서 저장하였다. 시험 화합물을 0.01 μM 내지 100 μM 사이에서 10배 희석한 남아있는 플레이트에 첨가하였다. 2일 후, 모든 플레이트를 전술한 바와 같이 고정시켰다. 그후 세포를 4 ℃ 에서 30 분 동안 1% 아세트산 중 0.4 % 설포로다민(sulforhodamine) B(SRB)를 웰 당 100 ㎕ 첨가함으로써 염색하였다. 이후, 재빨리 웰들을 아세트산(1 %)으로 5회 세정하고 공기 건조시켰다. 이후 비완충의 10 mM Tris 염기를 웰 당 100 ㎕ 첨가함으로써 SRB 를 가용화하였다. 염료를 Molecular Devices 키네틱 마이크로플레이트 판독기에서 490 nm의 흡광도를 측정하여 정량화하였다. 미처리된 대조군에 대한 각 저해제 농도에서의 성장율을 다음과 같은 방정식으로 계산하였다. 성장율 = 100 x (T-T0)/(C-T0)이고, 이때 T 는 처리 2일 후의 시험 웰의 평균 광학 밀도(OD)이다. T0는 0 일 째의 대조군 플레이트에서의 웰의 평균 OD 이고, C 는 미처리 웰의 평균 OD 이다. 성장율 대 저해제 농도의 그래프는 GI50을 결정하는 데 사용하였다.
표 2에서 도시한 하기 데이터는 본 발명의 화합물에 대한 시험관내 사이클린/cdk 저해 상수(IC50)와 힐라 세포의 성장 저해 상수(GI50)를 나타낸다. 반복되는 시험 결과는 다음에 요약하였다.
본원 발명의 화합물에 대한 시험관내 사이클린/cdk 저해(IC 50 ) 및 힐라 세포의 성장 저해(GI 50 )
화합물 IC 50 사이클린A/cdk2 (μM) IC 50 사이클린E/cdk2 (μM) IC 50 사이클린 B/cdk1 (μM) GI 50 힐라 세포 (μM)
5 > 100.4 120.6 7 5> 10
12 20.70.90.2 130.50.1 3 0.060.0030.0010.020.0001
13 410.8 20.30.9 4 32
14 33 0.42 7 0.40.030.03
17 121> 1010 10.90.292 10311 0.40.60.250.40.30.4
25 16> 10 419 > 10> 10 20.4> 1
32 25 30.9 -- 50.7
33 > 10138 46 > 10 120.9
34 1213 52 > 10 767
36 > 10> 10> 10 > 10> 10 > 10 2020> 10
38 > 10> 10 > 10> 10 > 10 0.610.6
40 > 10> 10 > 10> 10 > 10 925> 10
43 > 10> 10 > 10> 10 > 10 448
46 > 108 63 > 10 25> 10
48 226 15 > 10 0.30.60.5
50 > 107 > 109 >10 3> 10
53 > 10> 10 154 > 10 0.20.30.5
58 114 24 12 20.50.7
60 > 100.4 12> 10 > 10 76
73 > 5014> 10> 10 412> 10> 10 > 10 0.30.50.30.5
74 521 232 6 0.20.010.050.030.05
75 3 3 6 0.090.020.005
76 12113 352 6 0.070.010.060.20.04
77 > 10> 10 414 > 10 0.150.50.3
78 0.90.90.7 0.60.30.2 0.80.8 0.050.0250.080.002
79 100.51 20.10.08 3 0.070.0070.0040.4
80 > 10> 10 > 1042 > 10 > 100> 10
86 0.90.70.40.6 0.40.20.40.03 2 0.20.030.010.010.2
87 420.5 10.30.1 5 0.070.010.0040.0060.030.0060.0010.0001
88 3> 102 4> 105 > 10 0.10.050.040.005
93 0.20.3 0.090.1 0.9 0.30.080.3
94 0.60.2 0.30.3 0.4 0.10.070.4
95 12 10.7 4 0.080.0030.0005
96 8 4 6 0.040.01
97 > 10 3 10 3
98 62 22 > 10 > 1011
99 > 10 9 > 10 5
100 > 10 4 > 10 0.6
101 30.9 10.7 4 11
102 > 10 4 -- 4
103 0.60.7 0.20.2 1 0.030.0080.020.01
104 78 11 2 0.40.2
106 114 31 -- 0.30.1
107 14 2 -- 0.40.3
108 10> 10 > 10> 10 -- 35
109 0.6 0.1 -- 0.04<0.0001
110 0.6 2 -- 0.020.030.020.01
111 0.2 0.07 -- 0.020.0006
112 2 2 -- < 0.0010.0020.020.0060.0006
113 0.4 0.3 -- < 0.0010.000010.030.0010.02
114 3 0.7 -- > 10
115 3 0.4 -- 3
116 > 10 > 10 -- > 10> 10
117 > 10 3 -- 3
118 6 1 -- > 10> 10
123 0.2 0.04 -- < 0.001< 0.0010.0001
124 2 0.8 -- 0.003< 0.001< 0.0001
하기 표3에 개시한 데이터는 본원 발명의 수개의 화합물과 비교하기 위한 수개의 참고용 화합물에 대한 시험관내 사이클린/cdk 저해(IC50) 및 힐라 세포의 성장 저해 (GI50)를 정리한 것이다.
수개의 본원 발명 화합물과 비교하기 위한 참고용 화합물에 대한 시험관내 사이클린/cdk 저해(IC 50 ) 및 힐라 세포의 성장 저해
화합물 구조 IC 50 사이클린A/cdk2 (μM) IC 50 사이클린E/cdk2 (μM) IC 50 사이클린B/cdk1 (μM) GI 50 힐라세포 (μM)
올로무신 (Olomoucine) 0.5-24(n > 10) 1-14(n > 10) 7-23(n > 10) 75
로스코비틴 (Roscovitine) 2.143 0.040.7 -- 302530> 1025
플라보피리돌 (Flavopiridol) 0.060.2 0.60.04 0.06(n = 2) 0.18
125 1 0.1 0.6 3
126 0.60.8 0.060.06 20.2 246
74 5 2 6 0.20.010.05
127 0.3-2(n >15) 0.04-0.07(n > 15) 0.5-2(n > 15) 7-15(n > 5)
88 3 4 > 10 0.10.050.04
표 4, 표 5, 표 6 및 표 7에 개시된 다음의 데이터는 60-사람 형질전환 세포주에 대한 수개의 본원 발명 화합물 및 올로무신(olomoucine)의 성장 저해 특성을 요약하고 있다. 이들 데이터는 공지된 방법에 따른 그들의 60-세포주 성장 저해 분석시 국립암기관(National Cancer Institute)에서 협력하여 수득할 수 있었다(Boyd, M.R., "Anticancer Drug Development Guide."Preclinical Screening. Clinical Trials. and Approval: Teicher. B. Ed.: Humana Press: Totowa. NJ. 23-42(1997). 본 명세서에 참고문헌으로 인용되어 있음).
수개의 본원 발명 화합물의 NCI 사람 형질전환 세포주의 시험관내 성장 저해 (GI 50 )
암 유형 세포주 73GI50(μM) 17GI50(μM) 33GI50(μM) 38GI50(μM)
유방암 BT-549 0.25 0.40 51.3 0.32
유방암 HS 578T 0.10 6.31 -- --
유방암 MCF7 0.16 0.16 5.2 0.20
유방암 MDA-MB-231/ATCC 0.50 -- -- 0.06
유방암 MDA-MB-435 0.25 0.20 4.9 0.05
유방암 MDA-N 0.13 0.11 -- --
유방암 NCI/ADR-RES 0.40 0.28 6.3 0.32
유방암 T-47D 0.25 0.13 3.9 0.25
중추신경계암 SF-268 0.16 0.04 6.3 0.20
중추신경계암 SF-295 0.25 0.19 7.8 0.50
중추신경계암 SF-539 0.76 0.40 89.1 1.26
중추신경계암 SNB-19 0.43 0.14 38.0 0.50
중추신경계암 SNB-75 0.02 0.02 -- --
중추신경계암 U251 0.32 0.40 3.7 0.20
결장암 COLO 205 0.28 0.05 7.8 0.16
결장암 HCC-2998 0.20 0.03 > 1000 7.94
결장암 HCT-116 0.20 0.16 6.2 0.32
결장암 HCT-15 0.18 0.04 8.9 0.25
결장암 HT29 -- 0.10 8.9 0.25
결장암 KM12 0.13 0.03 4.1 0.16
결장암 SW-620 -- 0.01 2.9 0.03
백혈병 CCRF-CEM 0.25 0.16 4.6 0.20
백혈병 HL-60(TB) -- -- 3.2 0.04
백혈병 K-562 0.16 0.16 3.1 0.25
백혈병 MOLT-4 0.32 0.25 3.8 0.25
백혈병 RPMI-8226 0.03 0.03 1.5 --
백혈병 SR -- 0.50 4.5 3.98
흑색종 LOX IMVI -- 0.32 16.6 0.40
흑색종 M14 0.03 0.03 7.8 0.05
흑색종 MALME-3M 0.27 19.95 11.7 0.25
흑색종 SK-MEL-2 0.63 1.00 > 1000 2.00
흑색종 SK-MEL-28 0.45 0.12 5.9 0.03
흑색종 SK-MEL-5 0.25 0.32 16.2 0.32
흑색종 UACC-257 0.16 0.20 75.9 0.50
흑색종 UACC-62 0.30 0.27 8.3 1.00
비소세포폐암 A549/ATCC 0.03 0.03 4.6 0.13
비소세포폐암 EKVX 0.25 2.51 6.9 0.20
비소세포폐암 HOP-62 0.06 0.20 > 1000 0.32
비소세포폐암 HOP-92 1.00 1.58 -- 0.32
비소세포폐암 NCI-H226 0.22 0.11 -- --
비소세포폐암 NCI-H23 0.32 0.16 26.3 0.32
비소세포폐암 NCI-H322M 0.16 > 1000 38.9 0.40
비소세포폐암 NCI-H460 0.40 0.41 25.7 3.16
비소세포폐암 NCI-H522 -- -- 4.2 --
난소암 IGROVI 0.32 0.20 10.0 0.16
난소암 OVCAR-3 0.30 0.65 > 1000 1.00
난소암 OVCAR-4 0.32 0.32 31.6 1.26
난소암 OVCAR-5 0.25 0.26 > 1000 0.40
난소암 OVCAR-8 -- 0.13 6.6 0.25
난소암 SK-OV-3 0.95 0.40 > 1000 3.98
전립선암 DU-145 7.08 0.63 17.8 1.26
전립선암 PC-3 0.35 0.20 > 1000 0.40
신장암 786-0 0.20 0.25 18.6 0.32
신장암 A498 2.88 1.58 -- 1.26
신장암 ACHN 0.32 0.40 5.2 2.00
신장암 CAKI-1 1.66 0.13 4.4 0.20
신장암 RXF 393 0.09 0.02 13.2 0.13
신장암 SN12C -- 0.56 -- --
신장암 TK-10 -- -- 8.3 0.40
신장암 UO-31 0.06 0.10 8.1 0.13
수개의 본원 발명 화합물의 NCI 사람 형질전환 세포주의 시험관내 성장 저해 (GI 50 )
암 유형 세포주 43GI50(μM) 48GI50(μM) 75GI50(μM) 76GI 50 (μM)
유방암 BT-549 4.0 0.01 < 0.01 < 0.01
유방암 HS 578T -- 0.03 < 0.01 < 0.01
유방암 MCF7 2.7 0.25 < 0.01 < 0.01
유방암 MDA-MB-231/ATCC 3.2 0.09 < 0.01 < 0.01
유방암 MDA-MB-435 2.1 -- -- --
유방암 MDA-N -- 0.02 < 0.01 < 0.01
유방암 NCI/ADR-RES 5.2 0.12 0.48 0.015
유방암 T-47D 2.2 0.15 < 0.01 < 0.01
중추신경계암 SF-268 3.0 < 0.01 < 0.01 < 0.01
중추신경계암 SF-295 4.0 0.24 < 0.01 < 0.01
중추신경계암 SF-539 3.4 0.38 0.02 0.054
중추신경계암 SNB-19 5.0 0.02 < 0.01 < 0.01
중추신경계암 SNB-75 -- < 0.01 < 0.01 < 0.01
중추신경계암 U251 2.3 0.17 < 0.01 0.020
결장암 COLO 205 1.6 0.03 < 0.01 < 0.01
결장암 HCC-2998 3.4 -- -- --
결장암 HCT-116 2.1 0.19 < 0.01 0.014
결장암 HCT-15 3.9 0.02 0.03 < 0.01
결장암 HT29 3.6 < 0.01 < 0.01 < 0.01
결장암 KM12 2.3 0.02 < 0.01 < 0.01
결장암 SW-620 1.6 < 0.01 < 0.01 < 0.01
백혈병 CCRF-CEM 2.8 0.03 < 0.01 < 0.01
백혈병 HL-60(TB) 2.1 -- -- --
백혈병 K-562 3.1 0.16 < 0.01 < 0.01
백혈병 MOLT-4 2.0 0.05 < 0.01 < 0.01
백혈병 RPMI-8226 -- < 0.01 < 0.01 < 0.01
백혈병 SR 2.2 0.16 < 0.01 < 0.01
흑색종 LOX IMVI 3.4 0.19 < 0.01 < 0.01
흑색종 M14 2.2 < 0.01 < 0.01 < 0.01
흑색종 MALME-3M 3.0 0.13 < 0.01 < 0.01
흑색종 SK-MEL-2 61.7 0.48 0.02 0.112
흑색종 SK-MEL-28 2.3 < 0.01 < 0.01 < 0.01
흑색종 SK-MEL-5 2.1 0.17 0.01 0.013
흑색종 UACC-257 4.8 0.04 < 0.01 < 0.01
흑색종 UACC-62 3.3 0.10 0.01 0.018
비소세포폐암 A549/ATCC 4.1 < 0.01 < 0.01 < 0.01
비소세포폐암 EKVX 2.8 -- -- --
비소세포폐암 HOP-62 3.3 0.03 < 0.01 < 0.01
비소세포폐암 HOP-92 2.6 0.46 < 0.01 0.017
비소세포폐암 NCI-H226 -- -- -- --
비소세포폐암 NCI-H23 4.3 0.07 < 0.01 < 0.01
비소세포폐암 NCI-H322M 3.5 0.03 < 0.01 < 0.01
비세포폐암 NCI-H460 3.2 0.25 <0.01 0.047
비세포폐암 NCI-H522 -- < 0.01 < 0.01 < 0.01
난소암 IGROVI 3.4 0.23 < 0.01 < 0.01
난소암 OVCAR-3 9.3 0.17 < 0.01 < 0.01
난소암 OVCAR-4 8.9 0.20 < 0.01 < 0.01
난소암 OVCAR-5 3.6 0.16 < 0.01 < 0.01
난소암 OVCAR-8 3.9 0.10 < 0.01 < 0.01
난소암 SK-OV-3 72.4 1.38 0.03 0.051
전립선암 DU-145 2.6 0.55 < 0.01 0.043
전립선암 PC-3 38.9 0.23 < 0.01 < 0.01
신장암 786-0 3.1 0.25 < 0.01 < 0.01
신장암 A498 3.0 0.39 0.01 < 0.01
신장암 ACHN 3.1 0.25 0.02 0.025
신장암 CAKI-1 3.0 -- -- --
신장암 RXF 393 1.9 < 0.01 < 0.01 < 0.01
신장암 SN12C -- 0.03 < 0.01 < 0.01
신장암 TK-10 3.2 0.37 < 0.01 0.013
신장암 UO-31 2.8 < 0.01 0.03 < 0.01
수개의 본원 발명 화합물의 NCI 사람 형질전환 세포주의 시험관내 성장 저해 (GI 50 )
암 유형 세포주 79GI50(μM) 87GI50(μM) 12GI50(μM)
유방암 BT-549 < 0.01 0.02 0.041
유방암 HS 578T < 0.01 < 0.01 < 0.005
유방암 MCF7 < 0.01 0.04 < 0.005
유방암 MDA-MB-231/ATCC < 0.01 < 0.01 < 0.005
유방암 MDA-MB-435 < 0.01 < 0.01 < 0.005
유방암 MDA-N < 0.01 0.014 < 0.005
유방암 NCI/ADR-RES 0.86 0.28 1.26
유방암 T-47D < 0.01 0.048 0.0088
중추신경계암 SF-268 < 0.01 < 0.01 < 0.005
중추신경계암 SF-295 < 0.01 0.047 0.018
중추신경계암 SF-539 < 0.01 0.081 0.022
중추신경계암 SNB-19 < 0.01 0.038 0.016
중추신경계암 SNB-75 < 0.01 0.012 < 0.005
중추신경계암 U251 < 0.01 0.028 0.0078
결장암 COLO 205 < 0.01 < 0.01 <0.005
결장암 HCC-2998 < 0.01 < 0.01 < 0.005
결장암 HCT-116 < 0.01 0.037 0.0089
결장암 HCT-15 < 0.01 0.066 0.17
결장암 HT29 < 0.01 < 0.01 < 0.005
결장암 KM12 < 0.01 < 0.01 < 0.005
결장암 SW-620 < 0.01 < 0.01 < 0.005
백혈병 CCRF-CEM < 0.01 < 0.01 < 0.005
백혈병 HL-60(TB) < 0.01 < 0.01 < 0.005
백혈병 K-562 < 0.01 0.024 < 0.005
백혈병 MOLT-4 < 0.01 0.02 < 0.005
백혈병 RPMI-8226 < 0.01 < 0.01 < 0.005
백혈병 SR < 0.01 0.032 < 0.005
흑색종 LOX IMVI < 0.01 0.027 < 0.005
흑색종 M14 < 0.01 < 0.01 < 0.005
흑색종 MALME-3M < 0.01 0.024 0.010
흑색종 SK-MEL-2 < 0.01 0.056 0.0096
흑색종 SK-MEL-28 < 0.01 < 0.01 0.01
흑색종 SK-MEL-5 < 0.01 0.028 0.014
흑색종 UACC-257 < 0.01 0.017 0.008
흑색종 UACC-62 < 0.01 0.045 0.027
비소세포폐암 A549/ATCC < 0.01 < 0.01 < 0.005
비소세포폐암 EKVX < 0.01 0.081 0.023
비소세포폐암 HOP-62 < 0.01 0.01 < 0.005
비소세포폐암 HOP-92 < 0.01 0.088 0.011
비소세포폐암 NCI-H226 < 0.01 0.0052 0.021
비소세포폐암 NCI-H23 < 0.01 0.022 < 0.005
비소세포폐암 NCI-H322M < 0.01 0.021 < 0.005
비소세포폐암 NCI-H460 < 0.01 0.22 0.015
비소세포폐암 NCI-H522 < 0.01 < 0.01 < 0.005
난소암 IGROVI < 0.01 0.052 0.013
난소암 OVCAR-3 < 0.01 0.05 0.012
난소암 OVCAR-4 < 0.01 0.048 < 0.005
난소암 OVCAR-5 < 0.01 0.051 0.017
난소암 OVCAR-8 < 0.01 0.033 0.0076
난소암 SK-OV-3 < 0.01 0.35 0.018
전립선암 DU-145 < 0.01 0.22 0.017
전립선암 PC-3 < 0.01 0.018 < 0.005
신장암 786-0 < 0.01 0.047 0.0065
신장암 A498 < 0.01 0.10 0.016
신장암 ACHN < 0.01 0.19 0.039
신장암 CAKI-1 < 0.01 0.064 0.038
신장암 RXF 393 < 0.01 0.011 < 0.005
신장암 SN12C < 0.01 < 0.01 < 0.005
신장암 TK-10 < 0.01 0.029 0.01
신장암 UO-31 < 0.01 0.016 0.063
수개의 본원 발명 화합물 및 올로무신의 NCI 사람 형질전환 세포주의 시험관내 성장 저해 (GI 50 )
암 유형 세포주 74GI50(μM) 78GI50(μM) 77GI50(μM) 올로무신 Gl50(μM)
유방암 BT-549 0.16 0.04 < 0.01 79
유방암 HS 578T < 0.01 -- < 0.01 63
유방암 MCF7 < 0.01 < 0.01 0.03 50
유방암 MDA-MB-231/ATCC < 0.01 < 0.01 0.04 100
유방암 MDA-MB-435 -- -- -- 63
유방암 MDA-N < 0.01 < 0.01 0.01 79
유방암 NCI/ADR-RES 0.24 14.45 0.03 100
유방암 T-47D < 0.01 0.03 0.01 63
중추신경계암 SF-268 < 0.01 -- < 0.01 50
중추신경계암 SF-295 < 0.01 0.21 0.04 79
중추신경계암 SF-539 0.07 -- 0.22 32
중추신경계암 SNB-19 < 0.01 < 0.01 0.03 63
중추신경계암 SNB-75 < 0.01 < 0.01 < 0.01 25
중추신경계암 U251 < 0.01 0.02 0.09 50
결장암 COLO 205 < 0.01 < 0.01 0.02 32
결장암 HCC-2998 -- < 0.01 -- 63
결장암 HCT-116 < 0.01 0.03 0.05 40
결장암 HCT-15 < 0.01 1.48 < 0.01 40
결장암 HT29 < 0.01 < 0.01 < 0.01 63
결장암 KM12 < 0.01 < 0.01 < 0.01 40
결장암 SW-620 < 0.01 < 0.01 < 0.01 40
백혈병 CCRF-CEM < 0.01 -- < 0.01 40
백혈병 HL-60(TB) -- < 0.01 -- 40
백혈병 K-562 < 0.01 0.02 0.02 100
백혈병 MOLT-4 < 0.01 < 0.01 0.01 63
백혈병 RPMI-8226 < 0.01 < 0.01 < 0.01 50
백혈병 SR < 0.01 -- 0.02 25
흑색종 LOX IMVI < 0.01 -- 0.04 32
흑색종 M14 < 0.01 < 0.01 < 0.01 100
흑색종 MALME-3M 0.01 0.01 0.05 100
흑색종 SK-MEL-2 0.06 0.02 0.51 100
흑색종 SK-MEL-28 < 0.01 0.01 < 0.01 50
흑색종 SK-MEL-5 0.06 0.10 0.08 40
흑색종 UACC-257 < 0.01 0.02 0.02 79
흑색종 UACC-62 0.04 0.03 0.12 32
비소세포폐암 A549/ATCC < 0.01 < 0.01 < 0.01 50
비소세포폐암 EKVX -- 0.05 -- 100
비소세포폐암 HOP-62 < 0.01 0.02 < 0.01 32
비소세포폐암 HOP-92 0.03 -- 0.13 50
비소세포폐암 NCI-H226 -- 0.02 -- 50
비소세포폐암 NCI-H23 < 0.01 0.01 0.01 79
비소세포폐암 NCI-H322M < 0.01 < 0.01 < 0.01 63
비소세포폐암 NCI-H460 < 0.01 0.05 0.22 63
비소세포폐암 NCI-H522 < 0.01 < 0.01 < 0.01 40
난소암 IGROVI < 0.01 < 0.01 0.09 40
난소암 OVCAR-3 < 0.01 0.03 0.02 79
난소암 OVCAR-4 < 0.01 0.02 < 0.01 100
난소암 OVCAR-5 0.03 < 0.01 0.04 40
난소암 OVCAR-8 < 0.01 0.02 0.02 63
난소암 SK-OV-3 0.22 0.06 0.19 100
전립선암 DU-145 0.02 0.06 0.13 40
전립선암 PC-3 < 0.01 < 0.01 0.02 100
신장암 786-0 < 0.01 0.04 0.03 63
신장암 A498 0.03 0.03 0.03 32
신장암 ACHN 0.03 0.32 0.11 25
신장암 CAKI-1 -- 0.79 -- 32
신장암 RXF 393 < 0.01 < 0.01 < 0.01 20
신장암 SN12C < 0.01 < 0.01 < 0.01 100
신장암 TK-10 < 0.01 0.07 0.05 63
신장암 UO-31 0.01 0.17 < 0.01 32
본 발명은 예시의 목적을 하기 위해 자세하게 설명하였으나, 상기 상세한 설명은 단지 설명하기 위한 것이고, 후술하는 특허청구범위에 의해 정해지는 본 발명의 사상 및 범위로부터 벗어나지 않는 범위내에서 당업자에 의해 개변이 가해질 수 있다.

Claims (89)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 I]
    여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로 H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
    X= N; CH이고,
    R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
    R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 것이고,
    R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
    R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
    n=0-3이고;
    Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
    R5= C3-C7-시클로알킬이고;
    R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고;
    단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
  2. 제1항에 있어서, X 는 N 인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, R3은 동일 또는 상이한 것으로 H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택되고, Y는 H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3;NHC(O)NHR3인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  4. 제1항에 있어서, X 는 N; R3은 동일 또는 상이한 것으로 H, C1-C4-직쇄 알킬, C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택되고; Y는 H, OR1, NHR1, NHC(O)R3, NHSO2R3, NHC(O)NHR3인 것인 화합물 또는 이의 약학적 허용 염.
  5. 제1항에 있어서, 화학식 VII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 VII]
  6. 제1항에 있어서, 화학식 XI의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XI]
  7. 제1항에 있어서, 화학식 XII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XII]
  8. 제1항에 있어서, 화학식 XIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XIII]
  9. 제1항에 있어서, 화학식 XIV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XIV]
  10. 제1항에 있어서, 화학식 XV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XV]
  11. 제1항에 있어서, 화학식 XVI의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XVI]
  12. 제1항에 있어서, 화학식 XVII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    (화학식 XVII)
  13. 제1항에 있어서, 화학식 XVIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XVIII]
  14. 제1항에 있어서, 화학식 XIX의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XIX]
  15. 제1항에 있어서, 화학식 XX의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XX]
  16. 제1항에 있어서, 화학식 XXI의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXI]
  17. 제1항에 있어서, 화학식 XXII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXII]
  18. 제1항에 있어서, 화학식 XXIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXIII]
  19. 제1항에 있어서, 화학식 XXIV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXIV]
  20. 제1항에 있어서, 화학식 XXVIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXVIII]
  21. 제1항에 있어서, 화학식 XXXVI의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식XXXVI]
  22. 제1항에 있어서, 화학식 XXXIX의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXIX]
  23. 제1항에 있어서, 화학식 LII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LII]
  24. 제1항에 있어서, 화학식 LIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식LIII]
  25. 화학식 III의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 III]
    여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H, C1-C4-직쇄 알킬, C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택된 것이고,
    X= N; CH이고,
    R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
    Y= OR1; NHR1; NHC(O)R1; NHSO2R1; NHC(O)NHR1; NHC(O)OR6;
    R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄임.
  26. 제25항에 있어서, X는 N인 화합물.
  27. 제25항에 있어서, 화학식 VIII의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 VIII]
  28. 제25항에 있어서, 화학식 IX의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 IX]
  29. 제25항에 있어서, 화학식 X의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 X]
  30. 제25항에 있어서, 화학식 XXV의 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식XXV]
  31. 제25항에 있어서, 화학식 XXVI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식XXVI]
  32. 제25항에 있어서, 화학식 XXVII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식XXVII]
  33. 제25항에 있어서, 화학식 XXIX을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식XXIX]
  34. 제25항에 있어서, 화학식 XXX을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXX]
  35. 제25항에 있어서, 화학식 XXXI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXI]
  36. 제25항에 있어서, 화학식 XXXII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXII]
  37. 제25항에 있어서, 화학식 XXXIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXIII]
  38. 제25항에 있어서, 화학식 XXXIV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXIV]
  39. 제25항에 있어서, 화학식 XXXV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXV]
  40. 제25항에 있어서, 화학식 XXXVII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXVII]
  41. 제25항에 있어서, 화학식 XXXVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XXXVIII]
  42. 제25항에 있어서, 화학식 XL을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XL]
  43. 제25항에 있어서, 화학식 XLI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLI]
  44. 제25항에 있어서, 화학식 XLII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLII]
  45. 제25항에 있어서, 화학식 XLIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLIII]
  46. 제25항에 있어서, 화학식 XLIV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLVI]
  47. 제25항에 있어서, 화학식 XLV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLV]
  48. 제25항에 있어서, 화학식 XLVI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLVI]
  49. 제25항에 있어서, 화학식 XLVII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLVII]
  50. 제25항에 있어서, 화학식 XLVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 XLVIII]
  51. 제25항에 있어서, 화학식 IL을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 IL]
  52. 제25항에 있어서, 화학식 L을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 L]
  53. 제25항에 있어서, 화학식 LI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LI]
  54. 제25항에 있어서, 화학식 LIV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LIV]
  55. 제25항에 있어서, 화학식 LV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LV]
  56. 제25항에 있어서, 화학식 LVI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LVI]
  57. 제25항에 있어서, 화학식 LVII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LVII]
  58. 제25항에 있어서, 화학식 LVIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LVIII]
  59. 제25항에 있어서, 화학식 LIX을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LIX]
  60. 제25항에 있어서, 화학식 LX을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LX]
  61. 제25항에 있어서, 화학식 LXI을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LXI]
  62. 제25항에 있어서, 화학식 LXII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LXII]
  63. 제25항에 있어서, 화학식 LXIII을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LXIII]
  64. 제25항에 있어서, 화학식 LXIV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LXIV]
  65. 제25항에 있어서, 화학식 LXV을 갖는 화합물 또는 이의 약학적 허용 염:
    [화학식 LXV]
  66. 제1항의 화합물을 포유류에 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 세포 증식 저해 방법.
  67. 제66항에 있어서, 화합물을 류마티스성 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발협착증, 통풍 및 비정상 세포 증식과 관련된 기타의 증식성 질병으로 이루어진 군에서 선택된 세포 증식 질환이 있는 포유류에 투여하는 방법.
  68. 제67항에 있어서, 세포 증식 질환이 암인 방법.
  69. 제67항에 있어서, 세포 증식 질환이 재발협착증인 방법.
  70. 제67항에 있어서, 세포 증식 질환이 제1형 당뇨병인 방법.
  71. 제67항에 있어서, 포유류가 사람인 방법.
  72. 제1항의 화합물 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 물질의 약학 조성물
  73. 제25항의 화합물을 포유류에 치료 유효량으로 투여하는 단계를 포함하는 포유류에서의 세포 증식 저해 방법.
  74. 제73항에 있어서, 화합물을 류마티스성 관절염, 루푸스, 제1형 당뇨병, 다발성 경화증, 암, 재발협착증, 통풍 및 비정상 세포 증식과 관련된 기타의 증식성 질병으로 이루어진 군에서 선택된 세포 증식 질환이 있는 포유류에 투여하는 방법.
  75. 제74항에 있어서, 세포 증식 질환이 암인 방법.
  76. 제74항에 있어서, 세포 증식 질환이 재발협착증인 방법.
  77. 제74항에 있어서, 세포 증식 질환이 제1형 당뇨병인 방법.
  78. 제74항에 있어서, 포유류가 사람인 방법.
  79. 제25항의 화합물 및 1 이상의 약학적 부형제를 포함하는 물질의 약학 조성물
  80. 푸린 유도체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 IX의 제1 중간체 화합물과 R2-B-(OH)2, R2-Sn(n-Bu)3, R2-Sn(Me)3또는 이들의 혼합물을 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식 X의 푸린 유도체 화합물의 제조 방법:
    [화학식IX]
    여기서 Z 는 Br 또는 I;
    [화학식 X]
    여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택되고 것이고,
    X= N; CH이고,
    R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸;2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 선택된 것임)이며,
    R3는 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)에서 독립적으로 선택된 것이고,
    R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
    R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
    n=0-3이고;
    Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
    R5= C3-C7-시클로알킬이고;
    R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고;
    단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
  81. 제80항에 있어서, 제1중간체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 VII의 제2 중간체 화합물과 화학식의 제2화합물을 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식 VII]
  82. 제81항에 있어서, 제2 화합물에서 Y가 NH2인 경우, Y가 NHC(O)R3또는 NHSO2R3또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)0R6인 점을 제외하고는 상기 푸린 유도체 화합물과 동일한 화학식을 갖는 최종 생성물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 푸린 유도체 화합물을 R3C(O)Cl 또는 R3SO2Cl 또는 R3NCO 또는 R3OC(O)Cl과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  83. 제81항에 있어서, 제2 중간체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식VI의 제3 중간체 화합물을 화학식 R1-Z 의 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식 VI]
  84. 제83항에 있어서, 제3 중간체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식 IV의 제1 출발 화합물을 화학식 V의 제2 출발 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식IV]
    [화학식V]
  85. 제80항에 있어서, 푸린 유도체 화합물이 화학식III의 화합물인 것인 방법.
    [화학식 III]
  86. 푸린 유도체 화합물을 형성시키기에 효과적인 조건하에서 화학식XVII의 제1중간체 화합물을 화학식VIII의 화합물과 반응시키는 단계를 포함하는 하기 화학식의 푸린 유도체 화합물 또는 이의 약학적 허용 염의 제조 방법:
    [화학식 XVII]
    [화학식 VIII]
    여기서, R1은 동일 또는 상이한 것으로 H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬에서 독립적으로 선택되고,
    X= N; CH이고,
    R2= 페닐; 치환된 페닐(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 R1, OR1, SR1, S(O)R1, S(02)R1, NHR1, NO2, OC(0)CH3, NHC(O)CH3, F, Cl, Br, CF3, C(O)R1, C(O)NHR1, 페닐, C(O)NHCHR1CH2OH에서 독립적으로 선택된 것임); 1-나프틸; 2-나프틸; 2-피리딜, 3-피리딜, 4-피리딜, 5-피리미딜, 티오펜-2-일, 티오펜-3-일, 2-푸라닐, 3-푸라닐, 2-벤조푸라닐, 벤조티오펜-2-일, 2-피롤릴, 3-피롤릴, 2-퀴놀리닐, 3-퀴놀리닐, 4-퀴놀리닐, 1-이소퀴놀리닐, 3-이소퀴놀리닐, 4-이소퀴놀리닐을 포함하는 헤테로고리; 치환된 헤테로고리(여기서 치환기(숫자상 1-2)는 임의의 위치이며 Br, Cl, F, R1, C(O)CH3에서 독립적으로 선택된 것임)이며,
    R3은 동일 또는 상이한 것으로, H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음)이고,
    R4= H; C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬이고,
    R3및 R4는 탄소 쇄에 의해 함께 연결되어 5-8원 고리를 형성할 수 있으며;
    n=0-3이고;
    Y= H; OR1; NHR1; NHC(O)R3; NHSO2R3; NHC(O)NHR3; NHC(O)R5; NHC(O)OR6이며;
    R5= C3-C7-시클로알킬이고;
    R6= C1-C4-직쇄 알킬; C3-C4-분지쇄 알킬; C2-C4-알케닐쇄; (CH2)nPh; (CH2)n-치환된 페닐(여기서 페닐 치환기는 상기 R2에서 정의된 것과 같음);
    단 R1=CH(CH3)2이고 R2=Ph이고 X=CH이면, R3≠H이고 n≠0이고 R4≠H이고 Y≠OH임.
  87. 제86항에 있어서, 제2 화합물에서 Y가 NH2인 경우, Y가 NHC(O)R3또는 NHSO2R3또는 NHC(O)NHR3또는 NHC(O)0R6인 점을 제외하고는 상기 푸린 유도체 화합물과 동일한 화학식을 갖는 최종 생성물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 푸린 유도체 화합물을 R3C(O)Cl 또는 R3SO2Cl 또는 R3NCO 또는 R3OC(O)Cl과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  88. 제86항에 있어서, 제2 중간체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식XVI의 제3 중간체 화합물을 화학식 R1-Z 의 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식 XVI]
  89. 제88항에 있어서, 제3 중간체 화합물을 형성하기에 효과적인 조건하에서 화학식IV의 제1 출발 화합물을 화학식 XV 의 제2 출발 화합물과 반응시키는 단계를 더 포함하는 방법.
    [화학식 IV]
    [화학식 XV]
KR1020017011829A 1999-03-17 2000-03-16 강력한 사이클린/ｃｄｋ 저해제 및 항증식제로서 6-치환비아릴 푸린 유도체 KR20010113758A (ko)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US12482999P 1999-03-17 1999-03-17
US60/124,829 1999-03-17
US09/493,790 US6627633B2 (en) 1999-03-17 2000-01-28 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US09/493,790 2000-01-28
PCT/US2000/007065 WO2000055161A1 (en) 1999-03-17 2000-03-16 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/cdk inhibitors and antiproliferative agents

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20010113758A true KR20010113758A (ko) 2001-12-28

Family

ID=26822993

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020017011829A KR20010113758A (ko) 1999-03-17 2000-03-16 강력한 사이클린/ｃｄｋ 저해제 및 항증식제로서 6-치환비아릴 푸린 유도체

Country Status (7)

Country Link
US (2) US6627633B2 (ko)
EP (1) EP1165561A1 (ko)
JP (1) JP2002539213A (ko)
KR (1) KR20010113758A (ko)
AU (1) AU3893100A (ko)
CA (1) CA2367354A1 (ko)
WO (1) WO2000055161A1 (ko)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794390B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
ATE336484T1 (de) 1998-08-29 2006-09-15 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
DE69933680T2 (de) 1998-08-29 2007-08-23 Astrazeneca Ab Pyrimidine verbindungen
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
JP4381804B2 (ja) 2001-06-27 2009-12-09 サイクラセル リミテッド ２，６，９−置換プリン誘導体及び増殖性疾患の治療におけるその使用
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6812232B2 (en) * 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
WO2003076434A1 (en) 2002-03-09 2003-09-18 Astrazeneca Ab 4- imidazolyl substuited pyrimidine derivatives with cdk inhibitiory activity
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0219052D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
GB0219054D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
CA2504941C (en) * 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
US20040214180A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 Hironori Kobayashi Method and kit for determining quantity of protein
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100526315C (zh) * 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
CA2623374A1 (en) 2005-09-30 2007-04-05 Astrazeneca Ab Imidazo [1,2-a] pyridine having anti-cell-proliferation activity
CN103980151A (zh) * 2006-08-09 2014-08-13 史密丝克莱恩比彻姆公司 作为阿片样物质受体的拮抗剂或反向激动剂的新型化合物
CN101148449B (zh) * 2006-09-20 2010-08-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9h-嘌呤成盐的方法
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
FR2920776B1 (fr) * 2007-09-12 2012-09-28 Centre Nat Rech Scient Utilisation de derives de purine pour la fabrication d'un medicament
WO2010103473A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Chu De Brest Method of treatment of polycystic diseases and chronic lymphocytic leukemia
FR2943058B1 (fr) * 2009-03-11 2011-06-03 Centre Nat Rech Scient Derives de pyrazolo°1,5-a!-1,3,5-triazines, leur preparation et leur application en therapeutique.
CZ306894B6 (cs) * 2013-02-08 2017-08-30 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci 2-Substituované-6-biarylmethylamino-9-cyklopentyl-9H-purinové deriváty, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
CN105348298B (zh) * 2014-07-04 2019-03-19 沈阳中化农药化工研发有限公司 取代芳基吡啶类化合物及其用途
US20230087844A1 (en) * 2020-01-13 2023-03-23 Shanghai Huayu Biotechnology Co., Ltd. Use of n2-quincline or isoquinoline substituted purine derivatives in cancer treatment
CN116848099A (zh) * 2021-08-27 2023-10-03 杭州阿诺生物医药科技有限公司 细胞周期蛋白k降解剂
CN117659016A (zh) * 2022-08-26 2024-03-08 嘉兴优博生物技术有限公司 细胞周期蛋白调节剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9117152U1 (de) * 1990-10-09 1996-07-11 Cook Inc Stent
FR2741881B1 (fr) 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US6794390B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6790958B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
JP2001516694A (ja) * 1997-08-07 2001-10-02 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア プロテインキナーゼ、ｇプロテイン及びポリメラーゼのプリン阻害剤
US6573044B1 (en) * 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
DK1056745T3 (da) 1998-02-26 2004-10-25 Aventis Pharma Inc 6,9-Disubstituerede 2-[trans-(4-aminocyklohexyl)amino]puriner
US6413974B1 (en) * 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
US6479487B1 (en) * 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US6812232B2 (en) * 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6667311B2 (en) * 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents

Also Published As

Publication number Publication date
US20030125342A1 (en) 2003-07-03
CA2367354A1 (en) 2000-09-21
AU3893100A (en) 2000-10-04
JP2002539213A (ja) 2002-11-19
US20040063727A1 (en) 2004-04-01
WO2000055161A1 (en) 2000-09-21
EP1165561A1 (en) 2002-01-02
US6627633B2 (en) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6627633B2 (en) 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US6969720B2 (en) Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6667311B2 (en) Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6812232B2 (en) Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US7902187B2 (en) 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
US7919490B2 (en) 6-substituted 2-(benzimidazolyl)purine and purinone derivatives for immunosuppression
EP3137169B1 (en) Inhibitors of lysine specific demethylase-1
US10626103B2 (en) Inhibitor of lysine specific demethylase-1
EP1720864B1 (en) Benzimidazol substituted thiophene derivatives with activity on ikk3
KR20170018913A (ko) 리신 특이적 데메틸라제-1의 억제제
WO1999035147A1 (fr) Derives de purine et antagonistes du recepteur a2 d&#39;adenosine utiles comme moyens de prevention/traitement du diabete
CA2730271A1 (en) Pi3k isoform selective inhibitors
JP3990061B2 (ja) プリン誘導体および糖尿病の予防・治療剤としてのアデノシンａ２受容体拮抗剤
JP2013529212A (ja) ｍＴＯＲ選択的キナーゼ阻害剤
Wigerinck et al. Synthesis and antiviral activity of 5-heteroaryl-substituted 2'-deoxyuridines
KR100657118B1 (ko) 포도당신합성 조절 활성을 갖는 아마이드 치환 크산틴 유도체
WO2013161848A1 (ja) 新規１，２，４－トリアジン誘導体
JP2023527055A (ja) がんの治療に使用するためのｌｉｍｋ及び／又はｒｏｃｋキナーゼ阻害剤としての４－（７ｈ－ピロロ［２，３－ｄ］ピリミジン－４－イル）－３，６－ジヒドロピリジン－１－（２ｈ）－カルボキサミド誘導体
EP1597234B1 (en) Novel compounds

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid