JP2002539213A - 強力なサイクリン／ｃｄｋ阻害剤および抗増殖剤としての６−置換ビアリールプリン誘導体 - Google Patents

強力なサイクリン／ｃｄｋ阻害剤および抗増殖剤としての６−置換ビアリールプリン誘導体

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マイケル ピー． トロバ
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アルバニー モレキュラー リサーチ インコーポレーティッド
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、2,6,9-トリ置換プリンの細胞増殖に関する。該化合物調製の過程も開示する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願は、1999年3月17日に提出された、米国仮特許出願第60/124,829号の利益
を主張する。
【０００２】 発明の分野 本発明は、強力なサイクリン/サイクリン依存的キナーゼ（cdk）阻害剤である
ことが報告されている化合物に関する。これらの特性を有する化合物は細胞成長
および増殖の強力な阻害剤であることが報告されている。このような化合物は以
下の状態を治療するために使用することができる：慢性関節リウマチ、狼瘡、１
型糖尿病、多発性硬化症、癌、再狭窄、痛風および異常な細胞増殖に関与する他
の増殖性疾患。ビアリール置換プリン誘導体である本発明の化合物は、数多くの
ヒト形質転換細胞系に対する強力な抗増殖剤であり、またヒトサイクリン/cdkキ
ナーゼ複合体の阻害剤であることが報告されている。
【０００３】 発明の背景細胞増殖および癌 細胞増殖の外部または内部調節が中断されると、増殖が調節されなくなり、癌
では腫瘍が形成されることがある。この調節の損失は多くのレベルで生じること
があり、実際、ほとんどの腫瘍では多数のレベルで生じる。さらに、腫瘍細胞は
自身の増殖を調節することができないが、自身の成長および複製をするために正
常な細胞によって使用されるものと同じ基本的な細胞の機構（cellular machina
ry）を使用しなければならない。
【０００４】サイクリン依存的キナーゼおよび細胞周期調節 G1からS期、およびG2からM期までの正常な細胞周期の進行はcdkに依存してい
る（Sherr, C. J., Science 274: 1672〜1677(1996)）。他のキナーゼと同様に
、cdksは、アデノシン三リン酸（ATP）の末端リン酸塩の基質タンパク質への移
動を促進することによって、細胞内での分子事象を調節する。単離されたcdksは
、サイクリンと呼ばれる第２のサブユニットとの結合を必要とする（Desai et a
l., Mol. Cell. Biol., 15: 345〜350(1995)）。サイクリンはcdk活性部位の立
体配座変化を生じ、ATPアクセスおよび基質タンパク質との相互作用を可能にす
る。合成速度および分解速度のバランスが、周期のあらゆる時点における各サイ
クリンのレベルを調節する（Elledge S. J., et al., Biochim. Biophys. Acta. 1377: M61〜M70(1998)）。細胞周期および細胞質形質転換におけるサイクリン/
cdk活性の影響を表１に要約する。
【０００５】癌における異常なサイクリン/cdk活性 正常な細胞では、相互関連経路が細胞の外部環境および細胞内の内部チェック
ポイントモニター状態に応答して、サイクリン/cdk複合体の活性を調節する。サ
イクリン/cdk活性の正常な調節の中断により、増殖が調節されないという妥当な
仮説がある。この仮説は、サイクリンが高いレベルで発現している数多くの腫瘍
タイプにおいて保持されていることが分かっている（表１）。サイクリン/cdk活
性の負の調節因子（タンパク質）をコードする遺伝子の突然変異も、腫瘍に見い
だされる（Larsen, C.-J., Prog. Cell Cycle Res., 3: 109〜124(1997)）;(Kam
b. A., Trends in Genetics, 11: 136〜140(1995))。cdk阻害剤のCipファミリー
のメンバーは、サイクリン/cdkと三元複合体を形成し、サイクリンA、サイクリ
ンEまたはサイクリンDとの結合を必要とする（Hall. M., et al.,Oncogene, 11:
1581〜1588(1995)）。一方、Inkファミリーメンバーはcdk4またはcdk6と二元複
合体を形成し、サイクリンDとの結合を妨げる（Parry. D., et al., EMBO J., 1
4: 503〜511(1995)）。
【０００６】
【表１】 表１．サイクリンと癌の関係
【０００７】抗癌剤の可能性としてのサイクリン/cdk複合体の阻害剤 サイクリン/cdk活性が高い腫瘍は、サイクリンの過剰発現または内因性cdk阻
害剤の損失が由来であろうが、小分子サイクリン/cdk阻害剤に基づいた可能性の
ある治療の主な標的である。実際、サイクリン/cdksのいくつかの小分子阻害剤
が報告されており（Meijer. L.ら,"Progress in Cell Cycle Research", Plenum Press: New York , 351〜363(1995)）、キナーゼのATP部位に結合すると思われ
る。PKC(セリンキナーゼ)（Murray, K. J.ら, "Ann. Rep. Med. Chem.," J. Bri
stol. Ed., Academic Press. Inc.: New York, Chapter 26(1994)）およびチロ
シンキナーゼ（Fantl. W. J.ら, Ann. Rev. Biochem., 62: 453(1993):Burke, T
. R., Drugs of the Future, 17: 119〜1131(1992);Dobrusin, E. M.ら,"Ann. R
ep. Med. Chem" J. Bristol. Ed., Academic Press, Inc.:New York, Chapter 1
8(1992);Spence. P., Curr. Opin. Ther. Patents, 3: 3(1993)）などの他のキ
ナーゼの小分子阻害剤についての情報が知られている。既知の阻害剤の多くは、
市販の販売元から入手し、文献の手法によって合成された。
【０００８】サイクリン/cdk阻害剤としてのプリン化合物 サイクリン/cdk阻害剤として、および細胞増殖阻害剤としての2,6-ジアミノ置
換プリン誘導体のいくつかの報告がある。それらには、コエ（Coe）らに付与さ
れた米国特許第5,583,137号による報告、オロモウシン（olomoucine）(Vesely,
J.ら, Eur. J. Biochem., 224: 771〜786(1994))、ロスコビチン（roscovitine
）(Meijer, L., Eur. J. Biochem., 243:527〜536(1997))、ジーマーマン（Zimm
erman）に付与された国際公開公報第97/16452号、Imbach, P.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett. , 9: 91〜96(1999)、Norman, T. C.ら, J. Amer. Chem. Soc., 118:
7430〜7431(1996)、Gray, N. S.ら, Tetrahedron Lett., 38: 1161〜1164(1997
)、Gray, N.S.ら, Science, 281:533〜538(1998)、ラム（Lum）らに付与された
国際公開公報第98/05335号、Schow, S. R.ら, Bioorg. Med. Chem. Lett, 7: 26
97〜2702(1997)、マックマン（Mackman）らに付与された米国特許第5,886,702号
、Nugiel, D. A.ら, J. Org. Chem., 62:201〜203(1997)およびFioroni, M. T.
ら, Tetrahedron Lett., 39:1827〜1830(1998)。これらの報告されている化合物
の多くは、サイクリン/cdk複合体を阻害し、中程度の細胞増殖阻害特性を有する
ことが報告されている。
【０００９】 本発明の化合物は、以前に報告されたものと比較して、サイクリン/cdk複合体
阻害剤および細胞増殖阻害剤としてかなり優れた生物活性を有することが報告さ
れている。実際、その技術（例えば、Fiorini, M.T.ら, Tetrahedron Lett., 39
: 1827〜1830(1998)）は本発明の化合物から離れて教示し、細胞増殖阻害作用の
欠損を主張している。
【００１０】 発明の概要 本発明の化合物は、サイクリン/cdk複合体の阻害剤である2,6,9-トリ置換プリ
ン誘導体である。本発明の化合物はまたヒトの細胞増殖の強力な阻害剤である。
従って、本発明の化合物は、薬学的に許容されうる担体と共に薬学的組成物を構
成する。このような化合物は、有効量の化合物をこのような哺乳類に投与するこ
とによって、哺乳類における細胞増殖を阻害する際に有用である。
【００１１】 一態様において、本発明の化合物は、式I、
【化７６】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
、 n= 0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
≠Hで、Y≠OHである）に見いだされる化学構造または薬学的に許容されうるその
塩によって示される。
【００１２】 本発明の別の局面は、以下の式、
【化７７】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 Y=OR1、 NHR1、 NHC(O)R1、 NHSO2R1、 NHC(O)NHR1、 NHC(O)R6、 NHC(O)OR6またはで薬学的に許容されうるその塩あり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖である）の化合物または薬学的に許容されうるその塩に
関する。
【００１３】 本発明はまた、式、
【化７８】 （式中、 R1=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から選択される置換ヘテ
ロ環であり、 R3=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
、 n=0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
≠Hで、Y≠OHである）のプリン誘導体化合物または薬学的に許容されうるその塩
を製造するための方法であって、 式、
【化７９】 の化合物を式、
【化８０】 の化合物と、プリン誘導体化合物を形成するのに有効な条件下において反応させ
る段階を含む方法に関する。
【００１４】 本発明の別の局面は、式、
【化８１】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
、 n=0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
≠Hで、Y≠OHである）のプリン誘導体化合物または薬学的に許容されうるその塩
を製造するための方法であって、 式、
【化８２】 （式中、 Z=BrまたはIである） の化合物を式 R2-B(OH)2、R2-Sn(n-Bu)3、R2-Sn(Me)3の化合物またはそれらの混
合物と、プリン誘導体化合物を形成するのに有効な条件下において反応させる段
階を含む方法に関する。
【００１５】 式Iに示す、本発明の化合物は、従来技術の化合物と比較して、ヒト形質転換
細胞系に対し有意に改善された成長阻害作用および/またはサイクリン/cdk阻害
作用を示す。これらの化合物は、数ダースのヒト形質転換細胞系において、強力
な成長阻害剤であることが実証されている。構造的に関連性のあるプリン誘導体
、オロモウシン（olomoucine）は、ヒト形質転換細胞成長阻害剤としてはあまり
優れてはおらず、60-形質転換細胞系のGI50値は20,000〜100,000nMの範囲である
。一方、本発明の化合物は、60-形質転換細胞系に対するGI50値が＜10〜25,000n
Mの範囲であり、好ましくは60-形質転換細胞系に対して＜10〜100nMの範囲であ
り、最も好ましくは、60-形質転換細胞系に対して＜10nMを示す。この所見は、
本発明の化合物が強力なヒト形質転換細胞系成長阻害剤でないと特に教示してい
る従来技術から予測されないものである。
【００１６】 式IのR2基は、ヒト形質転換細胞系の成長阻害作用に予期されない有意な改善
を与えると同時に、式Iに見られるR3およびR4の種々の基の置換は、サイクリン/
cdk阻害作用およびヒト形質転換細胞系の成長阻害作用に寄与する重要な特徴を
与える。特に、R2基とR3およびR4の置換を組みあわせると、優れた生物活性を有
する化合物が得られる。サイクリン/cdk阻害剤および/またはヒト形質転換細胞
系成長阻害剤である化合物は、ヒトの増殖性細胞疾患を治療する際の有用性を有
する。
【００１７】 発明の詳細な説明 本発明の化合物は、式II、
【化８３】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
、 n= 0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3または薬学的に許容されうるその塩であり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
≠Hで、Y≠OHである）の化学構造によって示される。
【００１８】 さらに好ましくは、本発明の化合物は、式III、
【化８４】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 Y=OR1、 NHR1、 NHC(O)R１、 NHSO2R１、 HC(O)NHR１、 NHC(O)R６または薬学的に許容されうるその塩であり、 R6= C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖である）に見られる化学構造または薬学的に許容されう
るその塩によって示される。
【００１９】 別の態様において、本発明は、哺乳類に、治療的に有効な量の本発明の化合物
を投与する段階を含む、哺乳類の細胞増殖を阻害するための方法に関する。
【００２０】 本発明の化合物は、経口的、非経口的、例えば、皮下、静脈内、筋肉内、腹腔
内、経鼻的注入、または鼻、喉および気管支などの粘膜への適用によって投与す
ることができる。本発明の化合物は単独または好適な薬学的担体と共に投与して
もよく、錠剤、カプセル剤、粉末、溶液、懸濁液またはエマルジョンなどの固体
または液体の形態であってよい。
【００２１】 以下に記載する標準的な薬理学的試験手法で得られた結果に基づくと、本発明
の化合物は抗腫瘍剤として有用である。さらに特には、本発明の化合物は、腫瘍
細胞の増殖を阻止し、腫瘍細胞の細胞死を引き起こし、腫瘍細胞を根絶するのに
有用である。従って、本発明の化合物は、神経膠星状細胞腫、前立腺癌、乳癌、
小細胞肺癌および卵巣癌、白血病、リンパ腫、成人T-細胞白血病/リンパ腫並び
に他の腫瘍疾患状態などの、肉腫および癌を含む固形腫瘍を治療するのに有用で
ある。
【００２２】 上記の有用性以外に、本発明の化合物の多くは他の化合物を製造する際に有用
である。
【００２３】 本発明の作用化合物は、例えば、不活性な希釈剤と共に、または吸収可能な食
用担体と共に経口投与されてもよく、またはそれらは硬カプセルまたは軟カプセ
ルに封入されてもよく、またはそれらは錠剤に打錠されてもよく、または食餌の
食材に直接組み入れられてもよい。経口治療投与のためには、これらの作用化合
物は賦形剤とともに組み入れられて、錠剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁剤
、シロップ等の形態で使用することができる。このような組成物および製剤は少
なくとも0.1%の作用化合物を含有するべきである。これらの組成物中の化合物の
割合は、勿論、変化してもよく、便利なことに、単位重量の約2%〜約60%の間で
あってよい。このような治療的に有用な組成物中の作用化合物の量は、好適な用
量が得られるようにする。本発明による好ましい組成物は、経口投与単位が約1
〜250mgの作用化合物を含有するように製剤化される。
【００２４】 錠剤、カプセル剤等は、トラガカントガム、アカシア、トウモロコシデンプン
またはゼラチンなどの結合剤、リン酸二カルシウムなどの賦形剤、トウモロコシ
デンプン、ジャガイモデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウムなどの潤滑剤およびショ糖、乳糖またはサッカリンなどの甘味剤を含有し
てもよい。投与単位形態がカプセル剤である場合には、上記の種類の材料以外に
、脂肪酸などの液体担体を含有してもよい。
【００２５】 種々の他の材料がコーティングとして、または投与単位の物理的形態を改良す
るために含有されてもよい。例えば、錠剤はシェラック、糖またはその両者でコ
ーティングされてもよい。シロップは、作用成分以外に、甘味剤としてショ糖、
保存剤としてメチルおよびプロピルパラベン、染料、並びにサクランボまたはオ
レンジ風味などの香味剤を含有してもよい。
【００２６】 これらの作用化合物は非経口的に投与されてもよい。これらの作用化合物の溶
液または懸濁液は、ヒドロキシプロピルセルロースなどの界面活性剤と好適に混
合した水で製剤化することができる。グリセロール、液体ポリエチレングリコー
ルおよび油中のそれらの混合物中で分散剤を製剤化することができる。例示的な
オイルは鉱物、動物、植物または合成起源のもので、例えばピーナッツ油、大豆
油または鉱物油である。一般に、水、生理食塩水、デキストロース水および関連
した糖水溶液並びにプロピレングリコールまたはポリエチレングリコールなどの
グリコールは、特に注射用溶液の好ましい液体担体である。通常の保存および使
用条件下において、これらの製剤は微生物の増殖を防止するための保存剤を含有
する。
【００２７】 注射用用途に好適な薬学的形態には、滅菌水溶液または分散液および滅菌注射
用溶液または分散液の即時製剤のための滅菌粉末が含まれる。全ての場合におい
て、形態は滅菌されている必要があり、容易な注射筒内での動きやすさ（syring
ability）が存在する程度に流動性である必要がある。それは、製造および保存
条件下において安定である必要があり、細菌および真菌などの微生物の汚染作用
を受けないように保存される必要がある。担体は、例えば、水、エタノール、ポ
リオール（例えば、グリセロール、プロピレングリコールおよび液体ポリエチレ
ングリコール）、好適なそれらの混合物並びに植物油を含有する溶媒または分散
媒体であってもよい。
【００２８】 本発明の化合物は、エアゾールの形態で気道に直接投与されてもよい。エアゾ
ールとして使用するためには、本発明の化合物の溶液または懸濁液は、例えば、
プロパン、ブタンまたはイソブタンのような炭化水素噴射剤のような好適な噴射
剤および従来の補助剤と共に高圧エアゾール容器に充填することができる。本発
明の物質は、ネブライザーまたはアトマイザーなどの非高圧形態で投与してもよ
い。
【００２９】 一般的な合成スキーム 本発明の化合物は、当業者によって実施される従来の有機合成方法によって製
造することができる。以下に概略を示す一般的な反応列は、本発明の化合物を製
造するのに有用な一般的な方法であり、範囲または有用性を限定する意味のもの
ではない。
【００３０】 エタノールなどの極性溶媒の存在下における2,6-ジクロロプリン（式IV）と式
Vの種々のアミンとの反応により、式VIのプリンが得られる（以下の一般的なフ
ローシートＩ）。炭酸カリウムなどの塩基の存在下における式VIのプリンとアル
キルハライド（R1-Z）の反応により、式VIIのN1-アルキル化プリンが得られる。
エタノールまたはブタノールなどの不活性溶媒中で適当な温度における式VIIのN
-アルキル化プリンと構造式VIIIのアミンによる塩化物置換により、式IXのプリ
ンが得られる。式IXのプリンとボロン酸(R2-B(OH)2)またはスズ試薬(R2-Sn(n-Bu
)3またはR2-SnMe3)との遷移金属媒介型クロスカップリング反応により、式Xのプ
リンが得られる。式X(X-NH2)における場合には、式X(Y=NH2)と酸塩化物(R3COCl)
または塩化スルホニル(R3SO2Cl)またはイソシアネート(R3NCO)またはクロロホル
メート(ClC(O)OR6)試薬とのその後の反応により、式XIのプリン（式中、それぞ
れ、Y=NHC(O)R3、NHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)OR6）のプリンが得られ
る。一方、式Xにおいて、式VIIIにおけるようにYが出発するものの結果として、
YがすでにOR1 またはNHC(O)R3またはNHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)OR6
である場合には、この最後の段階は不要である。
【００３１】 基の定義には以下が含まれる： R1は同じまたは異なり、また H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 Z=Br、 Iであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、また R3は同じまたは異なり、 H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4= H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
、 n=0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)OR6であり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C3〜C7-シクロアルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルである。
【００３２】 一般的なフローシートI
【化８５】
【００３３】 式XVIIIおよび式XIXの本発明の化合物の一般的な非限定的な合成を以下に示す
。 一般的なフローシートII
【００３４】
【化８６】
【００３５】 式XIIの酸と塩化オキサリルまたは塩化チオニルとの反応、その後の水酸化ア
ンモニウムとの反応により、式XIIIのアミドが得られる（一般的なフローシート
II）。式XIIIのアミドとボロン酸(R2-B(OH)2)またはスズ試薬(R2-Sn(n-Bu)3また
はR2-SnMe3)との遷移金属媒介型クロスカップリング反応により、式XIVのアミド
が得られる。適当な溶媒における還元剤による式XIVのアミドの還元により、式X
Vのアミドが得られる。エタノールなどの極性溶媒の存在下における式XVのアミ
ドと2,6-ジクロロプリン（式IV）の反応により、式XVIのプリンが得られる。炭
酸カリウムなどの塩基の存在下における式XVIのプリンとアルキルハライド（R1-
Z）の反応により、式XVIIのN1-アルキル化プリンが得られる。エタノールまたは
ブタノールなどの不活性溶媒中で適当な温度における式XVIIのN-アルキル化プリ
ンと構造式VIIIのアミンによる塩化物置換により、式XVIIIのプリンが得られる
。式XVIII(X-NH2)における場合には、式XIII(Y=NH2)と酸塩化物(R3COCl)または
塩化スルホニル(R3SO2Cl)またはイソシアネート(R3NCO)またはクロロホルメート
(ClC(O)OR6)試薬とのその後の反応により、式XIXのプリン（式中、それぞれ、Y=
NHC(O)R3またはNHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)OR6）のプリンが得られる
。一方、式XVIIIにおいて、式VIIIにおけるように、Yが出発するものの結果とし
て、YがすでにOR1 またはNHC(O)R3またはNHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)
OR6である場合には、この最後の段階は不要である。
【００３６】 基の定義には以下が含まれる： R1は同じまたは異なり、また H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 Z=Br、 Iであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、また H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いを結合されてもよく
、 n= 0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)OR6であり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C3〜C7-シクロアルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルである。
【００３７】 化合物５の合成を以下のスキームIに示す。
【００３８】 スキームI
【化８７】
【００３９】 化合物11の合成を以下のスキームIIに示す。
【００４０】 スキームII
【化８８】
【００４１】 化合物12、13および14の合成を以下のスキームIIIに示す。
【００４２】 スキームIII
【化８９】
【００４３】 化合物17の合成を以下のスキームIVに示す。
【００４４】 スキームIV
【化９０】
【００４５】 化合物17の合成を以下のスキームVに示す。
【００４６】 スキームV
【化９１】
【００４７】 化合物25の合成を以下のスキームVIに示す。
【００４８】 スキームVI
【化９２】
【００４９】 化合物25の別の合成を以下のスキームVIIに示す。
【００５０】 スキームVII
【化９３】
【００５１】 化合物32の合成を以下のスキームVIIIに示す。
【００５２】 スキームVIII
【化９４】
【００５３】 化合物33および34の合成を以下のスキームIXに示す。
【００５４】 スキームIX
【化９５】
【００５５】 化合物36、38および40の合成を以下のスキームXに示す。
【００５６】 スキームX
【化９６】
【００５７】 化合物43の合成を以下のスキームXIに示す。
【００５８】 スキームXI
【化９７】
【００５９】 化合物46の合成を以下のスキームXIIに示す。
【００６０】 スキームXII
【化９８】
【００６１】 化合物48および50の合成を以下のスキームXIIIに示す。
【００６２】 スキームXIII
【化９９】
【００６３】 化合物53の合成を以下のスキームXIVに示す。
【００６４】 スキームXIV
【化１００】
【００６５】 化合物54の合成を以下のスキームXVに示す。
【００６６】 スキームXV
【化１０１】
【００６７】 化合物56の合成を以下のスキームXVIに示す。
【００６８】 スキームXVI
【化１０２】
【００６９】 化合物58の合成を以下のスキームXVIIに示す。
【００７０】 スキームXVII
【化１０３】
【００７１】 化合物60の合成を以下のスキームXVIIIに示す。
【００７２】 スキームXVIII
【化１０４】
【００７３】 化合物61および62の合成を以下のスキームXIXに示す。
【００７４】 スキームXIX
【化１０５】
【００７５】 化合物64および65の合成を以下のスキームXXに示す。
【００７６】 スキームXX
【化１０６】
【００７７】 化合物66および67の合成を以下のスキームXXIに示す。
【００７８】 スキームXXI
【化１０７】
【００７９】 化合物73の合成を以下のスキームXXIIに示す。
【００８０】 スキームXXII
【化１０８】
【００８１】 化合物74、75および76の合成を以下のスキームXXIIIに示す。
【００８２】 スキームXXIII
【化１０９】
【００８３】 化合物77の合成を以下のスキームXXIVに示す。
【００８４】 スキームXXIV
【化１１０】
【００８５】 化合物78の合成を以下のスキームXXVに示す。
【００８６】 スキームXXV
【化１１１】
【００８７】 化合物78の別の合成、および化合物79の合成を以下のスキームXXVIに示す。
【００８８】 スキームXXVI
【化１１２】
【００８９】 化合物80の合成を以下のスキームXXVIIに示す。
【００９０】 スキームXXVII
【化１１３】
【００９１】 化合物86および87の合成を以下のスキームXXVIIIに示す。
【００９２】 スキームXXVIII
【化１１４】
【００９３】 化合物88の合成を以下のスキームXXIXに示す。
【００９４】 スキームXXIX
【化１１５】
【００９５】 化合物93および94の合成を以下のスキームXXXに示す。
【００９６】 スキームXXX
【化１１６】
【００９７】 化合物95および96の合成を以下のスキームXXXIに示す。
【００９８】 スキームXXXI
【化１１７】
【００９９】 化合物97の合成を以下のスキームXXXIIに示す。
【０１００】 スキームXXXII
【化１１８】
【０１０１】 化合物98および99の合成を以下のスキームXXXIIIに示す。
【０１０２】 スキームXXXIII
【化１１９】
【０１０３】 化合物100の合成を以下のスキームXXXIVに示す。
【０１０４】 スキームXXXIV
【化１２０】
【０１０５】 化合物101および102の合成を以下のスキームXXXVに示す。
【０１０６】 スキームXXXV
【化１２１】
【０１０７】 化合物103および104の合成を以下のスキームXXXVIに示す。
【０１０８】 スキームXXXVI
【化１２２】
【０１０９】 化合物106、107および108の合成を以下のスキームXXXVIIに示す。
【０１１０】 スキームXXXVII
【化１２３】
【０１１１】 化合物109および110の合成を以下のスキームXXXVIIIに示す。
【０１１２】 スキームXXXVIII
【化１２４】
【０１１３】 化合物111および112の合成を以下のスキームXXXIXに示す。
【０１１４】 スキームXXXIX
【化１２５】
【０１１５】 化合物113の合成を以下のスキームXLに示す。
【０１１６】 スキームXL
【化１２６】
【０１１７】 化合物114、115、116および117の合成を以下のスキームXLIに示す。
【０１１８】 スキームXLI
【化１２７】
【０１１９】 化合物118の合成を以下のスキームXLIIに示す。
【０１２０】 スキームXLII
【化１２８】
【０１２１】 化合物123および124の合成を以下のスキームXLIIIに示す。
【０１２２】 スキームXLIII
【化１２９】 実施例
【０１２３】 プロトンNMRスペクトルはBruker AC300測定機により300MHzにて、あるいはBru
ker 500MHz測定機にて測定され、テトラメチルシランを内部標準として用いた。
赤外分光計にはシングルビームのPerkin-Elmer Spectrum 1000 FT-IRを用いた。
すべての赤外線吸収スペクトルはKBr圧縮ディスクで測定された。すべての赤外
線吸収スペクトルは分解能4.00cm-1において4回積算することにより得られた。
融点はMelTemp II装置により得られ未補正である。質量分析スペクトルは島津(S
himadzu)QP-5000あるいはPE Sciex API 150質量分析装置により測定された。
【０１２４】実施例１ 化合物２の調製 原料1(1.0g, 5.29mmol)に4-ブロモベンジルアミン(2.53g, 11.4mmol)、及びEt
OH(11ml)を加えた。混合物を撹拌し、丸底フラスコにて50℃に加熱後、固形物を
溶解する為に水(1ml)及びEtOH(10ml)を加えた。該混合物を１時間加熱還流した
。ヒューニッヒ（Hunig）塩基(3.68ml, 21.2mmol)を加え、終夜加熱還流し、そ
の間に沈殿物が生成した。反応液を濾過し、淡黄色固体を得た。該固体は減圧下
で乾燥した(1.08g, 60%):
【０１２５】実施例２ 化合物３の調製 原料２(1.08g, 3.19mmol)にDMSO(11ml)、K2CO3(2.20g, 15.95mmol)及び２-ヨ
ードプロパン(1ml,9.57mmol)を加えた。反応溶液を終夜撹拌後、水(75ml)に注ぎ
撹拌した。更に反応液に水(25〜50ml)を加えると、黄色固体が生成した。そのま
ま０℃にて撹拌を続けた。固体は減圧下で濾過した。粗生成物はシリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにて精製し、３(0.66g, 50%)を白色固体として得た：融点
136〜140℃：
【０１２６】実施例３ 化合物４の調製 原料３(1.44g, 3.78mmol)に2-アミノ-1-ブタノール(5.06g, 56.7mmol)及びエ
タノール(5ml)を加え、該混合物を封管中で48時間油浴で150〜160℃に加温した
。冷却した該溶液を丸底フラスコに移し、エタノールを減圧留去した。粗生成物
はシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにて精製し、４(0.90g,55%)
を得た：
【０１２７】実施例４ 化合物５の調製 原料４(0.13g, 0.29mmol)に３-アセトアミドフェニルボロン酸(0.21g,1.19mmo
l)及びPd(PPh3)4 (0.08g, 0.07mmol)、Na2CO3 (2M, 0.60ml)及びトルエン(5ml)
を加えた。反応溶液はアルゴンを用いて１０分間脱気した後、130℃で６時間加
温した。冷却した該反応溶液を水で希釈した後、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。有
機層を合わせて飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮するこ
とにより橙色粘性油状物を得た。該油状物はシリカゲルフラッシュカラムクロマ
トグラフィーにより精製した後、放置することにより結晶化し、５(0.06g, 41%)
を淡黄色固体として得た：
【０１２８】実施例５ 化合物７の調製 4-ヨード安息香酸(52.2g,0.21mol)にCH2Cl2(500ml)及びDMF(2滴)を室温で加え
た。塩化オキサリル(32g, 0.25mol)を0.5時間かけて滴下し、２日間撹拌した。1
50mlになるまで減圧下で揮発性物質を取り除くと酸クロリドとCH2Cl2が得られた
。１５分かけそのCH2Cl2溶液を氷(500ml)とNH4OH(29%,100ml)の混合物に加えた
。これにより得られた固体を回収し、CH2Cl2で洗浄し、減圧下で乾燥した。固体
を１時間、水で懸濁させた。固体を濾過により回収し、水及びアセトンで洗浄し
た後、減圧下で乾燥させ７(48g, 92%)を得た：融点213〜216℃。
【０１２９】実施例６ 化合物８の調製 化合物７(11g, 45mmol)のTHF(50ml)懸濁液にBH3-THF(1M, 22.5ml, 22.5mmol)
を加えた。得られた反応液を終夜加熱還流した。反応液を氷浴にて冷却しMeOH-H
Cl(60ml)をゆっくり滴下した。このようにして得られた沈殿物を濾過し、乾燥す
ることにより８(10.8g, 88%)を白色固体として得た：融点（分解温度）256〜262
℃；
【０１３０】実施例７ 化合物９の調製 化合物１(7.63g,40.4mmol)に化合物８(10.8g, 40.4mmol)、水(123ml)及びヒュ
ーニッヒ塩基(14ml, 81mmol)を加えた。反応液を５時間加熱還流し終夜室温で撹
拌することにより淡黄色の溶液を得た。更にこの溶液に水(150ml)を加え、3時間
加熱還流した後、終夜放冷した。淡黄色固体が生成し、それを濾過後、水洗し、
EtOHで２回すすぎ、減圧下で乾燥することにより９(13.3g, 80%)を得た：
【０１３１】実施例８ 化合物１０の調製 化合物９(12.2g, 31.7mmol)にK2CO3 (35g, 0.25mol)、2-ヨードプロパン(13g,
0.13mol)及びDMSO(210ml)を加えた。反応液を窒素雰囲気下で室温で終夜撹拌後
、水(1.5l)に注ぎ、2日間撹拌した。沈殿物を灰白色固体として回収し、Et2Oで
洗浄した。水層は酢酸エチルで２回抽出し、有機層を合わせて飽和食塩水で洗浄
し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮することにより灰白色泡状物質(6.4g)を
得た。この灰白色泡状物質を沈殿物と合わせ、Et2Oで洗浄し、１０(11.0g)を得
た：
【０１３２】実施例９ 化合物１１の調製 化合物１０(1.52g, 3.55mmol)、トランス-１、４-ジアミノシクロヘキサン(6.
35g, 55.60mmol)及びEtOH(18ml)を封管中で混合した。反応液を120-190℃で２４
時間加熱した。該反応液を室温まで放冷した。反応液を濾過し、濾液を蒸発させ
た。得られた残渣をカラムクロマトグラフィーにて精製し、減圧下で16時間乾燥
させることにより１１(1.60g, 89%)を黄色粘性油状物として得た：
【０１３３】実施例１０ 化合物１２の調製 アルゴン置換した冷却器を備えた丸底フラスコで化合物１１(0.133g, 0.26mmo
l)にDME(2.5ml)及び３-チオフェンボロン酸(0.12g, 0.97mmol)を加えた。これに
DME(3ml)を加えた後、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g,
0.01 mmol)及びPPh3(0.04g, 0.15mmol)を加えた。反応液にNa2CO3(2M, 0.6ml)及
びDME(1ml)を加え、アルゴン雰囲気下で18.5時間加熱還流後、室温で46時間撹拌
した。反応液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で
洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣はカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、１２(0.050g, 41%)を黄褐色固体として得た：
【０１３４】実施例１１ 化合物１３の調製 DME (3ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g, 0.01mmo
l)及びPPh3(0.04g, 0.15mmol)をアルゴン置換状態に保たれた冷却器を備えた丸
底フラスコに加えた。化合物１１(0.13g, 0.26mmol)及び４-メチルベンゼンボロ
ン酸(0.13g, 0.98mmol)をNa2CO3 (2M, 0.6ml)に溶解し、DME (1ml)を反応液に加
えた。反応液を19.5時間加熱還流した後、室温で４時間撹拌した。該反応液を水
で希釈し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2S
O4で乾燥後、濃縮した。粗生成物はカラムクロマトグラフィーにより精製し、減
圧下で22時間乾燥することにより所望の化合物１３(54mg, 44%)を灰白色固体と
して得た：
【０１３５】実施例１２ 化合物１４の調製 DME(3ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g, 0.01mmol
)、及びPPh3(0.04g, 0.15mmol)をアルゴン雰囲気下の冷却器を備えた丸底フラス
コに加えた。化合物１１(0.13g, 0.25mmol)及び3-クロロ-４-フルオロボロン酸(
0.15g, 0.88mmol)をNa2CO3 (2M, 0.6ml)に溶解し、DME (1ml)を反応液に加え、1
9時間加熱還流した後、室温で2時間撹拌した。反応液は水で希釈し、CH2Cl2で抽
出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濃縮した
。粗生成物はカラムクロマトグラフィーを繰返すことにより精製し、１４(0.019
g, 15%)を得た：
【０１３６】実施例１３ 化合物１６の調製 化合物１５(2.5g, 15.8mmol)の溶液及びエーテルを-78℃に冷却した。別のフ
ラスコでn-BuLi(15.8mmol)も-78℃に冷却した。１５の溶液をカニューレを通し
てn-BuLiに加え、濃赤色溶液を得た。反応液を５分間撹拌した後、一気に(n-Bu)3 SnCl (6.2g, 19mmol)を加えた。このようにして得られた明黄色溶液を-78℃に
て2時間撹拌し、室温まで昇温し、更に10分間撹拌した。反応溶液を水(80ml)で
希釈し、これを酢酸エチル(3x50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩
水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥後、濾過し、減圧濃縮することにより粗生成物を
黄色油状物として得た。カラムクロマトグラフィーにより精製し、生成物１６(4
.89g, 84%)を淡黄色液体として得た：
【０１３７】実施例１４ 化合物１７の調製 化合物１６(0.18g, 0.48mmol)に化合物４(0.14g, 0.33mmol)、Pd(PPh3)4 (0.0
5g, 0.49mmol)及びトルエン(10ml)をアルゴン雰囲気下で加え封管した。反応液
をアルゴンで脱気し、油浴で135℃下、3時間加温した。該反応液を放冷し、飽和
NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2 (3x30ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗
浄し、無水Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮することにより茶色油状物を得た。該残渣
をMeOH／CH2Cl2 (10%)を用いたフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製
し、１７を白色固体として得た。該試料をヘキサン／CH2Cl2／MeOHに溶解し、ジ
エチルエーテルにより沈澱させ、それを濾過後、エーテルで数回すすぐことによ
り、１７(30.3mg)を得た：融点95〜100℃：
【０１３８】実施例１５ 化合物１９の調製 -78℃のn-BuLi(2.5Mヘキサン溶液、10.9ml、27.4mmol)のエチルエーテル(28ml
)溶液に2-ブロモピリジン(4.33g, 27.4mmol)のエチルエーテル(15ml)溶液を加え
た。30分撹拌後、トリメチルスタニルクロリド(6.0g, 30mmol)のTHF (10ml)溶液
を加えた。-78℃で2時間撹拌後、反応液を室温まで昇温し、濾過した。沈殿物を
エーテルで洗浄し、濾液を合わせ、濃縮し、粗生成物を得た：
【０１３９】実施例１６ 化合物２１の調製 ４-ブロモベンゾニトリル(1.68g, 9.2mmol)、粗２-トリメチルスタニルピリジ
ン(3.33g, 13.8mmol)及びPdCl2(PPh3)2 (321mg, 0.46mmol)をDMF (25ml)中で混
合したものを封管し、150-155℃で２４時間加温した。DMFを減圧留去し、残渣を
塩基性アルミナの短いカラムに通し、酢酸エチルで洗浄後、濃縮した。残渣をシ
リカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、生成物(４1%)を白色固
体として得た：融点99〜100℃：
【０１４０】実施例１７ 化合物２２の調製 LiAlH4 (8mmol) のTHF(25ml)懸濁液に２１(0.96g, 5.3mmol)のTHF (15ml)溶液
をフラスコを氷冷しながらゆっくりと加えた。反応液を室温で10〜30分撹拌した
後、撹拌を続けながら窒素雰囲気下で４時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却
し、水酸化ナトリウム水溶液(0.5mL, 10%)を加えた。該反応液を残渣が白色にな
るまで撹拌し、その固体を濾過し、塩化メチレン(4x5ml)で洗浄した。該塩化メ
チレン溶液を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し得られた粗生成物をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、黄色液体を生成物として得た。少量のエ
タノールを加え、濾過することにより、純品のアミン２２(74%)を白色固体とし
て得た：融点114〜117℃：
【０１４１】実施例１８ 化合物２３の調製 2,6-ジクロロプリン(1; 0.19g, 1mmol)及びアミン22 (0.39g, 2.15 mmol)をエ
タノール(13ml)及び水(3.4ml)に加えたものを窒素雰囲気下で100〜110℃に24時
間加熱した後、室温まで放冷した。反応液を濃縮し、水(5ml)を加えた。固体を
濾過し、水(2x5ml)で洗浄し、減圧下で乾燥することにより生成物(93%)を黄色固
体として得た：
【０１４２】実施例１９ 化合物２４の調製 化合物２３(0.33g, 1mmol)のDMSO (5.2ml)溶液に炭酸カリウム(0.7g, 5mmol)
及び2-ヨードプロパン(0.5g, 3mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下周囲の温
度で24時間撹拌し、氷水(30ml)に注いだ。濾過後、該固体を水(4x5ml)で洗浄し
、減圧下で乾燥することにより粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーにより精製した後、再結晶し、純品の生成物(7
6%)を白色結晶として得た：融点178〜179℃：
【０１４３】実施例２０ 化合物１７の調製 化合物２４(0.7g, 1.8mmol)と(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(3.5g, 3.9mmol
)を封管し、190℃で2時間撹拌した。反応液を放冷し、EtOAc及び飽和食塩水層に
分離させた。EtOAc層を分け、飽和食塩水(4x)で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮
した。生成物は風乾し、油状物を得、それをEtOAcに溶解した。該EtOAc溶液を再
度冷却後、沈殿物を回収し、冷EtOAc(2x)で洗浄し、風乾後、減圧下で2時間加温
することにより１７(0.54g, 67%)を得た：融点98〜100℃：
【０１４４】実施例２１ 化合物２５の調製 化合物４(0.14g, 0.33mmol)に3-（トリブチルスタニル）ピリジン(0.15g, 0.3
3mmol)、Pd(PPh3)4 (0.06g, 0.41mmol)及びトルエン(10ml)を加えた。反応液を
封管し８分間アルゴンで脱気し、油浴中130℃で3時間加温した。反応液を放冷し
、飽和NaHCO3水溶液で希釈し、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。有機抽出物を合わせ
、飽和食塩水で洗浄し、無水Na2SO4で乾燥した。反応溶液をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、所望のカップリング生成物を得た。該生成物をアセ
トニトリルに溶解し、ヘキサン(3x10ml)で洗浄し、スズ汚染物の一部を取り除い
た。該反応溶液を再度シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、化合物２
５(0.04g)を得た：
【０１４５】実施例２２ 化合物２７の調製 ジエチル(3-ピリジル)ボラン(26; 540mg, 3.67mmol)、4-ブロモベンゾニトリ
ル(803mg, 4.41mmol)及びPd(PPh3)4 (144mg, 0.13mmol)をトルエン(9ml)、エタ
ノール(1.3ml)及び２M炭酸ナトリウム水溶液(4.1ml, 8.2mmol)を加え、窒素雰囲
気下、90〜100℃で27時間加熱した。反応液を室温まで放冷し、水(10ml)を加え
た。有機層を分離し、水層を酢酸エチル(2x20ml)で抽出した。有機層を合わせ、
飽和食塩水(2x15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。シリカゲルフ
ラッシュカラムクロマトグラフィーにて粗生成物を精製し、生成物を白色固体(8
0%)として得た：融点95〜96℃。
【０１４６】実施例２３ 化合物２７の別途調製法を以下に説明する 4-ブロモベンゾニトリル(360mg, 2.0mmol)、ビス（ピナコラート）ジボロン(5
60mg, 2.2mmol)、酢酸カリウム(590mg, 6.0mmol)及びPdCl2(dppf)(49mg, 0.06mm
ol)をフラスコに入れ、窒素雰囲気下でDMF(12ml)を加えた。反応液を80〜85℃で
４時間加温した後、室温まで放冷し、PdCl2(dppf)(49mg, 0.06mmol)、３-ブロモ
ピリジン(385δL, 3.40mmol)及び２M炭酸ナトリウム水溶液(5ml, 10mmol)を加え
た。反応液を80〜85℃で２４時間加熱し、それをエチルエーテル(3x30ml)で抽出
後、飽和食塩水(3x15ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。粗生成物
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、白色結晶(56%
)として生成物を得た：融点96〜97℃：
【０１４７】実施例２４ 化合物２８の調製 LiAlH4 (8mmol)のTHF(25ml)懸濁液に２７(0.96g, 5.3mmol)のTHF(25ml)溶液を
氷冷しゆっくりと加えた。反応液を室温で10〜30分間撹拌した後、窒素雰囲気下
で撹拌しながら４時間加熱還流した。反応液を氷浴で冷却し、水酸化ナトリウム
水溶液(0.5ml, 10%)を加えた。残渣が白色になるまで反応液を撹拌し、固体を濾
過し、塩化メチレン(4x5ml)で洗浄した。塩化メチレン溶液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、濃縮後、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精
製し、生成物を黄色液体として得た。少量のエタノールを加え、濾過後、純品の
アミン２８(46%)を白色固体として得た：融点94〜96℃：
【０１４８】実施例２５ 化合物２９の調製 2,6-ジクロロプリン(1; 0.19g, 1 mmol)及びアミン２８(0.4g, 2.15mmol)をエ
タノール(13ml)及び水(3ml)に加え、窒素雰囲気下100〜110℃で24時間加温した
後、室温まで放冷した。反応液を濃縮し、水(5ml)を加えた。固体を濾過し、水(
2x5ml)で洗浄後、減圧下で乾燥し、生成物(92%)を黄色固体として得た：融点219
℃(dec)：
【０１４９】実施例２６ 化合物３０の調製 ２９(0.3g, 1mmol)のDMSO (5ml)溶液に炭酸カリウム(0.7g, 5mmol)及び2-ヨー
ドプロパン(0.5g, 3 mmol)を加えた。反応溶液を窒素雰囲気下、周囲温度で２４
時間撹拌した後、氷水(30ml)に注いだ。濾過後、固体を水(4x5ml)で洗浄し、減
圧下で乾燥後、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシ
ュカラムクロマトグラフィーで精製し、純品生成物(76%)を白色結晶として得た
：融点178〜179℃：
【０１５０】実施例２７ 化合物３２の調製 ４(0.05g, 0.11mmol)に4-（トリブチルスタニル）ピリジン(0.06g, 0.16mmol)
、Pd(PPh3)4 (0.02g, 0.02mmol)及びトルエン(2.5ml)を加えた。反応液を脱気後
、封管し、125℃で3時間加温した。反応液を室温に冷却し、飽和NaHCO3溶液(30m
l)を加えた後、CH2Cl2 (3x30ml)で抽出した。有機層を飽和食塩水(50ml)で洗浄
し、MgSO4で乾燥後、濃縮した。反応液はシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製し、３２を得た：
【０１５１】実施例２８ 化合物３３の調製 化合物４(0.18g, 0.43mmol)に4-ビニルフェニルボロン酸(0.19g, 1.28mmol)、
Pd(PPh3)4 (0.09g, 0.08mmol)、Na2CO3 (2M, 0.85ml)及びトルエン(5ml)を加え
た。反応液を10分間アルゴンで脱気した。そのようにして得られた溶液を封管し
、135℃で4.5時間加熱した。放冷した溶液を水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽
出した。有機抽出物を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥した。該溶液
をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(2x)で精製し、所望の生成物
３３を黄色固体(0.09g)として得た：融点130〜131℃：
【０１５２】実施例２９ 化合物３４の調製 化合物３３(0.008g, 0.016mmol)にOsO4 (0.007g, 0.026mmol)、ピリジン(0.08
ml)及びトルエン(0.75ml)を加えた。遮光下で反応液を室温で１時間撹拌し、減
圧濃縮後、メタノール／水(9:1)中で懸濁液とした。メタ亜硫酸水素ナトリウム(
0.07g)を加え、反応液を１時間撹拌した。反応液を飽和食塩水で洗浄し、CH2Cl2 (3x10ml)で抽出し、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。生成物をシリカゲルカラムク
ロマトグラフィーで精製し、化合物３４(0.003g)を黄褐色固体として得た：
【０１５３】実施例３０ 化合物３６の調製 化合物４(0.12g, 0.27mmol)に3-アミノフェニルボロン酸塩酸塩(0.12g, 0.69m
mol)及びPd(PPh3)4 (0.09g, 0.75mmol)をアルゴン充填下で封管した。この反応
液にトルエン(5ml)及びNa2CO3(2M,0.55ml) を加えた。このようにして得られた
溶液を５分間アルゴンで脱気し、130℃の油浴中で６時間加温した。放冷した反
応液を水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水
で洗浄し、Na2SO4で乾燥した後、濃縮した。該溶液をシリカゲルカラムクロマト
グラフィーで精製し、３６(0.04g, 36%)を得た：
【０１５４】実施例３１ 化合物３８の調製 Pd(PPh3)4 (0.02g, 0.01 mmol)の無水DME (8ml)懸濁液に４(0.12g, 0.27mmol)
を加え、室温で10分間撹拌した。この反応液に3-（トリフルオロメチル）フェニ
ルボロン酸(３７；0.12g, 0.65mmol)に最少量のEtOHを加えたもの、続いてNa2CO3 (2M, 0.27ml)を加え、この反応液を20時間加熱還流した。反応液を放冷後、水
で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し
、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。反応液を順相シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーで精製した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色の
固体として３８(0.04g, 33%)を得た：融解温度60〜67℃：
【０１５５】実施例３２ 化合物４０の調製 ４(0.13g, 0.31mmol)、2-ナフタレンボロン酸(39; 0.11g, 0.62mmol)、及びPd
(PPh3)4 (0.09g, 0.08mmol)をアルゴン充填下で封管した。この反応液にトルエ
ン(5ml)及びNa2CO3 (2M, 0.62ml)を加えた。直ちに封管を油浴中125℃で６時間
加温した。放冷した反応液を水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機層
を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。反応液を順相シリカゲルカ
ラムクロマトグラフィーにより精製した後、逆相シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製し４０(0.04g, 28%)を得た：融点70〜75℃：
【０１５６】実施例３３ 化合物４３の調製 化合物４(0.14g, 0.33mmol)に4-メトキシフェニルボロン酸(42; 0.11g, 0.71m
mol)、Pd(PPh3)4 (0.10g, 0.087mmol)、Na2CO3 (2M, 0.66ml)、及びトルエン(7m
l)を加えた。反応液を８分間アルゴンで脱気し、油浴中125℃で６時間加温した
。反応液を放冷し、水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ
、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮した。反応液を順相カラ
ムクロマトグラフィーにより精製した後、逆相カラムクロマトグラフィーにより
精製し、43 (0.05g, 28%)を白色固体として得た：融解温度128〜130℃：
【０１５７】実施例３４ 化合物４５の調製 s-BuLi(5ml, 6.24mmol)及びTMEDA(1ml)の無水THF(35ml)溶液にアルゴン雰囲気
下-75℃でN,N-ジエチルベンズアミド(0.98g, 5.57mmol)のTHF (5ml)溶液を滴下
した。反応液を50分間撹拌した後、トリメチルボレート(2ml, 17mmol)を加えた
。溶液を室温下、終夜放置した。無色の反応溶液を０℃に冷却し、2N HClでpH=6
にした。THFを減圧留去し、残渣を水で希釈した。これをCH2Cl2 (3x50ml)で抽出
し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮し、更に
真空ポンプを用い少量残留していた溶媒を取り除き４５を灰白色泡状固体として
得た：
【０１５８】実施例３５ 化合物４６の調製 化合物４(0.14g, 0.31mmol)に2-（ジエチルカルバモイル）フェニルボロン酸(
45; 0.29g, 1.31mmol)、Pd(Ph3)4 (0.1g, 0.09mmol)、Na2CO3 (2M, 0.63ml)、ト
ルエン(5ml)を加え、10分間アルゴンで脱気した。反応液を油浴中、135℃で５時
間加温した。放冷した反応液を水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機
層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Na2CO3で乾燥後、濃縮した。該溶液を順相シ
リカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した後、逆相カラムクロマトグラ
フィーにより精製し、４６(0.03g, 18%)を黄色固体として得た：
【０１５９】実施例３６ 化合物４８の調製 Pd(PPh3)4 (0.08g, 0.69mmol)のDME懸濁液に４(0.129g, 0.30mmol)を加え、室
温で10分間撹拌した。これに3-ニトロフェニルボロン酸(47; 0.157g, 0.94mmol)
及びNa2CO3 (2M, 0.59ml)を加えた。反応溶液をアルゴン雰囲気下で終夜加熱還
流した。放冷した反応液を水で希釈し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。この溶液をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、48(0.04g, 29%)を明黄色
固体として得た：融解温度73〜77℃：
【０１６０】実施例３７ 化合物５０の調製 Pd(PPh3)4 (0.09g, 0.08mmol)のDME(5ml)懸濁液に4 (0.14g, 0.32mmol)を加え
、15分間室温で撹拌した。これにベンゾ[b]フラン-2-ボロン酸(49; 0.153g, 0.9
4mmol)及びNa2CO3(2M, 0.63ml)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で終夜加熱
還流した。反応液を放冷し、水で希釈後、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。有機層を
合わせ、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、減圧濃縮した。この溶液をシリ
カゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製した後、逆相シリカゲルフラ
ッシュカラムクロマトグラフィーで精製し５０(0.09g, 60%)を白色固体として得
た：
【０１６１】実施例３８ 化合物５２の調製 化合物４(0.46g, 1.20mmol)に1-アミノ-1-シクロペンタンメタノール(51; 1.0
g, 8.61mmol)及びEtOH(2ml)を加え、これを油浴中、150℃で60時間加温した。茶
色の反応液を放冷し、再度150℃で48時間加温した。反応液を放冷し、減圧濃縮
した。該溶液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、52(0
.39g, 71%)を黄褐色固体として得た：
【０１６２】実施例３９ 化合物５３の調製 Pd(PPh3)4 (0.07g, 0.06mmol)のDME(5ml)懸濁液に５２(0.102g, 0.22mmol)を
加え、室温下で15分間撹拌した。これにフェニルボロン酸(0.098g, 0.80mmol)及
びNa2CO3(2M, 0.44ml)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で18時間加熱還流し
た。反応液を水で希釈し、CH2Cl2(3x50ml)で抽出し、飽和食塩水で洗浄後、Na2S
O4で乾燥させた。該溶液をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精
製した後、逆相シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーで精製し、53(0
.02g, 20%)を得た：
【０１６３】実施例４０ 化合物５４の調製 化合物３(0.26g, 0.67mmol)にトランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0
.62g, 4.11mmol)、Et3N(0.58ml, 4.16mmol)及びエタノール(5ml)を加えた。反応
液を135℃の油浴中で５時間加熱した。150℃に昇温し、更に48時間加熱した。反
応溶液を放冷後、濃縮し、黄色油状物を得た：CI MS m/z=459 [C21H27BrN6O+H]+
【０１６４】実施例４１ 化合物５５の調製 化合物３(0.50g, 1.31 mmol)にシス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(1.57ml, 13
.1mmol)及びEtOH(4ml)を加えた。反応液を150℃の油浴中で６時間加温した。反
応液を減圧濃縮した。該反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し
、55(0.49g, 82%)を黄色固体として得た：
【０１６５】実施例４２ 化合物５６の調製 化合物５５(0.10g, 0.22mmol)に2-(トリブチルスタニル)ピリジン(0.10g, 0.2
7mmol)、Pd(PPh3)4 (0.05g, 0.04mmol)及びトルエン(5ml)を加えた。反応溶液を
８分間アルゴンで脱気し、135℃で３時間加熱した。放冷した反応液を水で希釈
し、CH2Cl2 (3x50ml)で抽出し、有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4
で乾燥し、濾過後、濃縮した。該溶液をフラッシュカラムクロマトグラフィー(2
x)で精製し所望の生成物５６(0.03g, 36%)を黄色結晶として得た：
【０１６６】実施例４３ 化合物５７の調製 化合物１(0.50g, 1.31mmol)にトランス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(2.52ml,
21mmol)及びEtOH(6ml)を加えた。反応液を190℃の油浴中で25時間加熱した。反
応液の加熱を止め、室温まで冷却し、精製のため濃縮した。該溶液をシリカゲル
カラムクロマトグラフィーで精製し、５７(520mg, 87%)を灰白色泡状物質として
得た：
【０１６７】実施例４４ 化合物５８の調製 化合物５７(0.15g, 0.32mmol)をPd(PPh3)4 (0.11g, 0.1mmol)のDME (7ml)溶液
に加え、室温で15分間撹拌した。フェニルボロン酸(0.14g, 1.14mmol)、続いてN
a2CO3(2M, 0.62mmol)を加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で18時間加熱還流し
た後、室温で51時間撹拌した。その後、水で希釈し、CH2Cl2で抽出後、飽和食塩
水で洗浄し、CH2Cl2で抽出した。有機層を合わせ蒸発し、Na2SO4で乾燥し、カラ
ムクロマトグラフィーで精製し、18時間減圧乾燥し、58(0.10g, 72%)を白色固体
として得た：
【０１６８】実施例４５ 化合物５９の調製 化合物57(460mg, 1.0mmol)のCH2Cl2(2ml)溶液に無水酢酸(0.44ml, 4.6mmol)、
触媒DMAP及びピリジン(0.5ml)を加えた。反応溶液を室温で2.5時間撹拌した。反
応溶液をCH2Cl2で希釈後、2N HClで洗浄し、有機層を合わせ、NaHCO3で洗浄した
。次に、有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮し、５９
(472mg, 94%)を白色固体として得た：
【０１６９】実施例４６ 化合物６０の調製 Pd(PPh3)4(0.11g, 0.1mmol)のDME(7ml)懸濁液に５９(0.15g, 0.3mmol)を加え
、アルゴン雰囲気下、室温で15分間撹拌した。フェニルボロン酸(0.13g, 1.06mm
ol)を加えた後、Na2CO3(2M, 0.62ml)を加えた。反応液を18時間アルゴン雰囲気
下で加熱還流した。該反応液を水で希釈後、CH2Cl2で抽出し、飽和食塩水で洗浄
後、CH2Cl2で抽出した。有機層は無水Na2SO4で乾燥し、カラムクロマトグラフィ
ーにより精製後、減圧下で18時間濃縮し、６０(61mg, 42%)を得た：
【０１７０】実施例４７ 化合物６１の調製 化合物３(0.58g, 1.53mmol)にトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(1.78g,
15.6mmol)及びEtOH(4ml)を加えた。反応液を約60時間油浴中で150℃に加熱した
。反応液をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、灰白色固体の６１(0
.48g, 68%)を得た：融解温度122〜125℃：
【０１７１】実施例４８ 化合物６２の調製 アミン６１(53mg, 0.12mmol)をCH2Cl2(2ml)及びピリジン(5ml)に溶解した。無
水酢酸(0.05g, 0.53mmol)及びDMAP(数片の結晶)を加えた。反応液を2.25時間室
温で撹拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、2N HCl及びNaHCO3で洗浄し、MgSO4で
乾燥後、濾過し蒸発し、62(0.05g, 78%)を白色固体として得た：
【０１７２】実施例４９ 化合物６４の調製 化合物６１(0.05g, 0.11 mmol)をCH2Cl2(3ml)及びEt3N(2ml)に溶解し、これを
10分間氷浴した。化合物６３(0.06g, 0.22mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解したものを
滴下し、CH2Cl2(1.5ml)ですすいだ。２０分後に氷浴を外し、反応液を７日間撹
拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHC
O3で洗浄し、MgSO4で乾燥後蒸発させた。所望の生成物をカラムクロマトグラフ
ィーにより精製し、減圧下で乾燥し、６４(0.04g, 50%)を緑色固体として得た：
【０１７３】実施例５０ 化合物６５の調製 化合物６１(0.05g, 0.11mmol)をCH2Cl2(3ml)及びEt3N(2ml)に溶解し、MeOH／
氷浴に浸した。メタンスルホニルクロリド(0.012mg, 0.11mmol)のCH2Cl2(2.3ml)
溶液をゆっくり加えた。反応液及び氷浴を室温まで自然昇温させた。1.5時間後
、反応液をCH2Cl2で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄した。有機層を
NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥後、濾過し蒸発させた。生成物をカラムクロマト
グラフィーで精製し、14時間減圧下で乾燥し、６５(13mg, 24%)を灰白色固体と
して得た：
【０１７４】実施例５１ 化合物６６の調製 化合物６１(0.05g, 0.11mmol)をトルエン(4ml)に溶解した。2-アセチルフェニ
ルイソシアネート(0.024g, 0.15mmol)をトルエン(1ml)で希釈し、化合物６１に
加えた。トルエン(6ml)を反応液に加えた。反応液を19時間加熱還流した。生成
物をカラムクロマトグラフィーで精製し、濃縮後、23時間減圧下で乾燥し、６６
(42mg, 62%)を灰白色固体として得た：
【０１７５】実施例５２ 化合物６７の調製 化合物６１(0.04g, 0.10mmol)をCH2Cl2(2ml)及びピリジン(0.5ml)に溶解した
。シクロプロパンカルボニルクロリド(0.05g, 0.44mmol)をDMAP(少量)と共に加
えた。反応液を室温で2.25時間撹拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、2N HCl及び
飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥後、濾過し、蒸発させた。生成物をカラムク
ロマトグラフィーにより単離し、６７(0.03g, 63%)を白色固体として得た：
【０１７６】実施例５３ 化合物６９の調製 ４-ビフェニルカルボクスアルデヒド(1.0g, 5.49mmol)のMeOH(20ml)溶液にNaB
H3CN(0.69g, 11.0mmol)及びNH4OH(15ml)を加え、この反応液を室温下、終夜撹拌
した。この反応液にHClを加え、CHCl3で抽出した。このようにして得られた水層
を炭酸水素ナトリウムでpH＞7とした後、CHCl3で抽出した。反応液をMgSO4で乾
燥し、濾過後蒸発し、６９(200mg)を白色固体として得た：EI MS m/z=183[C13H1 3 N]+。
【０１７７】実施例５４ 化合物６９の調製 化合物７０(2.75g, 13.9mmol)に無水THF(60ml)を加え、窒素雰囲気下で加熱還
流した。1M ボラン-THF(69.7ml)を７０に滴下漏斗を用いて加えることにより均
一な溶液を得た。反応液を18時間加熱還流した。反応液を氷水浴で冷却し、水、
2N HCl(20ml)、に続いて3N NaOH(60ml)を加え、ボランを失活させた。反応液をE
tOAcで３回抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ
た。粗精製物を濃縮し、MeOHに溶解し、HClガスを溶液に吹き込んだ。この液を
減圧下で濾過し、６９を白色固体として得た：
【０１７８】実施例５５ 化合物７１の調製 化合物１(6.8g, 36.0mmol)及び６９(8.0g, 36.5mmol)に水(60ml)及びヒューニ
ッヒ塩基(9.0g, 70.0mmol)を加えた。反応液を撹拌し５時間加熱還流し、その間
反応液が濃くなった為水(50ml)を加えた。粗生成物を濾過することにより収集し
、水(500ml)及びEtOH(2x30ml)で洗浄し、風乾後、減圧下で乾燥し、７１(11.1g,
92%)を得た：融点267〜269℃。
【０１７９】実施例５６ 化合物７２の調製 化合物７１(4.7g, 14.0mmol)、K2CO3(15.0g, 109mmol)、DMSO(80ml)及び2-ヨ
ードプロパン(9.4g, 55.0mmol)を混合し、終夜撹拌後、水及びEtOAcを加えた。
該EtOAc層を分離し、飽和食塩水で３回洗浄した。該EtOAc溶液をMgSO4で乾燥し
、濃縮後、EtOAcから結晶化し、７２(3.5g, 66%)を得た：融点139〜140℃。
【０１８０】実施例５７ 化合物７３の調製 化合物７２(2.00g, 5.30mmol)及び(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(10.8g, 12
1mmol)を封管し、２時間油浴中で190℃に加温した。溶液を60℃に放冷し、EtOAc
で希釈後、飽和食塩水で４回洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮した。SiO2カラムク
ロマトグラフィーにより所望の生成物７３(1.72g, 75%)を泡状物質として得た：
【０１８１】実施例５８ 化合物７４の調製 化合物７２(0.23g, 0.60mmol)、シス-1,2-ジアミノシクロヘキサン(0.72ml, 6
.0mmol)及びエタノール(2ml)を封管して混合し、５日間油浴で155℃に加温した
。エタノールを減圧下で留去し、粗反応液を少量のシリカで濾過した。反応液を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、得られた橙色固体をCH2Cl2 に溶解し、適量の活性炭を加えた。反応液をセライトで濾過し、濃縮し、７４(0
.04g, 27%)を黄色固体として得た：
【０１８２】実施例５９ 化合物７５の調製 化合物７２(0.17g, 0.45mmol)、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(0.53g
, 4.69mmol)、及びEtOH(5ml)を封管中で混合し、155℃で５日間加熱した。EtOH
を減圧留去し、残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精
製した。CHCl3／MeOHより再結晶し、７５(5.8mg)を灰白色固体として得た：融点
110〜112℃：
【０１８３】実施例６０ 化合物７６の調製 化合物７５(0.05g, 0.11mmol)をCH2Cl2に溶解し、その溶液をアルゴン雰囲気
下で、０℃に冷却した。触媒量のDMAP、トリエチルアミン(50l, 0.36mmol)を加
えた後、塩化アセチル(25l, 0.36mmol)を反応液に加えた。溶液を室温まで昇温
し、NaHCO3(5%)、水及び飽和食塩水で洗浄した。該溶液をNa2SO4で乾燥し、濃縮
した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、７６(0.0
28g, 53%)を淡黄色固体として得た：融点224〜225℃:
【０１８４】実施例６１ 化合物７７の調製 化合物７２(0.15g, 0.40mmol)、トランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩
(0.31g, 1.99mmol)、Et3N(0.11ml, 0.8mmol)及びEtOH(5ml)を封管中で混合し、1
55℃で４日間加熱した。更にトランス-4-アミノシクロヘキサノール塩酸塩(0.34
g, 2.2mmol)及びトリエチルアミン(0.60ml, 4.3mmol)を加え、再度155℃で終夜
加熱した。粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、７７
(0.036g, 20%)を灰白色固体として得た：融点196〜200℃:
【０１８５】実施例６２ 化合物７８の調製 化合物６１(0.12g, 0.26mmol)に化合物１６(0.12g, 0.33mmol)、Pd(PPh3)4 (0
.06g, 0.056mmol)及びトルエン(5ml)を加えた。そのようにして得られた反応溶
液を10分間アルゴンで脱気した。反応液を140℃で３時間加熱した。放冷した溶
液を飽和NaHCO3水で希釈し、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。有機層を合わせ、室温
で飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濾過し、濃縮することにより白色固体
を得た。固体をアセトニトリルで沈殿させ、濾過後、エーテル及びヘキサンで洗
浄し、７８(0.02g, 18%)を得た：
【０１８６】実施例６３ 化合物７８の調製 化合物２４(200mg, 0.53mmol)にトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(2.00g
, 17mmol)及びEtOH(4ml)を加えた。これらの試薬を封管し、油浴中、170℃で18
時間加熱した。反応液を60℃まで放冷し、EtOAc及び飽和食塩水に分離した。EtO
Ac層を分離し、飽和食塩水で３回洗浄後、Na2SO4で乾燥し、濃縮することにより
、７８(0.12g, 50%)を得た：融点135〜138℃：
【０１８７】実施例６４ 化合物７９の調製 化合物７８(50mg, 0.11mmol)をCH2Cl2(2ml)に溶解し、室温で撹拌した。ピリ
ジン(0.5ml)、Ac2O(0.5ml, 4.9mmol)及びDMAP(数片の結晶)を反応液に加え、２
時間撹拌した。反応液をCH2Cl2で希釈し、2N HClで洗浄した。HCl層を濃縮し、C
H2Cl2を加え、水層を飽和NaHCO3水で中性にした。CH2Cl2層を分離し、MgSO4で乾
燥後、濃縮し、７９(0.03g, 55%)を白色固体として得た：
【０１８８】実施例６５ 化合物８０の調製 化合物７４(0.02g, 0.05mmol)を無水ベンゼン(5ml)に溶解し、アルゴン雰囲気
下で撹拌した。反応溶液を氷浴で冷却し、フェニルイソシアネート(25l, 0.23mm
ol)を滴下した。氷浴を外し、反応液を室温で0.5時間撹拌した。溶媒を減圧留去
し、黄色油状物として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグ
ラフィーで精製し、８０(0.008g)を得た：
【０１８９】実施例６６ 化合物８２の調製 ６-クロロニコチンアミド(2.96g, 18.9mmol)、フェニルボロン酸(2.54g, 20.8
mmol)、及びPd(PPh3)4 (643mg, 0.565mmol)にトルエン(47ml)、エタノール(7ml)
及び2M炭酸ナトリウム水溶液(21ml, 43mmol)を加え、窒素雰囲気下、90〜100℃
で16時間加温した。反応液を放冷し、濾過した。そのようにして得られた固体を
水(2x20ml)で洗浄し、減圧下で乾燥した。乾燥した固体にメタノール(50ml)を加
え、加熱還流し、室温まで放冷後、濾過し、生成物(90%)を粉末として得た：融
点218〜220℃；
【０１９０】実施例６７ 化合物８３の調製 1,4-ジオキサン(4ml)にNaBH4(0.19g, 5mmol)を加えたものにHOAc(0.3g, 5mmol
)の1,4-ジオキサン(2ml)溶液を氷冷下で、ゆっくり加えた。次に化合物８２(0.2
g, 1mmol)を加えた。反応液を100〜110℃で４時間加熱還流し、溶媒を留去した
。この残渣に水(2ml)をゆっくりと加えた。これをCH2Cl2(4x10ml)で抽出し、水(
3x5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濃縮し、シリカゲルフラッシュ
カラムクロマトグラフィーで精製し、生成物を黄色液体として得た。該生成物を
エタノール(1ml)で洗浄し、白色固体(60%)を回収し、乾燥した：融点97〜99℃；
【０１９１】実施例６８ 化合物８４の調製 2,6-ジクロロプリン(1; 0.19g, 1mmol)、アミン８３(0.39g, 2.15mmol)をエタ
ノール(13ml)及び水(3ml)で混合し、窒素雰囲気下、100〜110℃で24時間加熱後
、室温まで放冷した。反応液を濃縮し、水(5ml)を加えた。固体を濾過し、水(2x
5ml)で洗浄し、減圧下で乾燥し、生成物(80%)を黄色固体として得た：融点260℃
(dec)；
【０１９２】実施例６９ 化合物８５の調製 化合物８４(0.34g, 1mmol)のDMSO(5ml)溶液に炭酸カリウム(0.7g, 5mmol)、2-
ヨードプロパン(0.5g, 3mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で24時間
撹拌し、氷水(30ml)に注いだ。濾過後、固体を水(4x5ml)で洗浄し、減圧下で乾
燥し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカラム
クロマトグラフィーにより精製し、再結晶することで純品の生成物(63%)を象牙
色結晶として得た：融点138〜139℃；
【０１９３】実施例７０ 化合物８６の調製 化合物８５(0.1g, 0.26mmol)にトランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(1g, 8.
8mmol)及びEtOH(2ml)を加えた。反応液を封管し、油浴中、120℃で加熱した。粗
生成物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、８６(0.08g, 67%)を得た：
【０１９４】実施例７１ 化合物８７の調製 化合物８６(0.08g, 0.18mmol)にCH2Cl3(3ml)を加え、室温で撹拌した。ピリジ
ン(100mg, 0.82mmol)を加えた後、AcO2(100mg, 0.98mmol)及びDMAP（結晶数片）
を加えた。２時間後、更にCH2Cl3(3ml)を加え、注意しながら2N HCl（１０滴）
及びNaHCO3で洗浄した。CH2Cl3層を分離し、有機層をNa2SO4で乾燥後、濃縮し、
８７(80mg, 92%)を得た：
【０１９５】実施例７２ 化合物８８の調製 化合物８５(0.05g, 0.13mmol)及び(R)-(-)-2-アミノ-1-ブタノール(0.50g, 5.
6mmol)を封管で混合し、油浴中、190℃で２時間加熱後、室温まで放冷した。反
応液をEtOAc及び飽和食塩水に分離し、飽和食塩水で３回洗浄し、Na2SO4で乾燥
後、濃縮した。残渣を週末中放置し、SiO2カラムクロマトグラフィーにより精製
し、８８(0.01g, 17%)を泡状物質として得た：
【０１９６】実施例７３ 化合物８９の調製 6-クロロニコチンアミド(2.5g, 16mmol)、粗2-トリメチルスタニルピリジン(5
.8g, 24mmol)及びPdCl2(PPh3)2 (560mg, 0.8mmol)のDMF(35ml)溶液を耐圧管に入
れ、150〜160℃で17時間加熱した。DMFを減圧留去し、残渣を酢酸エチル(6x30ml
)で抽出後、濃縮した。残渣にメタノール(15ml)を加え、固体を沈殿させ、濾過
後、乾燥し、生成物(40%)を粉末として得た：融点237〜240℃：
【０１９７】実施例７４ 化合物９０の調製 NaBH4 (0.2g, 5mmol)に1,4-ジオキサン(4ml)を加えた物に、HOAc(0.29g, 5mmo
l)の1,4-ジオキサン溶液をフラスコを氷冷しつつゆっくり加えた。続いて化合物
８９(0.199g, 1mmol)を加えた。反応液を100〜110℃で４時間加熱還流し、溶媒
を蒸発させた。この残渣に水(2ml)をゆっくりと加えた。この物をCH2Cl2(4x10ml
)で抽出し、水(3x5ml)で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、濾過、濃縮し、
シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、黄色液体を得た
。この液体をエタノール(1ml)で洗浄し、得られた白色固体(32%)を回収し、乾燥
した：融点109〜112℃：
【０１９８】実施例７５ 化合物９１の調製 2,6-ジクロロプリン(1; 0.2g, 1mmol)、化合物９０(0.4g, 2.2mmol)をエタノ
ール(13ml)及び水(3ml)で混合し、窒素雰囲気下、100〜110℃で24時間加温し、
室温まで放冷した。反応液を濃縮し、水(5ml)を加えた。固体を濾過し、水(2x5m
l)で洗浄後、減圧下で乾燥し、生成物(83%)を黄色固体として得た：融点248℃(d
ec)：
【０１９９】実施例７６ 化合物９２の調製 化合物９１(0.35g, 1mmol)のDMSO(5ml)溶液に炭酸カリウム(0.68g, 5mmol)及
び2-ヨードプロパン(0.49g, 3mmol)を加えた。反応液を窒素雰囲気下、室温で24
時間撹拌し、氷水(30ml)に注いだ。濾過し、固体を水(4x5ml)で洗浄後、減圧下
で乾燥し、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物をシリカゲルフラッシュカ
ラムクロマトグラフィーにより精製後、再結晶し、純品の生成物(64%)を白色結
晶として得た：融点150〜151℃：
【０２００】実施例７７ 化合物９３の調製 化合物９２(150mg, 0.39mmol)、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(1.50g
, 13.1mmol)、及びEtOH(30ml)を封管し、120℃で26時間加熱した。反応液を放冷
し、さらにEtOAcを加え、飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濃縮し、９３(
170mg,94%)を蝋状固体として得た：
【０２０１】実施例７８ 化合物９４の調製 化合物９３(0.15g, 0.33mmol)をCH2Cl2(6ml)に溶解し、ピリジン(0.200g, 1.6
4mmol)、次にAc2O(0.200g, 1.96mmol)及びDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を
２時間撹拌し、2N HCl及びNaHCO3で洗浄、CH2Cl2で抽出し、Na2SO4で乾燥後、濃
縮し、９４(0.17g, 69%)を得た：融点141〜145℃：
【０２０２】実施例７９ 化合物９５の調製 DME(3ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g, 0.01mmol
)及びPPh3 (0.04g, 0.15mmol)を冷却器を備えたアルゴン雰囲気下の丸底フラス
コに加えた。反応液に化合物１１(0.13g, 0.25mmol)を加えた。3-フルオロベン
ゼンボロン酸(0.123g, 0.9mmol)を2M Na2CO3 (0.6ml)、DME(1ml)溶液に溶解し、
反応液に加えた。反応液をアルゴン雰囲気下で撹拌し、19時間加熱還流後、室温
で22時間撹拌した。反応液を水で希釈し、CH2Cl2で抽出後、飽和食塩水で洗浄し
た。有機層をNa2SO4で乾燥し、溶媒を留去した。残渣をカラムクロマトグラフィ
ーにより２回精製し、高真空下で乾燥し、白色固体(17mg, 14%)を得た：
【０２０３】実施例８０ 化合物９６の調製 無水酢酸のストック液をCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混
合し調製した。この貯蔵溶液(1.5ml)を化合物９５(0.01g, 0.02mmol)に加え、続
いてDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で２６時間撹拌した。反応液をCH2 Cl2で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄し、MgSO4
で乾燥後、蒸発させ、減圧下で１５時間乾燥することにより白色固体(11mg, 92%
)を得た：
【０２０４】実施例８１ 化合物９７の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し調製した。この貯蔵溶液(1.5ml)に化合物１３(0.01g, 0.02mmol)を加え、続い
てDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をCH2Cl2 で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾
燥後、蒸発させ、白色固体(8mg, 89%)を得た：
【０２０５】実施例８２ 化合物９８の調製 DME(3ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g, 0.01mmol
)及びPPh3 (0.04g, 0.15mmol)を冷却器を備えたアルゴン雰囲気下の丸底フラス
コに加えた。ヨウ化物１１(0.13g, 0.26mmol)及び3-クロロベンゼンボロン酸(0.
15g, 0.93mmol)を2M Na2CO3水溶液(0.6ml)及びDME(1ml)に溶解した。これを反応
液に加え、19.5時間加熱還流後、室温で30時間撹拌した。反応液を水で希釈し、
CH2Cl2抽出、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、濾過後、揮発性物質を蒸発
した。残渣をカラムクロマトグラフィー(3x)で精製し、蒸発した。生成物をヘキ
サンで洗浄し、濾過後、減圧下で１時間乾燥し、白色固体(16mg)を得た：
【０２０６】実施例８３ 化合物９９の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し調製した。この貯蔵溶液(1.5ml)に化合物９８(0.01g, 0.02mmol)を加え、続い
てDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で２時間撹拌した。反応液をCH2Cl2 で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾
燥後、蒸発させ、白色固体(0.01g, 83%)を得た：
【０２０７】実施例８４ 化合物１００の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し調製した。化合物１４(0.02g, 0.03mmol)に、この貯蔵溶液(2ml)を加え、続い
てDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で３時間撹拌した。反応液をCH2Cl2 で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄し、濾過後、蒸
発させ、白色固体(8mg, 44%)を得た：
【０２０８】実施例８５ 化合物１０１の調製 DME(3ml)、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム(0.01g, 0.01mmol
)及びPPh3 (0.04g, 0.15mmol)を冷却器を備えたアルゴン雰囲気下の丸底フラス
コに加えた。化合物１０(0.13g, 0.26mmol)及び4-フルオロベンゼンボロン酸(0.
13g, 0.95mmol)を2M Na2CO3水溶液(0.6ml)及びDME(1ml)に溶解した。これを反応
液に加え、19時間加熱還流後、室温で72時間撹拌した。反応液を水で希釈し、CH2 Cl2抽出、飽和食塩水で洗浄後、Na2SO4で乾燥し、濾過後、蒸発した。反応溶液
をシリカゲルカラムクロマトグラフィーで精製し、白色固体(17mg, 14%)を得た
：
【０２０９】実施例８６ 化合物１０２の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し調製した。この貯蔵溶液(1.4ml)に化合物１０１(0.01g, 0.02mmol)を加え、続
いてDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液をCH2 Cl2で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄した。有機
層をMgSO4で乾燥し、揮発性物質を留去し、生成物(3mg)を得た。NaHCO3層を更に
EtOAcで２回抽出し、有機層を合わせ、MgSO4で乾燥後、蒸発させ、生成物１０２
(2mg)を得た。生成物をEtOAcを用いて合わせ、濃縮後、１５時間減圧下で乾燥し
、生成物１０２(5mg, 50%)を得た：
【０２１０】実施例８７ 化合物１０３の調製 化合物３０(0.10mg, 0.27mmol)、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(0.48
g, 4.2mmol)、及びEtOH(2ml)を封管中で混合し、190℃で24時間加熱した後、室
温で46時間撹拌した。反応液をカラムクロマトグラフィーで精製後、減圧下で乾
燥し、１０３(0.10g, 81%)を白色固体として得た：
【０２１１】実施例８８ 化合物１０４の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し調製した。この貯蔵溶液(3.1ml)に化合物１０３(0.02g, 0.04mmol)を加え、続
いてDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で2.5時間撹拌した。反応液を濃
縮し、減圧下で19時間乾燥後、残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し、
白色固体(0.02g)を得た：
【０２１２】実施例８９ 化合物１０６の調製 化合物７２(0.3g, 0.80mmol)及化合物１０５(1.15g, 6.50mmol) (Gardiner, J
. M.ら. Tetrahedron, 42(11):515(1995)、この参考文献に記載されている)をEt
OH(7ml)と混合し、23時間加熱還流した。トリエチルアミン(1ml)を加え、反応液
を更に21時間加熱還流した。反応液を封管に移し、EtOH(3ml)を加えた。反応液
を更に100℃で３時間加熱した。残渣をカラムクロマトグラフィーにより精製し
、１０５(0.13g)を得た：
【０２１３】実施例９０ 化合物１０７の調製 化合物１０６(0.10g, 0.18mmol)にEt2O(2ml)、CH2Cl2(1ml)及びMeOH(1ml)を加
えた。反応液を撹拌し、１６時間かけてHCl/エーテル(1M, 5ml)を加えた。その
ようにして得られた沈殿物を濾過し、回収したその物を３０分間減圧下で乾燥し
、１０６(60mg, 81%)を灰白色固体として得た:
【０２１４】実施例９１ 化合物１０８の調製 無水酢酸の貯蔵溶液はCH2Cl2(16ml)、ピリジン(4ml)及びAc2O(0.16ml)を混合
し、調製した。この貯蔵溶液(5.6ml)に化合物１０７(0.04g, 0.09mmol)を加え、
続いてDMAP（結晶数片）を加えた。反応液を室温で2時間撹拌した。反応液をCH2 Cl2で希釈し、水層が酸性になるまで2N HClで洗浄後、NaHCO3で洗浄し、MgSO4で
乾燥後、濾過し、蒸発させ、白色固体(16mg)を得た。生成物をカラムクロマトグ
ラフィーにより精製し、１０８(0.01g, 18%)を白色固体として得た：
【０２１５】実施例９２ 化合物１０９の調製 化合物６１(1.0g, 2.18mmol)3-クロロフェニルボロン酸(1.3g, 8.16mmol)、PP
h3(0.3g, 1.26mmol)、2M Na2CO3(5.0ml)及びDME(54ml)を三口丸底フラスコに加
えた。アルゴン脱気した反応液を４０分間加熱還流し、放冷後、Pd2(dba)3(0.08
g, 0.08mmol)を加えた。反応液を７時間加熱還流した。続いて3-クロロフェニル
ボロン酸(0.6g)及びPd2(dba)3(0.08g)を加え、１２時間加熱還流した。反応液を
室温まで放冷し、水(50ml)で希釈後、CH2Cl2(3x50ml)で抽出した。有機層を合わ
せ、水(50ml)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4で乾燥後、濾過し、減圧濃
縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、減圧濃縮す
ることにより、１０９(950mg, 89%)を得た：融点178〜181℃：
【０２１６】実施例９３ 化合物１１０の調製 化合物１０９(500mg, 1.02mmol)を無水塩化メチレン(30ml)に溶解し、氷水浴
冷却後、DMAP(12.2mg, 0.1mmol)、ピリジン(124μl, 1.53mmol)及び無水酢酸(10
6μl, 1.12mmol)を加えた。反応液を氷水浴中０℃で３０分間撹拌した後、室温
で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーで精製した。溶媒を留去し、減圧下で乾燥することにより１１０(339mg,
63%)を得た：融点198〜200℃：
【０２１７】実施例９４ 化合物１１１の調製 化合物６１(1.0g, 2.18mmol)を2-チオフェンボロン酸(1.0g, 8.16mmol)、PPh3 (0.3g, 1.26mmol)、2M Na2CO3(5.0ml)、Pd2(dba)3(0.08g, 0.08mmol)及びDME(54
ml)を三口丸底フラスコに加えアルゴン置換した。反応液を２４時間加熱還流し
た。2-チオフェンボロン酸(0.5g)、Pd2(dba)3(0.1g)及び2M Na2CO3(2ml)を加え,
更に２４時間加熱還流した。反応液を室温まで放冷し、水(50ml)で希釈後、CH2C
l2(3x50ml)で抽出した。有機層を、水(50ml)及び飽和食塩水(50ml)で洗浄し、Na2 SO4で乾燥後、濾過し、減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより繰り返し精製し、１１１(574mg, 59%)を得た：融点109〜110℃：
【０２１８】実施例９５ 化合物１１２の調製 化合物１１１(410.0mg, 0.89mmol)を無水塩化メチレン(30ml)に溶解し、窒素
置換後、氷水浴冷却した。ピリジン(108mg, 1.34mmol)、DMAP(10.9mg, 0.09mmol
)、続いてAc2O(92μl, 0.98mmol)をゆっくり加えた。反応液を氷水浴中で３０分
間撹拌した後、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーで精製し、１１２(325mg, 73%)を得た：融点237〜2
44℃：
【０２１９】実施例９６ 化合物１１３の調製 化合物１２(600mg, 1.30mmol)を無水塩化メチレン(40ml)に溶解し、窒素置換
後、０℃に冷却した。続いてDMAP(15.9mg, 0.13mmol)、ピリジン(165.3mg, 1.95
mmol)及びAc2O(135mg, 1.43mmol)を加えた。反応液を０℃で３０分間撹拌した後
、室温で２時間撹拌した。反応液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロ
マトグラフィーで精製し、１１３(495mg, 76%)を得た：融点248〜253℃：
【０２２０】実施例９７ 化合物１１４の調製 化合物６１(1.0g, 2.18mmol)にPPh3(330mg, 1.26mmol)、2M Na2CO3(5.0ml)、D
ME(54ml)及び4-カルボキシフェニルボロン酸(1.0g, 6.03mmol)を加えた。これを
４５分間窒素置換し、Pd2(dba)3(366mg, 0.4mmol)を加え、反応液を３日間加熱
還流した。反応液を水(100ml)で希釈した。水層を分離し、CH2Cl2(3x40ml)で洗
浄した。1N HClで水層のpHを5.8に調整すると沈殿物が現れた。これを終夜冷凍
庫で放置した。沈殿物を回収し、乾燥させ１１４(450mg, 41%)を得た：融点246
〜249℃：
【０２２１】実施例９８ 化合物１１５の調製 冷却したMeOH(20ml)にTMSCl(253μl, 2.0mmol)をゆっくり加えた。この溶液を
２０分間撹拌後、１１４(100mg, 0.2mmol)を加えた。反応液を室温で２４時間撹
拌した。反応液を氷水浴で冷却し、Et3N(557ml)を加えた。反応液を減圧濃縮し
、粗生成物を得、水(2x20ml)で洗浄した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー
により精製した。溶媒を留去し、減圧下で乾燥後、残渣をMeOH(5ml)に溶解し、
続いてエーテル(10ml)を加えた。沈殿物を回収し、乾燥させ、１１５(75mg, 73%
)を得た：融点194〜197℃：
【０２２２】実施例９９ 化合物１１７の調製 化合物１１４(250mg, 0.50mmol)、ピリジン(60μl, 0.75mmol)及びDMAP(6.1mg
, 0.05mmol)を水-ジオキサン(2:1, 40ml)に懸濁し、Ac2O(57μl, 0.60mmol)を加
えた。室温で４時間撹拌後、K2CO3(100mg)を加え、更にAc2O(100μl)を加えた。
反応液を室温で２時間撹拌した。水(50ml)を加え、pHを５に調整した。沈殿物を
回収し、水及びエーテルで洗浄し、減圧下で乾燥させた。この沈殿物(200mg)をT
MSCl(500μl, 3.94mmol)のMeOH(25ml)溶液に加えた。この反応液を室温で２４時
間撹拌した。該溶液を減圧濃縮した。生成物をシリカゲルクロマトグラフィーに
より精製し、１１７(145mg, 52%)を得た：融点247〜250℃：
【０２２３】実施例１００ 化合物１１６の調製 化合物１１７(90mg, 0.16mmol)のMeOH-水(6:1, 23ml)溶液にKOH(11mg, 0.19mm
ol)のMeOH(5ml)溶液を加えた。反応液を２４時間加熱還流した。溶媒を留去し、
残渣を15mlの水に溶解し、CH2Cl2で洗浄した。水層を分離し、1N HClでpHを4.5
に調整した。沈殿物を回収し、乾燥させ、１１６(60mg, 68%)を得た：融点344〜
347℃：
【０２２４】実施例１０１ 化合物１１８の調製 化合物６１(1.0g, 2.18mmol)、3-カルボキシフェニルボロン酸(1.0g, 6.03mmo
l)、2N Na2CO3(5ml)及びDME／EtOH(50ml)を混合し、１時間窒素で脱気した。Pd2 (dba)3(366.0mg, 0.4mmol)及びPPh3(330.0mg, 1.26mmol)を加え、反応液を４８
時間加熱還流した。反応液を放冷し、CH2Cl2(50ml)で希釈後、5% Na2CO3(3x30ml
)で抽出した。洗浄液を合わせ、CH2Cl2(3x30ml)及びエーテル(40ml)で抽出した
。1N HClで水層のpHを5.8に調整し、冷凍庫に１時間放置した。沈殿物を回収後
、MeOH(30ml)に懸濁し、不溶物を濾過することにより除去した。MeOH溶液にエー
テル(20ml)を加え、生成物を沈殿させた。白色固体を回収し、減圧下で乾燥する
ことにより１１８(65mg, 6%)を得た：融点205〜208℃：
【０２２５】実施例１０２ 化合物１１９の調製 3-チオフェンボロン酸(4.5g, 35.2mmol)及び6-クロロニコチンアミド(5.0g, 3
2.0mmol)をDMA(150ml)に溶解し、続いて2N Na2CO3(23ml)を加えた。反応液に窒
素ガスを１時間吹き込み、Pd(PPh3)4(0.74g, 0.64mmol)を加え、24時間加熱還流
した。反応液を放冷し、氷水(1l)に注ぎ、10分間撹拌した。沈殿物を回収し、ア
セトンで洗浄した。回収した固体をEtOAc(150ml)に懸濁し、５分間加熱還流した
。固体を濾過することにより回収した。減圧下で乾燥後、１１９(4.5g, 69%)を
得た：
【０２２６】実施例１０３ 化合物１２０の調製 化合物１１９(4.08g, 20.0mmol)をTHF(50ml)に懸濁し、1M BH3-THF(164ml)を
加えた。反応液を９時間加熱還流した。反応液を氷水浴で冷却し、pHを1〜2に調
整後、室温で１時間撹拌した。次にpHを9〜10に調整し(2N NaOH)、EtOAc(3x50ml
)で抽出した。有機層を合わせ、水(50ml)、飽和食塩水(50ml)で洗浄し、Na2SO4
で乾燥した。濾過及び溶媒留去後、残渣をEtOH(50ml)に溶解し、続いて1M HCl/
エーテル(20ml)を加えた。反応液を濃縮、乾燥し、１２０(2.03g, 45%)を得た:
【０２２７】実施例１０４ 化合物１２１の調製 化合物120(2g, 8.82mmol)、2,6-ジクロロプリン(1.5g, 8.01mmol)、EtOH(50ml
)及び(i-Pr)2NEt(3.8ml, 22mmol)を１６時間加熱還流した。続いて反応液を氷水
浴で冷却した。沈殿物を回収し、EtOH、水及びエーテルで洗浄した。沈殿物を減
圧下で乾燥させ、１２１(0.84g, 31%)を得た：
【０２２８】実施例１０５ 化合物１２２の調製 化合物１２１(950mg, 2.77mmol)をDMSO(50ml)に溶解後、K2CO3(2.07g, 15.0mm
ol)を加え、次に2-ヨードプロパン(830l, 8.31mmol)を加えた。反応液を室温で
終夜撹拌した。反応液を氷水浴(400ml)に注ぎ、１０分間撹拌後、EtOAc(4x50ml)
で抽出した。有機層を合わせ、水(40ml)、飽和食塩水(40ml)で洗浄し、MgSO4で
乾燥させた。濾過及び溶媒留去後、残渣を熱いEtOAc(40ml)に溶解し、続いてヘ
キサン(80ml)を加えた。沈殿物を回収し、減圧下で乾燥することにより１２２(7
98mg, 90%)を得た：
【０２２９】実施例１０６ 化合物１２３の調製 化合物１２２(780mg, 2.03mmol)、トランス-1,4-ジアミノシクロヘキサン(2.3
g, 20.3mmol)及びEtOH(4ml)を封管し、150℃で２０時間加熱した。反応液を氷水
(150ml)に注ぎ、１０分間撹拌した。このようにして得られた沈殿物を水(2x20ml
)で洗浄し、乾燥した。該固体をシリカゲルカラムクロマトグラフした。溶媒を
留去し、減圧下で乾燥させ、１２３(765mg)を得た：融点78〜81℃：
【０２３０】実施例１０７ 化合物１２４の調製 氷冷した化合物１２３(420mg, 0.91mmol)のCH2Cl2(20ml)溶液にピリジン(110
μl, 1.4mmol)、DMAP(11.0mg, 0.09mmol)及びAc2O(94.2μl, 1mmol)を加えた。
反応液を０℃で３０分間撹拌後、室温で２時間撹拌した。溶媒を留去し、残渣を
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。このようにして得られた
固体をEtOAc／MeOHで再結晶し、減圧下で乾燥させ１２４(350mg, 79%)を得た：
融点249〜252℃：
【０２３１】実施例１０８ 生物学的アッセイの説明 A．サイクリンA/cdk2及びサイクリンE/cdk2複合体の免疫精製 HeLa S-3懸濁培養液から単離されたサイクリン／cdk複合体を用いて、サイク
リンA/cdk2及びサイクリンE/cdk2アッセイを行った。HeLa細胞は３７℃の7%ウマ
血清を補ったジョクリック(Joklik)改変最少必須培地(MEM)中、スピナフラスコ
で培養した。2mMのチミジンを添加した培地で１６〜１８時間培養後、G1/S期境
界で停め、各サイクリンサブユニットに特異的な抗体で免疫沈殿することにより
、サイクリンA/cdk2及びサイクリンE/cdk2を細胞溶解液から単離した。ウサギ抗
サイクリンA(H-432)及び抗サイクリンEマウスモノクローナル抗体(HE111)はサン
タクルーズバイオテクノロジー社より購入した。細胞周期の適切な段階で停止さ
せた細胞を溶解緩衝液(50mM Tris, pH8.0, 250mM NaCl, 0.5% NP-40とプロテア
ーゼ及びホスファターゼ阻害剤)で破砕し、10,000 x gで遠心分離し不溶性物質
を除去した。サイクリン／cdk複合体を単離するために、1μgの抗サイクリン抗
体を1x107個の細胞から得た溶解液と共に４℃で１時間インキュベートした。続
いて、プロテインAでコーティングしたアガロースビーズを１時間加え、抗体結
合免疫複合体を回収した。続いて、固定されたサイクリン/cdk複合体を加え、非
特異的結合を減らすため、溶解緩衝液で４回洗浄した。該複合体を更にキナーゼ
アッセイ緩衝液(50mM Tris-HCl, pH7.4, 10mM MgCl2, 1mM DTT)で１回洗浄し、
各アッセイチューブに分注した。
【０２３２】 B．サイクリンB/cdk1複合体の免疫精製 HeLa細胞を2mMチミジン存在下で２０時間培養することにより、G1/S期境界で
停めた。該細胞をリン酸緩衝食塩水で３回洗浄後、通常の培地に懸濁した。４時
間培養した後、有糸分裂遮断薬のノコダゾールを最終濃度75ng/mlとなるよう加
えた。１６時間後、細胞を遠心分離により回収し、PBS洗浄し、冷却した溶解緩
衝液(50mM Tris pH8.0, 250mM NaCl, 0.5%NP-40, 1mM DTT, 25μg/mlロイペプチ
ン, 25μg/mlアプロチニン,15μg/mlベンズアミジン, 1mM PMSF, 50mM フッ化ナ
トリウム, 1mMオルトバナジン酸ナトリウム)により細胞濃度1x107細胞／mlで15
分間溶解した。該溶解液を10,000 x gで１０分間遠心分離することにより清澄化
した。上清を回収し、溶解緩衝液で1:5に希釈した。該上清に抗サイクリンB抗体
(GNS1)を最終濃度5μg/mlとなるように加え、４℃で２時間振盪した。１時間200
μlのプロテインアガロースビーズを加え、免疫複合体を回収した。ビーズを溶
解緩衝液で４回、キナーゼアッセイ緩衝液で１回洗浄した。
【０２３３】 C．プロテインキナーゼアッセイ及びIC50値の測定 サイクリンA/cdk2アッセイは0.5x106個の細胞より得られた複合体を使用して
行った。サイクリンE/cdk2アッセイは4x106個の細胞より得られた複合体を使用
して行った。サイクリンB/cdk1アッセイは4x104個の細胞より得られた複合体を
使用して行った。遠心分離後、洗浄緩衝液を除去し、複合体を15μlのキナーゼ
アッセイ緩衝液(キナーゼ洗浄緩衝液＋167μg/mlヒストンH1)に懸濁した。[γ32 P]ATPを加える前に、阻害活性測定する化合物を最終濃度が１５μMとなるよう加
えた。チューブを３０℃で５分間インキュベートし、反応液と同量の2xSDS-PAGE
サンプルバッファーを加え、反応を停止させた。続いて該試料を10%SDS-PAGEで
電気泳動し、ヒストンH1を他の反応成分から除去した。ヒストンH1に移行した放
射性リン酸の量をStorm Phosphorimager （モレキュラーダイナミクス社）で測
定した。
【０２３４】 プロテインキナーゼアッセイ前に、試験化合物を25mMとなるようDMSOに溶解し
、これを希釈することにより、キナーゼアッセイにおいて最終濃度0.1, 1.0及び
10.0μMとした。DMSO濃度の違いによる起こり得る影響を除くため、標準反応に
おいてもDMSO濃度は0.04%に固定した。各濃度でアッセイを２回繰り返した。活
性のプロットは、試験化合物非存在下での活性と比較した場合の活性パーセント
対試験化合物濃度として表した。IC50値はデータ解析ソフトウェアGraphPad Pri
smを使用し計算した。
【０２３５】 D．細胞増殖阻害の測定 増殖阻害値(GI50)をプラスチック上増殖用HeLa S-3細胞で測定した。実験手順
はSkehan等による方法(Skehan, P.ら, J. Natl. Cancer Inst., 82:1107〜1112
(1990)、参考文献に含まれる)に基づき行った。HeLa細胞を９６穴プレートに2x1
04細胞／ウェルになるようまいた。１日後、TCAを最終濃度5%で加え対照プレー
トを固定した。水道水で５回洗浄後プレートを風乾し、４℃で保存した。試験化
合物を残りのプレートに0.01〜100μMまで、10倍間隔で加えた。２日後、全プレ
ートを上記と同様に固定した。各ウェルに100μlづつ0.4%スルホローダミンB(SR
B)の1%酢酸水溶液を加え、４℃で３０分間、細胞を染色した。ウェルを酢酸(1%)
で５回、敏速に洗浄し、風乾した。プレート毎に100μlの非緩衝10mM Tris塩基
を加え、SRBを溶解した。490nmの吸収をMolecular Devicesキネティックマイク
ロプレートリーダーにより測定し染料を定量した。無処置対照と比較した各阻害
剤濃度における増殖を以下に示す式により算出した： 増殖パーセント＝100x(T-T0)/(C-T0) この時Tは処置２日後のウェルの平均光学
密度(OD)、T0は標準プレートウェルの０日目の平均OD、Cは無処置ウェルの平均O
D。増殖パーセント対阻害剤濃度のプロットからGI50を求めた。
【０２３６】 以下の表２に示したデータは本発明の化合物のHeLa細胞に対するインビトロサ
イクリン/cdk阻害定数(IC50)及び増殖阻害定数(GI50)を示す。複数回行った実験
結果を以下に要約する。
【０２３７】
【表２】 本発明の化合物におけるHeLa細胞に対するインビトロサイクリン/cdk阻害(IC5 0 )及び増殖阻害(GI50)
【０２３８】
【０２３９】
【０２４０】
【０２４１】 以下の表３に示したデータには、本発明のいくつかの化合物と比較したいくつ
かの標識化合物におけるHeLa細胞に対するインビトロサイクリン/cdk阻害(IC50)
及び増殖阻害(GI50)結果をまとめた。化学構造も示した。
【０２４２】
【表３】 本発明のいくつかの化合物と比較した標識化合物におけるHeLa細胞に対するイ
ンビトロサイクリン/cdk阻害(IC50)及び増殖阻害(GI50)
【０２４３】
【０２４４】 以下の表４、５、６、及び７に示したデータには、本発明のいくつかの化合物
及びオロモウシン(olomoucine)の60-ヒト形質転換細胞系に対する増殖阻害特性
結果をまとめた。これらのデータは開示された方法(Boyd, M. R., "Anticancer
Drug Development Guide"「抗癌剤開発ガイド」Preclinical Screening, Clinic al Trials, and Approval: Teicher, B. Ed; Humana Press: Totowa, NJ , 23〜4
2 (1997),の参考文献に掲載されている)に基づく60-細胞系増殖阻害アッセイに
より、国立癌研究所(National Cancer Institute)と協同して得られた。
【０２４５】
【表４】 本発明のいくつかの化合物によるNCIヒト形質転換細胞系のインビトロ増殖阻
害(GI50)
【０２４６】
【０２４７】
【表５】 本発明のいくつかの化合物によるNCIヒト形質転換細胞系のインビトロ増殖阻
害(GI50)
【０２４８】
【０２４９】
【表６】 本発明のいくつかの化合物によるNCIヒト形質転換細胞系のインビトロ増殖阻
害(GI50)
【０２５０】
【０２５１】
【表７】 本発明のいくつかの化合物及びオロモウシンによるNCIヒト形質転換細胞系の
インビトロ増殖阻害(GI50)
【０２５２】
【０２５３】 本発明を例証するため具体的に説明したが、この様な詳細事項は説明の目的に
のみ記述したものであり、当業者により以下に記す請求項に定義される本発明の
趣旨及び精神からそれること無く変化させることが可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 19/06 Ａ６１Ｐ 19/06 25/00 25/00 35/00 35/00 37/06 37/06 // Ａ６１Ｐ 43/00 １１１ 43/00 １１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ， ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Claims (89)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式、 【化１】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
    R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
    、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
    選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
    、 n=0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
    ≠Hで、Y≠OHである）の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  2. 【請求項２】 X=Nである、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHRである、 請求項１記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  4. 【請求項４】 X=Nであり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3である、 請求項１記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  5. 【請求項５】 化合物が以下の式、 【化２】 を有する、請求項１記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  6. 【請求項６】 化合物が以下の式、 【化３】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  7. 【請求項７】 化合物が以下の式、 【化４】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  8. 【請求項８】 化合物が以下の式、 【化５】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  9. 【請求項９】 化合物が以下の式、 【化６】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  10. 【請求項１０】 化合物が以下の式、 【化７】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  11. 【請求項１１】 化合物が以下の式、 【化８】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  12. 【請求項１２】 化合物が以下の式、 【化９】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  13. 【請求項１３】 化合物が以下の式、 【化１０】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  14. 【請求項１４】 化合物が以下の式、 【化１１】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  15. 【請求項１５】 化合物が以下の式、 【化１２】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  16. 【請求項１６】 化合物が以下の式、 【化１３】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  17. 【請求項１７】 化合物が以下の式、 【化１４】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  18. 【請求項１８】 化合物が以下の式、 【化１５】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  19. 【請求項１９】 化合物が以下の式、 【化１６】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  20. 【請求項２０】 化合物が以下の式、 【化１７】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  21. 【請求項２１】 化合物が以下の式、 【化１８】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  22. 【請求項２２】 化合物が以下の式、 【化１９】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  23. 【請求項２３】 化合物が以下の式、 【化２０】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  24. 【請求項２４】 化合物が以下の式、 【化２１】 を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  25. 【請求項２５】 化合物が以下の式、 【化２２】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
    R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
    、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
    選択される置換ヘテロ環であり、 Y=OR1、 NHR1、 NHC(O)R1、 NHSO2R1、 NHC(O)NHR1、 NHC(O)R6、またはそれらの薬学的に許容される塩であり、 R6= C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖である） を有する、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  26. 【請求項２６】 X=Nである、請求項２５に記載の化合物。
  27. 【請求項２７】 化合物が以下の式、 【化２３】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  28. 【請求項２８】 化合物が以下の式、 【化２４】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  29. 【請求項２９】 化合物が以下の式、 【化２５】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  30. 【請求項３０】 化合物が以下の式、 【化２６】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  31. 【請求項３１】 化合物が以下の式、 【化２７】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  32. 【請求項３２】 化合物が以下の式、 【化２８】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  33. 【請求項３３】 化合物が以下の式、 【化２９】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  34. 【請求項３４】 化合物が以下の式、 【化３０】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  35. 【請求項３５】 化合物が以下の式、 【化３１】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  36. 【請求項３６】 化合物が以下の式、 【化３２】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  37. 【請求項３７】 化合物が以下の式、 【化３３】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  38. 【請求項３８】 化合物が以下の式、 【化３４】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  39. 【請求項３９】 化合物が以下の式、 【化３５】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  40. 【請求項４０】 化合物が以下の式、 【化３６】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  41. 【請求項４１】 化合物が以下の式、 【化３７】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  42. 【請求項４２】 化合物が以下の式、 【化３８】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  43. 【請求項４３】 化合物が以下の式、 【化３９】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  44. 【請求項４４】 化合物が以下の式、 【化４０】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  45. 【請求項４５】 化合物が以下の式、 【化４１】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  46. 【請求項４６】 化合物が以下の式、 【化４２】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  47. 【請求項４７】 化合物が以下の式、 【化４３】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  48. 【請求項４８】 化合物が以下の式、 【化４４】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  49. 【請求項４９】 化合物が以下の式、 【化４５】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  50. 【請求項５０】 化合物が以下の式、 【化４６】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  51. 【請求項５１】 化合物が以下の式、 【化４７】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  52. 【請求項５２】 化合物が以下の式、 【化４８】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  53. 【請求項５３】 化合物が以下の式、 【化４９】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  54. 【請求項５４】 化合物が以下の式、 【化５０】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  55. 【請求項５５】 化合物が以下の式、 【化５１】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  56. 【請求項５６】 化合物が以下の式、 【化５２】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  57. 【請求項５７】 化合物が以下の式、 【化５３】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  58. 【請求項５８】 化合物が以下の式、 【化５４】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  59. 【請求項５９】 化合物が以下の式、 【化５５】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  60. 【請求項６０】 化合物が以下の式、 【化５６】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  61. 【請求項６１】 化合物が以下の式、 【化５７】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  62. 【請求項６２】 化合物が以下の式、 【化５８】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  63. 【請求項６３】 化合物が以下の式、 【化５９】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  64. 【請求項６４】 化合物が以下の式、 【化６０】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  65. 【請求項６５】 化合物が以下の式、 【化６１】 を有する、請求項２５に記載の化合物または薬学的に許容されうるその塩。
  66. 【請求項６６】 治療的に有効な量の請求項1に記載の化合物を哺乳類に投
    与する段階を含む、 哺乳類の細胞増殖を阻止する方法。
  67. 【請求項６７】 化合物が、慢性関節リウマチ、狼瘡、1型糖尿病、多発性
    硬化症、癌、再狭窄、痛風および異常な細胞増殖に関与する他の増殖性疾患から
    なる群から選択される細胞増殖性疾患に罹患している哺乳類に投与される、請求
    項６６に記載の方法。
  68. 【請求項６８】 細胞増殖性疾患が癌である、請求項６７に記載の方法。
  69. 【請求項６９】 細胞増殖性疾患が再狭窄である、請求項６７に記載の方法
    。
  70. 【請求項７０】 細胞増殖性疾患が1型糖尿病である、請求項６７に記載の
    方法。
  71. 【請求項７１】 哺乳類がヒトである、請求項６７に記載の方法。
  72. 【請求項７２】 請求項1に記載の化合物と1種以上の薬学的賦形剤とを含む
    物体の薬学的組成物。
  73. 【請求項７３】 治療的に有効な量の請求項２５に記載の化合物を哺乳類に
    投与する段階を含む、哺乳類の細胞増殖を阻止する方法。
  74. 【請求項７４】 化合物が、慢性関節リウマチ、狼瘡、1型糖尿病、多発性
    硬化症、癌、再狭窄、痛風および異常な細胞増殖に関与する他の増殖性疾患から
    なる群から選択される細胞増殖性疾患に罹患している哺乳類に投与される、請求
    項73に記載の方法。
  75. 【請求項７５】 細胞増殖性疾患が癌である、請求項７４に記載の方法。
  76. 【請求項７６】 細胞増殖性疾患が再狭窄である、請求項７４に記載の方法
    。
  77. 【請求項７７】 細胞増殖性疾患が1型糖尿病である、請求項７４に記載の
    方法。
  78. 【請求項７８】 哺乳類がヒトである、請求項７３に記載の方法。
  79. 【請求項７９】 請求項２５に記載の化合物と１種以上の薬学的賦形剤とを
    含む物体の薬学的組成物。
  80. 【請求項８０】 式、 【化６２】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
    R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
    、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
    選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4=H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されてもよく
    、 n= 0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
    ≠Hで、Y≠OHである） のプリン誘導体化合物または薬学的に許容されうるその塩を製造する方法であっ
    て、 式、 【化６３】 （式中、 Z= BrまたはIである） の第1の中間体化合物を、式、R2-B(OH)2、R2-Sn(n-Bu)3、R2-Sn(Me)3またはそれ
    らの混合物と、プリン誘導体化合物を形成するのに有効な条件下において反応さ
    せる段階を含む方法。
  81. 【請求項８１】 式、 【化６４】 の第2の中間体化合物を、式、 【化６５】 の第2の化合物と、第1の中間体化合物を形成するのに有効な条件下において反応
    させる段階をさらに含む請求項８０に記載の方法。
  82. 【請求項８２】 第2の化合物のYがNH2である場合には、前記方法は、さら
    に、 プリン誘導体化合物をR3C(O)ClまたはR3SO2ClまたはR3NCOまたはR3OC(O)Clと、Y
    がNHC(O)R3またはNHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)OR6であることを除いて
    、プリン誘導体化合物と同じ式を有する最終生成物を形成するのに有効な条件下
    において反応させる段階を含む、請求項８１に記載の方法。
  83. 【請求項８３】 式、 【化６６】 の第3の中間体化合物を式R1-Zの化合物と、第2の中間体化合物を形成するのに有
    効な条件下において反応させる段階をさらに含む請求項８１に記載の方法。
  84. 【請求項８４】 式、 【化６７】 の第1の出発化合物を式、 【化６８】 の第2の出発化合物と、第3の中間体化合物を形成するのに有効な条件下において
    反応させる段階をさらに含む請求項８３に記載の方法。
  85. 【請求項８５】 プリン誘導体化合物が式、 【化６９】 を有する、請求項８０に記載の方法。
  86. 【請求項８６】 式、 【化７０】 （式中、 R1は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル から独立に選択され、 X=N、 CHであり、 R2=フェニル、 置換基（数は1〜2)が任意の位置にあり、R1、OR1、SR1、S(O)R1、S(O2)R1、NH
    R1、NO2、OC(O)CH3、NHC(O)CH3、F、Cl、Br、CF3、C(O)R1、C(O)NHR1、フェニル
    、C(O)NHCHR1CH2OHから独立に選択される置換フェニル、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 2-ピリジル、 3-ピリジル、 4-ピリジル、 5-ピリミジル、 チオフェン-2-イル、 チオフェン-3-イル、 2-フラニル、 3-フラニル、 2-ベンゾフラニル、 ベンゾチオフェン-2-イル、 2-ピロリル、 3-ピロリル、 2-キノリニル、 3-キノリニル、 4-キノリニル、 1-イソキノリニル、 3-イソキノリニル、 4-イソキノリニル を含むヘテロ環、 置換基（数は1〜2）が任意の位置にあり、Br、Cl、F、R1、C(O)CH3から独立に
    選択される置換ヘテロ環であり、 R3は同じまたは異なり、ならびに H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニル から独立に選択され、 R4= H、 C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキルであり、 R3およびR4は5〜8員環を形成するように炭素鎖によって互いに結合されていても
    よく、 n=0〜3であり、 Y=H、 OR1、 NHR1、 NHC(O)R3、 NHSO2R3、 NHC(O)NHR3、 NHC(O)R5、 NHC(O)OR6であり、 R5=C3〜C7-シクロアルキルであり、 R6=C1〜C4-直鎖アルキル、 C3〜C4-分岐鎖アルキル、 C2〜C4-アルケニル鎖、 (CH2)nPh、 フェニル置換基がR2において上記に規定される(CH2)n-置換フェニルであり、 ただし、R1=CH(CH3)2で、R2=Phで、X=CHである場合には、R3≠Hで、n≠Oで、R4
    ≠Hで、Y≠OHである） のプリン誘導体化合物または薬学的に許容されうるその塩を製造する方法であっ
    て、 式、 【化７１】 の第1の中間体化合物を、式、 【化７２】 の化合物と、プリン誘導体化合物を形成するのに有効な条件下において反応させ
    る段階を含む方法。
  87. 【請求項８７】 第2の化合物のYがNH2である場合には、前記方法は、さら
    に、 プリン誘導体化合物をR3C(O)ClまたはR3SO2ClまたはR3NCOまたはR3OC(O)Clと、Y
    がNHC(O)R3またはNHSO2R3またはNHC(O)NHR3またはNHC(O)OR6であることを除いて
    、プリン誘導体化合物と同じ式を有する最終生成物を形成するのに有効な条件下
    において反応させる段階を含む、請求項８６に記載の方法。
  88. 【請求項８８】 式、 【化７３】 の第3の中間体化合物を式R1-Zの化合物と、第2の中間体化合物を形成するのに有
    効な条件下において反応させる段階をさらに含む請求項８６に記載の方法。
  89. 【請求項８９】 式、 【化７４】 の第1の出発化合物を式、 【化７５】 の第2の出発化合物と、第3の中間体化合物を形成するのに有効な条件下において
    反応させる段階をさらに含む請求項８８に記載の方法。
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Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500977A (ja) * 2006-08-09 2010-01-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物
JP2010539146A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク 医薬品の製造のためにプリン誘導体を使用する方法
JP2012520288A (ja) * 2009-03-11 2012-09-06 セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン誘導体、その調製、及びその治療的使用方法

Families Citing this family (42)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6794390B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
ES2270612T3 (es) 1998-08-29 2007-04-01 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
ES2274634T3 (es) 1998-08-29 2007-05-16 Astrazeneca Ab Compuestos de pirimidina.
GB9828511D0 (en) 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9905075D0 (en) 1999-03-06 1999-04-28 Zeneca Ltd Chemical compounds
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
GB9907658D0 (en) 1999-04-06 1999-05-26 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB9919778D0 (en) 1999-08-21 1999-10-27 Zeneca Ltd Chemical compounds
GB0004887D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004890D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004886D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0007371D0 (en) 2000-03-28 2000-05-17 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0103926D0 (en) 2001-02-17 2001-04-04 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1399446B1 (en) * 2001-06-27 2005-08-03 Cyclacel Limited 2,6,9-substituted purine derivatives and their use in the treatment of proliferative disorders
US6812232B2 (en) * 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6667311B2 (en) 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents
GB0205693D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0205690D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7442697B2 (en) 2002-03-09 2008-10-28 Astrazeneca Ab 4-imidazolyl substituted pyrimidine derivatives with CDK inhibitory activity
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0219052D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New puring derivatives
GB0219054D0 (en) * 2002-08-15 2002-09-25 Cyclacel Ltd New purine derivatives
CA2504941C (en) * 2002-11-08 2012-06-26 Neurogen Corporation 3-substituted-6-aryl pyridines
US20040214180A1 (en) * 2003-04-28 2004-10-28 Hironori Kobayashi Method and kit for determining quantity of protein
GB0311274D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0311276D0 (en) 2003-05-16 2003-06-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
TW200528101A (en) 2004-02-03 2005-09-01 Astrazeneca Ab Chemical compounds
CN100526315C (zh) * 2005-06-16 2009-08-12 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 N2-喹啉或异喹啉取代的嘌呤衍生物及其制备方法和其用途
JP2009512636A (ja) 2005-09-30 2009-03-26 アストラゼネカ アクチボラグ 細胞増殖抑制作用を有するイミダゾ［１，２−ａ］ピリジン類
CN101148449B (zh) * 2006-09-20 2010-08-11 浙江医药股份有限公司新昌制药厂 2-(6-喹啉氨基)-6-环丙氨基-9h-嘌呤成盐的方法
GB0706632D0 (en) * 2007-04-04 2007-05-16 Cyclacel Ltd New purine derivatives
WO2010103473A1 (en) * 2009-03-10 2010-09-16 Chu De Brest Method of treatment of polycystic diseases and chronic lymphocytic leukemia
CZ306894B6 (cs) 2013-02-08 2017-08-30 Univerzita PalackĂ©ho v Olomouci 2-Substituované-6-biarylmethylamino-9-cyklopentyl-9H-purinové deriváty, jejich použití jako léčiva a farmaceutické přípravky tyto sloučeniny obsahující
CN105348298B (zh) * 2014-07-04 2019-03-19 沈阳中化农药化工研发有限公司 取代芳基吡啶类化合物及其用途
WO2021146127A1 (en) * 2020-01-13 2021-07-22 Zhanggui Wu Use of n2-quincline or isoquinoline substituted purine derivatives in cancer treatment
CN117946075A (zh) * 2021-08-27 2024-04-30 杭州阿诺生物医药科技有限公司 细胞周期蛋白k降解剂
CN117659016A (zh) * 2022-08-26 2024-03-08 嘉兴优博生物技术有限公司 细胞周期蛋白调节剂

Family Cites Families (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE9117152U1 (de) * 1990-10-09 1996-07-11 Cook Inc Stent
FR2741881B1 (fr) * 1995-12-01 1999-07-30 Centre Nat Rech Scient Nouveaux derives de purine possedant notamment des prorietes anti-proliferatives et leurs applications biologiques
US5866702A (en) 1996-08-02 1999-02-02 Cv Therapeutics, Incorporation Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2
US6794390B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-21 Cv Therapeutics, Inc. Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & ikappabalpha
US6790958B2 (en) * 1996-08-02 2004-09-14 Robert T. Lum Purine inhibitors of cyclin dependent kinase 2 & IKBA
WO1999007705A1 (en) * 1997-08-07 1999-02-18 The Regents Of The University Of California Purine inhibitor of protein kinases, g proteins and polymerases
US6573044B1 (en) * 1997-08-07 2003-06-03 The Regents Of The University Of California Methods of using chemical libraries to search for new kinase inhibitors
US6479487B1 (en) * 1998-02-26 2002-11-12 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6, 9-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl)amino] purines
HUP0100931A3 (en) 1998-02-26 2002-08-28 Aventis Pharma Inc 6,9-disubstituted 2-[trans-(-aminocyclohexyl)amino]purines and pharmaceutical compositions containing them
US6413974B1 (en) * 1998-02-26 2002-07-02 Aventis Pharmaceuticals Inc. 6,9,-disubstituted 2-[trans-(4-aminocyclohexyl) amino] purines
US6627633B2 (en) * 1999-03-17 2003-09-30 Albany Molecular Research, Inc. 6-substituted biaryl purine derivatives as potent cyclin/CDK inhibitors and antiproliferative agents
US6969720B2 (en) * 1999-03-17 2005-11-29 Amr Technology, Inc. Biaryl substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6812232B2 (en) * 2001-09-11 2004-11-02 Amr Technology, Inc. Heterocycle substituted purine derivatives as potent antiproliferative agents
US6667311B2 (en) * 2001-09-11 2003-12-23 Albany Molecular Research, Inc. Nitrogen substituted biaryl purine derivatives as potent antiproliferative agents

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010500977A (ja) * 2006-08-09 2010-01-14 スミスクライン ビーチャム コーポレーション オピオイド受容体のアンタゴニストまたはインバースアゴニストである新規化合物
JP2010539146A (ja) * 2007-09-12 2010-12-16 セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク 医薬品の製造のためにプリン誘導体を使用する方法
JP2012520288A (ja) * 2009-03-11 2012-09-06 セントレ・ナショナル・デ・ラ・レシェルシェ・サイエンティフィーク ピラゾロ［１，５−ａ］−１，３，５−トリアジン誘導体、その調製、及びその治療的使用方法

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