KR20010107601A - 유착방지성이 개선된 조직 아교 - Google Patents

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Abstract

본 발명은, 액체 또는 냉동 상태로 저장할 수 있고 카오트로픽(chaotropic) 물질을 포함하는 안정화된 섬유소원 제제 및 트롬빈 제제를 포함하며, 수술 후 조직 유착을 감소시키거나 예방하는 조직 아교의 용도를 기술하고 있다.

Description

유착방지성이 개선된 조직 아교{Tissue glue with improved antiadhesive properties}
본 발명은 개선된 유착방지성 측면에서 공지된 조직 아교와 구별되는, 수술 후 조직 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 조직 아교의 용도에 관한 것이다.
현재까지 조직 아교의 개발은 지혈 활성 또는 밀봉(CSF 손실에 대해서)에 주안점을 두는 것으로 공지되어 있다. 이러한 사항은 현재 조직 아교의 용도의 대다수를 여전히 차지하고 있다.
그럼에도 불구하고, 외과 수술 후 유착을 피하기 위한 조직 아교의 전임상적 및 임상적 사용은 다양한 성공을 거둔 것으로도 이미 기술되어 있다. 예를 들면, 에이치. 모로 등은 개 모델에서 심막 유착 억제를 보고하였다[참조 문헌: H. Moro, J. Hayashi, H, Ohzeki, T. Nakayama, O. Namura, K. Hanzawa and N. Yagi. Jap J Thor Cardiovasc Surg 47: 79-84, 1999]. 에이치. 타케우치 등 및 피. 에이. 데 라코 등은 또한 토끼 자궁의 돌기상에서 유착을 피하거나 감소시키는 조직 아교의 성공적인 용도를 기술하고 있다[참조 문헌: H. Takeuchi, Y. Toyonari, N,Mitsuhashi and Y. Kuwabara. J Obstet Gynaecol 23: 479-484, 1997; P.A. De laco, A. Costa, G. Mazzoleni, G. Pasquinelli, L. Bassein and A. Marabini. Fertil Steril 62: 400-404, 1994]. 랫트 모델에서 조직 아교 사용시 유사하게 복막의 유착이 감소된다는 것이 에스. 린더버그 등에 의해 기술되었다[참조 문헌: S. Linderberg and J.G. Lauritsen. Annales Chirurgiae and Gynecologiae 73: 11-13, 1984]. 그러나, 비처리된 대조와 비교하여 섬유소 아교 사용시 유착이 감소되지 않음을 관찰한 또다른 저자도 있다. 특히 다음과 같은 문헌이 있다[참조 문헌: J.F.H. Gauwerki, J. Mann and G. Bastert, Arch Gynakol Obstet 247: 161 (1990) and V.A.C. Evrard, A. De Bellis, W. Boeckx and I.A. Brosens, Hum Reprodt 11: 1877-1880 (1996)]. 부분적으로 모순된 이러한 보고서들은 근본적으로, 시판되는 제품으로 수득될 수 있는 효과가 충분히 크지 않거나 확실하지 않아 일관되게 불명확한 결과를 낳는다는 사실에 기인하는 것 같다.
보다 최근에, 유착을 피하기 위해 섬유소 층을 사용하는 가능성이 특허 문헌에서 또한 언급되었다. 국제 특허원 제WO 96/22115호는, 가교결합된 섬유소로 이루어져 있고 유착을 예방하는데 사용되나 그 자체로는 지혈성을 갖지는 않는 쉬트형 물질을 기술하고 있다. 또다른 양태에서는, 지혈 작용을 갖는 첫번째 조직 아교 다음에 지혈성이 없는 두번째 조직 아교층으로 상기한 물질을 사용함으로써, 동일 반응계내에서 이 물질을 생성시킨다. 그러나, 이러한 방법은 섬유소 필름의 고착이 어려워 실용적이지 못하거나, 또는 지혈 작용 및 유착방지성 모두를 수득하기 위해 두개의 조직 아교를 사용해야 하므로 힘들다.
또한, 섬유소 또는 섬유소원, 및 점착성 용액을 형성하고 유착방지성이 있는 생체적합성 또는 생분해성 중합체의 제조는 국제 특허원 WO 제92/22312호에 기재되어 있다.
따라서, 본 발명의 목적은 우수한 지혈성을 가지면서 조직 유착을 감소시키거나 예방하는데 있어 개선된 결과를 나타내며, 이와 더불어 점착성 용액을 형성하고 유착방지성을 지닌 중합체가 부가되지 않은 조직 아교를 개발하는 것이다.
이는 의학적으로 매우 중요하기 때문에, 최근에 공지된 조직 아교를 추가로 개발하고 개선시키고자 하는 상당한 연구 노력이 있어왔다. 이는 또한 조직 아교의 저장성을 개선시키고자하는 특별한 노력과 연루된다. 이에 따라, 독일 특허원 제198 53 033호, 제198 61 158호 및 제100 12 732호는 액체 및/또는 냉동 상태에서의 특별한 장기간 저장성에 의해 특히 구별되는 조직 아교 및 이의 성분들을 기술하고 있다. 이들 신규한 조직 아교에 대한 상세한 조사로, 본 발명에 이르러 이들을 추가로 유용하게 사용할 수 있도록 하는 또다른 유리한 특성을 갖는다는 것을 제시하게 되었다.
왜냐하면, 본 발명에 이르러 상기한 신규한 조직 아교가 이의 지혈성의 손실을 용인할 필요없이 상당히 개선된 유착방지성을 갖는다는 것이 밝혀졌기 때문이다. 신규한 조직 아교의 특별한 유착방지성은 처리하지 않은 상처 및 통상의 조직 아교로 처리한 상처 모두에서 입증된다. 이와 관련하여, 상기한 신규 조직 아교를사용하는 경우에, 조직 유착성을 감소시키거나 예방하는데 있어 통상의 조직 아교와 비교되는 뚜렷한 개선된 효과가 성취된다는 것이 특히 놀랍다. 이러한 효과는, 예를 들어 토끼 자궁 돌기상의 종방향 절개 상처에서의 유착 감소 및 토끼 간의 부분 절제부에서 지혈 유용성을 조사하기 위한 전형적인 동물 모델 모두에서 관찰되었다.
따라서 본 발명은
- 액체 및/또는 냉동 상태로 저장할 수 있으며 카오트로픽(chaotropic) 물질이 부가된 안정화된 섬유소원 제제 및
- 트롬빈 제제를 포함하는, 수술 후 조직 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 조직 아교의 용도에 관한 것이다.
트롬빈 제제가 충분한 양으로 존재하지 않는 경우, 응고 인자 XIII를 포함하고 있는 제제를 또한 조직 아교에 부가하여 3-성분 아교로서 사용할 수 있다. 이로써 섬유소 매트릭스가 예를 들어 섬유소용해되어 분해될 여지가 보다 적어지기 때문에 가능한한 완벽한 섬유소 가교결합이 섬유소 아교의 유착방지 효과를 향상시킬 수 있다. 그러나, 처음의 섬유소원 제제에 응고 인자 XIII를 혼합하여 2-성분 아교로서 사용하는 것도 가능하다. 3-성분 아교의 경우, 성분 섬유소원, 인자 XIII 및 트롬빈의 혼합 비는 아교의 우수한 기계적 특성을 수득하기에 적합한 방식으로 선택할 수 있다. 적합한 혼합 비의 예에는 약 1:1:1 내지 약 10:1:1 또는10:1:2가 있거나, 일반적으로는 x:y:z(여기서 x≥y≥z이다)이다.
본 발명에 따라 사용되는 조직 아교는 섬유소원 제제중에 카오트로픽 물질을 포함한다. 적합한 것으로 입증된 카오트로픽 물질의 예에는 아르기닌, 구아니딘, 시트룰린, 우레아 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 혼합물이 있다. 이들은 일반적으로 0.1 내지 1.0mol/ℓ, 바람직하게는 0.5mol/ℓ 미만의 양으로 섬유소원 제제에 부가된다.
상기한 신규 조직 아교의 특성은 항섬유소용해제의 부가가 또한 유리한 영향을 미친다는 점이다. 사용되는 항섬유소용해제에는, 예를 들어 아프로티닌, ε-아미노카프로산(EACA), p-아미노메틸벤조산(PAMBA), 또는 이들의 생리학적으로 허용되는 염 또는 유도체이다.
섬유소원 제제는 안정화제로서
- 무기 염 또는
- 유기 카복실산, 특히 시트르산 또는 락트산의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 염 또는
- 하나 이상의 아미노산 또는
- 단당류 또는 이당류, 또는
- 당 알콜, 또는
이들의 혼합물 중 하나를 추가로 포함할 수 있다.
청구되는 개선된 섬유소 아교의 유착방지성에 유리한 효과는 적합한 정제 방법, 예를 들어 섬유소원 성분의 플라스미노겐 함량을 감소시킴으로써 추가로 성취할 수 있다. 이러한 유형의 가능한 방법의 예에는 결합된 항체를 통한 면역친화 크로마토그래피 또는 아미노 그룹 함유 지지체상에서의 친화 크로마토그래피가 있다. 따라서 본 발명은 특히 플라스미노겐 함량을 상당히 감소시킨 섬유소원 성분을 갖는 섬유소 아교를 또한 포함한다. 상기한 섬유소원 함량은 섬유소원에 대한 플라스미노겐의 비가 바람직하게는 1.8×10-4(w/w) 미만, 특히 바람직하게는 10-4(w/w) 미만이다.
본 발명에 따라 사용될 조직 아교에 부가되는 인자 XIII 제제는, 미리 안정화시킨 섬유소원에 부가하지 않는 경우 또한 적절히 안정화시켜야 한다. 이러한 경우, 인자 XIII 제제에 유기 디카복실산, 트리카복실산 또는 테트라카복실산, 특히 시트르산의 생리학적으로 허용되는 염을 부가하고, 경우에 따라 인자 XIII를 위해 기타 안정화제 및/또는 완충 물질을 부가하는 것이 유리하다. 이와 관련하여 적합한 기타 안정화제는 다음과 같다.
- 단당류 또는 이당류 또는 당 알콜 및/또는
- 글리신, 글리실글리신, 알라닌, 시스테인, 히스티딘, 글루타민의 그룹으로부터 선택된 아미노산, 또는 글루탐산 또는 아스파르트산의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는
- 환원방지제 또는 산화방지제 및/또는
- 표면 활성 물질.
이들은 일반적으로 인자 XIII 제제의 5중량% 이하의 양으로 부가된다. 이러한 유형의 조직 아교는 독일 특허원 제198 53 033호 및 제198 61 158호에 기술되어 있다.
한가지 양태에서, 본 발명에 따라 사용된 조직 아교에 존재하는 트롬빈 제제는 안정화제로서 비-공유결합 억제제를 포함할 수 있는 특징을 나타낸다. 이러한 목적에 적합한 물질에는 벤즈아미딘 또는 p-아미노벤즈아미딘, 및 기타 낮은 내지 중간 정도의 친화성 프로테아제 억제제와 같은 화합물이 있다. 이들 낮은 또는 중간 정도의 친화성 억제제를 부가하면, 섬유소원과 같은 물질과 관련된 트롬빈의 활성이 무시할 정도로만 악화된다. 안정화를 위해, 가용성 칼슘 염 외에 염화나트륨, 당 또는 당 알콜 및/또는 아미노산 또는 그밖의 모노- 또는 폴리카복실산의 염 및/또는 모노- 또는 폴리하이드록시 카복실산의 염 및 이러한 안정화제들의 혼합물을 트롬빈 제제에 또한 부가할 수 있다.
이러한 목적에 사용되는 트롬빈은 혈장 또는 혈장 분획으로부터 수득된 프로트롬빈으로부터 제조한다. 트롬보플라스틴을 부가하지 않고 프로트롬빈을 트롬빈으로 활성화하고, 경우에 따라 추가의 처리 단계를 거친 후, 소수성 상호작용 크로마토그래피 및/또는 양이온 교환 크로마토그래피에 의해 이를 정제할 수 있다. 이러한 방법은 독일 특허원 제100 12 732호에 상세히 기술되어 있다.
이와 관련하여, 조직 아교 또는 이의 구성성분의 경우, 바이러스를 불활성화시키는 하나 이상의 방법을 적용하는 것이 특히 유리하다.
혈장 분획과는 별도로, 본 발명의 섬유소 아교의 개별적인 성분을 생성하기 위해 출발 물질로서, 세포 배양물 또는 세포 배양물 상층액으로부터 분리시켜 제조한 재조합 단백질을 사용할 수 있다.
수술 후 조직 유착을 예방하거나 감소시키는데 있어 이러한 개선된 조직 아교의 효과를 조사하기 위해, 예를 들어 다음 조성의 개선된 조직 아교를 제조한다.
다음을 포함하는 섬유소원 성분:
섬유소원 농축물 90㎎/㎖;
NaCl 100mmol/ℓ;
Na3시트레이트 ×2H2O 20mmol/ℓ;
L-아르기닌 × HCl 237mmol/ℓ 및
ε-아미노카프로산 80mmol/ℓ 또는
아프로티닌 1000KIU/㎖.
다음을 포함하는 인자 XIII 성분:
인자 XIII 농축물 120U/㎖;
Na3시트레이트 ×2H2O 10mmol/ℓ및
L-히스티딘 50mmol/ℓ.
다음을 포함하는 트롬빈 성분:
트롬빈 농축물 1500IU/㎖;
NaCl 150mmol/ℓ;
CaCl240mmol/ℓ;
만니톨 110mmol/ℓ 및
L-히스티딘 5mmol/ℓ.
성분들을 혼합한 후 수득된 조직 아교의 pH는 약 7.4이다.
수술에 이 조직 아교를 사용하는 것은 하기 실시예를 통해 기술되어 있다.
실시예 1
자궁 돌기상에서의 유착 예방
마취시킨 12마리의 암컷 토끼의 복강을 개방한 후, 자궁의 돌기에 종방향 절개를 실시한다. 절개부는 수술 봉합 물질로 다시 폐쇄한다. 6마리의 토끼를 다음과 같이 각각 2개의 처리 그룹으로 나눈다: 처리하지 않은 1그룹 및 개선된 조직 아교로 처리한 2그룹. 2그룹에서 상처는 각각 조직 아교를 완전하게 바른다. 복강을 폐쇄한 후, 동물을 방치하여 의식이 돌아오도록 한다. 7일 후, 토끼를 안락사시킨 다음, 자궁과 주위 조직과의 유착을 평가한다. 2개의 절개부가 함께 유착된 것은 평가에서 배제시킨다. 조사 결과는 표 1에 나타내었다.
처리하지 않은 동물은 63.6%의 유착을 나타내었다. 개선된 조직 아교로 처리된 그룹에서는 뚜렷한 유착 감소가 관찰되었다. 이 그룹에서 유착 빈도는 11.1%에 불과하다.
조직 아교로 처리한 후 주위 조직과 자궁의 유착
1. 처리하지 않음 2. 개선된 조직 아교로 처리
유착 빈도 63.6% 11.1%
실시예 2
자궁 돌기에서의 유착 예방
본 실험에서 개선된 조직 아교는 총 36마리의 토끼에서 시판중인 아교(BeriplastRP) 및 비처리와 비교한다. 각각 12마리의 동물이 있는 세개의 그룹을 실시예 1에 기술한 방법에 따라 형성시키고, 각 동물의 자궁의 한개의 돌기를 다음과 같이 처리한다: 1. 처리하지 않음, 2. 베리플라스트RP(BeriplastRP), 3. 개선된 조직 아교. 유착 빈도 및 정도를 7일째 평가한다. 결과는 표 2에 요약하였다.
조직 아교로 처리하지 않은 그룹에 있는 모든 동물들은 유착을 나타내었다(100%). 베리플라스트RP로 처리한 토끼는 뚜렷히 낮은 유착 빈도를 나타내었다(75%). 가장 낮은 유착 빈도는 개선된 조직 아교로 처리한 동물의 그룹에서 관찰되었다. 유착 정도(㎝로서의 길이)는 유사한 결과를 나타낸다.
섬유소 아교로 처리한 후 자궁과 주위 조직과의 유착
1. 처리하지 않음 2. 베리플라스트RP 3. 개선된 조직 아교
유착 빈도(%) 100% 75% 50%
유착 길이(㎝) 1.52 1.03 0.67
실시예 3
자궁 돌기에서의 유착 예방
또다른 실험에서, 개선된 조직 아교는 시판중인 아교(BeriplastRP) 및 비처리된 대조와 비교한다. 각각 12마리의 동물이 있는 몇몇 그룹을 실시예 2에 기술한 방법에 따라 형성시키고, 각 동물의 자궁의 한개의 돌기만을 사용한다. 동물은 다음과 같이 처리한다:
1. 처리하지 않음
2. 베리플라스트RP
3. 개선된 조직 아교
4. 개선된 조직 아교(EACA 대신에 아프로티닌 사용)
5. 플라스미노겐 함량을 감소시킨 개선된 조직 아교
유착 빈도 및 정도를 7일째 평가한다. 연구 결과는 표 3에 나타내었다.
조직 아교로 처리하지 않은 동물의 약 2/3가 유착을 나타내었다(66.7%). 뚜렷히 낮거나 가장 낮은 유착 빈도는 개선된 조직 아교로 처리한 동물의 그룹에서 관찰되었다. 유착 정도(㎝로서의 길이)는 유사한 결과를 나타낸다.
다양한 섬유소 아교로 처리한 후 자궁과 주위 조직과의 유착(n=12마리 동물의 평균)
1. 처리하지 않은 대조 2. 베리플라스트RP 3. 개선된 조직 아교 4. 개선된 조직 아교(EACA 대신 아프로티닌 사용) 5. 플라스미노겐 함량을 감소시킨 개선된 조직 아교
유착 빈도(%) 66.7% 41.7% 33.3% 16.7% 0%
유착 길이(㎝) 0.59 0.19 0.26 0.13 0
실시예 4
자궁 돌기에서의 유착 예방
본 실험에서, 각각 8마리의 동물이 있는 몇몇 그룹을 실시예 1에 기술한 방법에 따라 형성시키고, 자궁의 양쪽 돌기상에서 시술을 실시한다. 개선된 조직 아교는 각 그룹의 자궁의 16개 돌기상에서 처리하지 않은 대조 그룹과 비교한다. 다음의 처리 그룹을 비교한다:
1. 처리하지 않음
2. 플라스미노겐 함량을 감소시킨 개선된 조직 아교
3. 플라스미노겐 함량을 먼저 감소시키고 사용하기 직전에 이를 재보충한 개선된 조직 아교
자궁의 다른 돌기들중에서 절개부에 유착되지 않은 자궁의 돌기만을 평가한다. 이러한 일련의 시험 결과(표 4 참조)는 플라스미노겐 함량을 감소시켜 섬유소 아교의 유착방지성을 추가로 개선시킬 수 있음을 나타낸다.
섬유소 아교 처리에 의한 자궁 돌기상에서의 유착 예방(평균)
1. 처리하지 않음 2. 플라스미노겐 함량을 감소시킨 개선된 조직 아교 3. 플라스미노겐 함량을 감소시킨 후 플라스미노겐을 재보충한 개선된 조직 아교
유착 빈도(%) 68.8% 15.4% 46.2%
유착 길이(㎝) 0.53 0.07 0.32
실시예 5
간 절제 후 유착 예방
14마리의 토끼를 마취시키고 복강을 개방한 후, 간을 노출시킨다. 간의 엽으로부터 약 3.5g의 조각을 절제하여 약 4㎠의 상처를 남긴다. 상처는 출혈이 멈출때까지 조직 아교를 완전하게 바르는데, 각각 7마리의 토끼에 베리플라스트RP 또는 개선된 조직 아교를 바른다. 출혈이 완전하게 멈춘 동물의 수를 5분에 걸쳐 기록한다. 복강은 다시 폐쇄한 다음, 마취를 중지시킨다. 7일 후, 동물을 안락사시키고, 간과 인접 조직의 유착을 평가한다.
표 5는 개선된 조직 아교로 처리한 그룹의 유착 수가 베리플라스트RP로 처리한 그룹의 유착수 보다 명백히 적다는 것을 나타낸다. 모든 동물은 출혈이 완전하게 멈추었다.
조직 아교로 처리한 후 지혈 및 간과 주위 조직과의 유착
1. 베리플라스트RP 2. 개선된 조직 아교
유착이 있는 동물의 수 5/7(71.4%) 2/7(28.6%)
출혈이 완전히 멈춘 동물의 수 7/7(100%) 7/7(100%)
본 발명의 개선된 조직 아교를 사용하면, 기존의 조직 아교보다 유착방지성이 뛰어나서 수술 후 조직 유착을 감소시키거나 예방하는데 효과적이다.

Claims (18)

  1. - 액체 및/또는 냉동 상태로 저장할 수 있으며 카오트로픽(chaotropic) 물질이 부가된 안정화된 섬유소원 제제 및
    - 트롬빈 제제를 포함하는, 수술 후 조직 유착을 감소시키거나 예방하기 위한 조직 아교의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 응고 인자 XIII를 포함하고 섬유소원 제제와도 혼합될 수 있는 제제를 추가로 포함하는 조직 아교의 용도.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 항섬유소용해제를 포함하는 조직 아교의 용도.
  4. 제3항에 있어서, 항섬유소용해제로서 ε-아미노카프로산을 포함하는 조직 아교의 용도.
  5. 제3항에 있어서, 항섬유소용해제로서 p-아미노메틸벤조산을 포함하는 조직 아교의 용도.
  6. 제3항에 있어서, 항섬유소용해제로서 아프로티닌을 포함하는 조직 아교의 용도.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유소원 성분 제조가 추가의 정제 단계를 포함하는 조직 아교의 용도.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유소원 성분의 플라스미노겐 함량이 감소된 조직 아교의 용도.
  9. 제8항에 있어서, 섬유소원에 대한 플라스미노겐의 비가 1.8×10-4(w/w) 미만인 조직 아교의 용도.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 인자 XIII를 함유하는 제제에
    - 유기 디카복실산, 트리카복실산 또는 테트라카복실산, 특히 시트르산의 생리학적으로 허용되는 염 및
    - 경우에 따라 인자 XIII에 대한 또다른 안정화제 및/또는 완충 물질이 부가되는, 조직 아교의 용도.
  11. 제10항에 있어서, 인자 XIII를 포함하는 제제에
    - 단당류 또는 이당류 또는 당 알콜 및/또는
    - 글리신, 글리실글리신, 알라닌, 시스테인, 히스티딘 및 글루타민의 그룹으로부터의 아미노산, 또는 글루탐산 또는 아스파르트산의 생리학적으로 허용되는 염 및/또는
    - 환원방지제 또는 산화방지제 및/또는
    - 표면 활성 물질이 안정화제로서 부가되는, 조직 아교의 용도.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 아르기닌, 구아니딘, 시트룰린, 우레아 또는 이들의 유도체, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터의 하나 이상의 카오트로픽 물질이 섬유소원 제제에 부가되는 조직 아교의 용도.
  13. 제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 섬유소원 제제에
    - 무기 염 또는
    - 유기 카복실산, 특히 시트르산 또는 락트산의 하나 이상의 생리학적으로 허용되는 염 또는
    - 하나 이상의 아미노산 또는
    - 단당류 또는 이당류, 또는
    - 당 알콜, 또는
    이들의 혼합물중 하나가 안정화제로서 추가로 부가되는 조직 아교의 용도.
  14. 제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 액체 또는 냉동 상태에서 안정하며 가용성 칼슘 염 및 염화나트륨 외에, 안정화제로서
    - 완충 물질
    - 당 또는 당 알콜 및/또는 아미노산 및/또는
    - 모노카복실산 또는 폴리카복실산의 염 또는
    - 모노하이드록시 카복실산 또는 폴리하이드록시 카복실산의 염 또는 이러한 안정화제의 혼합물을 포함할 수 있는 트롬빈 제제가 사용되는 조직 아교의 용도.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 트롬빈 제제가 안정화제로서 비-공유결합 억제제를 포함하는 조직 아교의 용도.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 소수성 상호작용 크로마토그래피로 정제한 후 또한 양이온 교환 크로마토그래피를 실시할 수 있는 트롬빈 제제를 포함하는 조직 아교의 용도.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 조직 아교 또는 이의 구성성분에 바이러스를 불활성화시키거나 제거하기 위한 하나 이상의 방법을 적용한 조직 아교의 용도.
  18. - 액체 및/또는 냉동 상태로 저장할 수 있는 안정화된 섬유소원 제제 및
    - 트롬빈 제제를 포함하고, 이때 섬유소원 성분의 플라스미노겐 함량이 감소된 조직 아교의 용도.
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