ES2602452T3 - Utilización de un pegamento tisular que contiene fibrinógeno para la evitación de adherencias de tejidos - Google Patents

Utilización de un pegamento tisular que contiene fibrinógeno para la evitación de adherencias de tejidos Download PDF

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Abstract

Un pegamento tisular que contiene - un preparado estabilizado de fibrinógeno, que es almacenable en el estado líquido y/o congelado, al que se le ha añadido una sustancia caotrópica, y - un preparado de trombina para la utilización en el caso de la disminución o evitación de adherencias postoperatorias de tejidos.

Description

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DESCRIPCION
Utilizacion de un pegamento tisular que contiene fibrinogeno para la evitacion de adherencias de tejidos
Es objeto del invento la utilizacion de un pegamento tisular para la disminucion o evitacion de adherencias postoperatorias de tejidos, que se distingue por unas propiedades antiadhesivas mejoradas en comparacion con las de los pegamentos tisulares conocidos.
Es conocido el hecho de que en el caso del desarrollo de los pegamentos tisulares, la actividad hemostatica o la hermetizacion (p.ej. frente a una perdida de fluidos corporales) se encontraba hasta ahora en primer plano. Estas indicaciones constituyen tambien hoy en dfa todavfa una cantidad enteramente esencial de los usos de los pegamentos tisulares.
No obstante, en el pasado se ha descrito tambien - con diverso exito - el uso preclmico o clmico de unos pegamentos tisulares para la evitacion de adherencias despues de intervenciones quirurgicas. Asf, H. Moro y colaboradores informaron acerca de una inhibicion de adherencias pericardicas en un modelo con perros (H. Moro, J. Hayashi, H. Ohzeki, T. Nakayama, O. Namura, K. Hanzawa y N. Yagi. Jap J Thor Cardiovasc Surg 47: 7984,1999). Tambien H. Takeuchi y colaboradores y P.A. De laco y colaboradores describieron el empleo con exito de unos pegamentos tisulares para la evitacion o respectivamente reduccion de adherencias al cuerno uterino de un conejo (H. Takeuchi, Y. Toyonari, N. Mitsuhashi y Y. Kuwabara. J Obstet Gynaecol 23: 479-484, 1997; P.A. De laco, A. Costa, G. Mazzoleni, G. Pasquinelli, L. Bassein y A. Marabini. Fertil Steril 62:400-404, 1994). Asimismo por S. Lindenberg y colaboradores se describio la disminucion de adherencias peritoneales mediante el empleo de pegamentos tisulares en un modelo con ratas (S. Lindenberg y J.G. Lauritsen. Annales Chirurgiae et Gynecologiae 73: 11-13, 1984). No obstante, hubo tambien otros autores, que en el caso del empleo de pegamentos de fibrina no pudieron observar ninguna disminucion de las adherencias en comparacion con un testigo no tratado. Estos fueron, entre otros, J.F.H. Gauwerki, J. Mann y G. Bastert, Arch Gynakol Obstet 247:161 (1990) y V.A.C. Evrard, A. De Bellis, W. Boeckx y I.A. Brosens, Hum Reprodt 11:1877-1880 (1996). Los informes en parte contradictorios, se han de atribuir en lo esencial a que el efecto conseguible mediante los productos que estaban presentes no es suficientemente grande o respectivamente manifiesto, para conducir continuamente a unos resultados ineqrnvocos.
Recientemente, tambien en la bibliograffa de patentes se menciono la utilizabilidad de unas capas de fibrina para la evitacion de adherencias. La solicitud de patente internacional WO 96/22115 describe un material del tipo de una lamina, que se compone de una fibrina reticulada y que se emplea para la evitacion de adherencias, pero que no posee por sf misma ninguna propiedad hemostatica. En otra forma de realizacion, este material se produce in situ, mediante el recurso de que, despues de un primer pegamento tisular con actividad hemostatica, este se aplica como una segunda capa de pegamento tisular sin propiedades hemostaticas. Sin embargo, estos procedimientos o bien son impracticables, puesto que la fijacion de una tal pelfcula de fibrina es diffcil, o son complicados, puesto que se tienen que emplear dos pegamentos tisulares, con el fin de conseguirtanto una actividad hemostatica como tambien unas propiedades antiadhesivas.
Ademas de ello, a partir de la solicitud de patente internacional WO 92/22312 se conoce tambien un preparado a base de fibrina o fibrinogeno y de un polfmero biocompatible o biodegradable, que forma una solucion viscosa, y tiene propiedades antiadhesivas.
Por lo tanto, se planteo la mision de desarrollar un pegamento tisular que, junto con unas buenas propiedades hemostaticas, muestre unos resultados mejorados en el caso de la disminucion o evitacion de adherencias de tejidos, y que, ademas de esto, que se contente sin la adicion de unos polfmeros con propiedades antiadhesivas que formen soluciones viscosas.
A causa de su gran importancia medica, en los ultimos anos se han emprendido unos considerables esfuerzos investigativos, para desarrollar ulteriormente y mejorar los pegamentos tisulares conocidos. En este caso se presto especial atencion tambien al mejoramiento de la almacenabilidad de los pegamentos tisulares. Asf, en las solicitudes de patentes alemanas DE-A-198 53 033, DE-A-198 61 158 y DE-A 100 12 732 se han descrito unos pegamentos tisulares o respectivamente sus componentes, que se distinguen, entre otras cosas, por una almacenabilidad especialmente alta en el estado lfquido y/o congelado. La investigacion mas exacta de estos nuevos pegamentos tisulares ha mostrado, por fin, que ellos tienen todavfa otras propiedades ventajosas, que les abren unas adicionales y valiosas posibilidades de uso.
En efecto, se ha puesto de manifiesto que estos nuevos pegamentos tisulares disponen de propiedades antiadhesivas considerablemente mejoradas, sin que se tengan que aceptar en este contexto unas mermas en sus propiedades hemostaticas. Las especiales propiedades antiadhesivas de los nuevos pegamentos tisulares se ponen de manifiesto tanto frente a unas heridas no tratadas como tambien frente a unas heridas tratadas con unos pegamentos tisulares habituales. En particular, en este contexto es sorprendente que, tambien en comparacion con unos pegamentos tisulares habituales, se alcanzan unos efectos manifiestamente mejorados en el caso de la disminucion o evitacion de las adherencias de tejidos, cuando se emplean los nuevos pegamentos tisulares precedentemente mencionados. Estos efectos se observaron tanto en un tfpico modelo con animales para la
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investigacion de la disminucion de la adherencia en el caso de una herida en corte longitudinal en el cuerno uterino de conejos, como tambien en el caso de la utilizacion de una reseccion parcial del tftgado en un conejo.
Por lo tanto, es un objeto del invento la utilizacion de un pegamento tisular que contiene
- un preparado de fibrinogeno estabilizado, que es almacenable en el estado ftquido y/o congelado, al que se le ha anadido una sustancia caotropica, y
- un preparado de trombina
para la disminucion o evitacion de las adherencias postoperatorias de tejidos.
En este caso, al pegamento tisular se le puede anadir adicionalmente un preparado que contiene el factor XIII de coagulacion sangumea, siempre y cuando que este no este contenido en una cantidad suficiente, de tal manera que el se utiliza como un pegamento de 3 componentes. Puesto que una reticulacion de la fibrina lo mas completa que sea posible puede reforzar el efecto antiadhesivo de un pegamento de fibrina mediante el recurso de que p.ej. la matriz de fibrina es menos accesible a una degradacion fibrinolftica. No obstante, tambien es posible anadir y mezclar el factor XIII de coagulacion sangumea desde el principio al preparado de fibrinogeno, de tal manera que pasa a emplearse un pegamento de 2 componentes. En el caso de un pegamento de 3 componentes, la relacion de mezcladura de los componentes, el fibrinogeno, el factor XIII y la trombina, se puede escoger de manera apropiada para conseguir unas buenas propiedades mecanicas del pegamento. Por ejemplo, son apropiadas unas relaciones de mezcladura de aproximadamente 1:1:1 hasta aproximadamente 10:1:1 o 10:1:2, o generalmente x:y:z siendo x > z > y.
El pegamento tisular utilizado conforme al invento contiene una sustancia caotropica en el preparado de fibrinogeno. Como apropiadas sustancias caotropicas se han acreditado p.ej. arginina, guanidina, citrulina, urea o sus derivados o bien sus mezclas. Ellas/os son anadidas al preparado de fibrinogeno por lo general en unas cantidades de 0,1 a 1,0 mol/l, de manera preferida en unas cantidades de 0,5 mol/l.
Las propiedades de los nuevos pegamentos tisulares precedentemente mencionados son influidas ventajosamente por lo demas mediante la adicion de un agente antifibrinolftico. Como agente antifibrinolftico se utilizan p.ej. aprotinina, acido £-aminocaproico (EACA), acido p-amino-metil-benzoico (PAMBA) o una de sus sales o derivados fisiologicamente compatibles.
Ademas de ello, en el preparado de fibrinogeno pueden estar contenidos como agentes estabilizadores
- una sal inorganica o
- una o varias sales fisiologicamente compatibles de acidos carboxflicos organicos, en particular del acido cftrico o del acido lactico, o
- uno o varios aminoacidos o
- un mono- o disacarido o
- un alcohol de azucar
o una de sus mezclas.
Un efecto positivo sobre las propiedades antiadhesivas de los pegamentos de fibrina mejorados que se reivindican, se puede conseguir por lo demas mediante unos apropiados metodos de purificacion, p.ej. disminuyendo el contenido de plasminogeno del componente de fibrinogeno. Tales metodos pueden ser, por ejemplo, la cromatografta de inmunoafinidad por medio de anticuerpos acoplados o la cromatograffa de afinidad por medio de unos soportes que contienen grupos amino. Por lo tanto, este invento comprende, entre otros, tambien unos pegamentos de fibrina con unos componentes de fibrinogeno, cuyos contenidos de plasminogeno se han reducido significativamente. Tales componentes de fibrinogeno tienen de manera preferida una relacion del plasminogeno al fibrinogeno de < 1,8 x 10'4 (p/p), de manera especialmente preferida de < 10'4 (p/p).
El preparado de factor XIII anadido al pegamento tisular, que se ha de emplear conforme al invento, debe de ser asimismo estabilizado, cuando el no es anadido al fibrinogeno que ya ha sido estabilizado. En este caso, es ventajoso anadir al preparado del factor XIII una sal fisiologicamente compatible de un acido di-, tri- o tetracarboxflico organico, en particular del acido cftrico, y eventualmente otros agentes estabilizadores y/o sustancias tamponadoras para el factor XIII. Como otros agentes estabilizadores adicionales entran en consideracion en este caso
- un mono- o disacarido o un alcohol de azucar y/o
- un aminoacido escogido entre el conjunto que se compone de glicina, glicil-glicina, alanina, cistema, histidina, glutamina o una sal fisiologicamente compatible del acido glutamico o aspartico y/o
- un agente reductor o que impide una oxidacion y/o
- una sustancia tensioactiva.
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Usualmente, ellos son anadidos al preparado del factor XIII en una proporcion de hasta 5 % en peso. Unos pegamentos tisulares de este tipo se han descrito en las solicitudes de patentes alemanas DE-A-198 53 033 y DE-A-198 61 158.
El preparado de trombina, que esta contenido en el pegamento tisular empleado conforme al invento, tiene como caractenstica especial en una forma de realizacion el hecho de que, como agente estabilizador, el puede contener un inhibidor que se fija de manera no covalente. Unas sustancias apropiadas para ello son unos compuestos tales como la benzamidina o la p-amino-benzamidina, y otros inhibidores de proteasas de baja hasta mediana afinidad. Mediante la adicion de estos inhibidores de baja y mediana afinidad no se perjudica esencialmente a la actividad de la trombina frente a unas sustancias tales como el fibrinogeno. Al preparado de trombina se le pueden anadir ademas de ello, para la estabilizacion, junto a una sal de calcio soluble, cloruro de sodio, un azucar o un alcohol de azucar y/o un aminoacido, o tambien la sal de un acido mono- o policarboxflico y/o la sal de un acido mono- o poli(hidroxicarboxflico), o unas mezclas de los mencionados agentes estabilizadores.
La trombina utilizada para ello se prepara a partir de la protrombina obtenida a partir de un plasma o de una fraccion de plasma. Despues de su activacion para dar trombina sin la adicion de tromboplastina asf como eventualmente despues de otras etapas de elaboracion, ella puede ser purificada mediante una cromatograffa de interaccion hidrofoba y/o una cromatograffa de intercambio de cationes. Este procedimiento se ha descrito detalladamente en la solicitud de patente alemana DE-A-100 12 732. En este caso es especialmente ventajoso que el pegamento tisular o sus componentes sean sometidos tambien todavfa a uno o varios procedimientos para la desactivacion de virus.
Como un material de partida para la preparacion de los componentes individuales de los pegamentos de fibrina conformes al invento, aparte de unas fracciones de plasma, se pueden utilizar tambien unas protemas recombinantes, que se preparan mediante aislamiento a partir de cultivos de celulas o de materiales sobrenadantes de cultivos de celulas.
Para la investigacion de las repercusiones de estos pegamentos tisulares mejorados sobre la evitacion o la disminucion de adherencias postoperatorias de tejidos, por ejemplo se preparo un pegamento tisular mejorado, que tiene la siguiente composicion:
un componente de fibrinogeno que contiene:
90 mg/ml de un concentrado de fibrinogeno,
100 mmol/l de NaCl,
20 mmol/l de citrato de Na3 x 2 H2O,
237 mmol/l de L-arginina x HCl y
80 mmol/l de acido £-aminocaproico o 1.000 KUI/ml de aprotinina
un componente del factor XIII que contiene:
120 U/ml de un concentrado del factor XIII,
10 mmol/l de citrato de Na3 x 2 H2O,
50 m/Mol/l de L-histidina
un componente de trombina que contiene:
1.500 UI/ml de un concentrado de trombina,
150 mmol/l de NaCl,
40 mmol/l de CaCl2,
110 mmol/l de manitol,
5 mmol/l de L-histidina.
El valor del pH despues de la mezcladura de los componentes para dar el pegamento tisular fue de aproximadamente 7,4.
La utilizacion de este pegamento tisular en el caso de operaciones quirurgicas se describe en lo sucesivo a modo de ejemplo:
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Ejemplo 1: Evitacion de adherencias al cuerno uterino.
En 12 conejas hembras se hicieron unas incisiones longitudinales en los cuernos uterinos mediando anestesia, despues de haber abierto la cavidad abdominal. Las incisiones se cerraron otra vez con un material quirurgico de sutura. En cada caso seis conejas fueron asignadas a los dos siguientes conjuntos de tratamiento: 1. ningun tratamiento, 2. Un tratamiento con un pegamento tisular mejorado. Las heridas del 2° conjunto se cubrieron en cada caso completamente con un pegamento tisular. Despues de haber cerrado la cavidad abdominal, los animales pudieron despertarse otra vez. Despues de siete dfas, las conejas fueron sacrificadas eutanasicamente y las adherencias de los uteros con el tejido circundante fueron valoradas. Se excluyeron de la evaluacion las adherencias de las dos incisiones una con otra. Los resultados de la investigacion se representan en la Tabla 1.
Los animales no tratados mostraron adherencias en un 63,6 % de todos los casos. Se observo una reduccion manifiesta de las adherencias en el conjunto tratado con un pegamento tisular mejorado. En el presente caso, la frecuencia de las adherencias se situaba solamente en un 11,1 %.
Tabla 1: Adherencias del utero con el tejido circundante despues del tratamiento con pegamentos tisulares
1. Ningun tratamiento 2. Pegamento tisular mejorado
Frecuencia de las adherencias
63,6 % 11,1 %
Ejemplo 2: Evitacion de adherencias al cuerno uterino
En este experimento se comparo el pegamento tisular mejorado con un pegamento comercial (Beriplast® P) y con ningun tratamiento en total en 36 conejos. Correspondientemente al metodo descrito en el Ejemplo 1, se formaron tres conjuntos con en cada caso 12 animales, en cuyos casos, por cada animal, se trato un cuerno uterino tal como sigue: 1. ningun tratamiento, 2. Beriplast® P, 3. pegamento tisular mejorado. La frecuencia y la extension de las adherencias se valoraron el dfa 7. Los resultados se recopilado en la Tabla 2.
Todos los animales en el conjunto, que no recibieron ningun tratamiento con un pegamento tisular, mostraron adherencias (100 %). Los conejos tratados con Beriplast® P teman una frecuencia de adherencias manifiestamente mas pequena (75 %). La frecuencia mas pequena de adherencias se observo en el conjunto de animales, que fueron tratados con un pegamento tisular mejorado. La extension de las adherencias (longitud en cm) proporciono unos hallazgos similares.
Tabla 2: Adherencia del utero con el tejido circundante despues del tratamiento con pegamentos de fibrina
1. Ningun tratamiento 2. Beriplast® P 3. Pegamento tisular mejorado
Frecuencia de las adherencias (%)
100 % 75 % 50 %
Longitud de las adherencias (cm)
1,52 1,03 0,67
Ejemplo 3: Evitacion de adherencias al cuerno uterino.
En otro experimento se compararon unos pegamentos tisulares mejorados con un pegamento comercial (Beriplast® P) asf como con un testigo no tratado. Correspondientemente al metodo descrito en el Ejemplo 2, se formaron varios conjuntos con en cada caso 12 animales, utilizandose por cada animal solo un cuerno uterino. Los animales se trataron tal como sigue:
1. Ningun tratamiento
2. Beriplast® P
3. Un pegamento tisular mejorado
4. Un pegamento tisular mejorado (con aprotinina en lugar de EACA)
5. Un pegamento tisular mejorado con un contenido reducido de plasminogeno
La frecuencia y la extension de las adherencias se valoraron en el dfa 7. La Tabla 3 muestra los resultados del estudio.
Aproximadamente dos tercios de los animales, que no recibieron ningun tratamiento con un pegamento tisular, mostraron adherencias (66,7 %). Se observo una frecuencia manifiestamente mas pequena de adherencias o respectivamente la frecuencia mas pequena de adherencias en el conjunto de animales, que fueron tratados con unos pegamentos tisulares mejorados. La extension de las adherencias (la longitud en cm) proporciono unos hallazgos similares.
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Tabla 3: Adherencias del utero con el tejido circundante despues del tratamiento con diferentes pegamentos de fibrina (valores promedios para n = 12 animales) _____________________________________________
1. Testigo no tratado 2. Beriplast® P 3. Pegamento tisular mejorado 4. Pegamento tisular mejorado (con aprotinina en lugar de EACA) 5. Pegamento tisular mejorado con un contenido reducido de plasminogeno
Frecuencia de las adherencias (%)
66,7 % 41,7 % 33,3 % 16,7 % 0 %
Longitud de las adherencias (cm)_________
0,59 0,19 0,26 0,13 0
Ejemplo 4: Evitacion de adherencias al cuerno uterino.
En este experimento, correspondientemente al metodo descrito en el Ejemplo 1, se formaron varios conjuntos con en cada caso 8 animales, en cuyo caso se operaron ambos cuernos uterinos. Se emplearon unos pegamentos tisulares mejorados con un conjunto testigo sin ningun tratamiento en 16 cuernos uterinos por conjunto. Se compararon los siguientes conjuntos de tratamiento:
1. Ningun tratamiento
2. Pegamento tisular mejorado con un contenido reducido de plasminogeno
3. Pegamento tisular mejorado con un contenido de plasminogeno que habfa sido reducido al principio y aumentado otra vez antes del uso
Se evaluaron solamente los cuernos uterinos, que no se adhirieron a la incision del otro cuerno uterino. Los resultados de esta serie de ensayos (vease la Tabla 4) ponen de manifiesto, que el empobrecimiento en cuanto a plasminogeno puede mejorar aun mas las propiedades antiadhesivas de un pegamento de fibrina.
Tabla 4: Evitacion de adherencias al cuerno uterino despues del tratamiento con pegamentos tisulares (valores promedios)__________________________________________________________________________
1. Ningun tratamiento 2. Pegamento tisular mejorado con un contenido reducido de plasminogeno 3. Pegamento tisular mejorado despues de una reduccion del contenido de plasminogeno y del aumento de plasminogeno
Frecuencia de las adherencias (%)
68,8 % 15,4 % 46,2 %
Longitud de las adherencias (cm)
0,53 0,07 0,32
Ejemplo 5: Evitacion de adherencias despues de una reseccion del hgado.
14 conejos fueron anestesiados y se puso al descubierto el hngado despues de haber abierto la cavidad abdominal. De un lobulo del hngado se resecciono un trozo de aproximadamente 3,5 g, resultando una herida de aproximadamente 4 cm2. Para la hemostasia, la herida se cubrio completamente con un pegamento tisular, recibiendo siete conejos en cada caso Beriplast® P o un pegamento tisular mejorado. El numero de los animales con una hemostasia completa se determino en el transcurso de cinco minutos. Despues de esto, se cerro otra vez la cavidad abdominal y se concluyo la anestesia. Despues de siete dfas, los animales fueron sacrificados eutanasicamente y se valoraron las adherencias del hngado con el tejido colindante.
La Tabla 5 muestra que el numero de las adherencias en el conjunto, que habfa sido tratado con un pegamento tisular mejorado, era manifiestamente mas pequeno que en el conjunto que habfa sido tratado con Beriplast® P. Todos los animales presentaron una hemostasia completa.
Tabla 5: Hemostasia y adherencias del hgado con el tejido circundante despues del tratamiento con pegamentos tisulares__________________________________________________________________________
1. Beriplast® P 2. Pegamento tisular mejorado
Numero de animales con adherencias
5/7 (71,4%) 2/7 (28,6 %)
Numero de animales con una hemostasia completa
7/7 (100%) 7/7 (100%)

Claims (16)

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    15
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    REIVINDICACIONES
    1. Un pegamento tisular que contiene
    - un preparado estabilizado de fibrinogeno, que es almacenable en el estado Kquido y/o congelado, al que se le ha anadido una sustancia caotropica, y
    - un preparado de trombina
    para la utilizacion en el caso de la disminucion o evitacion de adherencias postoperatorias de tejidos.
  2. 2. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 1, caracterizado por que el comprende adicionalmente un preparado que contiene el factor XIII de coagulacion sangumea, el cual tambien puede ser mezclado con el preparado de fibrinogeno.
  3. 3. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 y 2, caracterizado por que el contiene un agente antifibrinolttico.
  4. 4. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que el contiene el acido £-amino- caproico como agente antifibrinolttico.
  5. 5. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que el contiene el acido p-amino- metil-benzoico como agente antifibrinolttico.
  6. 6. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 3, caracterizado por que el contiene aprotinina como agente antifibrinolttico.
  7. 7. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 1-6, caracterizado por que el contenido de plasminogeno del componente de fibrinogeno se disminuyo mediante una cromatograffa de inmunoafinidad por medio de anticuerpos acoplados o mediante una cromatograffa de afinidad por medio de un soporte que contiene grupos amino.
  8. 8. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 1-7, caracterizado por que el componente de fibrinogeno tiene un contenido reducido de plasminogeno, estando situada la relacion del plasminogeno al fibrinogeno en < 1,8 x 10-4 (p/p).
  9. 9. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 2 hasta 8, caracterizado por que al preparado que contiene el factor XIII se le han anadido
    - una sal fisiologicamente compatible de un acido di-, tri- o tetracarboxflico organico, en particular el acido dtrico, y
    - eventualmente otros agentes estabilizadores y/o unas sustancias tamponadoras para el factor XIII.
  10. 10. El pegamento tisular de acuerdo con la reivindicacion 9, caracterizado por que al preparado que contiene el factor XIII se le han anadido como otros agentes estabilizadores
    - un mono- o disacarido o un alcohol de azucar y/o
    - un aminoacido escogido entre el conjunto que se compone de glicina, glicil-glicina, alanina, cistema, histidina, glutamina o una sal fisiologicamente compatible del acido glutamico o aspartico y/o
    - un agente reductor o un agente que impide una oxidacion y/o
    - una sustancia tensioactiva.
  11. 11. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 10, caracterizado por que al preparado de fibrinogeno se le han anadido una o varias sustancias caotropicas escogidas entre el conjunto que se compone de arginina, guanidina, citrulina, urea o sus derivados, o bien sus mezclas.
  12. 12. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 11, caracterizado por que al preparado de fibrinogeno se le han anadido adicionalmente como agentes estabilizadores
    - una sal inorganica o
    - una o varias sales fisiologicamente compatibles de acidos carboxflicos organicos, en particular del acido cftrico o del acido lactico, o
    - uno o varios aminoacidos o
    - un mono- o disacarido o
    - un alcohol de azucar
    o una de sus mezclas.
  13. 13. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 12, caracterizado por que se emplea un preparado de trombina que es estable en el estado Kquido o congelado, el cual puede contener como agentes estabilizadores, junto a una sal de calcio soluble y cloruro de sodio,
    5 - una sustancia tamponadora
    - un azucar o un alcohol de azucar y/o un aminoacido y/o
    - una sal de un acido mono- o policarboxflico o
    - una sal de un acido mono- o poli(hidroxicarboxflico) o unas mezclas de los mencionados agentes estabilizadores.
    10
  14. 14. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 13, caracterizado por que el preparado de trombina contiene como agente estabilizador un inhibidor que se fija de manera no covalente.
  15. 15. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 14, caracterizado por que el contiene un 15 preparado de trombina, que habfa sido purificado mediante una cromatograffa de interaccion hidrofoba y/o una
    cromatograffa de intercambio de cationes.
  16. 16. El pegamento tisular de acuerdo con las reivindicaciones 1 hasta 15, caracterizado por que el o sus componentes fueron sometidos a uno o varios procedimientos para la desactivacion o eliminacion de virus.
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Families Citing this family (16)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE10025001A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Aventis Behring Gmbh Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften
WO2002030446A2 (en) * 2000-10-13 2002-04-18 Baxter International Inc. Reduction or prevention of post-surgical adhesion formation with fibrinogen
US9119901B2 (en) 2005-04-28 2015-09-01 Warsaw Orthopedic, Inc. Surface treatments for promoting selective tissue attachment to medical impants
US8414907B2 (en) 2005-04-28 2013-04-09 Warsaw Orthopedic, Inc. Coatings on medical implants to guide soft tissue healing
KR100785378B1 (ko) * 2005-09-05 2007-12-14 주식회사 바이오레인 다층구조의 유착방지제
GB0909136D0 (en) * 2009-05-28 2009-07-01 Profibrix Bv Dry powder composition
CA2761903C (en) 2009-05-28 2018-04-10 Profibrix B.V. Dry powder fibrin sealant
JP5808898B2 (ja) * 2009-09-29 2015-11-10 一般財団法人化学及血清療法研究所 組織癒着防止剤
ES2951828T3 (es) 2010-09-23 2023-10-25 Leading Biosciences Inc Administración de inhibidores de serina proteasa al estómago
WO2015148474A1 (en) 2014-03-25 2015-10-01 Leading BioSciences, Inc. Compositions for the treatment of autodigestion
US11033661B2 (en) 2015-03-12 2021-06-15 Adeka Corporation Anti-adhesion material and substitute biomembrane using decellularized tissue
CN113908281B (zh) 2016-01-11 2023-09-15 恒翼生物医药(上海)股份有限公司 用于治疗和预防粘连及肠梗阻的组合物和方法
WO2020121289A1 (en) 2018-12-12 2020-06-18 Omrix Biopharmaceuticals Ltd. Low concentrated protein compositions for preventing tissue adhesion
IL263679A (en) 2018-12-12 2019-03-31 Omrix Biopharmaceuticals Ltd Kits, methods, and compositions for preventing tissue adhesion
WO2021020576A1 (ja) 2019-08-01 2021-02-04 Ｋｍバイオロジクス株式会社 生体適合性高分子を用いた組織の線維化抑制剤
KR20250127571A (ko) * 2024-02-19 2025-08-26 서울대학교산학협력단 치료용 인자 전달을 위한 페인팅 가능한 하이드로겔 시스템 개발

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5318524A (en) * 1990-01-03 1994-06-07 Cryolife, Inc. Fibrin sealant delivery kit
SE9101853D0 (sv) * 1991-06-17 1991-06-17 Jonas Wadstroem Improved tissue ashesive
EP0602173B1 (en) * 1991-09-05 1999-05-26 Baxter International Inc. Topical fibrinogen complex
CN1091315A (zh) * 1992-10-08 1994-08-31 E·R·斯奎布父子公司 血纤维蛋白封闭剂组合物及其使用方法
US5290918A (en) * 1993-02-23 1994-03-01 Haemacure Biotech Inc. Process for the obtention of a biological adhesive made of concentrated coagulation factors by acidic precipitation
US5330974A (en) * 1993-03-01 1994-07-19 Fibratek, Inc. Therapeutic fibrinogen compositions
JPH0733799A (ja) * 1993-07-20 1995-02-03 Green Cross Corp:The 高比活性トロンビンおよびその製造方法
JP3867931B2 (ja) * 1993-11-08 2007-01-17 財団法人化学及血清療法研究所 液状フィブリノゲン製剤
ATE244584T1 (de) * 1995-01-16 2003-07-15 Baxter Int Selbsttragende flächengebilde aus vernetztem fibrin zur hemmung von postoperativen adhäsionen
JPH08333277A (ja) * 1995-06-05 1996-12-17 Hoechst Japan Ltd ヒト血液凝固第ｘｉｉｉ因子の安定化された水性液製剤
CZ318998A3 (cs) * 1996-04-04 1999-09-15 Baxter Aktiengesellschaft Hemostatická houba na bázi kolagenu, způsob její přípravy, kryt na ránu a kit k přípravě tohoto krytu
US6121232A (en) * 1997-01-31 2000-09-19 Omrix Biopharmaceuticals Sa Stabilized mixture comprising fibrinogen
AT406120B (de) * 1997-08-28 2000-02-25 Immuno Ag Gewebekleber
JPH11130682A (ja) * 1997-10-28 1999-05-18 Nihon Pharmaceutical Co Ltd 血液凝固第ｘｉｉｉ因子の熱安定化法
EP1037659A4 (en) * 1997-12-09 2005-02-09 Bristol Myers Squibb Co FIBRINOLYTIC INHIBITOR FOR SEALANT
DE19853033A1 (de) * 1998-11-18 2000-05-25 Centeon Pharma Gmbh Stabilisierte Proteinzubereitung für einen Gewebekleber
DE10025001A1 (de) * 2000-05-22 2001-11-29 Aventis Behring Gmbh Gewebekleber mit verbesserten anti-adhäsiven Eigenschaften

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