KR20010085973A - 담즙산 치환된 페닐 알케노일 구아니딘, 이의 제조 방법,의약제 또는 진단제로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는의약제 - Google Patents

담즙산 치환된 페닐 알케노일 구아니딘, 이의 제조 방법,의약제 또는 진단제로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는의약제 Download PDF

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랑한스요헨
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로버트 흐라이탁, 미쉘 베스트
아벤티스 파마 도이칠란트 게엠베하
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Abstract

본 발명은 치환된 페닐알케노일구아니딘, 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.
화학식 I의 화합물이 기술되어있다.
화학식 I
상기식에서,
라디칼은 본원에서 정의된 바와 같다.
또한, 상기 화합물의 생리학적으로 허용되는 염, 생리학적 기능성 유도체, 및 이의 제조 방법이 기술되어있다. 본 발명의 화합물은, 예를 들면 담석의 예방 또는 치료를 위한 약제로서 사용하기에 적합하다.

Description

담즙산 치환된 페닐 알케노일 구아니딘, 이의 제조 방법, 의약제 또는 진단제로서의 이의 용도, 및 이를 함유하는 의약제{Bile-acid substituted phenyl alkenoyl guanidines, method for the production thereof, use thereof as medicaments or diagnostic agents and medicaments that contain them}
본 발명은 치환된 페닐알케노일구아니딘 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.
다수의 인자는 별개로 하더라도, 담석의 형성은 필수적으로 담즙의 조성, 특히 콜레스테롤, 인지질 및 담즙 염의 농도 및 비율에 의해 결정된다. 콜레스테롤 담석의 형성에 필요한 조건은 콜레스테롤중에 과포화된 담즙의 존재이다[참조 문헌: Carey, M.C. and Small, D.M. (1978) The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61: 998-1026].
지금까지, 담석은 주로 외과수술에 의해서 제거되어 왔기 때문에, 담석 용해 및 담석 형성의 예방을 위한 의약이 치료학상으로 절실히 요구되어 왔다.
본 발명의 목적은 기본적으로, 담즙이 콜레스테롤에 의해 과포화되는 것을 방지하거나, 과포화된 담즙으로 부터 콜레스테롤 결정이 형성되는 것을 지연시킴으로써 담석의 형성을 예방할 수 있는데 이용가능한 화합물을 제조하는데 있다.
본 발명은 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체에 관한 것이다.
상기식에서,
T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
z는이고;
R(A), R(B), R(C), R(D)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, -(C1-C8)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, 벤질, NHR(7), NR(7)R(8), O-(C3-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
R(7), R(8)은 서로 독립적으로 수소, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있거나,
R(7), R(8)은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄를 형성하고;
R(9), R(10)은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고;
x는 0, 1 또는 2이고;
y는 0, 1 또는 2이고;
R(E), R(F)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
R(1), R(2), R(3)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, -(C1-C8)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C=O)-N=C(NH2)2, -(SO0-2)-(C1-C8)-알킬, -(SO2)-NR(7)R(8), -O-(C0-C8)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C8)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 -(C0-C8)-알킬렌-NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
L은 -O-, -NR(47)-, -(C1-C8)-알킬렌, -(C1-C8)-알케닐렌-, -(C1-C8)-알키닐렌-, -COO-, -CO-NR(47)-, -SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-O-, -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-CH2-CH2-CO-NR(48)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 NR(48)-SO2-(CH2)n-O-이고;
R(47)은 수소, (C1-C8)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
R(48)은 수소, (C1-C8)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
n은 1 내지 8이고;
R(40) 내지 R(45)는 서로 독립적으로 수소, -OR(50), -SR(50), NHR(50), -NR(50)2, -O-(CO)-R(50), -S-(CO)-R(50), -NH-(CO)-R(50), -O-PO-(OR(50))-OR(50),-O-(SO2)-OR(50), -R(50), 또는 L에 대한 결합이거나, R(40) 및 R(41), R(42) 및 R(43), R(44) 및 R(45)은 각각의 경우에 함께 카보닐 그룹의 산소를 형성하고, 단, 라디칼 R(40) 내지 R(45)중 하나는 항상 L에 대한 결합을 의미하고;
K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(46)CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이고;
R(46)은 수소, C1-C4-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 -HO2CCH2CH2-이고;
R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다.
하기의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체가 바람직하다:
화학식 I
상기식에서,
T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
L-z는이고;
R(E)는 수소, F, Cl, CN, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-알케닐, O-(C3-C6)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
R(9), R(10)은 서로 독립적으로 수소, CH3또는 CF3이고;
R(1), R(2), R(3)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, -SO2-(C1-C4)-알킬, -SO2-N((C1-C4)-알킬)2, -SO2-NH(C1-C4)-알킬, -SO2-NH2, -SO2-(C1-C4)-알킬, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C4)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3,메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
L은 -O-, -NR(47)-, -(C1-C4)-알킬렌-, -(C1-C4)-알케닐렌-, -(C1-C4)-알키닐렌-, -COO-, -CO-NR(47)-, SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-이고;
R(47)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
R(48)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4이고;
R(41), R(42), R(45)는 서로 독립적으로 수소, -OR(50), NHR(50), -NR(50)2, -O-(CO)-R(50) 또는 -NH-(CO)-R(50)이고;
R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이다.
하기의 화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다:
화학식 I
상기식에서,
T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
L-z는이고;
R(E)는 수소, F, Cl, CN, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, CF3, -OCF3이고;
R(1), R(2)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, SO2-CH3-, SO2-NH2-, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C4)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
R(3)은 수소이고,
L은 -O-, -NR(47)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C≡C)-, -COO-, -CO-NR(47)-, SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-이고;
R(47)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
R(48)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
n은 1 내지 4이고;
R(41)은 수소 또는 -OH 이고;
K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이고;
R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다.
화학식 I의 매우 특히 바람직한 화합물은 화학식 Ia의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염이다.
상기식에서,
T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
L-z는이고;
L은 -C≡C- 또는 -NH-CH2-CH2-O- 이고;
R(E)는 수소 또는 -(C1-C4)-알킬이고;
R(1), R(2)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, -SO2-CH3, -(C1-C4)-알킬 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
상기 화학식에서 "*"은 화학식 I의 페닐 환에 대한 T1 또는 T2의 결합 지점을 표시한다.
화학식 I의 화합물이 하나 이상의 비대칭 중심점을 갖는 경우, 이들은 S 또는 R 배위를 가질 수 있다. 당해 화합물은 광학적 이성체, 디아스테레오머, 라세메이트 또는 이의 혼합물로서 존재할 수 있다.
화학식 I의 화합물의 이중 결합의 기하학적 형태는 E 또는 Z일 수 있다. 당해 화합물은 이중 결합 이성체로서의 혼합물로 존재할 수 있다.
"여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다"는 표현은 퍼플루오르화 알킬 라디칼을 포함한다.
상기 알킬 라디칼은 직쇄 또는 측쇄일 수 있다.
약제학적으로 허용되는 염은 비교적 높은 수중 용해도를 갖기 때문에, 출발 화합물 또는 기본 화합물에 비해 의약용으로 사용하기에 특히 적합하다. 이들 염은 약제학적으로 허용되는 음이온 또는 양이온을 가져야 한다. 본 발명에 따른 화합물의 적합한 약제학적으로 허용되는 산 부가염은 무기산(예: 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 설폰산 및 황산) 및 유기산(예: 아세트산, 벤젠-설폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄설폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소에티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄설폰산, 석신산, p-톨루엔설폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산)의 염이다. 염소산 염이 의약용으로 사용하기에 특히 바람직하다. 적합한 약제학적으로 허용되는 염기성 염은 암모늄 염, 알칼리 금속 염(예: 나트륨 염 및 칼륨 염) 및 알칼리 토금속 염(예: 마그네슘 염 및 칼슘염)이다.
약제학적으로 허용되지 않는 음이온과의 염은, 약제학적으로 허용되는 염을 제조 또는 정제하고/하거나 비치료(예: 시험관내)용으로 사용하기 위한 유용한 중간체로서 본 발명의 범위에 포함된다.
본원에 사용된 용어 "생리학적 기능성 유도체"는 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 생리학적으로 허용되는 유도체, 예를 들어, 포유동물(예: 사람)에게 투여하는 경우 화학식 I의 화합물 또는 이의 활성 대사산물을 직접 또는 간접적으로 형성할 수 있는 에스테르를 나타낸다.
또한, 생리학적 기능성 유도체는 본 발명에 따르는 화합물의 프로드럭(prodrug)을 포함한다. 이러한 프로드럭은 생체내에서 대사되어 본 발명에 따르는 화합물을 제공할 수 있다. 이들 프로드럭은 그 자체가 활성형이거나 비활성형일 수 있다.
또한, 본 발명에 따르는 화합물은 다양한 다형태, 예를 들어 비결정성 및 결정성 다형태로 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 화합물의 모든 다형태는 본 발명의 범위에 포함되며, 본 발명의 또 다른 양태이다.
이하 "화학식 I의 화합물(들)"에 관한 모든 언급은 상기된 바와 같은 화학식 I의 화합물(들) 및 본원에 기재된 바와 같은 이(들)의 염, 용매화물 및 생리학적 기능성 유도체를 지칭하는 것이다.
목적하는 생물학적 효과를 달성하는 데 필요한 화학식 I의 화합물의 양은 수 많은 요인, 예를 들면, 선택된 특정 화합물, 목적하는 용도, 투여 방법 및 환자의임상 상태에 따라 달라진다.
일반적으로, 1일 투여량은 0.1mg 내지 100mg(전형적으로, 0.1mg 내지 50mg)/1일/체중(kg), 예를 들어 0.1 내지 10mg/kg/일이다. 정제 또는 캡슐제는, 예를 들면, 0.01 내지 100mg, 전형적으로 0.02 내지 50mg을 함유할 수 있다. 약제학적으로 허용되는 염의 경우에 있어서, 위에서 언급한 중량 데이타는 염으로부터 유도된 아미노프로판올 이온의 중량에 대한 것이다. 상기한 상태의 예방 또는 치료를 위해, 화학식 I의 화합물은 화합물 그자체로 사용될 수 있지만, 바람직하게는 허용되는 부형제와 함께 약제학적 조성물의 형태로 존재한다. 부형제는 당해 조성물의 다른 성분과 상용성이고 환자의 건강에 해롭지 않다는 의미에서 당연히 허용가능해야 한다. 부형제는 고체 또는 액체 또는 이들 둘 다일 수 있으며, 바람직하게는 단위 용량, 예를 들면, 활성 화합물 0.05중량% 내지 95중량%를 함유할 수 있는 정제로서 당해 화합물과 함께 제형화된다. 또한, 화학식 I의 또 다른 화합물을 포함하여, 또 다른 약제학적 활성 물질이 존재할 수 있다. 본 발명에 따르는 약제학적 조성물은, 활성 성분을 약리학적으로 허용되는 부형제 및/또는 보조제와 혼합하는 단계를 필수적으로 포함하는 공지된 약제학적 방법에 의해 제조될 수 있다.
본 발명에 따르는 약제학적 조성물은 구강 및 경구(예: 설하) 투여에 적합하지만, 가장 적합한 투여 방법은 각각의 경우에 치료하고자 하는 상태의 특성 및 중증도, 및 각 경우에 사용되는 화학식 I의 화합물의 유형에 따라 달라진다. 피복된 제형 및 피복된 서방성 제형도 또한 본 발명의 범위에 포함된다. 산-내성 및 장용성 제형이 바람직하다. 적합한 장용 피복물에는 셀룰로즈 아세테이트 프탈레이트,폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 하이드록시프로필메틸셀룰로즈 프탈레이트, 및 메타크릴산과 메틸 메타크릴레이트의 음이온성 중합체 등이 있다.
경구 투여에 적합한 약제학적 화합물은 개별 단위로, 예를 들면 각각의 경우에 화학식 I의 화합물의 특정량을 함유하는 캡슐제, 카셰제, 로젠지제 또는 정제로서, 산제 또는 과립제로서, 수성 또는 비수성 액 형태의 액제 또는 현탁제로서, 또는 수중유 또는 유중수 유제로서 존재할 수 있다. 이미 언급된 바와 같이, 이들 조성물은 활성 화합물과 부형제(이는 하나 이상의 추가 성분으로 이루어질 수 있다)를 서로 접촉시키는 단계를 포함하는 적절한 약제학적 방법에 의해 제조된다. 일반적으로, 당해 조성물은 활성 화합물을 액체 및/또는 미분된 고체 부형제와 균일하게 및 균질하게 혼합하여 제조하며, 이 후 경우에 따라 생성물을 성형시킨다. 예를 들면, 정제는 화합물의 분말 또는 과립을 경우에 따라 하나 이상의 추가 성분과 함께 압축 또는 성형화하여 제조할 수 있다. 압축된 정제는, 자유-유동 형태(예: 분말 또는 과립)로서 경우에 따라 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및/또는 (다수의) 계면활성제/분산제와 혼합된 화합물을 적당한 기계에서 정제화시킴으로써 제조될 수 있다. 성형된 정제는 적당한 기계에서 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말상 화합물을 성형화함으써 제조될 수 있다.
경구(설하) 투여에 적합한 약제학적 조성물에는 화학식 I의 화합물을 향미제, 통상적으로 슈크로즈 및 아라비아 고무 또는 트라가칸트와 함께 포함하는 로젠지제, 및 당해 화합물을 불활성 염기, 예를 들면, 젤라틴과 글리세롤 또는 슈크로즈와 아라비아 고무중에 포함하는 향정이 포함된다.
또한, 본 발명은, 화학식 II의 화합물을 당업자에게 공지된 방법으로 화합물 A-L-z와 반응시키고, GA를 제거하고, 화학식 I의 화합물을 수득하는 단계를 포함하여, 화학식 I의 화합물을 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기식에서,
T(1), T2, R(1), R(2) 및 R(3)은 전술한 바와 같은 의미를 갖고,
G는 L-z에 의해 치환될 수 있는 작용기이다.
화학식 II의 화합물의 작용기 G는, 예를 들면 브롬 또는 요오드를 의미할 수 있다. Pd(0) 촉매화를 이용하여, 공지된 방법으로 목적하는 C-C 결합을 연결시킬 수 있다.
화학식 III의 아세틸렌 담즙산 유도체는 적당한 담즙산 케톤으로 부터 제조될 수 있다. 이를 위하여, 리튬 아세틸리드를 케토 담즙산에 공지된 방법(미국 특허 제5,641,767호)과 유사하게 가할 수 있다.
화학식 I의 화합물 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체는 담즙 조성물에 대해 유익한 영향을 준다는 점에서 구분되고, 담즙이 콜레스테롤로 과포화되는 것을 방지하거나 과포화된 담즙으로 부터 콜레스테롤 결정이 형성되는 것을 지연시킴으로써 담석의 형성을 예방한다. 당해 화합물은 그 자체로 또는 지질-강하성 활성 화합물과 배합되어 사용될 수 있다. 당해 화합물은 담석의 예방 및 치료에 특히 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 간담즙성 시스템 속으로 도입되므로, 이들 조직에서 작용할 수 있다. 따라서, 담낭으로 부터의 물 흡수는, 담낭 상피의제3 아유형의 정단 NHE 안티포트(antiport)를 억제함으로써 억제되고, 이로써 담즙이 희석된다.
본 발명에 따른 화합물의 생물학적 시험을 나트륨/양성자 교환체 제3 아유형의 억제를 측정하는 방법으로 수행한다.
1. 시험 기술
사람 NHE-3 단백질(LAP1 세포주에서 발현됨)의 억제에 대한 IC50값을 측정하기 위하여, 산성화 후 세포내 pH(pHi)의 회복을 측정하는데, 이는 중탄산염-부재 조건하에서도 작용성 NHE에서 개시된다. 이를 위하여, pH-민감성 형광성 염료 BCECF(Calbiochem, 전구체 BCECF-AM이 사용됨)를 사용하여, pHi를 측정한다. 먼저, 세포에 BCECF를 충전시킨다. BCECF 형광성을 여기 파장 505nm 및 440nm 및 방출 파장 535nm에서 형광 비 분광계(제조원: 미국 뉴저지주 사우쓰 브룬스위크에 소재하는 Photon Technology International)를 사용하여 측정하고, 교정 곡선을 이용하여 pHi로 전환한다. 세포를 BCECF로 충전시키는 동안에 NH4Cl 완충액(pH 7.4)에서 배양한다(NH4Cl 완충액: 115mM NaCl, 20mM NH4Cl, 5mM KCl, 1mM CaCl22, 1mM MgSO4, 20mM Hepes, 5mM 글루코즈, 1mg/ml BSA; pH 7.4는 1M NaOH를 사용하여 확립한다). NH4Cl 완충액에서 배양된 세포의 분액 25㎕에 NH4Cl-부재 완충액 975㎕를 가하여, 세포내 산성화를 유도한다. 이 후, pH 회복 속도를 3분간 측정한다. 시험된 물질의 억제능을 계산하기 위해, 먼저 완충액 중의 세포를, pH가 완전히 회복되었는지 또는 pH가 전혀 회복되지 않았는지에 대해 조사한다. 완전히 pH가 회복된 경우(100%), 세포를 Na+-함유 완충액(133.8mM NaCl, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM Na2HPO4, 0.23mM NaH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 글루코즈; pH 7.0을 1M NaOH를 사용하여 확립한다)중에 배양한다. 0% 값이 측정된 경우, 세포를 Na+-부재 완충액(133.8mM 콜린 클로라이드, 4.7mM KCl, 1.25mM CaCl2, 1.25mM MgCl2, 0.97mM K2HPO4, 0.23mM KH2PO4, 5mM Hepes, 5mM 글루코즈; pH 7.0을 1M NaOH를 사용하여 확립한다)에서 배양한다. 시험될 물질을 Na+-함유 완충액에서 제조한다. 당해 물질의 각각의 시험 농도에서 세포내 pH의 회복을 최대 회복%로서 나타낸다. 각각의 물질의 IC50값을, 프로그램 SigmaPlot (버젼 3.0, Jandel Scientific, USA)를 이용하여 pH 회복 값의 %로 부터 계산한다.
결과:
실시예 1: IC50= 1.7μM/l
후술하는 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명하기 위한 것이지, 본 발명을 실시예에 기술된 생성물 및 태양으로 제한하고자 하는 것은 아니다.
약어 목록
MeOH: 메탄올
LAH: 리튬 알루미늄 하이드라이드
DMF: N,N-디메틸포름아미드
EI: 전자 충돌
CI: 화학적 이온화
RT: 실온
EA: 에틸 아세테이트(EtOAc)
mp: 융점
HEP: n-헵탄
DME: 디메톡시에탄
ES: 전자 스프레이
FAB: 급속 원자 포격(fast atom bombardment)
CH2Cl2: 디클로로메탄
THF: 테트라하이드로푸란
eq: 당량
아릴 할라이드와 치환된 말단 아세틸렌을 커플링하기 위한 일반적인 방법:
아릴 할라이드(1eq)를 보조 염기(4eq), 예를 들면 트리에틸아민, 및 Pd 촉매, 예를 들면 팔라듐 비스트리페닐포스피노디클로라이드(3mol%)와 함께 DMF중에 도입한다. 0.5 내지 3시간 동안에, 아세틸렌 유도체를 서서히 가하고, 필요한 경우, 상기 양의 촉매를 다시 가한다. 이러한 과정중에, 반응 온도는 RT를 초과하여 약 100℃에 도달한다; 통상적으로는 60℃이다. 에틸 아세테이트를 가하여 조 생성물을 침전시킨 후, 여과한다. 이어서, 아세톤중의 산을 가하면, 염의 형성이 이루어진다.
실시예 1
4-{3β[3,4-비스(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]-페난트렌-17-일}펜탄산 디아세테이트; 황색 고체, 융점: 250℃(분해), MS: M++ H(FAB)=880.
중간체 1 및 2의 제조
중간체 1: 3β-아세틸렌콜산
합성 경로
a) 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트
메틸 콜레이트 90g 및 디메틸아미노피리딘 3.0g을 피리딘 500ml중에 용해시키고, 당해 용액을 아세트산 무수물 500ml로 처리한 후, 실온에서 밤새 교반한다. 이를 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 건조시키고(MgSO4), 유기상을 증발시켜 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트 92g을 수득한다: MS: M++ Li(FAB) = 555.
b) 메틸 7,12-디아세틸콜레이트
아세트산 무수물을 5℃에서 메탄올 1.5ℓ에 서서히 적가한다. 15분 후, 메틸 3,7,12-트리아세틸콜레이트 92g을 가하고, 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이을 빙수에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출한다. 유기상을 1N Na2CO3용액으로 세척하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 증발시킨다. 조 생성물 85g이 수득된다: MS: M++ Li(FAB) = 513.
c) 메틸 3-케토-7,12-디아세틸콜레이트
메틸 7,12-디아세틸콜레이트 85g(168mmol), 피리디늄 클로로크로메이트 183.7g 및 분자 체(sieve) 175g을 디클로로메탄 2.5ℓ중에서 실온하에 2시간 동안 교반한다. 당해 혼합물을 디에틸 에테르 7ℓ중에 붓고, 당해 고체를 여과시킨다. 당해 용매를 증발시키고, 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시킨다. 플로리실(Florisil) 칼럼상에서 크로마토그래피를 수행한 후, 생성물 59.6g을 수득한다: MS: M++ Li(FAB) = 511.
d) 메틸 3β-아세틸렌-7,12-디아세틸콜레이트
아세틸렌을 아르곤하에서 25분간 -55℃에서 무수 테트라하이드로푸란 750ml에 통과시킨다. 헥산중의 15% n-부틸리튬 145ml를 상기 용액에 적가하고, 이를 10분간 교반한다. 이어서, 메틸 3-케토-7,12-디아세틸콜레이트 45g(89mmol)을 가하고 당해 혼합물을 1.5시간 동안 -40℃에서 교반한다. 후처리 후, 염화암모늄 포화 수용액을 가하고 당해 혼합물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한 후, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 증발시킨다. 잔사를 실리카 겔(n-헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 크로마토그래피한다. 생성물 35.3g이 수득된다: MS: M++ Li(FAB) = 537.
e) 3β-아세틸렌콜산
d)로 부터의 생성물 35.2g(66mol)을 메탄올 1ℓ중에 용해시키고, 2N 수산화나트륨 용액 300ml로 처리하고, 환류하에 25시간 동안 가열시킨다. 당해 용매를 증발시킨 후, 잔사를 물에 용해시키고, 당해 용액을 2N 염산을 사용하여 pH 2로 산성화시킨다. 침전물을 여과시키고 중성이 될 때까지 물로 세척한다. 잔사를 건조하여 생성물 14.6g을 수득한다: MS: M++ Li(FAB) = 439.
중간체 2: 1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니딘)]-4-브로모-벤젠 디하이드로클로라이드
합성 경로:
a) 표준 방법(예: LAH를 이용한 환원)에 따라 디메틸 4-브로모프탈레이트로 부터 4-브로모-1,2-프탈릴 알코올을 수득한다: 무색 오일, MS(Cl): M++ H = 217.
b) 표준 조건하에서, 예를 들면 Swern 산화에 의해 2a)로 부터 4-브로모-1,2-프탈알데하이드를 수득한다: 비결정형 고체, MS(Cl): M++ H = 213.
c) 트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 1 eq.를 헥산중의 n-부틸리튬 1 eq.로 0℃에서 탈보호시킨 후, 실온에서 4-브로모-1,2-프탈알데하이드 2b) 0.5eq.와 반응시켜 4-브로모-1,2-디[3-(에틸 E-메틸프로페노에이트)]벤젠을 수득한다. 디알데하이드의 반응 완료 후, 당해 혼합물을 물로 후처리하고, 톨루엔과 함께 진탕시켜 3회 추출한다. 합한 유기상을 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 당해 용매를 진공중에 제거하고, 잔류한 조 생성물을 EA/HEP 혼합물을 용리액으로서 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 분리한다: 무색 오일, MS(Cl): M++ H = 381.
d) 표준 방법(메탄올중의 수산화나트륨)에 따라 가수분해하여 2c)로 부터 4-브로모-1,2-디[3-(E-2-메틸프로펜산)]벤젠을 수득한다: 무색 비결정형 고체, MS(ES): M++ H = 325.
e) 일반적인 변형법에 따라 2d)로 부터 1,2-비스[3-(E-2-메틸프로펜산 구아니딘)]-4-브로모벤젠 디하이드로클로라이드를 수득한다: 무색 고체, 융점: 240℃, MS(FAB): M++ H = 407.
f) 60℃에서 2시간 동안 DMF에서 일반적인 방법에 따른 Pd(0) 커플링을 이용하여, 2e) 및 3β-아세틸렌콜산으로 부터 4-{3β-[3,4-비스(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜탄산 디아세테이트를 수득한다.
실시예 2
벤질 4-{3β-[3,4-비스(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노에이트; 황색 고체, 융점: 155℃, MS: M++ H(ES)=849.
벤질 3β-아세틸렌콜레이트를 이용하여, 실시예 1과 유사하게 합성한다.
실시예 3
벤질 4-{3β-[4-(3-구아니디노-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노에이트; 황색 고체, 융점: 189℃, MS: M++ H(FAB)=710.
4-브로모신남산 구아니디드 및 벤질 3β-아세틸렌콜레이트를 사용하여, 일반적인 방법에 따라 합성한다.
실시예 4
메틸 4-{3β-[4-(3-구아니디노-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노에이트; 황색 고체, 융점: 60℃, MS: M++ H(FAB)=718.
4-브로모신남산 구아니디드 및 벤질 3β-아세틸렌콜레이트를 사용하여, 일반적인 방법에 따라 유사하게 합성한다.
실시예 5
(4-{3β-[3,4-비스(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노일아미노)아세트산.
a) 메틸 [4-(3β-에티닐-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노일아미노]아세테이트
3β-아세틸렌콜산(중간체 1e) 530mg 및 트리에틸아민 510㎕을 THF 30ml중에 용해시키고, 에틸 클로로포르메이트 175㎕를 0℃에서 적가한다. 당해 혼합물을 15분간 0℃에서 교반한 후, DMF 10ml중의 글리신 메틸 에스테르 하이드로클로라이드 340mg의 용액을 적가하고, 당해 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반한다. 이를 EA 200ml로 희석시키고, 5% NaHSO4수용액 50ml로 각각 2회 세척한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 EA 100ml중에 용해시키고, Na2CO3포화 수용액 50ml로 각각 3회 세척한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. EA/MeOH(10:1) 및 EA를 순차적으로 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색의 발포체 280mg을 수득한다.
Rf(EA) = 0.37 MS(FAB): 518 (M+H)+
b) [4-{3β-에티닐-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일아미노]아세트산
메틸 [4-(3β-에티닐 -3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일아미노]아세테이트 270mg 및 1N NaOH 수용액 630㎕을 에탄올 5ml중에 용해시키고, 16시간 동안 실온에서 방치한다. 당해 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 NaH2PO4포화 수용액 50ml을 사용하여 용해시킨 후, 당해 혼합물을 EA 50ml로 각각 3회 추출한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. 비결정형 고체 230mg이 수득된다.
Rf(아세톤/물 10:1) = 0.25 MS(FAB): 502 (M+2Li)+
c) (4-{3β-[3,4-비스(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜타노일아미노)아세트산
[4-(3β-에티닐-3α,7α,12α-트리하이드록시-10β,13β-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜타노일아미노]아세트산 230mg 및 N-{3-[4-브로모-2-(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐]-2-메틸아크릴로일}구아니딘 183mg을 일반적인 방법에 따른 Pd(0) 커플링을 이용하여 3시간 동안 60℃에서 반응시킨다. 아세토니트릴/물 2:4 + 0.1% 아세트산 + 0.1% 아세트산암노늄을 사용하여 C18 LiChrosorb상에서 예비 HPLC를 수행한후, 비결정형 고체 70mg을 수득한다.
Rf(n-부탄올/빙초산/물 3:1:1) = 0.33 MS(ES): 816 (M+H)+
실시예 6
4-{3-[2-플루오로-4-(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜탄산
a) 부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸아크릴레이트
1-브로모-2-플루오로-4-요도벤젠 2g 및 디이소프로필에틸아민 1.1ml을 디메틸아세트아미드(무수물) 20ml중에 용해시키고, 5분간 약한 아르곤 기류를 당해 용액에 통과시킨다. 이어서, 부틸 아크릴레이트 1.4ml 및 2,6-디-t-부틸-4-메틸페놀 10mg을 가하고, 당해 혼합물을 100℃로 가열한다. 최종적으로, 디메틸아세트아미드 4ml를 아르곤 기류를 이용하여 추가로 탈기시키고, 트랜스-비스-(□-아세타토)비스[o-(디-o-톨릴포스피노)벤질]디팔라듐(Tetrahedron Lett. 1996, 37(36), 6535-6538)을 이속에 현탁시킨다. 당해 현탁액을 다른 반응물의 혼합물에 가하고, 90분간 140℃에서 교반한다. 이어서, 당해 혼합물을 EA 200ml으로 희석시키고, 물 100ml로 각각 2회 세척한 후, NaCl 포화 수용액 100ml로 1회 세척한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 건조시킨다. 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색 오일 230mg을 수득한다.
Rf(EA/HEP) = 0.27 MS(DCl): 315 (M+H)+
b) 부틸 3-{4-[17-(3-카복시-1-메틸프로필)-3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-일에티닐]-3-플루오로-페닐}-2-메틸아크릴레이트
비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 64mg, Cul 17mg, 트리에틸아민 0.5ml 및 부틸 3-(4-브로모-3-플루오로페닐)-2-메틸-아크릴레이트를 무수 DMF 10ml중에 용해시키고, 무수 DMF 10ml중의 3□-아세틸렌콜산 395mg 용액을 1시간 동안 적가한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 60℃에서 교반하고, 무수 DMF 10ml중의 3□-아세틸렌콜산 395mg의 용액을 60℃에서 다시 서서히 적가한다. 당해 혼합물을 추가로 2시간 동안 60℃에서 교반한 후, 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 클로라이드 64mg 및 Cul 17mg을 추가로 가하고, 혼합물을 다시 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 최종적으로, 추가로 3□-아세틸렌콜산 80mg을 가하고, 당해 혼합물을 2시간 동안 60℃에서 교반한다. 당해 용매를 진공중에 제거하고, 잔사를 5% NaHSO4수용액 100ml중에 용해시키고, 당해 혼합물을 EA 100ml로 각각 3회 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. EA/MeOH 5:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여, 왁스형 물질 90mg을 수득한다.
Rf(EA/MeOH 5:1) = 0.56 MS(FAB): 667 (M+H)+
c)4-{3-[2-플루오로-4-(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐에티닐]-3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜탄산
구아니딘 하이드로클로라이드 73mg 및 칼륨 t-부톡사이드 71mg을 무수 DMF 2ml 중에 용해시키고, 당해 용액을 30분간 실온에서 교반한다. 이 현탁액을 부틸 3-{4-[17-(3-카복시-1-메틸프로필)-3,7,12-트리하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-일에티닐]-3-플루오로페닐}-2-메틸-아크릴레이트 85mg중에 주입한 후, 당해 혼합물을 5시간 동안 100℃에서 교반한다. 냉각 후, 물 10ml를 가하고, 혼합물을 HCl 수용액을 사용하여 pH=4로 조정한 후, EA 10ml를 사용하여 각각 3회 추출한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. 아세톤/물 10:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 비결정형 고체 15.5mg을 수득한다.
Rf(아세톤/물 10:1) = 0.19 MS(ES): 652 (M+H)+
실시예 7
4-(3-{2-[2,6-디플루오로-4-(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페닐아미노]-에톡시}-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}펜탄산
a) 4-(7,12-디하이드록시-3-메탄설포닐옥시-10,13-디메틸헥사데카하이드로 사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산
콜산 100g을 피리딘 500ml중에 용해시키고, 메실 클로라이드 23.1ml를 30분간 0℃에서 적가한다. 당해 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 다음, 0℃에서물 3ℓ중의 H2SO4400ml 용액에 붓고, EA 750ml로 각각 4회 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 용매를 진공중에 제거한다. 잔사를 디이소프로필 에테르를 사용하여 결정화시키면, 117.1g이 수득된다: 융점: 121℃(분해).
Rf(EA/HEP/아세트산 5:5:1) = 0.31 MS(FAB): 487 (M+H)+
b) 메틸 4-[7,12-디하이드록시-3-(2-하이드록시에톡시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜타노에이트
4-(7,12-디하이드록시-3-메틴설포닐옥시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜탄산 116g 및 트리에틸아민 130ml을 글리콜 650ml중에 용해시키고, 당해 혼합물을 3시간 동안 100℃에서, 7.5시간 동안 115℃에서 교반한다. 당해 반응 혼합물을 물 3ℓ중의 H2SO4400ml 용액에 붓고, EA 750ml로 각각 7회 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. 중간체 INT가 수득된다.
아세틸 클로라이드 130ml를 0℃에서 메탄올 900ml에 적가한다. 이어서, 400ml중의 INT 용액을 가하고 당해 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한다. 이를 실온에서 60시간 동안 방치한 후, 물 2.6ℓ에 붓고, 디이소프로필 에테르(DIP) 500ml로 각각 8회 추출한다. 이어서, 유기상을 반포화된 NaHCO3수용액 600ml로 각각 6회 추가로 세척한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. EA를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 수지성 고체 32g을 수득한다.
Rf(EA) = 0.19 MS(FAB): 467 (M+H)+
c) 메틸 4-{3-[2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)에톡시]-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜타노에이트
4-[7,12-디하이드록시-3-(2-하이드록시에톡시)-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜타노에이트 1.5g, 트리페닐포스핀 950mg 및 프탈이미드 550mg을 THF 26ml중에서 45℃로 가온하고, 디에틸 아조디카복실레이트 1.14ml를 상기 온도에서 적가한다. 당해 반응 혼합물을 45℃에서 2시간 동안 교반한 후, 반농축된 NaHCO3수용액 200ml에 붓고, EA 200ml로 각각 3회 추출한다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. t-부틸 메틸 에테르(MTB)를 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 점성 오일 1.76g을 수득한다.
Rf(EA) = 0.60 MS(FAB): 602 (M+Li)+
d) 메틸 4-[3-(2-아미노에톡시-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜타노에이트
4-{3-(2-(1,3-디옥소-1,3-디하이드로이소인돌-2-일)에톡시]-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}-펜타노에이트 1.7g, 하이드라진 수화물(80%) 0.52ml를 메탄올 14ml중에 용해시키고, 당해 용액을 3시간 동안 환류시킨다. 이어서, 이를 40℃로 냉각시키고, 당해 반응 혼합물을 2N HCl 수용액 8.7ml로 처리한다. 이를 40℃에서 30분간 교반한 후, 휘발성 성분을 진공중에 제거한다. 아세톤/물 10:1을 사용하여 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 수지성 고체 540mg을 수득한다.
Rf(아세톤/물) = 0.06 MS(FAB): 466 (M+H)+
e) 4-[3-(2-아미노에톡시)-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]펜탄산
4-[3-(2-아미노에톡시)-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일]-펜타노에이트 3g 및 NaOH 310mg을 물 5ml 및 메탄올 30ml중에서 24시간 동안 실온에서 교반한다. 당해 용매를 진공중 제거하고, 잔사를 물 200ml로 용해시킨 후, HCl 수용액을 사용하여 pH를 7 내지 7.5로 조정한다. 당해 혼합물을 1시간 동안 교반한 다음, 생성물을 여과시킨다. 연황색 결정형 고체 1.6g이 수득된다(융점: 185 내지 195℃).
Rf(CH2Cl2/MeOH/아세트산/물 32:8:1:1)=0.18 MS(ES): 452 (M+H)+
f) 에틸 2-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴레이트
트리에틸 2-포스포노프로피오네이트 4.3ml을 무수 THF 30ml중에 용해시키고, 헥산중의 n-부틸리튬의 1.6N 용액을 0℃에서 적가한다. 혼합물을 실온에서 15분간 교반하고, 이어서, 무수 THF 8ml중의 3,4,5-트리플루오로벤즈알데하이드 3.2g의 용액을 적가한다. 당해 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 실온에서 16시간 동안 방치한다. 당해 반응 혼합물을 물 300ml로 희석시키고, Na2CO3포화 수용액 30ml를 가하고, 이를 EA 100ml로 각각 3회 추출한다. 이를 Na2SO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. EA/HEP 1:8을 사용하여, 실리카 겔상에서 크로마토그래피하여 무색의 결정 3.8g을 수득한다(융점: 54℃).
Rf(EA/HEP 1:8) = 0.35 MS(DCl): 245 (M+H)+
g) 에틸 3-(4-{2-[17-(3-카복시-1-메틸프로필)-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-3-일옥시]에틸아미노}-3,5-디플루오로페닐)-2-메타크릴레이트
4-[3-(2-아미노에톡시)-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일}-펜탄산 600mg, 에틸 2-메틸-3-(3,4,5-트리플루오로페닐)아크릴레이트 390mg 및 K2CO3828mg을 디메틸아세트아미드 10ml중에서 2.5시간 동안 130℃에서 교반한다. 냉각 후, 당해 반응 혼합물을 CH2Cl2400ml로 희석시키고, 5% NaHSO4수용액 400ml로 세척한다. 이를 MgSO4로 건조시키고, 당해 용매를 진공중에 제거한다. CH2Cl2/MeOH 10:1을 사용하여 실리카 겔상에 크로마토그래피하여 무색 오일 155mg을 수득한다.
Rf(CH2Cl2/MeOH 10:1)=0.27 MS(ES): 676 (M+H)+
i) 4-(3-{2-[2,6-디플루오로-4-(3-구아니디노-2-메틸-3-옥소프로페닐)페 닐-아미노]에톡시}-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로사이클로펜타[a]페난트렌-17-일)펜탄산
구아니딘 하이드로클로라이드 130mg 및 칼륨 t-부톡사이드 125mg을 무수 DMF 1ml중에서 30분간 실온에서 교반한다. 이어서, 무수 DMF 1ml중의 에틸 3-(4-{2-[17-(3-카복시-1-메틸프로필)-7,12-디하이드록시-10,13-디메틸헥사데카하이드로펜타[a]페난트렌-3-일옥시]에틸-아미노}-3,5-디플루오로페닐)-2-메타크릴레이트 150mg의 용액을 가하고, 110 내지 115℃에서 6시간 동안 교반한다. 이어서, 당해 반응 혼합물을 물 100ml에 붓고, HCl 수용액을 사용하여 pH=6으로 조정한 후, 당해 생성물을 여과시킨다. 이를 완전한 진공하에서 건조시켜, 비결정형 고체 8.0mg을수득한다.
Rf(CH2Cl2/MeOH/아세트산/물 32:8:1:1)=0.21 MS(ES): 689 (M+H)+

Claims (10)

  1. 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체.
    화학식 I
    상기식에서,
    T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
    z는이고;
    R(A), R(B), R(C), R(D)는 서로 독립적으로, 수소, F, Cl, Br, I, CN, OH, NH2, -(C1-C8)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C3-C8)-사이클로알킬, 페닐, 벤질, NHR(7), NR(7)R(8), O-(C3-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    R(7), R(8)은 서로 독립적으로 수소, -(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C3-C8)-사이클로알킬, (C3-C6)-알케닐, (C3-C8)-사이클로알킬, 페닐 또는 벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있거나,
    R(7), R(8)은 함께, 하나의 CH2그룹이 산소, 황, NH, N-CH3또는 N-벤질에 의해 치환될 수 있는 4개 또는 5개의 메틸렌 그룹의 쇄를 형성하고;
    R(9), R(10)은 서로 독립적으로 수소, (C1-C4)-알킬 또는 (C1-C4)-퍼플루오로알킬이고;
    x는 0, 1 또는 2이고;
    y는 0, 1 또는 2이고;
    R(E), R(F)는 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, (C1-C8)-알킬, O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], (C3-C8)-사이클로알킬, O-(C3-C6)-알케닐, O-(C3-C8)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고,이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    R(1), R(2), R(3)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, Br, I, CN, -(C1-C8)-알킬, -O-(C1-C8)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -(C=O)-N=C(NH2)2, -(SO0-2)-(C1-C8)-알킬, -(SO2)-NR(7)R(8), -O-(C0-C8)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C8)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 -(C0-C8)-알킬렌-NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    L은 -O-, -NR(47)-, -(C1-C8)-알킬렌, -(C1-C8)-알케닐렌-, -(C1-C8)-알키닐렌-, -COO-, -CO-NR(47)-, -SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O-, -O-CO-(CH2)n-O-, -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-CH2-CH2-CO-NR(48)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 NR(48)-SO2-(CH2)n-O-이고;
    R(47)은 수소, (C1-C8)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
    R(48)은 수소, (C1-C8)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 8이고;
    R(40) 내지 R(45)는 서로 독립적으로 수소, -OR(50), -SR(50), NHR(50), -NR(50)2, -O-(CO)-R(50), -S-(CO)-R(50), -NH-(CO)-R(50), -O-PO-(OR(50))-OR(50), -O-(SO2)-OR(50), -R(50), 또는 L에 대한 결합이거나, R(40) 및 R(41), R(42) 및 R(43), R(44) 및 R(45)은 각각의 경우에 함께 카보닐 그룹의 산소를 형성하고, 단, 라디칼 R(40) 내지 R(45)중 하나는 항상 L에 대한 결합을 의미하고;
    K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H, -HN-CHR(46)CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이고;
    R(46)은 수소, C1-C4-알킬, 벤질, -CH2-OH, H3CSCH2CH2-, HO2CCH2- 또는 -HO2CCH2CH2-이고;
    R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서,
    T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며,단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
    L-z는이고;
    R(E)는 수소, F, Cl, CN, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], (C3-C6)-사이클로알킬, (C3-C8)-알케닐, O-(C3-C6)-사이클로알킬, O-페닐 또는 O-벤질이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸, 메톡시 또는 NR(9)R(10)에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    R(9), R(10)은 서로 독립적으로 수소, CH3또는 CF3이고;
    R(1), R(2), R(3)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, -SO2-(C1-C4)-알킬, -SO2-N((C1-C4)-알킬)2, -SO2-NH(C1-C4)-알킬, -SO2-NH2, -SO2-(C1-C4)-알킬-(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C4)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    L은 -O-, -NR(47)-, -(C1-C4)-알킬렌-, -(C1-C4)-알케닐렌-, -(C1-C4)-알키닐렌-, -COO-, -CO-NR(47)-, SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-이고;
    R(47)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
    R(48)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4이고;
    R(41), R(42), R(45)는 서로 독립적으로 수소, -OR(50), NHR(50), -NR(50)2, -O-(CO)-R(50) 또는 -NH-(CO)-R(50)이고;
    R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)인, 화학식 I의 화합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 생리학적 기능성 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
    L-z는이고;
    R(E)는 수소, F, Cl, CN, (C1-C4)-알킬, (C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬, CF3, -OCF3이고;
    R(1), R(2)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, -SO2-CH3, -(C1-C4)-알킬, -O-(C1-C4)-알킬[여기서, 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다], -O-(C0-C4)-알킬렌페닐 또는 -(C0-C4)-알킬렌페닐이고, 이때 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    R(3)은 수소이고,
    L은 -O-, -NR(47)-, -CH2-CH2-, -CH=CH-, -(C≡C)-, -COO-, -CO-NR(47)-,SO2-NR(47)-, -O-(CH2)n-O-, -NR(47)-(CH2)n-O-, -NR(48)-CO-(CH2)n-O-, -CO-NR(48)-(CH2)n-O- 또는 -SO2-NR(48)-(CH2)n-O-이고;
    R(47)은 수소, (C1-C4)-알킬, R(48)-CO-, 페닐 또는 벤질이고;
    R(48)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질이고, 여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있고;
    n은 1 내지 4이고;
    R(41)은 수소 또는 -OH 이고;
    K는 -OR(50), -NHR(50), -NR(50)2, -HN-CH2-CH2-CO2H, -HN-CH2-CH2-SO3H, -NH-CH2-COOH, -N(CH3)CH2CO2H 또는 -OKa(여기서, Ka는 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속 이온 또는 4급 암모늄 이온을 포함하는 양이온이다)이고;
    R(50)은 수소, (C1-C4)-알킬, 페닐 또는 벤질(여기서, 페닐 핵은 F, Cl, CF3, 메틸 또는 메톡시에 의해 3회 이하로 치환될 수 있다)인, 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항 내지 제3항중의 어느 한 항에 있어서, 화학식 Ia의 구조를 갖는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염.
    화학식 Ia
    상기식에서,
    T1 및 T2는 서로 독립적으로또는 수소이며, 단 T1 및 T2가 동시에 수소는 아니고;
    L-z는이고;
    L은 -C≡C- 또는 -NH-CH2-CH2-O- 이고;
    R(E)는 수소 또는 -(C1-C4)-알킬이고;
    R(1), R(2)은 서로 독립적으로 수소, F, Cl, CN, -SO2-CH3, -(C1-C4)-알킬 또는 -O-(C1-C4)-알킬이고, 여기서 알킬 라디칼은 F에 의해 1회 이상 치환될 수 있다.
  5. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에서 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제.
  6. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에서 청구된 하나 이상의 화합물 및 하나 이상의 지질-강하 활성 화합물을 포함하는 약제.
  7. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 담석의 예방 또는 치료를 위한 의약제로서 사용하기 위한 화합물.
  8. 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에 있어서, 하나 이상의 추가적 지질-강하 활성 화합물과 배합된, 담석 치료를 위한 의약제로서의 화합물.
  9. 활성 화합물과 약제학적으로 적합한 부형제를 혼합하고, 당해 혼합물을 적당한 투여형으로 제형화시키는 것을 특징으로 하여, 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에서 청구된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제를 제조하는 방법.
  10. 담석의 예방 또는 치료용 의약제를 제조하기 위한 제1항 내지 제4항중의 어느 한 항에서 청구된 화합물의 용도.
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