JP2001520235A - エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル - Google Patents

エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル

Info

Publication number
JP2001520235A
JP2001520235A JP2000516987A JP2000516987A JP2001520235A JP 2001520235 A JP2001520235 A JP 2001520235A JP 2000516987 A JP2000516987 A JP 2000516987A JP 2000516987 A JP2000516987 A JP 2000516987A JP 2001520235 A JP2001520235 A JP 2001520235A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
carbons
alkyl
compound
formula
pharmaceutically acceptable
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000516987A
Other languages
English (en)
Inventor
クリストファー・ポール・ミラー
アイボ・ジルコフスキー
バック・ディン・トラン
Original Assignee
アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション filed Critical アメリカン・ホーム・プロダクツ・コーポレイション
Publication of JP2001520235A publication Critical patent/JP2001520235A/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/006—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J31/003
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A61P31/06—Antibacterial agents for tuberculosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
    • C07J41/0072—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the A ring of the steroid being aromatic
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J43/00—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C07J43/003—Normal steroids having a nitrogen-containing hetero ring spiro-condensed or not condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not condensed

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 本発明は、構造(Ｉ)を有する式(Ｉ)で示されるか、あるいはその医薬上許容される塩であるエストロゲンおよび抗エストロゲンを提供する。 【化１】 ［式中、Ｒは(II)、(III)、(IV)または(Ｖ)；Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または一緒になって５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基；Ｘはヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3；Ｗは(VI)、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアルコキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-ＳＯ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ；Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル；Ｚは(VII)、(VIII)、(IX)または(Ｘ)；Ｙは(XI)、(XII)または(XIII)；Ｒ4は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、またはベンゾイル；Ｑは水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7；Ｒ5は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または一緒になって５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基；ｎ＝４〜１２；およびｐ＝２〜６］

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、エストロゲン剤および抗エストロゲン剤として有用なエストラ-１,
３,５(１０)-トリエン-７α-チオエーテルを提供する。
【０００２】 （背景技術） この１０年間ぐらいの間に、エストロゲン活性を全く有しない新しい部類の抗
エストロゲン性物質が導入されてきた。その原型となる化合物は、１９８０年代
にＩＣＩにより報告された７α-置換ステロイド類である(ウェイクリング(Wakel
ing)およびボウラー(Bowler)、ジャーナル・オブ・ステロイド・バイオケミスト
リ(J. Steroid Biochem.),30:141-147(1988)；米国特許第4,659,516号)。それ以
来、純粋に抗エストロゲン活性を有すると言われるステロイド化合物がさらに報
告されてきた(WO 93/10741およびそこに含まれるいくつかの参考文献を参照)。 これらの化合物の潜在的な利点は、それらがタモキシフェン(ゼネカ・ファーマ シューティカルズ(Zeneca Pharmaceuticals)(ウィルミントン、デラウェア州)か
ら商品名ノヴァデックス(NovadexR)のクエン酸タモキシフェンとして発売されて
いる)などのいくつかの混合作用薬の残存作動性を欠いていることである。タモ キシフェンの残存作用薬活性は、子宮や骨などのいくつかの組織において有意で
あり得る。骨における活性が高く評価されるのに対し、子宮におけるエストロゲ
ン活性は長期にわたるタモキシフェン利用者に観察される子宮癌の危険性の増大
と関連しているかもしれない。ＩＣＩにより報告された純粋な抗エストロゲンは
、子宮に対して子宮向活性や増殖活性を全く示さず、おそらくエストロゲンに関
連する子宮癌の危険性を増大させないと思われる。さらに、タモキシフェンを用
いて長期にわたる治療を受けている女性はタモキシフェン抵抗性の腫瘍を発現す
る傾向にあることが詳細に報告されている。作用薬活性を全く有しない抗エスト
ロゲンの応用は、エストロゲン依存性腫瘍型からエストロゲンをより完全に撤退
させることにより、タモキシフェン抵抗性の腫瘍に対して明確に強い衝撃を与え
ることができると期待される(ウェイクリング(Wakeling)ら、ジャーナル・オブ ・モレキュラー・エンドクリノロジー(J. Mol. Endocr.),2:225-234(1989))。
【０００３】 エストラトリエンの７位における置換基は、エストロゲン受容体に対する良好
な親和性および良好な抗エストロゲン効力を示すために、α-立体化学を有しな ければならない(ウェイクリング(Wakeling)ら、上を参照)。７位で置換されたエ
ストラトリエンに対する今日までの(抗エストロゲンに関する)従来技術は、炭素
-炭素結合によりステロイド骨格に結合した側鎖に限定されてきた。７-チオプロ
ピオネートリンカーは、ウシ血清アルブミンに複合化させる目的で、文献に記載
されてきた。この化合物は、１,３,５(１０),６-エストラテトラエンにβ-メル カプトプロピオネートをラジカル付加させることにより合成された(クック(Cook
)ら、ライフ・サイエンス(Life Sci.)(1974),14(6),1075-1087)。非常に多数の クレームが７位の官能性(例えば、チオアルキル、チオアルケニルおよびチオア ルキニルエーテル)に関係付けられている１,３,５(１０)-エストラトリエンの系
列は、鎖長が炭素数６までの場合について記載されている。(ダマート(Damato) ら、米国特許第5,504,074号)。
【０００４】 （発明の開示） 本発明は、エストロゲン剤または抗エストロゲン剤として有用な、構造：
【０００５】
【化８０】
【０００６】 ［式中、Ｒは、
【０００７】
【化８１】
【０００８】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、
【０００９】
【化８２】
【００１０】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
１個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、
【００１１】
【化８３】
【００１２】 Ｙは、
【００１３】
【化８４】
【００１４】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物およびその医薬上許容される塩を提供する。
【００１５】 アルキル、およびアルコキシのアルキル鎖としては、直鎖および有枝部分の両
方が挙げられる。炭素数２〜７のアルコイルは、アルキル鎖が炭素数１〜６のア
ルキルカルボニル部分(例えば、アセチル基)として定義される。Ｒ4がベンゾイ ルの場合、フェニル基は、所望により、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６
のアルコキシ、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、炭素数２〜１２のジア
ルキルアミノ、ヒドロキシ、ハロゲン、シアノ、-ＣＯ2Ｈ、ニトロ、炭素数２〜
７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７のアルコキシカルボニル、およびチオー
ルからなる群から選択される置換基で一置換、二置換または三置換されていても
よい。ハロゲンは、臭素、塩素、フッ素およびヨウ素を意味する。
【００１６】 医薬上許容される塩としては、有機酸および無機酸から誘導されるものが挙げ
られる。かかる有機酸および無機酸としては、酢酸、プロピオン酸、乳酸、クエ
ン酸、酒石酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、マロン酸、マンデル酸、リン
ゴ酸、フタル酸、塩酸、臭化水素酸、リン酸、硝酸、硫酸、メタンスルホン酸、
ナフタレンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、カンファー
スルホン酸、および同様に公知の許容される酸が挙げられるが、これらに限定さ
れない。カルボン酸塩、好ましくはアルカリ金属塩(例えば、ナトリウム塩、リ チウム塩またはカリウム塩)は、本発明の化合物がカルボキシレート部分を含有 する場合に、カルボン酸の塩として調製してもよい。
【００１７】 好ましい化合物は、Ｚが、
【００１８】
【化８５】
【００１９】 であるもの；Ｚが、
【００２０】
【化８６】
【００２１】 であり、Ｙが、
【００２２】
【化８７】
【００２３】 であるもの；およびＺが、
【００２４】
【化８８】
【００２５】 であり、Ｙが、
【００２６】
【化８９】
【００２７】 であり、Ｒ4が水素または炭素数２〜７のアルコイルであるものである。
【００２８】 本発明の化合物のうち、Ｒが、
【００２９】
【化９０】
【００３０】 であるものは抗エストロゲン性であり、本発明の化合物のうち、Ｒが、
【００３１】
【化９１】
【００３２】 であるものはエストロゲン性である。
【００３３】 本発明の化合物は、スキーム１に示す経路により、７α-ブロモ-３,１７β-ジ
ヒドロキシ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オンジアセテートＩ[ＣＡＳ
登録番号97829-67-9]から合成することができる。ＩをＤＭＦ中で適当なチオー ルおよび水素化ナトリウムと反応させると、７位におけるα-立体化学を保持し ながら臭素の置換が起こって、IIを与える。３位のアセチル基は、この工程の間
に(少なくとも部分的に)脱離することが多い。この工程の間にアセチル基が部分
的にしか除去されなければ、この化合物をメタノール中で炭酸カリウムと共に攪
拌することにより、その除去を完結させることが望ましい。引き続いて、ケトン
IIを６α-ヒドロキシ-７α-チオエーテルIIIに還元すればよく、この還元はジア
ステレオ選択的に起こる(ウィンターシュタイナー(Wintersteiner)ら、ジャーナ
ル・オブ・オーガニック・ケミストリ(J. Org. Chem.),29,1325(1964)；スミス(
Smith)ら、ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリ(J. Org. Chem.),37,4
000(1972))。引き続いて、トリフルオロ酢酸およびトリエチルシランを用いて脱
酸素を行って、IVを得る。要すれば、１７β-アセテートを加水分解して、Ｖを 得てもよい。
【００３４】 スキーム１
【化９２】
【００３５】 スキーム２に示すシンナムアミドの合成は、スキーム１の型の化合物に用いた
のと同じ中間体Ｉに基づく。７α-ブロモ置換基の置換は、立体配置を保持しな がら起こり、所望の７α-(４'-ブロモフェニル)チオエーテルVIを与える。この 反応は不安定な３-アセテートの開裂をもたらす。カルボニル基の還元は、６α-
ヒドロキシ誘導体VIIを与える。６β-ヒドロキシ化合物が所望であれば、VIIの ６α-ヒドロキシ基をメシレートとして活性化し、それを水酸化物または適当に 保護されたアルコキシドで置換することができる。あるいは、VIIをミツノブ(Mi
tsunobu)反応(トリフェニルホスフィン、アゾジカルボン酸ジエチルおよび酢酸)
に付した後、中間体の６β-アセテートを加水分解してもよい。
【００３６】 引き続いて、６α-ヒドロキシ化合物をトリエチルシランおよびトリフルオロ 酢酸で脱酸素して、化合物VIIIを得る。ヘック(Heck)カップリング反応を用いて
、臭素をジアルキルアクリルアミド(またはアクリレートエステル)で置換して、
IX型化合物を得る。要すれば、ＮａＯＨ/ＭｅＯＨを用いて、１７β-アセテート
およびアクリレートエステルを加水分解して、３,１７β-ジヒドロキシエストラ
トリエンＸを得ることができる。
【００３７】 スキーム２
【化９３】
【００３８】 ジアルキルアミノエトキシ誘導体は、スキーム３に従って合成することができ
る。ブロモケトンXI[ＣＡＳ登録番号6218-36-6]を４-ヒドロキシチオフェノール
と反応させて、XIIを得る。このケトンを還元して、XIIIを得て、引き続いて、 ＴＦＡ/Ｅｔ3ＳｉＨで脱酸素して、XIVを得る。この遊離フェノールを適当なジ アルキルアミノエチルクロリドでアルキル化して、XV型化合物を得る。要すれば
、１７位の保護基を除去して、XVI型化合物を得ることができる。要すれば、Ｂ Ｂｒ3、ＡｌＣｌ3/ＥｔＳＨ、ピリジン塩酸塩などの試薬の使用により、Ｃ-３位
のメチルエーテルを除去することができる。
【００３９】 スキーム３
【化９４】
【００４０】 アクリル酸ビフェニル部分を含有する化合物は、スキーム４に示す方法に従っ
て合成する。スキーム２の化合物VIIIは、この合成の出発物質として役立つ。VI
IIを４-ホルミルベンゼンホウ素酸とスズキ(Suzuki)カップリングさせて、ビフ ェニルアルデヒドXVIIを得る。適当なホスホネートを用いたヴィティヒ(Wittig)
反応により、これをアクリレートに変換して、化合物XVIIIを得ることができる 。このエステルを加水分解し、同時に１７-アセテートを脱保護して、アクリル 酸XIXを得る。要すれば、このカルボン酸は、様々なアミンを用いた標準的なカ ップリング法により、アミドに変換して、XX型化合物を得ることができる。
【００４１】 スキーム４
【化９５】
【００４２】 本発明の代表的な化合物は、イシカワ(Ishikawa)子宮細胞を用いたアルカリホ
スファターゼに関する標準的な薬理学的試験法で評価し、それらのエストロゲン
活性および抗エストロゲン活性を決定した。代表的な化合物は、それらがヒトエ
ストロゲン受容体に結合する能力についても試験した。数種類の代表的な化合物
は、インビボでの標準的な薬理学的試験法で評価し、ラット子宮に対するそれら
の効果を決定した。試験した化合物は、それらの実施例番号で引用し、表１に示
す。
【００４３】
【表１】
【００４４】
【表２】
【００４５】 以下、本発明の代表的な化合物を評価するのに用いた方法および得られた結果
を簡単に説明する。
【００４６】 インビトロでのエストロゲン受容体結合試験法 受容体の調製 エストロゲン受容体を過剰発現するチャイニーズ・ハムスター卵巣(ＣＨＯ)細
胞を、１５０ｍｍ2の皿中、ＤＭＥＭ＋１０％デキストラン被覆活性炭で余分な 成分を除去した(stripped)ウシ胎児血清中で増殖させた。これらのプレートをＰ
ＢＳで２回洗浄し、１０ｍＭトリス-ＨＣｌ(ｐＨ７.４)、１ｍＭ ＥＤＴＡで１ 回洗浄した。表面を掻き取ることにより、細胞を採取した後、この細胞懸濁液を
氷上に置いた。細胞を手持ちの電動組織粉砕機で１０秒間、２回破砕した。粗製
の調製物を１２,０００ｇで２０分間遠心分離した後、１００,０００ｇで６０分
間回転させて、リボソームを含有しない細胞質ゾルを得た。次いで、この細胞質
ゾルを−８０℃で凍結させ保存した。この細胞質ゾルのタンパク濃度は、参照用
の標準タンパクを用いたＢＣＡアッセイにより評価した。
【００４７】 結合試験法の条件 競合アッセイは、結合する[3Ｈ]-１７β-エストラジオールが全投入量の２.０
％未満である９６ウェル・プレート(ポリスチレン)中で行い、各データ点を３通
りに集めた。上記の受容体調製物を各ウェルあたり１００μｇ/１００μＬに等 分した。予備競合試験には、容量５０μＬ中における飽和量の２.５ｎＭ [3Ｈ]-
１７β-エストラジオール＋競合物質(または緩衝液)を加え、１００倍および５ ００倍の競合物質を評価する場合には、０.８ｎＭ [3Ｈ]-１７β-エストラジオ ールだけを用いた。プレートを室温で２.５時間インキュベートした。このイン キュベーション期間の最後に、氷冷したデキストラン被覆活性炭(０.０５％６９
Ｋデキストランで被覆した５％活性炭)１５０μＬを各ウェルに加え、このプレ ートを直ちに４℃、９９ｇで５分間遠心した。次いで、シンチレーション計測用
として、上澄み溶液２００μＬを取り出した。試料を２％または１０分のいずれ
か最初に起こるまで計測した。ポリスチレンは少量の[3Ｈ]-１７β-エストラジ オールを吸収するので、放射能および細胞質ゾルを含有するが活性炭で処理して
いないウェルは、利用可能な同位体の量を定量するために含めた。また、放射能
を含有するが細胞質ゾルを含有しないウェルは、[3Ｈ]-１７β-エストラジオー ルの除去されないＤＰＭを評価するために活性炭で処理した。結合するエストラ
ジオールが最少量であることが示されているので、９６ウェル・プレートを用い
た。
【００４８】 結果の分析 各試料について、Ｈ＃を発生する一組のクエンチした標準品を用いて、ベック
マン(Beckman)LS 7500シンチレーション・カウンターにより、１分間あたりの放
射能カウント数(ＣＰＭ)を自動的に１分間あたりの崩壊数(ＤＰＭ)に変換した。
１００倍または５００倍の競合物質の存在下におけるエストラジオール結合率( ％)を算出するために、下記の式を適用した。 ((ＤＰＭ試料−活性炭により除去されないＤＰＭ)/(ＤＰＭエストラジオール −活性炭により除去されないＤＰＭ))×１００％＝エストラジオール結合率(％)
【００４９】 ＩＣ50曲線を作成するには、結合率(％)を化合物に対してプロットする。ＩＣ 50 は、５００倍の競合物質濃度で３０％未満の競合を示す化合物について求める
。値はＩＣ50値として報告する。比較として、１７β-エストラジオールは、１ ０-8〜１０-9のＩＣ50を示した。これらの方法の説明については、ヒューム，イ
ー・シー(Hulme, E.C.)編、1992年、レセプター-リガンド・インタラクションズ
(Receptor-Ligand Interactions)：ア・プラクティカル・アプローチ(A Practic
al Approach)、アイ・アール・エル・プレス(IRL Press)、ニューヨーク を参照
されたい(特に第８章を参照)。
【００５０】 イシカワ細胞によるアルカリホスファターゼ試験法 細胞の維持および処理 イシカワ細胞はフェノールレッド＋１０％ウシ胎児血清を含有するＤＭＥＭ/ Ｆ１２(５０％：５０％)中で維持し、培地には２ｍＭグルタマックス(Glutamax)
、１％ペン(Pen)/ストラップ(Strap)および１ｍＭピルビン酸ナトリウムを補足 した。各評価(細胞の処理)を開始する５日前に、培地を、フェノールレッドを含
有しないＤＭＥＭ/Ｆ１２＋１０％デキストラン被覆活性炭で余分な成分を除去 した血清に置き換えた。処理の前日に、０.５％トリプシン/ＥＤＴＡを用いて細
胞を採取し、９６ウェル・組織培養プレート中、５×１０4細胞/ウェルの密度で
培養した。試験化合物は、１０-6Ｍ(化合物)＋１０-9Ｍ １７β-エストラジオー
ルに加えて、１０-6、１０-7および１０-8Ｍで施用し、これらの化合物が抗エス
トロゲンとして作用する能力を評価した。細胞は、アッセイ前に４８時間処理し
た。各９６ウェル・プレートには、１７β-エストラジオールを対照として含有 させた。各施用量における試料数は、ｎ＝８であった。
【００５１】 アルカリホスファターゼ試験法 ４８時間の最後に、培地を吸引し、細胞をリン酸緩衝食塩水(ＰＢＳ)で３回洗
浄した。溶解緩衝液(０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)、０.２％トリトンＸ-１
００)５０μＬを各ウェルに加えた。プレートを−８０℃で最低１５分間放置し た。プレートを３７℃で解凍した後、４ｍＭ ｐ-ニトロフェニルホスフェート( ｐＮＰＰ)を含有する０.１Ｍトリス-ＨＣｌ(ｐＨ９.８)１５０μＬを各ウェルに
加えた(最終濃度３ｍＭ ｐＮＰＰ)。
【００５２】 吸光度および勾配算出は、キネティック・カルク・アプリケーション・プログ
ラム(KineticCalc Application program)(バイオ-テック・インスツルメンツ・ インク(Bio-Tek Instruments Inc.)、ウィヌースキ(Winooski)、ヴァーモント州
)を用いて行った。結果は、速度論的な反応曲線(吸光度を３０分間読み取る際に
おける５分毎の光学密度の読取り値)の直線部分について平均した酵素反応の速 度(勾配)の平均±Ｓ.Ｄ.として表す。化合物についての結果は、１ｎＭ １７β-
エストラジオールに関する応答率(％)として要約する。
【００５３】 本発明の代表的な化合物をアルカリホスファターゼ法によりエストロゲン活性
について評価し、対応するＥＤ50値(９５％Ｃ.Ｉ.)を算出した。下記の４つの化
合物を参照用の標準品として用いた。 １７β-エストラジオール ０.０３ｎＭ １７α-エストラジオール １.４２ｎＭ エストラジオール ０.１３ｎＭ エストロン ０.３６ｎＭ
【００５４】 これらの方法の説明については、ホリンカ，シー・エフ(Holinka, C.F.)、ハ タ，エイチ(Hata, H.)、クラモト，エイチ(Kuramoto, H.)およびグルピデ，イー
(Gurpide, E.)(1986)、エフェクツ・オブ・ステロイド・ホルモンズ・アンド・ アンチステロイズ・オン・アルカライン・ホスファターゼ・アクティビティ・イ
ン・ヒューマン・エンドメトリアル・キャンサー・セルズ(イシカワ系統)(Effec
ts of steroid hormones and antisteroids on alkaline phosphatase activity
in human endometrial cancer cells(Ishikawa line))、キャンサー・リサーチ
(Cancer Research),46:2771-2774およびリトルフィールド，ビー・エイ(Littlef
ield, B.A.)、グルピデ，イー(Gurpide, E.)、マルキェヴィッチ，エル(Markiew
icz, L.)，マッキンレー，ビー(McKinley, B.)およびホーホベルク，アール・ベ
ー(Hochberg, R.B.)(1990)、ア・シンプル・アンド・センシティブ・マイクロタ
イター・プレート・エストロゲン・バイオアッセイ・ベイスド・オン・スティミ
ュレーション・アルカライン・ホスファターゼ・イン・イシカワ・セルズ(A sim
ple and sensitive microtiter plate estrogen bioassay based on stimulatio
n alkaline phosphatase in Ishikawa cells)；エストロゲン・アクション・オ ブ・Ｄ５・アドレナル・ステロイズ(Estrogen action of D5 adrenal steroids)
、エンドクリノロジー(Endocrinology),6:2757-2762 に記載されている。
【００５５】 ラット子宮向性(uterotrophic)/抗子宮向性(antiuterotrophic)試験法 上記化合物のエストロゲン性および抗エストロゲン性を、(エル・ジェイ・ブ ラック(L.J. Black)およびアール・エル・グッド(R.L. Goode)、ライフ・サイエ
ンシズ(Life Sciences),26,1453(1980)により以前に説明されているように)４日
間の未熟ラット子宮向性アッセイで決定した。未熟なスプレーグ・ドーリー(Spr
ague-Dawley)ラット(雌、１８日齢)を６つのグループで試験した。これらの動物
は、毎日、化合物１０μｇ、化合物１００μｇ、抗エストロゲン性を調べるため
に(アルカリホスファターゼアッセイにおいて強い抗エストロゲン性であった化 合物について、化合物１００μｇ＋１７β-エストラジオール１μｇ)、および１
７β-エストラジオール１μｇを、注射賦形剤として５０％ＤＭＳＯ/５０％食塩
水と共に、腹腔内注射することにより試験した。４日目に、これらの動物をＣＯ 2 窒息により死亡させ、それらの子宮を取り出し、余分な脂肪分を取り除き、体 液を除去し、湿重量を計った。一方の子宮角の小さい切片を組織学的検査に供し
、残りは補体成分Ｃ３遺伝子の発現を評価するために全ＲＮＡを単離するのに用
いた。
【００５６】 結果 下記の表および説明は、標準的な薬学的試験法で得られた結果を示す。
【００５７】
【表３】
【００５８】
【表４】
【００５９】 作用薬モードで低い百分率および拮抗薬モードで低い百分率を示す化合物(特 に、＃１７および＃１８)は、この子宮細胞系統における純粋なエストロゲン拮 抗薬として挙動している。作用薬および拮抗約モードで中間的な値を示す化合物
(＃９〜＃１１)は、混合作用薬、それゆえ部分的な効力を備えたエストロゲンの
特性を有する作用薬として、また、部分的な効力を備えた抗エストロゲンとして
挙動している。少なくともより高い用量で十分な効力(１００％)を示し(＃５お よび＃６)、同時に投与したエストラジオールを拮抗しない化合物は、この子宮 細胞系統における十分に有効な作用薬であるとみなされる。
【００６０】 上記のヒトＥＲ受容体調製物においてエストラジオールを置換する能力につい
て、化合物を試験した。競合曲線についてＩＣ50を導出したが、これが表３に示
す数字である。１７β-エストラジオールは、１０-8〜１０-9Ｍの範囲内のＩＣ5 0 を有する。
【００６１】
【表５】
【００６２】 明らかなように、１７β位にアセテートを有する化合物は、ヒトエストロゲン
受容体に対して、それほど有効に競合しなかった(化合物＃１、＃５、＃９およ び＃１４)。しかし、これら化合物のいくつかは、イシカワ(Ishikawa)細胞にお いて活性を有しなかった。これは、おそらく、これらの細胞が、１７β-アセテ ートの酵素的加水分解により、これらの化合物を部分的に代謝する能力を有する
ことを示している。
【００６３】 本発明の代表的な化合物をラット子宮向性/抗子宮向性アッセイで評価し、ラ ット子宮に対するそれらのインビボでの効果を決定した。実施例３および１８は
、作用薬モードおよび拮抗薬モード(化合物＋１７β-エストラジオール)の両方 で試験した。選ばれた実施例について、結果を表４に示す。
【００６４】
【表６】
【００６５】 表４から明らかなように、上記化合物のいくつかは１７β-エストラジオール と同様の子宮刺激効果を与える完全作用薬として機能したが、残りの化合物はそ
れら自体では子宮に対して何ら効果を示さなかった。化合物＃１８は、単独で投
与した場合や１７β-エストラジオールを同時に投与した場合に、子宮に対して 何ら効果を有しない、非常に有効な拮抗薬であった。
【００６６】 標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、本発明の化合物のうち、
Ｒが、
【００６７】
【化９６】
【００６８】 であるものは抗エストロゲン性であり、本発明の化合物のうち、Ｒが、
【００６９】
【化９７】
【００７０】 であるものはエストロゲン性である。
【００７１】 エストロゲン性である本発明の化合物は、エストロゲン欠乏(骨や心血管など のいくつかの組織において)または過剰なエストロゲン(子宮や乳腺において)に 起因または関連する哺乳動物の疾患状態または症候群を治療または阻害するのに
有用である。純粋なエストロゲン拮抗薬は、子宮組織におけるエストロゲン作用
薬の向性効果を完全に拮抗することができ、子宮内膜または子宮内膜様組織の増
殖または異常発達、作用または成長から生じる疾患または障害の治療に有用であ
る。
【００７２】 標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、本発明のエストロゲン性
化合物は、骨粗鬆症、前立腺肥大、膣および皮膚の萎縮、ざ瘡、心血管疾患、避
妊、アルツハイマー病、認知低下および他のＣＮＳ障害を含めて、エストロゲン
効果およびエストロゲン過剰または欠乏から生じる疾患または症状を治療するの
に有用である。さらに、本発明のエストロゲン性化合物は、閉経前の女性におけ
る避妊だけでなく、閉経後の女性や、エストロゲン補給が有益でありうる他のエ
ストロゲン欠乏状態におけるホルモン置換療法に用いることもできる。
【００７３】 本発明のエストロゲン性化合物は、骨損失の治療および阻害にも有用である。
骨損失は、個体の新しい骨組織の形成と古い組織の吸収とのバランスが崩れるこ
とに起因し、骨の正味の損失をもたらす。かかる骨減少は、ある範囲の個体、特
に閉経後の女性、子宮摘出を受けた女性、拡張コルチコステロイド療法を受けて
いるまたは受けていた女性、生殖腺生育不全を経験している女性、およびクッシ
ング症候群に罹患している女性に生じる。骨(歯や口腔の骨を含む)置換の特別な
必要性は、また、これらの化合物を、骨折したり、骨構造に欠陥があったり、骨
に関係する手術を受けたり、および/または補綴の移植を受けたりする個体に用 いることに向けることができる。上記の課題に加えて、これらの化合物は、変形
性関節症、低カルシウム血症、高カルシウム血症、ページェット病、骨軟化症、
骨石灰脱失症、多発性骨髄腫、および骨組織に有害な効果を及ぼす他の形態の癌
の治療に用いることができる。
【００７４】 標準的な薬理学的試験法で得られた結果に基づいて、エストロゲン拮抗薬であ
る本発明の化合物は、抗エストロゲン療法を提供したり、特に、男性型禿頭症、
機能不全性不正子宮出血、子宮粘膜ポリープ、良性乳房疾患、子宮平滑筋腫、子
宮腺筋腫症を治療したり、卵巣癌、乳癌、子宮内膜癌、黒色癌、匍匐性癌、大腸
癌および中枢神経系(ＣＮＳ)癌などの新生物を治療したり、子宮内膜症、多嚢胞
性卵巣症候群および不妊症を治療したり、を提供したりするのに有用である。本
発明のエストロゲン拮抗薬は、無月経が好都合である疾患状態、例えば、白血病
、子宮内膜切除、慢性の腎疾患や肝疾患、凝固疾患や障害などにおいても有用で
ある。
【００７５】 これらの化合物は、約０.１ｍｇ/日〜約１,０００ｍｇ/日の用量で投与するの
が効果的である。好ましくは約１０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日、さらに好ましく
は約５０ｍｇ/日〜約６００ｍｇ/日を単一量で、あるいは２またはそれ以上の分
割量で投与する。かかる用量は、これらの活性化合物を受容者の血流に向かわせ
るのに有用な方法で、例えば、経口的に、移植片により、非経口的に(静脈内注 射、腹腔内注射および皮下注射を含む)、直腸内に、膣内に、および経皮的に投 与すればよい。本発明の目的では、経皮投与は身体の表面および上皮や粘膜を含
む身体通路の内層を通るすべての投与を包含するものと理解される。かかる投与
は、本発明の化合物またはその医薬上許容される塩を、ローション剤、クリーム
剤、フォーム剤、パッチ剤、懸濁剤、液剤および坐剤(直腸用および膣用)に用い
て行えばよい。
【００７６】 本発明の活性化合物を含有する経口製剤は、従来から用いられている経口形態
、例えば、錠剤、カプセル剤、バッカル形態、トローチ剤、ロゼンジ剤および経
口液、懸濁剤または液剤を包含する。カプセル剤は、活性化合物と、医薬上許容
されるデンプン(例えば、コーンスターチ、馬鈴薯デンプンまたはタピオカデン プン)、砂糖、人口甘味剤、粉末セルロース(例えば、結晶性セルロースおよび微
結晶セルロース)、小麦粉、ゼラチン、ガム質などの不活性な充填剤および/また
は希釈剤との混合物を含有しうる。有用な錠剤製剤は、従来の圧縮法、湿式造粒
法または乾式造粒法により製造すればよく、医薬上許容される希釈剤、結合剤、
滑沢剤、崩壊剤、懸濁化剤または安定剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、 ステアリン酸、タルク、ラウリル硫酸ナトリウム、微結晶セルロース、カルボキ
シメチルセルロースカルシウム、ポリビニルピロリドン、ゼラチン、アルギン酸
、アラビアゴム、キサンタンガム、クエン酸ナトリウム、複合ケイ酸塩、炭酸カ
ルシウム、グリシン、デキストリン、ショ糖、ソルビトール、リン酸二カルシウ
ム、硫酸カルシウム、乳糖、カオリン、マンニトール、塩化ナトリウム、タルク
、乾燥デンプン、粉砂糖などが挙げられるが、これらに限定されない)を利用す ればよい。本発明の経口製剤は、活性化合物の吸収を変化させるために標準的な
緩徐または時間放出製剤を利用してもよい。坐剤製剤は、伝統的な材料(例えば 、カカオバター(必要に応じて、坐剤の融点を変化させるためにワックスを加え て)およびグリセリン)から製造すればよい。水溶性の坐剤用基剤(例えば、様々 な分子量のポリエチレングリコール)を用いてもよい。
【００７７】 これら化合物の投与量、投与計画および投与方法は、疾患や治療中の個体によ
り変化するが、関与する開業医の判断に委ねられるものと理解される。これらの
化合物の１種またはそれ以上を低用量から投与し始め、所望の効果が達成される
まで用量を上昇させることが好ましい。
【００７８】 下記の方法は、本発明の代表的な実施例の調製を記載する。「化合物」という
用語は、本文の化合物を記載する場合に用いる(化合物はローマ数字を用いた番 号付けに関連する)。「実施例」という用語は、表１に列挙した特定の実施例を 意味する。
【００７９】 すべての反応は、窒素雰囲気下で行った。クロマトグラフィーは、２３０〜４
００メッシュのシリカゲルを用いて行った。薄層クロマトグラフィーは、シリカ
ゲル６０ Ｆ254 プレートを用いて行った。1Ｈ ＮＭＲスペクトルは、ブルーカ ー(Bruker)ＡＭ-４００装置により、ＤＭＳＯ-ｄ6またはＣＤＣｌ3中で得て、化
学シフトをｐｐｍ単位で報告した。
【００８０】 一般的な方法１：６-オキソ-７-ブロモエストラジオールジアセテートをチオ ール求核試薬で置換してスキーム１のII型化合物を形成すること ： ＤＭＦ中におけるアルカンチオールまたはベンゼンチオール(２〜２.５当量) の溶液を０℃に冷却し、ＮａＨ(鉱油中の６０％分散体)２〜２.５当量で処理し た。この反応混合物を数分間攪拌した後、ブロモ-ケトンＩ(スキーム１)(１当量
)をＤＭＦに溶解し、加えた。この反応混合物をゆっくり室温にし、一晩攪拌し 、０.１Ｎ ＨＣｌ水溶液に注ぎ込み、エチルエーテルで抽出した。エーテル抽出
物をＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濾液を濃縮し、残渣をシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付して、通常、５
０％より高い収率で生成物を得た。ブロモ置換基の置換は、1Ｈ ＮＭＲ分光学で
測定されるように、立体化学を保持しながら(ジアステレオ選択性＞９５％)進行
する。７位のプロトンの信号は、８β位のプロトンとの非常に小さい結合定数( ＜３.５Ｈｚ)を示す。それゆえ、７位の水素は、エカトリアル(β)である。３- Ｏ-アセチル基は、反応の過程で加水分解または部分的に加水分解されることが ある。ＴＣＬ分析(ＥｔＯＡｃ/ヘキサン)で評価されるように、不完全な開裂が 起こるなら、粗製の混合物(調製後であるが、クロマトグラフィーまたは結晶化 を行う前の物質)をメタノールに溶解し、等量のＫ2ＣＯ3で処理すればよい。か くして、この物質は完全に脱アセチル化物に変換される。あるいは、要すれば、
この化合物を、この時点で、粗製の反応混合物をピリジンに取り、過剰の無水酢
酸で処理し、完全な反応が起こるまで攪拌することにより、再アセチル化しても
よい。反応物を温めて、この過程を促進させてもよい。しかし、フェノール基が
置換工程のいずれをも妨害しないので、再アセチル化は、この合成を進行させる
のに必要ではない。
【００８１】 一般的な方法２：６-オキソ-７-チオエーテルエストラトリエンを６-ヒドロキ シ-７-チオエーテルエストラトリエン(スキーム１の化合物III)に還元すること ： 上記工程の６-オキソ-７-チオエストロゲンII(スキーム１)をＥｔＯＨに溶解 し、過剰のＮａＢＨ4を加えた。この反応が完結するまで(典型的には数時間)、 ＴＬＣを行った。この反応は、塩化アンモニウムの飽和水溶液を加え、大部分の
エタノールをロータリーエバポレーターで蒸発させることにより行った。次いで
、水性部分を酢酸エチルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥
させ、濃縮した。典型的には、この反応は非常にきれいで、得られた化合物は、
さらに精製することなく、次の工程に用いることができる。しかし、要すれば、
反応混合物を、溶離用の溶媒として酢酸エチル/ヘキサンを用いたシリカゲル上 でのクロマトグラフィーに付してもよい。
【００８２】 一般的な方法３：６-ヒドロキシ官能性の脱酸素および１７-アセテートの加水 分解により、スキーム１の構造IV型およびＶ型化合物を形成すること ： 直前の工程の６-ヒドロキシ-７-チオエーテルエストラトリエンIII(スキーム １)１.２５ｇをアセトニトリル１２ｍＬに溶解し、それにＥｔ3ＳｉＨ １４ｍＬ
およびＣＦ3ＣＯＯＨ ３４ｍＬを加えた。この反応物を数時間から一晩にわたり
、約５０℃に加熱した。反応が完結したことをＴＬＣが示した後、反応混合物を
エーテルで希釈し、重炭酸ナトリウムの飽和水溶液で数回洗浄した。次いで、こ
のエーテル溶液を水、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。濃縮後、
残渣は、(典型的には、酢酸エチル/へキサン混合物を用いた)シリカゲル上での クロマトグラフィーに付すことができる。要すれば、１７位のアセテートは、こ
のアセテートをメタノールに溶解し、ＮａＯＨ水溶液を加えることにより、容易
に加水分解することができる。この反応は、出発物質の消失についてＴＬＣによ
りモニターした。数倍当量のＮａＯＨを用いれば、この反応は約１時間で終了し
た。この反応物を引き続いてＨＣｌ水溶液で中和し、メタノールを除去した。生
成物を酢酸エチルまたはエーテルで抽出し、ＮａＨＣＯ3水溶液、水、食塩水で 洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。必要なら、この物質はシリカゲル上での
クロマトグラフィーに付すことができる。
【００８３】 一般的な方法４：スキーム２および４のアクリレートまたはアクリルアミドを 合成するためのヘック(Heck)カップリング反応 ： VIII(スキーム２)または表１の＃８に類似した化合物を化合物＃９、＃１０お
よび＃１１(表１)を合成するための出発物質として用いた。出発物質をトリエチ
ルアミンに取り、窒素でパージした。得られた溶液を１モル％Ｐｄ(ＯＡｃ)2お よび４モル％トリ-オルトトリルホスフィンおよび１.２５〜１.５０当量の適当 なアクリレートまたはアクリルアミドで処理した。これらの反応は、典型的には
、無酸素雰囲気下、蓋をした圧力管中で行った。反応物を、用いた特定の基質お
よびアクリレートまたはアクリルアミドに依存して数時間から数日間にわたり、
１００〜１２０℃で加熱した。反応は、多量の触媒(５モル％までのＰｄ(ＯＡｃ
)2)を用いることにより促進することができる。ＴＬＣ分析により反応が完結し たら、溶液を濃縮し、２Ｎ ＨＣｌ水溶液とエチルエーテルとに分配した。エー テル層をＮａＨＣＯ3水溶液、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。 濃縮し、クロマトグラフィーに付して、所望の混合物を一般的には５０％より高
い収率で得る。化合物＃１１(表１)のようなアクリル酸が所望であれば、アクリ
ル酸メチル＃９(表１)の加水分解は、ＭｅＯＨ/ＴＨＦ、２.５Ｎ ＮａＯＨ水溶 液(８：１５：２ ｖ/ｖ/ｖ)中、室温で一晩の塩基加水分解により、良好な収率 で容易に達成することができる。Ｃ-１７のアセテート(存在すれば)も、この反 応の間に開裂する。２Ｎ ＨＣｌ水溶液を加えて酸性にし、ＭｅＯＨおよびＴＨ Ｆを蒸発除去することにより反応物を処理した。生成物をエーテルで抽出し、水
、食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、残渣をシリカゲル上
でのクロマトグラフィー(ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2)に付して、純粋な生成物を良好 な収率で得ることができる。
【００８４】 一般的な方法５：スキーム３の塩基性側鎖を含有する化合物の合成： 化合物＃１４および＃１５(表１)は、３-メチルエーテル-１７βアセテートエ
ストラトリエンXIV(スキーム３)に類似した前駆化合物から容易に合成すること ができる。出発物質をＤＭＦに溶解し、３当量のＫ2ＣＯ3および１.５当量の適 当なクロロエチルアミン塩酸塩で処理し、反応物を５０℃で一晩加熱した。反応
物を水とエーテルとに分配することにより処理し、エーテル層を食塩水で洗浄し
た後、硫酸ナトリウムで乾燥させた。このエーテル溶液を濃縮し、残渣を酢酸エ
チルを用いるシリカゲル上でのクロマトグラフィーに付した。(化合物＃１５(表
１)のように)１７位にアセテートを有しない化合物が所望であれば、塩基加水分
解は、基質をＭｅＯＨ/ＴＨＦ/２.５Ｎ ＮａＯＨ(１：１：１)の溶液に溶解し、
ＴＬＣにより反応が完結するまで室温で攪拌することにより、容易に達成するこ
とができる。反応混合物はエーテルと水とに分配し、エーテル層を食塩水で洗浄
し、硫酸ナトリウムで乾燥させた。次いで、このエーテル溶液を濃縮し、残渣を
シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ＣＨ2Ｃｌ2/ＭｅＯＨ)に付して、化合物 ＃１４または＃１５(表１)を得る。
【００８５】 一般的な方法６：スキーム４のビフェニル類似体の合成： 化合物＃１２および＃１３(表１)は、＃８(表１)または化合物VIII(スキーム ４)に類似した化合物を前駆体として用いて調製することができる。この前駆体 をジオキサン/水(３：１)の溶液に溶解し、１.５当量の４-ホルミルベンゼンホ ウ素酸および１.５当量のＫ3ＰＯ4で処理した。この反応混合物を窒素でパージ し、５モル％のＰｄ(ＰＰｈ3)4を加え、反応物を数時間から一晩にわたり、加熱
還流した。この溶液を濃縮し、反応混合物をエーテルと水とに分配し、水層を１
Ｎ ＨＣｌで酸性にした。エーテル層を水および食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ ムで乾燥させ、濃縮した。シリカゲル上でのクロマトグラフィー(ＥｔＯＡｃ/ヘ
キサン)に付して、純粋な所望の化合物を得る。アクリレートを製造するために 、１.５当量の(ＣＨ3Ｏ)2Ｐ(Ｏ)ＣＨ2ＣＯ2ＣＨ3をＴＨＦに溶解し、０℃にて、
１.５当量のＮａＨ(鉱油中の６０％分散体)で処理した。ＴＨＦに溶解した出発 物質を０℃でシリンジにより反応物に加えた。ちょうど数分後、反応はＴＬＣ分
析により完結した。塩化アンモニウム水溶液を加え、減圧下でＴＨＦを除去する
ことにより処理した。得られた溶液をエーテルで抽出し、水、食塩水で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥させ、濃縮し、シリカゲル上でのクロマトグラフィー( ＥｔＯＡｃ：ヘキサン)に付して、所望の生成物を良好な収率で得た。アクリル 酸が所望であれば、そのエステルを、室温にて、１Ｎ ＫＯＨ水溶液/ＭｅＯＨ/ ＴＨＦ(３：２：６)で加水分解することができる(典型的には、少なくとも２４ 時間かかる)。反応物を２Ｎ ＨＣｌで酸性にし、減圧下で有機物を除去すること
により処理した。エーテルを加え、エーテル層を水、食塩水で洗浄し、ＭｇＳＯ 4 で乾燥させた。反応混合物を濃縮し、ＭｅＯＨ/ＣＨ2Ｃｌ2/０.５％ＣＨ3ＣＯ ＯＨを用いたクロマトグラフィーに付して、所望のアクリル酸を得た。あるいは
、ＮａＨＣＯ3水溶液で洗浄して、ナトリウム塩を得る(実施例１３は上記カルボ
ン酸のナトリウム塩として用いた)。
【００８６】 一般的な方法７：実施例１６、１７および１８のようなウンデカアミド類似体 の調製 ： これらの化合物は、フェニルチオ化合物の場合と同じ一般的な方法(この節に 列挙した最初の３つの一般的な方法)に従って製造した。唯一の違いは、利用し た側鎖であった。チオ-アルキルアミド側鎖は、標準的な方法(ラブリエ(Labrie)
ら、ジャーナル・オブ・メディシナル・ケミストリ(J. Med. Chem.),1994,37,11
15-1125)に従って合成し、最初の一般的な方法におけるチオフェノールと同様に
用いた。
【００８７】 実施例１ (７α,１７β)１７-アセトキシ-３-ヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシフェニル) チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オン ： 一般的な方法２により調製 融点１５０〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.７４(ｓ,１Ｈ)，９.６５(ｓ
,１Ｈ)，７.３１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈｚ)，
７.１８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，７.００(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.９Ｈ ｚ)，６.７２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，４.６８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，３.
４８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.１Ｈｚ)，２.７２-２.６２(ｍ,１Ｈ)，２.４２-２.３３( ｍ,１Ｈ)，２.２９(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ,３.１Ｈｚ)，２.２０-２.１４(
ｍ,１Ｈ)，２.０１(ｓ,３Ｈ)，１.９６-１.８９(ｍ,１Ｈ)，１.７９-１.６８(ｍ
,２Ｈ)，１.５８-１.３０(ｍ,４Ｈ)，０.７９(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３００
ｂｒ，２８９０，１７３５，１６６０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４５２(Ｍ+)。
【００８８】 実施例２ (７α,１７β)３,１７-ジヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシフェニル)チオ-エス トラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オン ： 一般的な方法２により調製 融点１２０〜１２４℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.７３(ｓ,１Ｈ)，９.６４(ｓ
,１Ｈ)，７.３１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.２７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈｚ)，
７.１５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.９９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.９Ｈ ｚ)，６.７２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，４.５９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.
６３-３.５８(ｍ,１Ｈ)，３.４６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.１Ｈｚ)，２.６４(ｄｔ,１Ｈ
,Ｊ＝１０.３Ｈｚ,３.３Ｈｚ)，２.４４-２.３５(ｍ,１Ｈ)，２.２１(ｄｔ,１Ｈ
,Ｊ＝１０.５Ｈｚ,２.９Ｈｚ)，２.００-１.８６(ｍ,１Ｈ)，１.８２-１.６２( ｍ,３Ｈ)，１.４６-１.２０(ｍ,４Ｈ)，０.６７(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４５
０ｂｒ，２９５０，１６６０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４１０(Ｍ+)。
【００８９】 実施例３ (６α,７α,１７β)７-(４-ヒドロキシフェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１ ０)-トリエン-３,６,１７-トリオール ： 一般的な方法２により調製 融点２２０〜２２５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.５０(ｓ,１Ｈ)，９.０９(ｓ
,１Ｈ)，７.３７(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.０２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，
６.９７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.２Ｈｚ)，６.６８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.５５(
ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，５.１８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ)，４. ８２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈｚ,４.８Ｈｚ)，４.４９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ) ，３.５６-３.４９(ｍ,１Ｈ)，３.２４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.４Ｈｚ,１.５４Ｈｚ)
，２.５６-２.５０(ｍ,１Ｈ)，２.２８-２.２０(ｍ,１Ｈ)，１.８５-１.７０(ｍ
,３Ｈ)，１.６３(ｑ,１Ｈ,Ｊ＝９.４Ｈｚ)，１.３４-１.１０(ｍ,５Ｈ)，０.６ ５(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｂｒ，２９００ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ
４１２(Ｍ+)。
【００９０】 実施例４ (７α,１７β)７-(４-ヒドロキシフェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１０)-ト リエン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法３により調製 融点１４０〜１４５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６２(ｓ,１Ｈ).９.０４(ｓ,
１Ｈ)，７.１９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.０８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)， ６.７３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.５４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.４Ｈ ｚ)，６.３８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈｚ)，４.５２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.
５８-３.５２(ｍ,１Ｈ)，３.３１-３.２８(ｍ,１Ｈ)，３.０２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝ １６.７Ｈｚ,３.７Ｈｚ)，２.７２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.７Ｈｚ)，２.４０-２.２ ５(ｍ,２Ｈ)，１.９４-１.８４(ｍ,１Ｈ).１.８２-１.７１(ｍ,２Ｈ)，１.６２-
１.４５(ｍ,２Ｈ)，１.４１-１.１０(ｍ,４Ｈ)，０.６６(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢ ｒ)３３９０，２９００，１６００ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ３９６(Ｍ+)。
【００９１】 実施例５ (７α,１７β)１７-アセトキシ-７-(４-ブロモフェニル)チオ-３-ヒドロキシ- エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オン ： 一般的な方法２により調製 融点１９０〜１９２℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)７.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.１Ｈ
ｚ)，７.４２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，７.３３-７.３１(１Ｈ＋ｄ,２Ｈ,Ｊ＝ ８.８Ｈｚ)，７.０７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,３.１Ｈｚ)，５.０７(ｓ,１Ｈ)
，４.７９(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,８.１Ｈｚ)，３.７５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝３.１ Ｈｚ)，２.８８-２.８０(ｍ,１Ｈ)，２.４５-２.３９(ｍ,１Ｈ)，２.３３(ｄｔ,
１Ｈ,Ｊ＝１０.８Ｈｚ,３.３Ｈｚ)，２.３６-２.２６(ｍ,１Ｈ)，２.０８(ｓ,３
Ｈ)，２.０５-１.９０(ｍ,２Ｈ)，１.８５-１.７５(ｍ,１Ｈ)，１.６５-１.３８
(ｍ,４Ｈ)，０.８６(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３２５０ｂｒ，２９００，１７２ ０，１６５０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ５１６，５１４(Ｍ+,臭素の同位体)。
【００９２】 実施例６ (７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-３,１７-ジヒドロキシ-エストラ- １,３,５(１０)-トリエン-６-オン ： 一般的な方法２により調製 融点１９０〜１９４℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.６７(ｓ,１Ｈ)，７.５２(ｄ
,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.３６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.３３(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.４Ｈｚ)，７.２５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈｚ)，７.０１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８. ６Ｈｚ,２.９Ｈｚ)，４.６０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.７８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝ ３.３Ｈｚ)，３.６１-３.５６(ｍ,１Ｈ)，２.６２(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.０Ｈｚ,
４.２Ｈｚ)，２.４４-２.３８(ｍ,１Ｈ)，２.３１(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝ｌｌ.０Ｈｚ,
３.５Ｈｚ)，１.９６-１.８２(ｍ,２Ｈ)，１.７６-１.６８(ｍ,１Ｈ)，１.６４-
１.５６(ｍ,１Ｈ)，１.４２-１.２０(ｍ,４Ｈ)，０.６８(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢ ｒ)３４１０ｂｒ，２９００，１６６０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４７４，４７
２(Ｍ+,臭素の同位体)。
【００９３】 実施例７ (６α,７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１０)- トリエン-３,６,１７-トリオール ： 一般的な方法２により調製 融点１４０〜１４５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.１１(ｓ,１Ｈ)，７.４５(ｓ
,４Ｈ)，７.０４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ)，
６.５６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，５.４３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.５Ｈ ｚ)，４.９４-４.９１(ｍ,１Ｈ)，３.５５-３.４８(ｍ,２Ｈ)，２.５０-２.４８
(ｍ,１Ｈ)，２.２８-２.２４(ｍ,ＩＨ)，１.９５-１.９０(ｍ,ＩＨ)，１.８２- １.７１(ｍ,２Ｈ)，１.６２-１.５３(ｍ,１Ｈ)，１.３２-１.１０(ｍ,５Ｈ)，０
.６７(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｂｒ，２９１０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/
ｚ ４７６，４７４(Ｍ+,臭素の同位体)。
【００９４】 実施例８ (７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエ ン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法３により調製 融点１６５〜１６６℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.０５(ｓ,１Ｈ)，７.５０(ｄ
,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.３０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝８.８Ｈｚ)，６.５３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，６.３７(ｄ,１ Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ)，４.５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.６６-３.６２(ｍ,１
Ｈ)，３.５６-３.５０(ｍ,１Ｈ)，３.１７(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.３Ｈｚ,４.８Ｈ
ｚ)，２.７６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.１Ｈｚ)，２.３９-２.２８(ｍ,２Ｈ)，１.８５
-１.７８(ｍ,３Ｈ)，１.５５-１.４０(ｍ,２Ｈ)，１.４０-１.２５(ｍ,３Ｈ)， １.１０-１.０７(ｍ,１Ｈ)，０.６８(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３９０，２９１
０，１６１０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４６０，４５８(Ｍ+,臭素の同位体)。
【００９５】 実施例９ (７α,１７β)７-{４-[２-(メトキシカルボニル)-エテニル]フェニル}チオ-エ ストラ-１,３,５(１０),６-トリエン-３,１７-ジオール-１７-アセテート ： 一般的な方法４により調製 融点１２２〜１２５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)７.６５(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.０
Ｈｚ)，７.４３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.１Ｈｚ)，７.３５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)， ７.２０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.０Ｈｚ)，６.６８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.６Ｈ ｚ)，６.５０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ)，６.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.０Ｈｚ)， ４.７４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.２Ｈｚ,７.９Ｈｚ)，４.６２(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.８
１(ｓ,３Ｈ)，３.６９-３.６６(ｍ,１Ｈ)，３.２５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.９Ｈｚ
,２.４Ｈｚ)，２.９９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.４Ｈｚ)，２.６５-２.５６(ｍ,１Ｈ) ，２.４１-２.３５(ｍ,１Ｈ)，２.２８-２.１８(ｍ,１Ｈ)，２.０６(ｓ,３Ｈ)，
１.９６-１.８５(ｍ,２Ｈ)，１.７８-１.６９(ｍ,２Ｈ)，１.６１-１.３９(ｍ, ４Ｈ)，０.８５(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００，２９１０，１７２０，１６ ２０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ５０６(Ｍ+)。
【００９６】 実施例１０ (７α,１７β)７-{４-[(Ｅ)-２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモイル)-エテニル]フ ェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法４により調製 融点１５２〜１５５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)９.０５(ｓ,１Ｈ)，７.６４(ｄ
,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.４１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１５.４Ｈｚ)，７.３３(ｄ,２Ｈ,
Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.１６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１５.６Ｈｚ)，７.１０(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８
.３Ｈｚ)，６.５４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.２Ｈｚ)，６.３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ
＝２.４Ｈｚ)，４.５３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，３.７５-３.７２(ｍ,１Ｈ)，
３.５６-３.５１(ｍ,１Ｈ)，３.２４-３.１９(ｍ,１Ｈ)，３.１４(ｓ,３Ｈ)，２
.９１(ｓ,３Ｈ)，２.７９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.７Ｈｚ)，２.４１-２.２９(ｍ,２ Ｈ)，１.８６-１.７８(ｍ,２Ｈ)，１.５５-１.４２(ｍ,２Ｈ)，１.４０-１.２７
(ｍ,４Ｈ)，１.２２-１.１４(ｍ,１Ｈ)，０.６８(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４ ２０，２９１０，１６５０ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４７８(Ｍ+)。
【００９７】 実施例１１ (７α,１７β)７-{４-[２-(カルボキシ)-エテニル]フェニル}チオ-エストラ- １,３,５(１０),６-トリエン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法４により調製 融点２１５〜２２０℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１３-１０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，９.
１０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.５９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.４９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝
１５.８Ｈｚ)，７.３３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.４Ｈｚ)，７.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６ Ｈｚ)，６.５４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，６.４８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝ １６.０Ｈｚ)，６.３７(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈｚ)，４.５４(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.
７６(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.５２(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝７.７Ｈｚ)，３.２８-３.２０(ｍ, ２Ｈ)，２.７９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１８.２Ｈｚ)，２.４０-２.３４(ｍ,２Ｈ)，１.８
８-１.７８(ｍ,３Ｈ)，１.５５-１.５０(ｍ,２Ｈ)，１.４４-１.２４(ｍ,２Ｈ) ，１.２２-１.１６(ｍ,１Ｈ)，０.６８(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３００ｂｒ，
２９００，１６８５ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/ｚ ４５０(Ｍ+)。
【００９８】 実施例１２ (７α,１７β)７-[４-(４'-ホルミルビフェニル)]チオ-エストラ-１,３,５(１ ０)-トリエン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法６により調製 融点１４０〜１４５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)１０.０４(ｓ,１Ｈ)，９.０５(
ｓ,１Ｈ)，７.９８(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.９０(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)
，７.７３(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.４６(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)，７.１ １(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.５５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.４Ｈｚ)， ６.３８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈｚ)，４.５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈｚ)，３.７６-
３.７３(ｍ,１Ｈ)，３.６０-３.５３(ｍ,１Ｈ)，３.２３(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７. ６Ｈｚ,４.２Ｈｚ)，２.８３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.９Ｈｚ)，２.４１-２.３２(ｍ,
２Ｈ)，１.９０-１.８０(ｍ,３Ｈ)，１.５８-１.５３(ｍ,２Ｈ)，１.４１-１.２
６(ｍ,３Ｈ)，１.２２-１.１８(ｍ,１Ｈ)，０.６９(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３ ４００ｂｒ，２９００，１７００，１６７０，１６００ｃｍ-1；ＭＳ(ＥＩ) ｍ/
ｚ ４８４(Ｍ+)。
【００９９】 実施例１３ (７α,１７β)７-{４-[４'-(２-カルボキシ)-エテニル]ビフェニル}チオ-エス トラ-１,３,５(１０),６-テトラエン-３,１７-ジオールナトリウム塩 ： 一般的な方法６により調製 融点２１９〜２２１℃；1Ｈ ＮＭＲ９.０５(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，７.６８(ｓ,４Ｈ
)，７.６５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.４２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.４
４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.３Ｈｚ)，７.４２(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，７.１０(ｄ,
１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ)，６.５４(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２.０Ｈｚ)，６.５２
(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１５.８Ｈｚ)，６.３９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４Ｈｚ)，４.５４(ｂｒ
ｓ,１Ｈ)，３.７０(ｂｒ ｓ,１Ｈ)，３.５８-３.５４(ｍ,１Ｈ)，３.２６-３.２
２(ｍ,１Ｈ)，２.８１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.４Ｈｚ)，２.４２-２.３１(ｍ,２Ｈ) ，１.８５-１.７８(ｍ,３Ｈ)，１.５８-１.４５(ｍ,２Ｈ)，１.４１-１.３０(ｍ
,３Ｈ)，１.２１-１.１８(ｍ,１Ｈ)，０.６９(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００
，２９００，１７００，１６３０ｃｍ-1；ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｚ ５２５(Ｍ−Ｈ-) 。
【０１００】 実施例１４ (７α,１７β)３-メトキシ-７-{４-[２-(ピペリジン-１-イル)]エトキシフェ ニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-１７-オール-１７-アセテート ： 一般的な方法５により調製 融点６０〜６２℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)７.３５(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ) ，７.２４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.２Ｈｚ)，６.８４(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.７ ６(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ,２.９Ｈｚ)，６.５８(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.６Ｈｚ)， ４.７５(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,７.９Ｈｚ)，４.０９(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈ ｚ)，３.７８(ｓ,３Ｈ)，３.４１-３.３７(ｍ,１Ｈ)，３.１２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝ １６.９Ｈｚ,４.６Ｈｚ)，２.９６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１６.９Ｈｚ)，２.７７(ｔ,２ Ｈ,Ｊ＝６.２Ｈｚ)，２.６９-２.６０(ｍ,１Ｈ)，２.５５-２.４６(ｍ,３Ｈ)， ２.４１-２.３６(ｍ,１Ｈ).２.３１-２.２０(ｍ,１Ｈ)，２.０６(ｓ,３Ｈ)，１.
９０-１.７５(ｍ,４Ｈ)，１.６７-１.５２(ｍ,５Ｈ)，１.５０-１.３８(ｍ,４Ｈ
)，１.２５(ｓ,２Ｈ)，０.８３(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４５０，２９２０， １７３５ｃｍ-1；ＭＳ ＦＡＢ ｍ/ｚ ５６４(Ｍ＋Ｈ+)。
【０１０１】 実施例１５ (７α,１７β)３-メトキシ-７-{４-[２-(ピペリジン-１-イル)]エトキシフェ ニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-１７-オール ： 一般的な方法５により調製 融点１１６〜１１８℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＤＭＳＯ)７.２９(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈ ｚ)，６.９１(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.９１(ｄ,２Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.
７１(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝９.０Ｈｚ,２.９Ｈｚ)，６.５６(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈｚ) ，４.５４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝４.８Ｈｚ)，４.０４(ｔ,２Ｈ,Ｊ＝５.５Ｈｚ)，３.６ ８(ｓ,３Ｈ)，３.５８-３.５３(ｍ,１Ｈ)，３.４２-３.３７(ｍ,１Ｈ)，３.１６
-３.０７(ｍ,１Ｈ)，２.８３(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝１７.０Ｈｚ)，２.６５-２.６１(ｍ,
２Ｈ)，２.４７-２.３０(ｍ,４Ｈ)，１.９４-１.８６(ｍ,３Ｈ)，１.６１-１.４
４(ｍ,７Ｈ)，１.４１-１.２４(ｍ,６Ｈ)，１.２２-１.１６(ｍ,２Ｈ)，０.６７
(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００，２９１０，１６２０，１６００ｃｍ-1；Ｍ Ｓ(ＥＩ) ｍ/ｚ ５２１(Ｍ+)。
【０１０２】 実施例１６ (７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カルバモイル)-デシル]チオ- ３,１７-ジヒドロキシ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オン ： 一般的な方法２により調製 融点：適用不可(Ｎ/Ａ)(発泡体)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(スペクトル中のア ミド回転異性体)７.９５,７.９１(２ｓ,１Ｈ)，７.６３(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝３.１Ｈｚ
)，７.２６,７.２４(２ｓ,１Ｈ)，７.０７,７.０５(２ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.９Ｈｚ, Ｊ＝２.６Ｈｚ)，３.８２-３.７７(ｍ,１Ｈ)，３.４１-３.３７(ｍ,２Ｈ)，３. ３０-３.２６(ｍ,１Ｈ)，３.００,２.９５(２ｓ,３Ｈ)，２.７８,２.７６(２ｔ,
１Ｈ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ)，２.６５-２.５０(ｍ,２Ｈ)，２.４３-２.１４(ｍ,５Ｈ
)，１.９７,１.９３(２ｔ,１Ｈ,Ｊ＝３.３Ｈｚ)，１.８０-１.４２(ｍ,１０Ｈ) ，１.４０-１.１６(ｍ,１７Ｈ)，０.９６,０.９２(２ｔ,３Ｈ,Ｊ＝７.２Ｈｚ)，
０.７９(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｂｒ，２９１０，１６８０，１６２０
ｃｍ-1；ＭＳ(ＣＩ) ｍ/ｚ ５７２(Ｍ＋Ｈ+)。(Ｍ＋Ｈ＋)。
【０１０３】 実施例１７ (６α,７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カルバモイル)-デシル] チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,６,１７-トリオール ： 一般的な方法２により調製 融点Ｎ/Ａ(発泡体)；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)(スペクトル中の回転異性体)７. ２６-７.２１(ｍ,１Ｈ)，７.０９(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.８Ｈｚ)，６.７７，６.７１(
２ｓ,１Ｈ)，６.７２(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.６Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，４.８３(ｄｄ,１ Ｈ,Ｊ＝１２.３Ｈｚ,４.８Ｈｚ)，３.８ｌ(ｍ,１Ｈ)，３.３７，３.２７(２ｔ, １Ｈ,Ｊ＝４.６Ｈｚ,７.２Ｈｚ)，３.１７，３.１５(２ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.０Ｈｚ,
１.８Ｈｚ)，２.９８，２.９３(２ｂｒ ｓ,３Ｈ)，２.６５(ｔ,３Ｈ,Ｊ＝６.８ Ｈｚ)，２.５９(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１０.８Ｈｚ,３.７Ｈｚ)，２.４８-２.３６(ｍ,
３Ｈ)，２.２１-２.１２(ｍ,１Ｈ)，１.９４-１.８３(ｍ,２Ｈ)，１.７８-１.３
８(ｍ,１４Ｈ)，１.３８-１.２４(ｍ,１４Ｈ)，０.９９-０.８６(ｍ,３Ｈ)，０.
８１(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３４００ｂｒ，２９２０，１６２０ｃｍ-1；ＭＳ(
ＥＩ) ｍ/ｚ ５７３(Ｍ+)。
【０１０４】 実施例１８ (７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カルバモイル)-デシル]チオ- エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオール ： 一般的な方法７により調製 融点７１〜７５℃；1Ｈ ＮＭＲ(ＣＤＣｌ3)７.１４(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７.９Ｈｚ) ，６.６８(ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ,２.６Ｈｚ)，６.６２(ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２.４ Ｈｚ)，３.７８(ｔ,１Ｈ,Ｊ＝８.３Ｈｚ)，３.４２-３.３３(ｍ,１Ｈ)，３.３２
-３.１８(ｍ,１Ｈ)，３.１２-３.０７(ｍ,１Ｈ)，３.０４-２.９０(ｍ,４Ｈ)， ２.５６-２.４７(ｍ,３Ｈ)，２.３８-２.２９(ｍ,３Ｈ)，２.２１-２.１０(ｍ, １Ｈ)，１.９４-１.８５(ｍ,１Ｈ)，１.７５(ｄｔ,１Ｈ,Ｊ＝１１.２Ｈｚ,２.４
Ｈｚ)，１.７１-１.４５(ｍ,１０Ｈ)，１.４０-１.１２(ｍ,１９Ｈ)，１.０１- ０.８８(ｍ,３Ｈ)，０.７８(ｓ,３Ｈ)；ＩＲ(ＫＢｒ)３３５０，２９１０，１６
２０ｃｍ-1；ＭＳ(ＣＩ) ｍ/ｚ ５５８(Ｍ＋Ｈ+)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 11/00 Ａ６１Ｐ 11/00 17/06 17/06 19/00 19/00 19/02 19/02 25/00 25/00 25/28 25/28 29/00 29/00 １０１ １０１ 31/06 31/06 31/20 31/20 37/06 37/06 Ｃ０７Ｊ 41/00 Ｃ０７Ｊ 41/00 43/00 43/00 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ， ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，Ｄ Ｋ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ， ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，Ｌ Ｖ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ， ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，Ｕ Ｚ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 アイボ・ジルコフスキー アメリカ合衆国10954ニューヨーク州ナヌ エット、ノルマンディー・ビレッジ17番、 アパートメント６ (72)発明者 バック・ディン・トラン アメリカ合衆国21771メリーランド州マウ ント・エアリー、パークリッジ・ドライブ 804番 Ｆターム(参考） 4C086 AA03 DA08 MA01 NA14 ZA02 ZA16 ZA36 ZA45 ZA59 ZA75 ZA89 ZA96 ZA97 ZB07 ZB11 ZB15 ZB26 ZB33 4C091 AA01 BB03 BB04 CC01 DD01 EE04 EE05 FF04 FF14 GG02 GG14 HH01 JJ01 KK01 LL01 MM03 NN01 PA09 PB01 PB02 PB03 PB04 QQ01 RR09 【要約の続き】 は-ＣＯ2Ｈ；Ｒ3は炭素数１〜６のアルキル；Ｚは(VI I)、(VIII)、(IX)または(Ｘ)；Ｙは(XI)、(XII)または (XIII)；Ｒ4は水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数 ２〜７のアルコイル、またはベンゾイル；Ｑは水素、- ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7；Ｒ5は水素または炭素数１〜６ のアルキル；Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１ 〜６のアルキル、または一緒になって５〜７員の飽和へ テロ環を形成するアルキル基；ｎ＝４〜１２；およびｐ ＝２〜６］

Claims (38)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 構造： 【化１】 ［式中、Ｒは、 【化２】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化３】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化４】 Ｙは、 【化５】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  2. 【請求項２】 Ｚが、 【化６】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  3. 【請求項３】 Ｚが、 【化７】 であり、Ｙが、 【化８】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  4. 【請求項４】 Ｒ4が水素または炭素数２〜７のアルコイルである請求項３ 記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  5. 【請求項５】 Ｒが、 【化９】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  6. 【請求項６】 Ｒが、 【化１０】 である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  7. 【請求項７】 (７α,１７β)１７-アセトキシ-３-ヒドロキシ-７-(４-ヒド
    ロキシフェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オンである請求項
    １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  8. 【請求項８】 (７α,１７β)３,１７-ジヒドロキシ-７-(４-ヒドロキシフ ェニル)チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オンである請求項１記載の
    化合物またはその医薬上許容される塩。
  9. 【請求項９】 (６α,７α,１７β)７-(４-ヒドロキシフェニル)チオ-エス トラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,６,１７-トリオールである請求項１記載の化
    合物またはその医薬上許容される塩。
  10. 【請求項１０】 (７α,１７β)７-(４-ヒドロキシフェニル)チオ-エストラ
    -１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオールである請求項１記載の化合物また はその医薬上許容される塩。
  11. 【請求項１１】 (７α,１７β)１７-アセトキシ-７-(４-ブロモフェニル) チオ-３-ヒドロキシ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オンである請求項 １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  12. 【請求項１２】 (７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-３,１７-ジヒ
    ドロキシ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-６-オンである請求項１記載の化 合物またはその医薬上許容される塩。
  13. 【請求項１３】 (６α,７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-エスト ラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,６,１７-トリオールである請求項１記載の化合
    物またはその医薬上許容される塩。
  14. 【請求項１４】 (７α,１７β)７-(４-ブロモフェニル)チオ-エストラ-１,
    ３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオールである請求項１記載の化合物またはそ の医薬上許容される塩。
  15. 【請求項１５】 (７α,１７β)７-{４-[２-(メトキシカルボニル)-エテニ ル]フェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０),６-トリエン-３,１７-ジオール-１
    ７-アセテートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  16. 【請求項１６】 (７α,１７β)７-{４-[(Ｅ)-２-(Ｎ,Ｎ-ジメチルカルバモ
    イル)-エテニル]フェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジ
    オールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  17. 【請求項１７】 (７α,１７β)７-{４-[２-(カルボキシ)-エテニル]フェニ
    ル}チオ-エストラ-１,３,５(１０),６-トリエン-３,１７-ジオールである請求項
    １記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  18. 【請求項１８】 (７α,１７β)７-[４-(４'-ホルミルビフェニル)]チオ-エ
    ストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオールである請求項１記載の化合 物またはその医薬上許容される塩。
  19. 【請求項１９】 (７α,１７β)７-{４-[４'-(２-カルボキシ)-エテニル]ビ
    フェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０),６-テトラエン-３,１７-ジオールであ
    る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  20. 【請求項２０】 (７α,１７β)７-{４-[４'-(２-カルボキシ)-エテニル]ビ
    フェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０),６-テトラエン-３,１７-ジオールナト
    リウム塩である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  21. 【請求項２１】 (７α,１７β)３-メトキシ-７-{４-[２-(ピペリジン-１- イル)]エトキシフェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-１７-オール
    -１７-アセテートである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  22. 【請求項２２】 (７α,１７β)３-メトキシ-７-{４-[２-(ピペリジン-１- イル)]エトキシフェニル}チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-１７-オール
    である請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  23. 【請求項２３】 (７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カルバモ イル)-デシル]チオ-３,１７-ジヒドロキシ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-
    ６-オンである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  24. 【請求項２４】 (６α,７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カル
    バモイル)-デシル]チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,６,１７-トリオ
    ールである請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  25. 【請求項２５】 (７α,１７β)７-[１０-(Ｎ-ブチル-Ｎ-メチル-カルバモ イル)-デシル]チオ-エストラ-１,３,５(１０)-トリエン-３,１７-ジオールであ る請求項１記載の化合物またはその医薬上許容される塩。
  26. 【請求項２６】 哺乳動物の治療に用いるための、構造： 【化１１】 ［式中、Ｒは、 【化１２】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化１３】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化１４】 Ｙは、 【化１５】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  27. 【請求項２７】 それを必要とする哺乳動物における、エストロゲン置換療
    法を提供したり、エストロゲン欠乏を治療したり、骨粗鬆症を治療または阻害し
    たり、アテローム性動脈硬化症を治療または阻害したり、癌、中枢神経系の障害
    、痴呆、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性関
    節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス性
    肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫症
    候群、中枢神経系の外傷および卒中、または再灌流法の間の損傷の疾患発生にお
    ける内生遊離ラジカルの関与を阻害するのに用いるための、構造： 【化１６】 ［式中、Ｒは、 【化１７】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化１８】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化１９】 Ｙは、 【化２０】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  28. 【請求項２８】 それを必要とする哺乳動物における抗エストロゲン療法を
    提供するのに用いるための、構造： 【化２１】 ［式中、Ｒは、 【化２２】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化２３】 Ｙは、 【化２４】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩。
  29. 【請求項２９】 それを必要とする哺乳動物における、エストロゲン置換療
    法を提供したり、エストロゲン欠乏を治療する方法であって、エストロゲン量の
    構造： 【化２５】 ［式中、Ｒは、 【化２６】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化２７】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化２８】 Ｙは、 【化２９】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
    らなる方法。
  30. 【請求項３０】 それを必要とする哺乳動物における骨粗鬆症を治療または
    阻害する方法であって、抗骨粗鬆症有効量の構造： 【化３０】 ［式中、Ｒは、 【化３１】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化３２】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化３３】 Ｙは、 【化３４】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
    らなる方法。
  31. 【請求項３１】 それを必要とする哺乳動物におけるアテローム性動脈硬化
    症を治療または阻害する方法であって、抗アテローム性動脈硬化症有効量の構造
    ： 【化３５】 ［式中、Ｒは、 【化３６】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化３７】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化３８】 Ｙは、 【化３９】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
    らなる方法。
  32. 【請求項３２】 それを必要とする哺乳動物における、癌、中枢神経系の障
    害、痴呆、アルツハイマー病、骨疾患、老化、炎症性障害、末梢血管疾患、慢性
    関節リウマチ、自己免疫疾患、呼吸障害、気腫、再灌流時の損傷防止、ウイルス
    性肝炎、慢性活動性肝炎、結核、乾癬、全身性エリテマトーデス、成人呼吸窮迫
    症候群、中枢神経系の外傷および卒中、または再灌流法の間の損傷の疾患発生に
    おける内生遊離ラジカルの関与を阻害する方法であって、有効量の構造： 【化４０】 ［式中、Ｒは、 【化４１】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化４２】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化４３】 Ｙは、 【化４４】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
    らなる方法。
  33. 【請求項３３】 それを必要とする哺乳動物における抗エストロゲン療法を
    提供する方法であって、該哺乳動物に抗エストロゲン量の構造： 【化４５】 ［式中、Ｒは、 【化４６】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化４７】 Ｙは、 【化４８】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することか
    らなる方法。
  34. 【請求項３４】 構造： 【化４９】 ［式中、Ｒは、 【化５０】 Ｒ1およびＲ2は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和ヘテロ環を形成するアルキル基； Ｘは、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルコキシ、または-ＯＣ(Ｏ)Ｒ3； Ｗは、 【化５１】 ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、ハロゲン、-ＣＦ3、炭素数１〜６のアル
    コキシ、-ＣＨＯ、シアノ、炭素数２〜７のアルキルカルボニル、炭素数２〜７ のアルコキシカルボニル、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、アルキル基
    １個あたり炭素数１〜６のジアルキルアミノ、トリフルオロメトキシ、炭素数１
    〜６のヒドロキシアルキル、炭素数２〜１２のアルコキシアルキル、-ＣＮ、-Ｓ
    Ｏ3Ｈまたは-ＣＯ2Ｈ； Ｒ3は、炭素数１〜６のアルキル； Ｚは、 【化５２】 Ｙは、 【化５３】 Ｒ4は、水素、炭素数１〜６のアルキル、炭素数２〜７のアルコイル、または ベンゾイル； Ｑは、水素、-ＯＲ5または-ＮＲ6Ｒ7； Ｒ5は、水素または炭素数１〜６のアルキル； Ｒ6およびＲ7は、各々独立して、炭素数１〜６のアルキル、または、一緒にな
    って５〜７員の飽和へテロ環を形成するアルキル基； ｎ＝４〜１２；および ｐ＝２〜６］ を有する式Ｉで示される化合物またはその医薬上許容される塩と医薬用担体とか
    らなる医薬組成物。
  35. 【請求項３５】 請求項１に定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であ
    って、式： 【化５４】 ［式中、Ａｃはアセチル］ で示される化合物を、式ＲＳＨ［式中、Ｒは請求項１と同意義］で示される適当
    なチオールと反応させて、構造： 【化５５】 を有する式Ｉで示される化合物（要すれば、この化合物を還元して、構造： 【化５６】 を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物を脱酸素し
    て、構造： 【化５７】 を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物を加水分解
    して、構造： 【化５８】 を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物をその医薬
    上許容される塩に変換してもよい）を得ることからなる製造方法。
  36. 【請求項３６】 請求項１に定義した式Ｉで示される化合物［ここで、Ｘは
    ヒドロキシ、Ｒは、 【化５９】 であり、Ｙは、 【化６０】 である］の製造方法であって、式： 【化６１】 ［式中、Ａｃはアセチル］ で示される化合物を、式ＲＳＨ［式中、Ｒは上記と同意義］で示される適当な臭
    素化チオールと反応させて、構造： 【化６２】 を有する式Ｉで示される化合物（要すれば、この化合物を還元して、構造： 【化６３】 を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物を脱酸素し
    て、構造： 【化６４】 を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この臭素を、式： 【化６５】 ［式中、Ｑは-ＯＲ3または-ＮＲ6Ｒ7であり、Ｒ3、Ｒ6およびＲ7は請求項１と同
    意義］ で示されるジアルキルアクリルアミドまたはアクリレートエステルで置換して、
    構造： 【化６６】 を有する式で示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物を加水分解し
    て、構造： 【化６７】 ［式中、Ｑは-ＯＨまたは-ＮＲ6Ｒ7］ を有する式Ｉで示される化合物を得てもよく；要すれば、この化合物をその医薬
    上許容される塩に変換してもよい）を得ることからなる製造方法。
  37. 【請求項３７】 請求項１に定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であ
    って、式： 【化６８】 ［式中、Ａｃはアセチル］ で示される化合物を４-ヒドロキシチオフェノールと反応させて、構造： 【化６９】 を有する式Ｉで示される化合物（要すれば、この化合物を還元して、構造： 【化７０】 を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この化合物を脱酸
    素して、構造： 【化７１】 を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この化合物を適当
    なジアルキルアミノエチルクロリドでアルキル化して、構造： 【化７２】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義］ を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この保護基を除去
    して、構造： 【化７３】 を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この化合物をその
    医薬上許容される塩に変換してもよい）を得ることからなる製造方法。
  38. 【請求項３８】 請求項１に定義した式Ｉで示される化合物の製造方法であ
    って、構造： 【化７４】 ［式中、Ａｃはアセチル］ を有する式Ｉで示される化合物を、式： 【化７５】 で示される化合物と反応させて、構造： 【化７６】 を有する式Ｉで示される化合物を得ること、および、要すれば、適当なホスホネ
    ートとの反応によりアクリレートに変換して、構造： 【化７７】 を有する式Ｉで示される化合物（要すれば、この化合物を加水分解して、構造： 【化７８】 を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この化合物をアミ
    ンとのカップリングによりアミドに変換して、構造： 【化７９】 ［式中、Ｒ1およびＲ2は請求項１と同意義］ を有する式Ｉで示される化合物を得ることができ；要すれば、この化合物をその
    医薬上許容される塩に変換することができる）を得ることからなる製造方法。
JP2000516987A 1997-10-23 1998-10-21 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル Pending JP2001520235A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US95650997A 1997-10-23 1997-10-23
US08/956,509 1997-10-23
PCT/US1998/022283 WO1999020646A1 (en) 1997-10-23 1998-10-21 Estra-1,3,5(10)-triene-7alpha-thioethers

Publications (1)

Publication Number Publication Date
JP2001520235A true JP2001520235A (ja) 2001-10-30

Family

ID=25498312

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000516987A Pending JP2001520235A (ja) 1997-10-23 1998-10-21 エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル

Country Status (5)

Country Link
EP (1) EP1025116A1 (ja)
JP (1) JP2001520235A (ja)
AU (1) AU1110699A (ja)
CA (1) CA2308773A1 (ja)
WO (1) WO1999020646A1 (ja)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514955A (ja) * 2016-05-06 2019-06-06 ザビエル・ユニバーシティ・オブ・ルイジアナＸａｖｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｌｏｕｉｓｉａｎａ 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ｓｅｒｄｓ）

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6432643B1 (en) * 1999-10-22 2002-08-13 Duke University Method of determining Alzheimer's disease risk using apolipoprotein E4 genotype analysis in combination with decreased estrogen levels
CA2541297C (en) 2003-10-03 2013-12-10 Academisch Medisch Centrum System and method for imaging the reflectance of a substrate
US9131861B2 (en) 2004-11-30 2015-09-15 Academisch Medisch Centrum Pulsed lighting imaging systems and methods
JP6725501B2 (ja) * 2014-07-02 2020-07-22 ザビエル・ユニバーシティ・オブ・ルイジアナＸａｖｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｌｏｕｉｓｉａｎａ 少なくとも１つのフェノール（または芳香族ヒドロキシル）基を含有する薬物分子に関する増大された生物学的利用能及びより低い必要用量のためのホウ素系プロドラッグ戦略

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2967188A (en) * 1959-07-27 1961-01-03 Searle & Co 3, 17-bisoxygenated 7-acylthioestra-1, 3, 5(10)-trienes
GB8327256D0 (en) * 1983-10-12 1983-11-16 Ici Plc Steroid derivatives
FR2610933B1 (fr) * 1987-02-18 1989-06-09 Roussel Uclaf Nouveaux 19-nor steroides substitues en position 7, leur preparation, leur application comme medicaments, les compositions pharmaceutiques les renfermant
DE4338316A1 (de) * 1993-11-10 1995-05-11 Jenapharm Gmbh Neue Steroide mit radikophilen Substituenten, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2019514955A (ja) * 2016-05-06 2019-06-06 ザビエル・ユニバーシティ・オブ・ルイジアナＸａｖｉｅｒ Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｏｆ Ｌｏｕｉｓｉａｎａ 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ｓｅｒｄｓ）
JP7064772B2 (ja) 2016-05-06 2022-05-11 ザビエル・ユニバーシティ・オブ・ルイジアナ 選択的エストロゲン受容体ダウンレギュレーター（ｓｅｒｄｓ）

Also Published As

Publication number Publication date
EP1025116A1 (en) 2000-08-09
CA2308773A1 (en) 1999-04-29
WO1999020646A1 (en) 1999-04-29
AU1110699A (en) 1999-05-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100464739B1 (ko) 신규한 항에스트로겐성 스테로이드, 및 관련된 제약 조성물 및 사용방법
JP4719144B2 (ja) ステロイドスルファターゼのインヒビターとしてのエストロゲン誘導体
CA2768407C (en) 17-hydroxy-17-pentafluorethyl-estra-4,9(10)-dien-11-aryl derivatives, methods for the production thereof and use thereof for treating diseases
JP5865845B2 (ja) プロゲステロン受容体アンタゴニスト
AU4401100A (en) Ent-steroids as selectively active estrogens
US6043236A (en) Estrogens
AU673919B2 (en) 19-nor steroids having a phenoxyalkylsulphonamide or phenoxyalkylsulphonylurea chain in position 11beta, preparation process and intermediates, use as medicaments and pharmaceutical compositions containing them
JP2007538025A (ja) エストラジオールプロドラッグ
JP5781070B2 (ja) １７−ヒドロキシ−１７−ペンタフルオロエチルエストラ−４，９（１０）−ジエン１１−ベンジリデン誘導体、その製造方法、及び疾患治療のためのその使用
AU2909500A (en) 16-hydroxyestratrienes as selective estrogens
EP1747231A1 (de) Aminosulfonyl- oder aminosulfonylamino-substituierte phenyl-ester als estriol- und estetrol-prodrugs
RU2041236C1 (ru) Производные омега-фенилалкановых кислот, проявляющие антиглюкокортикоидные, антиандрогенные и антипрогестомиметические свойства
JP2001520235A (ja) エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル
US6784170B2 (en) Synthesis of anti-estrogenic and other therapeutic steroids from 21-hydroxy-19-norpregna-4-en-3-one
JP4615998B2 (ja) 選択的活性エストロゲンとしての９−α置換のエストラトリエン
JP2003534248A (ja) 選択的活性エストロゲンとしての８β−ヒドロカルビル置換エストラトリエン
US6355630B1 (en) Estra-1,3,5(10)-triene-7α-thioethers
EA017124B1 (ru) 8-бета-замещенные эстратриены в качестве селективно активных эстрогенов
JP3541008B2 (ja) 不飽和１４，１５−シクロプロパノ−アンドロスタン、その製造法および該化合物を含有する製薬学的調製剤
EP1090027B1 (fr) Nouveaux 19-nor steroides 17-halogenes, procede et intermediaires de preparation, application comme medicaments et compositions pharmaceutiques les renfermant
MXPA00003695A (en) Estra-1,3,5(10)-triene-7alpha-thioethers
JP2009517426A (ja) ＥＲβ−選択物質のプロドラッグ類、それらの製造方法、及びそれらの化合物を含む医薬組成物
AU2004201405A1 (en) Ent-Steroids as selectively active estrogens
JP2002514641A (ja) ベンゾカルバゾールおよびインデノインドール誘導のエストロゲン物質
NZ536882A (en) 9-Alpha-substituted estratrienes as selectively active estrogens