CN1325403A - 胆汁酸取代的苯基链烯酰基胍、其制备方法、其作为药物或诊断剂的应用以及含有它们的药物 - Google Patents

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CN1325403A CN99812751A CN99812751A CN1325403A CN 1325403 A CN1325403 A CN 1325403A CN 99812751 A CN99812751 A CN 99812751A CN 99812751 A CN99812751 A CN 99812751A CN 1325403 A CN1325403 A CN 1325403A
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Abstract

本发明涉及取代的苯基链烯酰基胍及其可药用盐和生理功能衍生物。本发明公开了式(Ⅰ)化合物,其中各基团的定义同说明书所述。本发明还公开了式(Ⅰ)化合物的生理可接受盐、生理功能衍生物及其制备方法。本发明化合物适于例如用作预防或治疗胆结石的药物。

Description

胆汁酸取代的苯基链烯酰基胍、其制备方法、其作为 药物或诊断剂的应用以及含有它们的药物
本发明涉及取代的苯基链烯酰基胍及其可药用盐和生理功能衍生物。
尽管有多种因素，但是胆结石的形成基本上是由胆汁的组成、特别是胆固醇、磷脂和胆汁盐的浓度和比例决定的。形成胆固醇胆结石的先决条件是存在胆固醇过饱和的胆汁(Ref.Carey,M.C.和Small,D.M.(1978)，胆汁中胆固醇溶解性的物理化学。在人体中胆结石形成与溶解之间的关系，J.Clin.Invest.61:998-1026)。
到目前为止，胆结石主要是通过手术除去，因此在医疗上对于胆结石溶解和预防胆结石形成有很大需要。
本发明是基于下述目的：即获得能通过阻止胆固醇在胆汁中过饱和、或者通过延迟从过饱和胆汁形成胆固醇结晶来防止胆结石形成的化合物。
因此，本发明涉及式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物，
Figure A9981275100091
其中T1和T2彼此独立地为或氢，其中T1和T2不能同时为氢；z是
Figure A9981275100101
R(A)、R(B)、R(C)、R(D)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)(C3-G8)-环烷基、苯基、苄基、NHR(7)、NR(7)R(8)、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基(其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次)；R(7)、R(8)彼此独立地为氢、-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)，(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；或者R(7)、R(8)一起形成具有4或5个亚甲基的链，其中的一个CH2基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基替代；R(9)、R(10)彼此独立地为氢、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基；x是0、1或2；y是0、1或2；R(E)、R(F)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)、(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基(其中所述烷基可被F取代一次或多次)、-(C=O)-N=C(NH2)2、-(SO0-2)-(C1-C8)-烷基、-(SO2)-NR(7)R(8)、-O-(C0-C8)-亚烷基苯基、-(C0-C8)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(C0-C8)-亚烷基-NR(9)R(10)取代最高达3次；L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C8)-亚烷基-、-(C1-C8)-亚链烯基-、-(C1-C8)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-O-CO-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH2-CH2-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-SO2-(CH2)n-O-；R(47)是氢、(C1-C8)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；R(48)是氢、(C1-C8)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；n是1-8；R(40)-R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、-SR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-S-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)、-O-PO-(OR(50))-OR(50)、-O-(SO2)-OR(50)、-R(50)、L上的键；或者每种情况下的R(40)与R(41)、R(42)与R(43)、R(44)与R(45)-起形成羰基的氧；其中R(40)-R(45)当中总是恰好有一个基团具有L上的键的意义；K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-HN-CH(R46)CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；R(46)是氢、C1-C4-烷基、苄基、-CH2-OH、H3CSCH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-；R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次。
定义如下的式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物是优选的，
Figure A9981275100121
其中T1和T2彼此独立地为或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是
Figure A9981275100123
R(E)是氢、F、Cl、CN、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者R(E)为(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-链烯基、O-(C3-C6)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；R(9)、R(10)彼此独立地为氢、CH3、CF3；R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-(C1-C4)-烷基、-SO2-N((C1-C4)-烷基)2、-SO2-NH(C1-C4)-烷基、-SO2-NH2、-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为-O-(C0-C4)-亚烷基苯基、-(C0-C4)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C4)-亚烷基-、-(C1-C4)-亚链烯基-、-(C1-C4)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-；R(47)是氢、(C1-C4)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；R(48)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；n是1-4；R(41)、R(42)、R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)；R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子。
定义如下的式Ⅰ化合物及其可药用盐是特别优选的，
Figure A9981275100131
其中T1和T2彼此独立地为
Figure A9981275100132
或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是
Figure A9981275100141
R(E)是氢、F、Cl、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基、-O(C1-C4)-烷基、CF3、-OCF3；R(1)、R(2)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-CH3、-SO2NH2、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代-次或多次，或者彼此独立地为-O-(C0-C4)-亚烷基苯基、-(C0-C4)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；R(3)是氢；L是-O-、-NR(47)-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-(C≡C)-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-；R(47)是氢、(C1-C4)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；R(48)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；n是1-4；R(41)是氢、-OH；K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-NH-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次。
非常特别优选的式Ⅰ化合物是式Ⅰa化合物及其可药用盐，其中T1和T2彼此独立地为或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是L是-C≡C-、-NH-CH2-CH2-O-；R(E)是氢、(C1-C4)-烷基；R(1)、R(2)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-CH3、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次。
上式中的“*”表示T1或T2与式Ⅰ苯环的连接点。
如果式Ⅰ化合物含有一个或多个不对称中心，则它们可具有S或R构型。本发明化合物可作为光学异构体、非对映异构体、外消旋体或它们的混合物存在。
式Ⅰ化合物的双键几何构型可以为E或Z型。式Ⅰ化合物可以作为双键异构体以混合物形式存在。
用语“其中所述烷基可以被F取代一次或多次”还包括全氟化烷基。
所指定的烷基可以是直链或支链烷基。
可药用盐由于具有相当高的水溶性而比原始化合物或基本化合物更适于医药应用。这些盐必须具有可药用阴离子或阳离子。本发明化合物合适的可药用酸加成盐是无机酸盐，例如与盐酸、氢溴酸、磷酸、偏磷酸、硝酸、磺酸和硫酸形成的盐，也可以是有机酸盐，例如与乙酸、苯磺酸、苯甲酸、柠檬酸、乙磺酸、富马酸、葡萄糖酸、乙醇酸、羟乙磺酸、乳酸、乳糖酸、马来酸、苹果酸、甲磺酸、琥珀酸、对甲苯磺酸、酒石酸和三氟乙酸形成的盐。氯盐特别优选用于医药应用。合适的可药用基本盐是铵盐、碱金属盐(例如钠盐和钾盐)和碱土金属盐(例如镁盐和钙盐)。
与非可药用阴离子形成的盐同样包括在本发明范围内，因为它们可用作制备或纯化可药用盐的中间体，和/或用于非治疗应用，例如体外应用。
本文所用术语“生理功能衍生物”是指本发明式Ⅰ化合物的任何生理可耐受衍生物，例如施用给哺乳动物例如人后能(直接或间接)形成式Ⅰ化合物或其活性代谢物的酯。
生理功能衍生物还包括本发明化合物的前体药物。这种前体药物在体内能代谢成本发明化合物。这些前体药物自身可以有活性或无活性。
本发明化合物还可以以各种多晶型物形式、例如非晶形和结晶多晶型物形式存在。本发明化合物的所有多晶型物形式都包括在本发明范围内，并且是本发明的另一个方面。
在下文中，所提及的所有“式(Ⅰ)化合物”都涉及上述式(Ⅰ)化合物、其盐、溶剂化物和如本文所述的生理功能衍生物。
为了达到所需生物作用而需要的式(Ⅰ)化合物的量取决于很多因素，例如所选的具体化合物、预期应用、给药方式和患者的临床症状。
式(Ⅰ)化合物的日剂量通常为0.1mg-100mg(一般是0.1mg-50mg)/天/千克体重，例如0.1-10mg/kg/天。片剂或胶囊可包含例如0.01-100mg、一般是0.02-50mg。对于可药用盐，上述重量数据涉及衍生自该盐的氨基丙醇离子的重量。为了预防或治疗上述病症，式(Ⅰ)化合物可作为化合物本身使用，但是优选将其与可药用赋形剂制成药物组合物。赋形剂在性质上必须是可药用的，也就是说其与组合物的其它组分是相配伍的，并且对患者的健康无害。赋形剂可以是固体或液体或两者，并且优选与化合物一起配制成单位剂型，例如含有0.05％-95％重量的活性化合物的片剂。还可以存在其它药物活性物质，包括其它式(Ⅰ)化合物。本发明药物组合物可依据一种已知的制药方法制得，该已知的制药方法基本上包括将活性组分与可药用赋形剂和/或辅料混合。
本发明药物组合物是适于口服和经口(例如舌下)给药的药物组合物，但是对于每一具体情况，最合适的给药方式取决于欲治疗病症的性质和严重程度、以及每种情况下所用的式(Ⅰ)化合物的类型。包衣制剂和包衣延迟释放制剂也包括在本发明范围内。耐酸和肠溶制剂是优选的。合适的肠溶包衣包括邻苯二甲酸乙酸纤维素、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素和甲基丙烯酸以及甲基丙烯酸甲酯的阴离子聚合物。
用于口服给药的合适的药物化合物可存在于独立的单元中，例如分别含有一定量式(Ⅰ)化合物的胶囊、扁囊剂、锭剂或片剂，其中的式(Ⅰ)化合物作为粉剂或粒剂，在水或非水液体中的溶液或悬浮液，或水包油或油包水型乳液。如上所述，这些组合物可通过任何合适的制药方法制得，包括将活性化合物与赋形剂(可由一种或多种附加组分组成)接触的步骤。本发明组合物一般是通过将活性化合物与液体和/或细碎的固体赋形剂均匀地混合、然后如果需要的话将所得产物定形而制得的。因此，片剂例如可通过将化合物(适当时，与一种或多种其它组分)的粉末或颗粒压制或定形而制得。压制片可通过将自由流动形式例如粉末或颗粒形式(适当时与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂和/或一种(多种)表面活性/分散剂混合)的化合物在合适的机器中制片而制得。定形片剂可通过将用惰性液体稀释剂润湿的粉状化合物在合适的机器中定形而制得。
适于经口(舌下)给药的药物组合物包括含有式(Ⅰ)化合物和调味剂(通常是蔗糖)和阿拉伯胶或黄蓍胶的锭剂，和在惰性基质例如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶中含有式(Ⅰ)化合物的软锭剂。
本发明还涉及制备式(Ⅰ)化合物的方法，包括将式Ⅱ化合物与A-L-z化合物以本领域技术人员已知的方式反应，以除去GA和获得式Ⅰ化合物，
Figure A9981275100181
其中T1、T2、R(1)、R(2)和R(3)具有上述含义，并且G是可被L-z替代的官能团。
式Ⅱ化合物的官能团G可具有例如溴或碘的含义。然后可通过Pd(O)催化以已知方式获得所需的C-C键连接。
Figure A9981275100182
式Ⅲ乙炔胆汁酸衍生物可由合适的胆汁酸酮制得。对于此，按照与已知方法(US5641767)类似的方式，将炔锂加到酮基胆汁酸中。
式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物的特征是，对胆汁组成有有利影响，并通过阻止胆固醇在胆汁中过饱和、或者通过延迟从过饱和胆汁形成胆固醇结晶来防止胆结石形成。本发明化合物可独自使用，或者与降脂活性化合物联合使用。本发明化合物特别适用于预防和治疗胆结石。
本发明的式(Ⅰ)化合物进入肝胆管系统并因此作用于这些组织。因此通过抑制胆囊上皮的亚型3顶端NHE反向转移而抑制了从胆囊吸收水，导致稀胆汁。
通过测定钠/质子交换剂亚型3的抑制作用，进行本发明化合物的生物测试。1．测试描述
为了确定抑制人NHE-3蛋白(在LAP1细胞系中表达)的IC50值，测定酸化后细胞内pH(pHi)的恢复，这种恢复即使在不含碳酸氢盐的条件下也会在功能性NHE中发生。因此，使用pH-敏感性荧光染料BCECF(Calbiochem，使用前体BCECF-AM)测定该pHi。首先向细胞中加入BCECF。用比例荧光分光计(Photon TechnologyInternational,South Brunswick,N.J.,USA)在505和440nm的激发波长和535nm的发射波长测定BCECF荧光，并通过校正曲线转化成pHi。在BCECF加样期间已经将细胞在NH4Cl缓冲液(pH7.4)中培养(NH4Cl缓冲液：115mM NaCl,20mM NH4Cl,5mM KCl,1mMCaCl2,1mM MgSO4,20mM Hepes,5mM葡萄糖，1mg/ml BSA；用1M NaOH稳定pH7.4)。通过将975μl不含NH4Cl的缓冲液加到25μl等分试样的在NH4Cl缓冲液中培养的细胞中来诱导细胞内酸化。然后记录3分钟pH恢复的速率。为了计算测试物的抑制能力，首先在发生了完全的pH恢复或根本没有发生pH恢复的缓冲液中研究细胞。为了达到(100％)，将细胞在含有Na+的缓冲液(133.8mM NaCl,4.7mMKCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM Na2HPO4,0.23mMNaH2PO4,5mM Hepes,5mM葡萄糖；用1M NaOH稳定pH7.0)中培养。为了测定0％值，将细胞在不含Na+的缓冲液(133.8mM氯化胆碱，4.7mM KCl,1.25mM CaCl2,1.25mM MgCl2,0.97mM K2HPO4,0.23mM KH2PO4,5mM Hepes,5mM葡萄糖；用1M NaOH稳定pH7.0)中培养。在含Na+的缓冲液中制备待测试物。在待测试物各测试浓度的细胞内pH恢复以％最大恢复表示。通过程序SigmaPlot(3.0版，Jandel Scientific,USA)由pH恢复的百分比值计算相应测试物的IC50值。结果：
实施例1    IC50=1.7μM/l
下述实施例是为了更详细地举例说明本发明，而不是将本发明限制到在这些实施例中描述的产物和实施方案上。缩写：MeOH             甲醇LAH              氢化铝锂DMF              N,N一二甲基甲酰胺EI               电子碰撞CI               化学电离RT               室温EA               乙酸乙酯(EtOAc)mp               熔点HEP              正庚烷DME              甲氧基乙烷ES               电子喷雾FAB              快速原子轰击CH2Cl2        二氯甲烷THF              氢呋喃eq.              当量
用于将芳基卤与取代的末端炔烃偶合的一般方法：
将芳基卤(1eq)与辅助碱(4eq)例如三乙胺和Pd催化剂例如二(三苯基膦基)二氯化钯(3mol％)一起置于DMF中。用0.5-3小时缓慢地加入乙炔衍生物，如果需要的话，再加入上述量的催化剂。在该过程中，反应温度可能超过室温并达到大约100℃；通常是60℃。通过加入乙酸乙酯可以沉淀出粗产物并过滤。然后通过加入在丙酮中的酸来形成盐。
实施例1：4-{3β-[3,4-二(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊烷并[a]菲-17-基}戊酸二乙酸盐，淡黄色固体，熔点250℃(分解)，MS:M++H(FAB)=880。
Figure A9981275100211
制备中间体1和2：中间体1:3β-乙炔基胆酸合成路线：a)3,7,12-三乙酰基胆酸甲酯
将90g胆酸甲酯和3.0g二甲基氨基吡啶溶于500ml吡啶，用500ml乙酸酐处理该溶液，并在室温搅拌过夜。将该溶液倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取(3×)。干燥(MgSO4)，并将有机相蒸发，获得了92g 3,7,12-三乙酰基胆酸甲酯，MS:M++Li(FAB)=555。b)7,12-二乙酰基胆酸甲酯
在5℃将150ml乙酸酐缓慢地滴加到1.5升甲醇中。15分钟后，加入92g 3,7,12-三乙酰基胆酸甲酯，将该混合物在室温搅拌1小时。将其倒入冰水中，并用乙酸乙酯提取(3×)。将有机相用1N碳酸钠溶液洗涤，用MgSO4干燥并蒸发，获得了85g粗产物，MS:M++Li(FAB)=513。c)3-酮基-7,12-二乙酰基胆酸甲酯
将85g(168mmol)7,12-二乙酰基胆酸甲酯、183.7g氯铬酸吡啶鎓(pyridinium chlorochromate)和175g分子筛在2.5升二氯甲烷中于室温搅拌2小时。将该混合物倒入7升乙醚中，并滤除固体。将溶剂蒸发，把残余物溶于乙酸乙酯中。用Florisil柱进行色谱纯化后，获得了59.6g产物，MS:M++Li(FAB)=511。d)3β-乙炔基-7,12-二乙酰基胆酸甲酯
在-55℃、氩气氛下，向750ml无水四氢呋喃中通25分钟乙炔。向该溶液中滴加145ml 15％正丁基锂的己烷溶液，搅拌10分钟。然后加入45g(89mmol)3-酮基-7,12-二乙酰基胆酸甲酯，并在-40℃搅拌混合物1.5小时。为了进行后处理，加入500ml饱和氯化铵水溶液，用乙酸乙酯提取该混合物(3×)，用硫酸镁将有机相干燥并蒸发。通过硅胶色谱法(正庚烷/乙酸乙酯1∶1)纯化该残余物，获得了35.3g产物，MS:M++Li(FAB)=537。e)3β-乙炔基胆酸
将35.2g(66mmol)d)的产物溶于1升甲醇中，用300ml 2N氢氧化钠溶液处理，并加热回流25小时。将溶剂蒸发，把残余物溶于水中，用2N盐酸将该溶液酸化至pH2。滤出沉淀，用水洗涤直至呈中性。将残余物干燥，获得了14.6g产物，MS:M++Li(FAB)=439。中间体2:1,2-二[3-(E-2-甲基丙烯酸胍)]-4-溴苯二盐酸盐
Figure A9981275100231
合成路线：a)依据标准方法(例如用LAH还原)由4-溴邻苯二甲酸二甲酯制得了4-溴-1,2-邻苯二甲醇，为无色油状物；MS(Cl):M++H=217。b)通过例如在标准条件下进行Swern氧化由2a)制得了4-溴-1,2-邻苯二甲醛，为无定形固体；MS(Cl):M++H=213。c)通过用1当量正丁基锂将1当量2-膦酰基丙酸三乙酯在己烷中于0℃去质子化，然后在室温与0.5当量4-溴-1,2-邻苯二甲醛2b)反应，制得了4-溴-1,2-二[3-(E-2-甲基丙烯酸乙酯)]苯。该二醛完全反应后，用水处理该混合物，并通过与甲苯一起振摇来提取3次。用硫酸镁将合并的有机相干燥后，将溶剂真空除去，通过硅胶色谱法分离残余的粗产物，用EA/HEP混合物洗脱，为无色油状物；MS(Cl):M++H=381。d)通过依据标准方法水解(在甲醇中的氢氧化钠)由2c)制得了4-溴-1,2-二[3-(E-2-甲基丙烯酸)]苯，为无色无定形固体；MS(ES):M++H=325。e)依据一般方法，由2d)制得了1,2-二[3-(E-2-甲基丙烯酸胍)]-4-溴苯二盐酸盐，无色固体；熔点240℃；MS(FAB):M++H=407。f)依据一般方法利用Pd(O)将2e)和3β-乙炔基胆酸在βMF中于60℃偶合2小时，制得了4-{3β-[3,4-二(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸二乙酸盐。实施例2:4-{3β-[3,4-二(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸苄酯，淡黄色固体，熔点155℃,MS:M++H(ES)=849。
用3β-乙炔基胆酸苄酯按照类似于实施例1的方法进行合成。
实施例3：4-{3β-[4-(3-胍基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸苄酯，
Figure A9981275100242
淡黄色固体，熔点189℃,MS:M++H(FAB)=710。
使用4-溴肉桂酸胍和3β-乙炔基胆酸苄酯依据一般方法进行合成。
实施例4：4-{3β-[4-(3-胍基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸甲酯，淡黄色固体，熔点60℃,MS:M++H(FAB)=718。
Figure A9981275100251
通过将4-溴肉桂酸胍和3β-乙炔基胆酸苄酯反应依据与一般方法类似的方式进行合成。
实施例5：(4-{3β-[3,4-二(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酰基氨基)乙酸。
Figure A9981275100252
a)[4-(3β-乙炔基-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基氨基]乙酸甲酯
将530mg 3β-乙炔基胆酸(中间体1e)与510μl三乙胺溶于30ml THF中，在0℃滴加175μl氯甲酸乙酯。将该混合物在0℃搅拌15分钟，然后滴加340mg甘氨酸甲酯盐酸盐在10ml DMF中的溶液，将该混合物在室温搅拌4小时。将该混合物用200ml EA稀释，并用5％硫酸氢钠水溶液洗涤2次(每次50ml)。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去如残余物溶于100ml EA中，用饱和碳酸钠水溶液洗涤3次(每次50ml)。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用EA/MeOH 10∶1洗脱，然后再用EA洗脱，获得了280mg无色泡沫状物。Rf(EA)=0.37    MS(FAB):518(M+H)+。b)[4-(3β-乙炔基-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基氨基]乙酸
将270mg[4-(3β-乙炔基-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基氨基]乙酸甲酯和630μl 1N氢氧化钠水溶液溶于5ml乙醇中，并在室温放置16小时。将溶剂真空除去，用50ml饱和磷酸二氢钠水溶液将该残余物溶解，将该混合物用EA提取3次(每次50ml)。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去。获得了230mg无定形固体。Rf(丙酮/水10∶1)=0.25    MS(FAB):502(M+2Li)+。c)(4-{3β-[3,4-二(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酰基氨基)乙酸
依据一般方法，使用Pd(O)将230mg[4-(3β-乙炔基-3α,7α,12α-三羟基-10β,13β-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酰基氨基]乙酸与183mg N-{3-[4-溴-2-(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基]-2-甲基丙烯酰基}胍在60℃进行偶合反应3小时。使用C18 LiChrosorb通过制备HPLC纯化，用乙腈/水2∶4+0.1％乙酸+0.1％乙酸铵洗脱，获得了70mg无定形固体。Rf(正丁醇/冰醋酸/水3∶1∶1)=0.33    MS(ES):816(M+H)+。
实施例6：4-{3-[2-氟-4-(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸a)3-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙烯酸丁酯
将2g1-溴-2-氟-4-碘苯与1.1ml二异丙基乙胺溶于20ml二甲基乙酰胺(无水)中，向该溶液中通5分钟缓和的氩气流。然后加入1.4ml丙烯酸丁酯和10mg 2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚，并将该混合物加热至100℃。最后，利用氩气流将另外的4ml二甲基乙酰胺脱气，将80mg反式二(□-乙酸离子)二[邻(二邻甲苯基膦基)苄基]二钯(Tetrahedron Lett.1996,37(36),6535-6538)悬浮在其中。将该悬浮液加到其余反应物的混合物中，并在140℃搅拌90分钟。然后用200ml EA将该混合物稀释，用水洗涤2次(每次100ml)，然后用100ml饱和氯化钠水溶液洗涤1次。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，获得了230mg无色油状物。Rf(EA/HEP)=0.27    MS(DCl):315(M+H)+。b)3-{4-[17-(3-羧基-1-甲基丙基)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-3-基乙炔基]-3□-氟苯基}-2-甲基丙烯酸丁酯
将64mg氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)、17mg CuI、0.5ml三乙胺和230mg 3-(4-溴-3-氟苯基)-2-甲基丙烯酸丁酯溶于10ml无水DMF中，用1小时滴加395mg 3□-乙炔基胆酸在10ml无水DMF中的溶液。将该混合物在60℃搅拌1小时，在60℃再缓慢地滴加395mg 3□-乙炔基胆酸在10ml无水DMF中的溶液。将该混合物在60℃再搅拌2小时，然后加入另外64mg氯化二(三苯基膦)钯(Ⅱ)和17mg CuI，将该混合物在60℃再搅拌2小时。最后再加入80mg 3□-乙炔基胆酸[lacuna]，将该混合物在60℃搅拌2小时。将溶剂真空除去，把残余物置于100ml 5％硫酸氢钠水溶液中，将该混合物用EA萃取3次(每次100ml)。用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用EA/MeOH5∶1洗脱，获得了90mg蜡状物。Rf(EA/MeOH 5∶1)=0.56    MS(FAB):667(M+H)+。c)4-{3-[2-氟-4-(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基乙炔基]-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸
将73mg盐酸胍和71mg叔丁醇钾溶于2ml无水DMF中，将该溶液在室温搅拌30分钟。把该悬浮液注射到85mg 3-{4-[17-(3-羧基-1-甲基丙基)-3,7,12-三羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-3-基乙炔基]-3-氟苯基}-2-甲基丙烯酸丁酯中，将该混合物在100℃搅拌5小时。冷却后，加入10ml水，用盐酸将该混合物的pH调节至4，用EA萃取3次(每次10ml)。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用丙酮/水10∶1洗脱，获得了15.5mg无定形固体。Rf(丙酮/水10∶1)=0.19    MS(ES):652(M+H)+。
实施例7：4-(3-{2-[2,6-二氟-4-(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基氨基]乙氧基}-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸
Figure A9981275100281
a)4-(7,12-二羟基-3-甲磺酰基氧基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸
将100g胆酸溶于500ml吡啶中，在0℃经30分钟滴加23.1ml甲磺酰氯。将该混合物在室温搅拌3小时，然后在0℃倒入400ml硫酸在3升水内的溶液中，用EA提取4次(每次750ml)。用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。用二异丙基醚将该残余物结晶，获得了117.1g产物；熔点121℃(分解)。Rf(EA/HEP/乙酸5∶5∶1)=0.31    MS(FAB):487(M+H)+。b)4-[7,12-二羟基-3-(2-羟基乙氧基)-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸甲酯
将116g 4-(7,12-二羟基-3-甲磺酰基氧基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸和130ml三乙胺溶于650ml乙二醇中，将该混合物在100℃搅拌3小时，在115℃搅拌7.5 小时。在0℃将该反应混合物倒入400ml硫酸在3升水内的溶液中，用EA提取7次(每次750ml)。用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。获得了INT中间体。
在0℃将130ml乙酰氯滴加到900ml甲醇中。然后加入INT在400ml[lacuna]中的溶液，将该混合物在室温搅拌6小时。将该混合物在室温放置60小时，然后倒入2.6升水中，并用二异丙基醚(DIP)提取8次(每次500ml)。然后用半饱和的碳酸氢钠水溶液将有机相洗涤6次(每次600ml)。将有机相用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用EA洗脱，获得了32g树脂状固体。Rf(EA)=0.19    MS(FAB):467(M+H)+。c)4-{3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸甲酯
将1.5g 4-[7,12-二羟基-3-(2-羟基乙氧基)-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸甲酯、950mg三苯基膦和550mg邻苯二甲酰亚胺在26ml THF中加热至45℃，在该温度下滴加1.14ml偶氮二甲酸二乙酯。将该反应混合物在45℃搅拌2小时，然后倒入200ml半浓缩的碳酸氢钠水溶液中，用EA提取3次(每次200ml)。将有机相用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用叔丁基甲基醚(MTB)洗脱，获得了1.76g粘稠的油状物。Rf(EA)=0.60    MS(FAB):602(M+Li)+。d)4-[3-(2-氨基乙氧基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸甲酯
将1.7g 4-{3-[2-(1,3-二氧代-1,3-二氢异吲哚-2-基)乙氧基]-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基}戊酸甲酯与0.52ml肼水合物(80％)溶于14ml甲醇中，并将该溶液回流3小时。然后冷却至40℃，用8.7ml 2N盐酸处理该反应混合物。将该混合物在40℃搅拌30分钟，然后将挥发性组分真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用丙酮/水10∶1洗脱，获得了540mg树脂状固体。Rf(丙酮/水10∶1)=0.06    MS(FAB):466(M+H)+。e)4-[3-(2-氨基乙氧基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸
将3g 4-[3-(2-氨基乙氧基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸甲酯与310mgNaOH在5ml水和30ml甲醇中于室温搅拌24小时。将溶剂真空除去，把残余物置于200ml水中，并用盐酸将pH调节至7-7.5。将该混合物搅拌1小时，然后滤出产物。获得了1.6g浅黄色结晶固体。熔点185-195℃。Rf(CH2Cl2/MeOH/乙酸/水32∶8∶1∶1)=0.18         MS(ES):452(M+H)+。f)2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酸乙酯
将4.3ml 2-膦酰基丙酸三乙酯溶于30ml无水THF中，在0℃滴加12.5ml 1.6 N正丁基锂在己烷中的溶液。将该混合物在室温搅拌15分钟，然后滴加3.2g 3,4,5-三氟苯甲醛在8ml无水THF中的溶液。将该混合物在室温搅拌1小时，然后在室温放置16小时。用300ml水稀释该反应混合物，加入30ml饱和碳酸钠水溶液，并用EA提取3次(每次100ml)。用硫酸钠干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用EA/HEP 1∶8洗脱，获得了3.8g无色结晶；熔点54℃。Rf(EA/HEP 1∶8)=0.35    MS(DCl):245(M+H)+。g)3-(4-{2-[17-(3-羧基-1-甲基丙基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-3-基氧基]乙基氨基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯
将600mg 4-[3-(2-氨基乙氧基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基]戊酸、390mg 2-甲基-3-(3,4,5-三氟苯基)丙烯酸乙酯和828mg碳酸钾在10ml二甲基乙酰胺中于130℃搅拌2.5小时。冷却后，用400ml二氯甲烷将该反应混合物稀释，并用400ml 5％硫酸氢钠水溶液洗涤。用硫酸镁干燥，将溶剂真空除去。通过硅胶色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH 10∶1洗脱，获得了155mg无色油状物。Rf(CH2Cl2/MeOH 10∶1)=0.27    MS(ES):676(M+H)+。i)4-(3-{2-[2,6-二氟-4-(3-胍基-2-甲基-3-氧代丙烯基)苯基氨基]乙氧基}-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-17-基)戊酸
将130mg盐酸胍和125mg叔丁醇钾在1ml无水DMF中于室温搅拌30分钟。然后加入150mg 3-(4-{2-[17-(3-羧基-1-甲基丙基)-7,12-二羟基-10,13-二甲基十六氢环戊二烯并[a]菲-3-基氧基]乙基氨基}-3,5-二氟苯基)-2-甲基丙烯酸乙酯在1ml无水DMF中的溶液，并在110-115℃搅拌6小时。然后，将该反应混合物倒入100ml水中，用盐酸调节pH至6，并过滤出产物。将产物在高真空下干燥，获得了8.0mg无定形固体。Rf(CH2Cl2/MeOH/乙酸/水32∶8∶1∶1)=0.21    MS(ES):689(M+H)+。

Claims (10)

1．式Ⅰ化合物及其可药用盐和生理功能衍生物，
Figure A9981275100021
其中T1和T2彼此独立地为或氢，其中T1和T2不能同时为氢；z是
Figure A9981275100023
R(A)、R(B)、R(C)、R(D)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、OH、NH2、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基、NHR(7)、NR(7)R(8)、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；
R(7)、R(8)彼此独立地为氢、-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为(C3-C8)-环烷基、(C3-C6)-链烯基、(C3-C8)-环烷基、苯基、苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；或者
R(7)、R(8)一起形成具有4或5个亚甲基的链，其中的一个CH2基团可被氧、硫、NH、N-CH3或N-苄基替代；
R(9)、R(10)彼此独立地为氢、-(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-全氟烷基；
x是0、1或2；
y是0、1或2；
R(E)、R(F)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、(C1-C8)-烷基、O-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为(C3-C8)-环烷基、O-(C3-C6)-链烯基、O-(C3-C8)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；
R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、Br、I、CN、-(C1-C8)-烷基、-O-(C1-C8)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为-(C=O)-N=C(NH2)2、-(SO0-2)-(C1-C8)-烷基、-(SO2)-NR(7)R(8)、-O-(C0-C8)-亚烷基苯基、-(C0-C8)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、-(C0-C8)-亚烷基-NR(9)R(10)取代最高达3次；
L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C8)-亚烷基-、-(C1-C8)-亚链烯基-、-(C1-C8)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-O-CO-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH2-CH2-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-NR(48)-SO2-(CH2)n-O-；
R(47)是氢、(C1-C8)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；
R(48)是氢、(C1-C8)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
n是1-8；
R(40)-R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、-SR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-S-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)、-O-PO-(OR(50))-OR(50)、-O-(SO2)-OR(50)、-R(50)、L上的键；或者
每种情况下的R(40)与R(41)、R(42)与R(43)、R(44)与R(45)一起形成羰基的氧；
其中R(40)-R(45)当中总是恰好有一个基团是L上的键；
K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-HN-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-HN-CH(R46)CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；
R(46)是氢、C1-C4-烷基、苄基、-CH2-OH、H3CSCH2CH2-、HO2CCH2-、HO2CCH2CH2-；
R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次。
2．权利要求1的式Ⅰ化合物或其可药用盐和生理功能衍生物，其中
T1和T2彼此独立地为或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是
R(E)是氢、F、Cl、CN、(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者R(E)为(C3-C6)-环烷基、(C3-C8)-链烯基、O-(C3-C6)-环烷基、O-苯基、O-苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基、NR(9)R(10)取代最高达3次；
R(9)、R(10)彼此独立地为氢、CH3、CF3；
R(1)、R(2)、R(3)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-(C1-C4)-烷基、-SO2-N((C1-C4)-烷基)2、-SO2-NH(C1-C4)-烷基、-SO2-NH2、-SO2-(C1-C4)-烷基、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为-O-(C0-C4)-亚烷基苯基、-(C0-C4)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
L是-O-、-NR(47)-、-(C1-C4)-亚烷基-、-(C1-C4)-亚链烯基-、-(C1-C4)-亚炔基-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-SO2-NR(48)-(CH2)n-O-；
R(47)是氢、(C1-C4)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；
R(48)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
n是1-4；
R(41)、R(42)、R(45)彼此独立地为氢、-OR(50)、NHR(50)、-NR(50)2、-O-(CO)-R(50)、-NH-(CO)-R(50)；
R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-HN-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子。
3．权利要求1或2的式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中
T1和T2彼此独立地为
Figure A9981275100061
或氢，其中T1和T2不能同时为氢；L-z是
R(E)是氢、F、Cl、CN、(C1-C4)-烷基、(C1-C4)-烷基、-O(C1-C4)-烷基、CF3、-OCF3；
R(1)、R(2)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-CH3、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次，或者彼此独立地为-O-(C0-C4)-亚烷基苯基、-(C0-C4)-亚烷基苯基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
R(3)是氢；
L是-O-、-NR(47)-、-CH2-CH2-、-CH=CH-、-(C≡C)-、-COO-、-CO-NR(47)-、-SO2-NR(47)-、-O-(CH2)n-O-、-NR(47)-(CH2)n-O-、-NR(48)-CO-(CH2)n-O-、-CO-NR(48)-(CH2)n-O-、-SO 2 -NR(48)-(CH2)n-O-；
R(47)是氢、(C1-C4)-烷基、R(48)-CO-、苯基、苄基；
R(48)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基和苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次；
n是1-4；
R(41)是氢、-OH；
K是-OR(50)、-NHR(50)、-NR(50)2、-HN-CH2-CH2-CO2H、-HN-CH2-CH2-SO3H、-HN-CH2-COOH、-N(CH3)CH2CO2H、-OKa，其中Ka是阳离子，例如碱金属或碱土金属离子或季铵离子；
R(50)是氢、(C1-C4)-烷基、苯基或苄基，其中所述苯核可被F、Cl、CF3、甲基、甲氧基取代最高达3次。
4．权利要求1-3中一项或多项的式Ⅰ化合物或其可药用盐，其中式Ⅰ具有式Ⅰa所示结构，
Figure A9981275100071
其中T1和T2彼此独立地为
Figure A9981275100072
或氢，其中T1和T2不能同时为氢；
L-z是
Figure A9981275100081
L是-C≡C-、-NH-CH2-CH2-O-；
R(E)是氢、(C1-C4)-烷基；
R(1)、R(2)彼此独立地为氢、F、Cl、CN、-SO2-CH3、-(C1-C4)-烷基、-O-(C1-C4)-烷基，其中所述烷基可被F取代一次或多次。
5．包含一种或多种如权利要求1-4中一项或多项所述的化合物的药物。
6．包含一种或多种如权利要求1-4中一项或多项所述的化合物和一种或多种降脂活性化合物的药物。
7．用作预防或治疗胆结石的药物的权利要求1-4中一项或多项的化合物。
8．用作治疗胆结石的药物的与至少一种另外的降脂活性化合物联合使用的权利要求1-4中一项或多项的化合物。
9．制备包含一种或多种如权利要求1-4中一项或多项所述的化合物的药物的方法，包括将所述活性化合物与药学上合适的赋形剂混合，并将该混合物制成适于给药的剂型。
10．权利要求1-4中一项或多项的化合物在制备用于预防或治疗胆结石的药物中的应用。
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