CZ20011429A3 - Substituované fenyl-alkenoylguanidiny, způsob jejich přípravy, a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují - Google Patents
Substituované fenyl-alkenoylguanidiny, způsob jejich přípravy, a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011429A3 CZ20011429A3 CZ20011429A CZ20011429A CZ20011429A3 CZ 20011429 A3 CZ20011429 A3 CZ 20011429A3 CZ 20011429 A CZ20011429 A CZ 20011429A CZ 20011429 A CZ20011429 A CZ 20011429A CZ 20011429 A3 CZ20011429 A3 CZ 20011429A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- alkyl
- group
- hydrogen
- phenyl
- fluorine
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 8
- 150000002357 guanidines Chemical class 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims abstract description 51
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 22
- 208000001130 gallstones Diseases 0.000 claims abstract description 10
- 201000001883 cholelithiasis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 5
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 60
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 60
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 59
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 43
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 41
- -1 CF 3 Chemical group 0.000 claims description 40
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 36
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims description 34
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 32
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 28
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 26
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 25
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 23
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 claims description 21
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 claims description 18
- 125000004209 (C1-C8) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 8
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 claims description 7
- 125000006552 (C3-C8) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 6
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 6
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000001453 quaternary ammonium group Chemical group 0.000 claims description 6
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 4
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims description 4
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 claims description 4
- 229910001420 alkaline earth metal ion Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 claims description 3
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 claims description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 claims description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 13
- 229910001413 alkali metal ion Inorganic materials 0.000 claims 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims 2
- 125000005913 (C3-C6) cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 claims 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 21
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 21
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 18
- 238000004992 fast atom bombardment mass spectroscopy Methods 0.000 description 16
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 16
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 14
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 11
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 10
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 8
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Substances CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 7
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 7
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N palladium Substances [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 6
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 6
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N methyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OC HNBDRPTVWVGKBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N valeric acid Chemical compound CCCCC(O)=O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000002585 base Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N methyl acetate Chemical compound COC(C)=O KXKVLQRXCPHEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 3
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 3
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 3
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N (e)-3-(4-bromophenyl)prop-2-enoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C1=CC=C(Br)C=C1 CPDDDTNAMBSPRN-ZZXKWVIFSA-N 0.000 description 2
- 241000220479 Acacia Species 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YZJCDVRXBOPXSQ-UHFFFAOYSA-N benzyl pentanoate Chemical compound CCCCC(=O)OCC1=CC=CC=C1 YZJCDVRXBOPXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L bis(triphenylphosphine)palladium(ii) dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Pd+2].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 YNHIGQDRGKUECZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 2
- BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphorylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)P(=O)(OCC)OCC BVSRWCMAJISCTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJDRABLXWHHVKE-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-methyl-3-(3,4,5-trifluorophenyl)prop-2-enoate Chemical compound CCOC(=O)C(C)=CC1=CC(F)=C(F)C(F)=C1 IJDRABLXWHHVKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 2
- 238000010265 fast atom bombardment Methods 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000232 gallbladder Anatomy 0.000 description 2
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 2
- 229960000789 guanidine hydrochloride Drugs 0.000 description 2
- PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N guanidinium chloride Chemical compound [Cl-].NC(N)=[NH2+] PJJJBBJSCAKJQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N potassium tert-butoxide Chemical compound [K+].CC(C)(C)[O-] LPNYRYFBWFDTMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N pyridinium chlorochromate Chemical compound [O-][Cr](Cl)(=O)=O.C1=CC=[NH+]C=C1 LEHBURLTIWGHEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N (3alpha,5alpha,7alpha,12alpha)-3,7,12-trihydroxy-cholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 BHQCQFFYRZLCQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000001763 2-hydroxyethyl(trimethyl)azanium Substances 0.000 description 1
- NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 3,4,5-trifluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC(C=O)=CC(F)=C1F NLAVHUUABUFSIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 3-bromoimidazo[1,2-a]pyridine-6-carbonitrile Chemical compound C1=CC(C#N)=CN2C(Br)=CN=C21 UOQHWNPVNXSDDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M Bisulfite Chemical compound OS([O-])=O LSNNMFCWUKXFEE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N Cholic Acid Methyl Ester Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCC(=O)OC)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 DLYVTEULDNMQAR-SRNOMOOLSA-N 0.000 description 1
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 description 1
- 235000019743 Choline chloride Nutrition 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N Dialdehyde 11678 Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1[C@H](C[C@H](/C(=C/O)C(=O)OC)[C@@H](C=C)C=O)NCC2 ZNZYKNKBJPZETN-WELNAUFTSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 101000702450 Homo sapiens Sodium/hydrogen exchanger 3 Proteins 0.000 description 1
- 101710097665 Leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N Metaphosphoric acid Chemical compound OP(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N Methyl methacrylate Chemical compound COC(=O)C(C)=C VVQNEPGJFQJSBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N Methylallocholat Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=O)OC)C1(C)C(O)C2 DLYVTEULDNMQAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710082688 Probable leucine aminopeptidase 1 Proteins 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006859 Swern oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022147 Torsin-1A-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butan-1-ol;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O.CCCCO MHLMRBVCMNDOCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N acetyloxymethyl 3',6'-bis(acetyloxymethoxy)-2',7'-bis[3-(acetyloxymethoxy)-3-oxopropyl]-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-5-carboxylate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(C(=O)OCOC(C)=O)=CC=C2C21C1=CC(CCC(=O)OCOC(C)=O)=C(OCOC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(CCC(=O)OCOC(=O)C)C(OCOC(C)=O)=C1 NTECHUXHORNEGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 1
- WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N anhydrous dimethyl-acetamide Natural products CC(C)C(N)=O WFKAJVHLWXSISD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N anhydrous guanidine Natural products NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006318 anionic polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003524 antilipemic agent Substances 0.000 description 1
- 239000000010 aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 1
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 1
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N butyl acrylate Chemical compound CCCCOC(=O)C=C CQEYYJKEWSMYFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000010354 butylated hydroxytoluene Nutrition 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000011088 calibration curve Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 229940081734 cellulose acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 238000000451 chemical ionisation Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 description 1
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 description 1
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 description 1
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 description 1
- SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M choline chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCO SGMZJAMFUVOLNK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960003178 choline chloride Drugs 0.000 description 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000007891 compressed tablet Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- AMNIKUDFXYWYSY-UHFFFAOYSA-N dimethyl 4-bromobenzene-1,2-dicarboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(Br)C=C1C(=O)OC AMNIKUDFXYWYSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N dme dimethoxyethane Chemical compound COCCOC.COCCOC UZZWBUYVTBPQIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;heptane Chemical compound CCOC(C)=O.CCCCCCC DEQYTNZJHKPYEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;methanol Chemical compound OC.CCOC(C)=O UREBWPXBXRYXRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonyliminocarbamate Chemical compound CCOC(=O)N=NC(=O)OCC FAMRKDQNMBBFBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004198 guanidine Drugs 0.000 description 1
- 102000054754 human SLC9A3 Human genes 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N hydron;methyl 2-aminoacetate;chloride Chemical compound Cl.COC(=O)CN COQRGFWWJBEXRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940031704 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Drugs 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 1
- 230000012105 intracellular pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940099563 lactobionic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N meoh methanol Chemical compound OC.OC COTNUBDHGSIOTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZKQIOSQOAJJHJF-UHFFFAOYSA-N methyl 4-[7,12-dihydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoate Chemical compound OC1CC2CC(OCCO)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(=O)OC)C1(C)C(O)C2 ZKQIOSQOAJJHJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000007932 molded tablet Substances 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpyridin-2-amine Chemical compound CN(C)C1=CC=CC=N1 PSHKMPUSSFXUIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000020477 pH reduction Effects 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N phenanthrene Chemical compound C1=CC=C2C3=CC=CC=C3C=CC2=C1 YNPNZTXNASCQKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N phthalimide Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 XKJCHHZQLQNZHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940100467 polyvinyl acetate phthalate Drugs 0.000 description 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 1
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000004575 stone Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N talc Chemical compound [Mg+2].[O-][Si]([O-])=O FKHIFSZMMVMEQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran thf Chemical compound C1CCOC1.C1CCOC1 WHRNULOCNSKMGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N thiophenol Substances SC1=CC=CC=C1 RMVRSNDYEFQCLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 239000007762 w/o emulsion Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0055—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives
- C07J41/0061—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of at least three carbon atoms which may or may not be branched, e.g. cholane or cholestane derivatives, optionally cyclised, e.g. 17-beta-phenyl or 17-beta-furyl derivatives one of the carbon atoms being part of an amide group
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J9/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane
- C07J9/005—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen substituted in position 17 beta by a chain of more than two carbon atoms, e.g. cholane, cholestane, coprostane containing a carboxylic function directly attached or attached by a chain containing only carbon atoms to the cyclopenta[a]hydrophenanthrene skeleton
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
Substituované fenyl-alkenoylguanidiny, a léčivo nebo diagnostický prostředek, způsob jejich přípravy> které je obsahují
Oblast techniky
Vynález se týká substituovaných fenyl-alkenoylguanidinů a jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Dosavadní stav techniky
Tvorba žlučových kamenů je vedle celé řady jiných faktorů ovlivňována složením žluči, zvláště koncentrací žluči, poměrem cholesterolu, fosfolipidů a solí žlučových kyselin.
Předpokladem pro tvorbu chlesterolových žlučových kamenů je to, že žluč je přesycena cholesterolem (viz Carey, M.C., a Smáli,
D.M.: The physical chemistry of cholesterol solubility in bile. Relationship to gallstone formation and dissolution in man, J. Clin. Invest. 61: 998-1026 (1978)).
Žlučové kameny se dosud odstraňují převážně chirurgicky, takže je velký zájem o jejich medikamentozní rozpouštění a prevenci jejich tvorby.
Podstata vynálezu
Účelem vynálezu bylo nalézt takové sloučeniny, které by zabraňovaly tvorbě žlučových kamenů tím, že by zabraňovaly přesycení žluči cholesterolem, nebo by zpomalovaly vylučování krystalů cholesterolu z přesycené žluči.
• · · · · · « · ·9
9 9 9 · ·· 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 '99
99999 9999999 99
9 9 9 9 9 9 99
999999 99 9 9999 9
Vynález se týká sloučenin vzorce I (I) kde symboly mají následující význam:
TI a T2 nezávisle na sobě jsou
nebo atom vodíku, přičemž TI a T2 nemohou být oba současně atom vodíku,
Z je skupina
R(40)
R(A), R(B), R(C), R(D) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina ON, skupina OH, skupina NH2, (Ci-C8)-alkylová skupina, nebo skupina 0-(Ci~C8)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, (C3-C8)-cykloalkylová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, skupina NHR(7), skupina NR(7)R(8),
R(7) ,
R (9) , x
y
R(E) , skupina O-(C3-C6)-alkenyl, skupina O- (C3-C8) -cyklóalkyl, skupina O-fenyl, skupina O-benzyl, přičemž fenylové jádro může být· až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru., skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou NR(9)R(10);
R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, kde alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem, (C3-C8)-cykloalkylová skupina, (C3-C6)-alkenylová skupina, skupina 0- (C3—C8)-cyklóalkyl, fenylová skupina, benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, skupinou NR(9)R(10); nebo
R(8) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;
R(10) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, nebo (C1-C4) -perfluoralkylová skupina;
je rovno nule, 1 nebo 2;
je rovno nule, 1 nebo 2;
R(F) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CŇ, (Ci~C8)-alkylová skupina, 'skupina 0-(Ci-C8)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem, (C3-C8) -cykloalkylová skupina, skupina
0-(C3-Ce)-alkenyl, skupina 0-(C3-C8)-cyklóalkyl, skupina O-fenyl, skupina O-benzyl, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem « · • ·
chloru,. skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou NR(9)R(10);
R(l), R(2), R(3) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, (Ci-Cg)-alkylová skupina, skupina 0-(Ci-C8)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina - (C=0)-N=C (NH2) 2, skupina - (SO0-2) - (Ci~C8)-alkyl, skupina - (S02)-NR (7) R(8), skupina -0-(C0-C8)-alkylenfenyl, skupina -(Co-C8)-alkylen-fenyl, přičemž fenylová jádra mohou být až třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou -(Co-Cg)-alkylen-NR(9)R(10) ;
L je atom -0-, skupina -NR(47)-, -(Ci-C8)-alkylenová skupina, - (Ci-C8) -alkenylenová skupina, - (Ci-C8)-alkinylenová skupina, skupina -C00-, skupina -CO-NR(47)-, skupina -SO2-NR(47)-, skupina -0-(CH2) n-0-, skupina -NR (47) - (CH2) n-0-, skupina -NR(48) -CO- (CH2)n-O-, skupina -CO-NR (48) - (CH2) „-0-, skupina -0-C0-(CH2) n-0-, skupina -SO2-NR (48 ) - (CH2) n-0-, skupina -NR (48)-CO-CH2-CH2-CO-NR (48 ) - (CH2) n-0~, skupina -NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O-, nebo skupina -NR (48 )-SO2-(CH2) n-0-;
R(47) je atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, skupina R(48)-CO~, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(48) je atom vodíku, . (Ci-C8)-alkylová skupina, fenylová skupina, a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno-atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
je rovno 1 až 8;
| R (40) | až R(45) nezávislé na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(50), skupina -SR(50), skupina NHR(50), skupina -NR(50)2, skupina -0-(CO)-R(50), skupina -S-(CO)-R(50), skupina -NH-(CO)-R,(50) , skupina -O-PO- (OR(50) ) -OR(50) , skupina -0- (SO2)-OR(50), skupina -R(50), vazba k substituentu L; nebo |
| R(40) | a R(41), R(42) a R(43), R(44) a R(45) tvoří v každé z dvojic společně kyslíkový atom karbonylové skupiny; |
přičemž vždy právě jeden ze substituentů R(40) až R(45) znamená vazbu k L;
| K . | je skupina -OR(50), skupina -NHR(50), skupina -NR(50)2, skupina -HN-CH2-CH2-CO2H,. skupina -NH-CH2-CH.2-SO3H, skupina -HN-CH2-COOH, skupina -N (CH3) CH2CO2H,' skupina -HN-CH (R (46) ) CO2H, skupina -OKa,- kde Ka znamená kation, jako například ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo kvarterni amoniový ion; |
| R(46) | je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2~, nebo skupina HO2CCH2CH2-; |
| R(5Q) | je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou; |
a jejich farmaceuticky přijatelných solí a fyziologicky funkčních derivátů.
Preferovány jsou sloučeniny vzorce I
R3
kde symboly mají následující význam:
TI a T2 nezávisle na sobě jsou
nebo atom vodíku, přičemž TI a T2 nemohou být oba současně atom vodíku;
L-z je skupina
R(41) R(42)
R(E) je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina 0-(C1-C4)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, (C3-Cg) -alkenylová skupina, skupina 0- (C3-Cg) -cykloalkyl, skupina O-fenyl,. skupina 0-benzyl, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou NR(9)R(10);
R(9), R(10) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina .nebo skupina CF3;
R(l), R(2), R(3) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina —S02— (C1-C4) -alkyl, skupina -SO2-N ( (C1-C4)-alkyl j 2, i
skupina -SO2-NH (C1-C4)-alkyl, skupina -SO2-NH2, skupina -S02-(C1-C4).-alkyl, (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -O- (Ci-C4) -alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina -0-(C0-C4)-alkylen-fenyl, skupina
-(C0-C4)-alkylen-fenyl, přičemž fenylová jádra mohou být až třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
L je atom -0-, skupina -NR.(47)-, - (Ci~C4) -alkylenová skupina, - (C1-C4) -alkenylenová skupina, - (C1-C4)-alkinylenová skupina, skupina -C00-, skupina -CO-NR(47)-, skupina -SO2-NR (47)-, skupina -O- (CH2) n-0-, skupina -NR(47)-(CH2)n-O-, skupina -NR (48)-CO-(CH2) n-0-, skupina -CO-NR(48)-(CH2)n-O-, skupina -SO2-NR(48.) - (CH2)n-O-;
R(47) je atom vodíku, (Ci-C4)-alkylová skupina, skupina R(48)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(48) . je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylová jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
n je rovno 1 až 4;
R(41), R(42), R(45) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, skupina -OR(50), skupina -NHR(50), skupina -NR(5.0)2, skupina -0-(CO)-R(50), skupina NH-(CO)-R(50);
R(50) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
K je skupina -OR(S50), skupina -NHR(50), skupina -NR(50)2, skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina' -HN-CH2-CH2-SO3H,
--7-4 .· .<'. '_____', , 1 skupina -NH-CH2-COOH, skupina -N(CH3)CH2CO2H nebo skupina -OKa, kde Ka znamená kation,:jako například ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo kvartérní amoniový ion;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty.
Zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce I
kde symboly mají následující význam:
TI a T2 nezávisle na sobě jsou
L-z nebo atom vodíku, přičemž TI a T2 nemohou být oba současně atom vodíku, je skupina
O • · • · · « φ· • φ ♦ · · · φ · ««φ • ♦ · · φ φ · φ ·· φ · φφφφφφφφφ® φφ φ φ · φ φ « «φφ ···· φφ φφ φ φφ «φφ
R(E) je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina O-(C1-C4)-alkyl, skupina CF3 nebo skupina -OCF3;
R(l), R(2) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina -SO2-CH3, skupina SO2NH2, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -0-(C1-C4)-alkyl, přičemž alkylová skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina -O-(C0-C4)-alkylen-fenyl, skupina - (C0-C4) -alkylenfenyl, přičemž fenylová jádra mohou být áž třikrát substituována atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou nebo methoxylovou skupinou;
R(3) je atom vodíku;
L je atom -0-, skupina -NR(47)-, skupina -CH2-CH2-, skupina -CH=CH-, skupina -(CsC)-, skupina -C00-, skupina -CO-NR(47)~, skupina -SO2-NR(47)-, skupina -0- (CH2) n~0~, skupina -NR (47) - (CH2) n-0-, skupina
-NR (48)-CO-(CH2) n-0-, skupina -CO-NR (48) - (CH2) n-O-, nebo skupina -SO2-NR(48) - (CH2)n-O-;
R(47) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina R(48)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(48) je atom vodíku, (C1.-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylová jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
n je rovno 1 až 4;
R(41) je atom vodíku nebo skupina.-OH;
K je skupina -OR(50), skupina -NHR(5Q), skupina -NR(50)2, skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-COOH, skupina -N (CH3) CH2CO2H nebo skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například ion »
• ·
alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo kvartérní amoniový ion;
R(50) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Zcela zvláště preferovány jsou sloučeniny vzorce la,
(la) kde symboly mají následující význam:
Ti a T2 nezávisle násobě jsou
nebo atom vodíku, přičemž TI a T2 nemohou být oba současně atom vodíku,
L-z je skupina
L je skupina -OC- nebo skupina -NH-CH2-CH2-O-;
R(E) je atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;
R(l), R(2) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina -SO2-CH3, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina -0-(C1-C4)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou’nebo vícekrát substituovány fluorem;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Znaménko ve výšeuvedených vzorcích označuje místo připojení substituentu TI nebo T2 k fenylovému kruhu ve vzorci I.
Jestliže sloučeniny vzorce I obsahují jedno nebo více asymetrických center, pak mohou mít S nebo R konfiguraci. Sloučeniny mohou existovat jako optické izomery, diastereoizomery, jako racemáty nebo jako jejich směsi. Geometrie dvojných vazeb ve vzorci I může být E nebo Z. Sloučeniny mohou existovat jako směsi izomerů na dvojné vazbě. Výraz „přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem zahrnuje i perfluorované alkylové skupiny.
Uvedené alkylové skupiny mohou být přímé nebo rozvětvené.
Farmaceuticky přijatelné soli jsou více rozpustné ve vodě než výchozí nebo základní sloučeniny, a proto se zvláště hodí pro lékařské účely. Tyto soli musí obsahovat farmaceuticky přijatelný anion nebo kation. Vhodné farmaceuticky přijatelné adični soli sloučenin podle vynálezu s kyselinami jsou soli anorganických kyselin, jako je kyselina solná, kyselina bromovodiková, kyselina fosforečná, kyselina metafosforečná, kyselina dusičná, kyselina s.ulfonová a kyselina sirova, i soli organických kyselin, jako jsou například kyselina octová, kyselina benzensulfonová, kyselina benzoová, kyselina citrónová, kyselina ethansulfonová, kyselina fumarová, kyselina glukonová, kyselina glykolová, kyselina isethionová, kyselina « «· mléčná, kyselina laktobionová, kyselina maleinová, kyselina jablečná, kyselina methansulfonová, kyselina jántarová, kyselina p-toluensulfonová, kyselina vinná a kyselina trifluoroctová. Pro lékařské účely jsou zvláště výhodné chloridové soli. Vhodné farmaceuticky přijatelné soli s bázemi jsou, amonné soli, soli alkalických kovů (jako sodné a draselné soli) a solí kovů alkalických zemin (jako horečnaté a vápenaté soli) .
V tomto textu použitý výraz „fyziologicky funkční derivát označuje každý fyziologicky přijatelný derivát sloučeniny vzorce I podle vynálezu, například ester, který při podání savci, například člověku, je schopen (přímo nebo nepřímo) utvořit sloučeninu vzorce I nebo její aktivní metabolit.
K fyziologicky funkčním derivátům patří také profarmaka sloučenin podle vynálezu. Taková profarmaka mohou být metabolizována in vivo’za vzniku sloučeniny podle vynálezu. Tato profarmaka sama o sobě mohou, ale nemusí být účinná.
Sloučeniny podle vynálezu mohou též existovat v různých pólymorfnich formách, například jako amorfní a krystalické polymorfní formy. Všechny polymorfní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty ve vynálezu a jsou dalším aspektem vynálezu.
V dalším se budou všechny odkazy na „sloučeninu (sloučeniny) podle vzorce I vztahovat na sloučeninu (sloučeniny) vzorce I, jak jsou popsány výše, právě tak jako na jejich soli, solváty a fyziologicky funkční deriváty, jak jsou popsány výše.
Množství sloučeniny podle vzorce I, které je potřebné k tomu, aby se dosáhlo žádoucího biologického efektu, závisí na celé, řadě faktorů, například na zvolené konkrétní sloučenině, na zamýšleném použiti, na způsobu podání a na klinickém stavu pacienta. Obvyklá denní dávka se pohybuje v rozmezí od 0,1 mg do 100 mg (typicky od 0,1 mg do 50 mg) za den na kilogram tělesné hmotnosti, například 0,1 - 10 mg/kg/den. Tablety nebo tobolky mohou obsahovat například 0,01 až 100 mg, typicky 0,02 až 50 mg. Pro případy farmaceuticky přijatelných solí se uvedená hmotnostní množství vztahují na hmotnost amino·· propanolového iontu, obsaženého v dané soli. Pro profylaxi nebo terapii výšeuvedených stavů se mohou sloučeniny podle vzorce I použít jako takové, ale je výhodnější je použít spolu s přijatelným nosičem ve formě farmaceutického prostředku.. Nosič musí být samozřejmě přijatelný v tom smyslu, že je kompatibilní s ostatními složkami prostředku a není pro pacientovo zdraví škodlivý. Nosičem může být pevná látka nebo kapalina, nebo obojí, a s výhodou je formulován spolu s aktivní sloučeninou jako jednotlivá dávka, například jako tableta, která může obsahovat 0,05 % až 95 % hmotnostních účinné látky. Mohou se použít i další farmaceuticky aktivní látky, včetně dalších sloučenin podle vzorce I. Farmaceutické formulace podle vynálezu se mohou připravit známými farmaceutickými metodami, které v podstatě zahrnují smíchání složek s farmakologicky přijatelnými nosiči a/nebo pomocnými látkami.
Farmaceutické prostředky podle vynálezu jsou takové, které se hodí pro orální a perorální (například sublingvální) aplikaci, přičemž nej vhodnější forma aplikace závisí v každém jednotlivém případu na druhu a závažnosti léčeného stavu a na druhu použité sloučeniny podle vzorce I. Vynález se týká rovněž potahovaných formulací a potahovaných formulací s prodlouženou účinností. Preferovány jsou formulace, odolné vůči kyselinám a žaludeční šťávě. Mezi vhodné potahy, odolné vůči žaludeční šťávě, patří acetát-ftalát celulosy, polyvinylacetát-ftalát, ftalát hydroxypropylmethylcelulosy a aniontové polymery kyseliny metakrylové a methylesteru kyseliny metakrylové.
Vhodné farmaceutické preparáty pro orální aplikaci mohou být připravovány jako oddělené jednotky, jako například tobolky, oplatkové tobolky, pastilky nebo tablety, obsahující každá určité množství sloučeniny podle vzorce I; jako prášek nebo granuláty; jako roztok nebo suspenze ve vodné nebo nevodné kapalině; nebo jako emulze olej ve vodě nebo voda v oleji. Jak už bylo řečeno, tyto formulace se.mohou připravit jakoukoliv vhodnou farmaceutickou metodou, zahrnující krok, při kterém účinná látka a nosič (který se může skládat z jedné nebo více < « • ♦ doplňkových složek) se přivedou do vzájemného kontaktu. Obecně se formulace připravuji stejnoměrným a homogenním smísením účinné látky s tekutým a/nebo jemně práškovaným nosičem, načež se produkt podle potřeby tvaruje. Tak se dá připravit například tableta lisováním nebo formováním prášku nebo granulátu sloučeniny, popřípadě spolu s jednou nebo více přídavnými složkami. Lisované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji tabletováním sloučeniny v sypké formě, například ve formě prášku nebo granulátu, popřípadě smíšeného s pojivém, s kluzným prostředkem, inertním ředidlem a/nebo jednou (nebo více) povrchově aktivní nebo dispergující látkou. Tvarované tablety se mohou připravit ve vhodném stroji formováním práškové sloučeniny, navlhčené inertním kapalným ředidlem.
Farmaceutické prostředky,. vhodné pro perorální (sublingvální) aplikaci, zahrnují dropsy, obsahující sloučeninu podle vzorce I spolu s ochucovadlem, obvykle sacharosou a arabskou gumou nebo tragantem, a pastilky, kde je sloučenina smísena s .inertní bází jako želatina a glycerin nebo sacharosa a arabská guma.
Vynález se dále rovněž týká způsobu přípravy sloučenin vzorce
I, který se vyznačuje tím, že sloučenina vzorce II
+ A-L-Z
- GA
--------->-
kde Tl, T2, R(l), R(2) a R(3) mají výšeuvedený význam a G je funkční skupina, kterou lze vyměnit za skupinu L-z, se odborníkovi známým způsobem podrobí reakcí se sloučeninou A-L-z, přičemž se odštěpí GA a vznikne sloučenina vzorce I.
Funkční skupina G ve sloučenině vzorce II může být například atom bromu nebo atom jodu. Požadovaného spojení obou částí • 99 · vazbou C-C se pak může dosáhnout za katalýzy Pd(0) známým způsobem.
katalyzátor Pd(.O) pomocná báze dipolární aprotické rozpouštědlo
Acetylenové deriváty žlučových kyselin vzorce III se připraví z vhodných ketonů žlučových kyselin. Za tím účelem se aduje známým způsobem (US 5,641,767) lithiumacetylíd na ketonové deriváty žlučových kyselin.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli a fyziologicky funkční deriváty se vyznačují příznivým vlivem na složení žluči a zamezují vznik žlučových kamenů, · a to tím, že zabraňují přesycení žluči cholesterolem a zpomalují tvorbu krystalů cholesterolu z přesycené žluči. Tyto sloučeniny se mohou použít samotné nebo v kombinaci s látkami, snižujícími hladinu lipidů. Sloučeniny jsou vhodné zvláště k profylaxi i ,k léčbě žlučových kamenů.
• ·
·· · ·· • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 ·9
9 9 99999999
9 9 9 99
Sloučeniny vzorce I podle vynálezu jsou transportovány do hepatobiliárního systému a působí na jeho tkáně, a to tak, že absorpce vody ze žlučníku je brzděna inhibicí apikálního NHE-antiportu subtypu 3 v žlučníkovém epithelu, což má za následek tvorbu zředěnější žlučové tekutiny.
Biologické testování sloučenin podle vynálezu spočívá ve stanovení inhibice sodík/protonového měniče subtypu 3.
.Popis testu:
Ke stanovení hodnot IC50 pro inhibicí lidského NHE-3 proteinu (exprimovaného v buněčné linii LAPÍ) se stanoví obnovení intracelulárního pH (pHi) po okyselení, které při funkceschopném NHE nastane také za podmínek, kdy není přítomen bikarbonát. Za tím účelem se určí.pHi pomoci pH-citlivého fluorescenčního barviva BCECF (Calbiochem, použije se předstupeň BCECF-AM). Buňky se nejdříve nasytí BCECF. Pak se fluorescence BCECF přepočítá pomocí kalibračních křivek .na hodnotu pHi za použití „Ratio Fluorescence Spéctrometer (Photon Technology International, South Brunswick, N.J., USA) při budících vlnových délkách 505 a 440 nm a emisní vlnové délce.535 nm. Buňky se již při nasycení BCECF inkubuji v NH4Cl-pufru (pH 7,4) (NH4Cl-pufr: 115 mM NaCl, 20 mM NH4C1, 5 mM KC1, 1 mM CaC12, 1 mM MgSO4, 20 mM Hepes, 5 mM glukosy, 1 mg/ml BSA; nastaven na pH 7,4 přídavkem 1 M NaOH). Intracelulární okyselení se indukuje přídavkem 97 5 μΐ' NH4Cl-prostého pufru ke 25 μΐ alikvotům buněk, inkubovaných v NH4Cl-pufru. Rychlost následné obnovy pH.se zaznamenává po dobu 3 minut. Pro vyhodnocení inhibitivní účinnosti testovaných látek se buňky studují nejdříve v pufrech, ve kterých nastane úplná, respektive žádná, obnova pH. Za účelem úplné obnovy pH (100 %) se buňky inkubuji v Na+-pufru (133,8 mM NaCl, 4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM MgCl2, 0,97 mM Na2HPO4, 0,23 mM NaH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Pro stanovení hodnoty 0 % se buňky ·· 44 44 4 44·
4*4 4 4 4····
4 4 444 4 44 • 4 4444 4444 4444
4 4 4 4 4 4 44 ···· 44 44 · 44«44 inkubují v Na+-prostém pufru (133,8 mM cholinchloridu,
4,7 mM KC1, 1,25 mM CaCl2, 1,25 mM.MgCl2, 0,97 mM K2HPO4,
0,23 mM KH2PO4, 5 mM Hepes, 5 mM glukosy; pH nastaveno na 7,0 přídavkem 1 M NaOH). Testované sloučeniny se nasadí v Na+-pufru. Obnova intracelulárního pH při každé testované koncentraci sloučeniny se vyjádří v procentech maximální obnovy. Z procentických hodnot obnovy pH se vypočítá hodnota IC5O každé sloučeniny pomocí programu SigmaPlot (Version 3.0, Jandel Scientific, USA).
Výsledky:
Příklad 1: ΙΟ50 = 1,7 μΜ/l
Následující příklady slouží pouze k bližší ilustraci vynálezu, aniž by hó omezovaly pouze na produkty a postupy v příkladech popsané.
Seznam zkratek
| MeOH | methanol |
| LAH | lithiumaluminiumhydrid |
| DMF | N,N-dimethylformamid |
| El | electron impact |
| Cl | chemical ionization |
| EE | ethylacetát (EtOAc) |
| HEP | n-heptan |
| DME | dimethoxyethan |
| ES | electron spray |
| FAB | fast atom bombardment |
| THF | tetrahydrofuran |
| t.t. | teplota tání |
·· ·
Příklady provedení vynálezu
Obecný postup pro kondenzaci arylhalogenidů a substituovaných terminálních acetylenů
Arylhalogenid (1 ekvivalent) se smísí v DMF.s pomocnou bází (4 ekvivalenty) jako je například triethylamin, a s palladiovým katalyzátorem, jako je například palladium-bis-trifenylfosfinodichlorid (3 mol%). Během 0,5 až 3 hodin se přidává pomalu acetylenický derivát, a pokud je to třeba, ještě jednou se přidá výšeuvedené množství katalyzátoru. Reakční teplota může přitom překročit teplotu místnosti a dosáhnout přibližně 100 °C; typická teplota je 60 °C. Surový produkt se srazí přídavkem ethylacetátu a odfiltruje.se. Následná příprava soli se provede v acetonu přidáním kyseliny.
Příklad 1
Diacetát kyseliny 4-{ 3β—[3, 4-bis(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl) fénylethinyl]-3cc, 7a, 12a-trihydroxy-10-β, 133-dimethylhexadekahydrocyklopentan[a]fenanthren-17-ylJpentanové
Sloučenina je tuhá nažloutlá látka, t.t. 250 °C (rozklad)
MS(FAB): M+ + H = 880.
OH
OH x 2 AcOH
H2N O
- 19 Příprava meziproduktů 1 a 2:
Syntetická cesta
a) Methylester kyseliny 3,7,12-triacetylcholové g methylesteru kyseliny cholové a 3,0 g dimethylaminopyridinu se rozpustí v 500 ml pyridinu a přidá se 500 ml acetanhydridu. Směs se míchá při teplotě místnosti přes noc, pak se nalije na led a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Vysušení organické fáze nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla poskytne 92 g methylesteru kyseliny
3.7.12- triacetylcholové. MS(FAB): M+ + Li = 555.
b) Methylester kyseliny 7,12-diacetylcholové
150 ml acetanhydridu se při 5 °C pomalu přikape do 1,5 litru methanolu. Po 15 minutách se přidá 92 g methylesteru kyseliny
3.7.12- triacetylcholové a směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti. Pak se nalije do ledové vody a třikrát se extrahuje ethylacetátem. Organická fáze se .promyje
N roztokem uhličitanu sodného, vysuší se nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 85 g surového produktu, MS(FAB): M+ + Li = 513.
c) Methylester kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové
Směs 85 g (168 mmol) methylesteru kyseliny 7,12-diacetylcholové, 183,7 g pyridiniumchlorochromátu, 175 g molekulového síta a 2,5 litru dichlormethanu se míchá po dobu 2 hodin při teplotě místnosti. Směs se nalije do 7 litrů diethyletheru a pevné podíly se odsají. Rozpouštědlo se odpaří a zbytek se
rozpustí v ethylacetátu. Chromatografie na koloně Florisilu poskytne 59,6 g produktu. MS(FAB): M+ + Li = 511.
d) Methylester kyseliny 3p-acetylen-7,12-diacetylcholové
Acetylen se uvádí pod argonem při teplotě -55 °C do 750 ml absolutního tetrahydrofuranu po dobu 25 minut. K takto získanému roztoku se přikape 145 ml 15% n-butyllithia v hexanu a směs se míchá ještě 10 minut. Pak se přidá 45 g (89 mmol) methylesteru kyseliny 3-keto-7,12-diacetylcholové a směs se míchá ještě 1,5 hodiny při teplotě -40 °C. Pak se přidá 500 ml nasyceného vodného roztoku chloridu amonného a směs se extrahuje třikrát ethylacetátem. Organická fáze se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v .soustavě n-heptan-ethylacetát (1:1). Získá se 35,3 g produktu.
MS(FAB): M+ + Li = 537.
e) Kyselina 3P~acetylencholová
K roztoku 35,2 g (66 mmol) produktu, z experimentu d) v 1 litru methanolu se přidá 300 ml 2 N roztoku hydroxidu sodného a směs se zahřívá k varu pod zpětným chladičem 25 hodin. Rozpouštědlo se odpaří, zbytek se rozpustí ve vodě a roztok se okyselí 2 N kyselinou solnou až na pH 2. Vypadlá sraženina se odsaje a promyje se vodou do neutrální reakce. Vysušení poskytne 14,6 g produktu. MS(FAB): M+ + Li = 439.
Meziprodukt 2: Dihydrochlorid 1,2-bis(E-3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)-4-brombenzenu nh2
Br
O nh2 ·· ·· · ·< · «··· ·»♦ · · ·* • · · 9 · 9 99 9 9
999 9 9999 9999 _ Q 1 _ 9 9 9 9 9 99 9 9 Χ ···· ♦ · ·· · 99 999
Syntetická cesta:
a) 4-Brom-l,2-ftaldialkohol
Připraví se z dimethylesteru kyseliny 4-bromftalové s použitím standardních metod (například redukcí LAH). Bezbarvý olej; MS(Cl): M+ + H - 217.
b) 4-Brom-l,2-ftaldialdehyd
Připraví se z produktu 2a) například standardní Swernovou oxidací; amorfní tuhá látka. MS(CI): M+ + H = 213.
c) 4-Brom-l,2-bis(E-2-ethoxykarbonylpropenyl)benzen ekvivalent triethylesteru kyseliny 2-fosfonopropionové se deprotonuje působením 1 ekvivalentu n-butyllithia v hexanu při 0 °C a pak se při teplotě místnosti podrobí reakci s 0,5 ekvivalentem 4-brom-l,2-ftaldialdehydu (z příkladu 2b). Po úplném zreagování dialdehydu se směs rozloží vodou a třikrát se vytřepe do toluenu. Po vysušení spojených organických fází nad síranem horečnatým se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbylý surový produkt se podrobí chromatografii na silikagelu ve směsích EE-HEP. Bezbarvý olej; MS(CI): M+ + H = 381.
d) 4-Brom-l,2-bis(E-2-karboxypropenyl)benzen
Připraví se z produktu 2c zmýdelněním podle standardní metodiky (hydroxid sodný v methanolu). Bezbarvá amorfní tuhá látka; MS(ES): M+ + H = 325.
e) Dihydrochlorid 1,2-bis-(E-3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)-4-brombenzenu
Připraví se ze sloučeniny 2d běžným způsobem. Bezbarvá tuhá látka, t.t. 240 °C; MS(FAB): M+ + Ή = 407.
f) Diacetát. kyseliny 4-{3β-[3, 4-bis(3-guanidino-2-methyl~3-óxopropenyl) fenyl.ethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p, 13p-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-17-yl Jpentanové
Sloučenina se připraví z produktu 2e a kyseliny 3p-acetylencholové Pd(0)-katalyzovanou kondenzací v DMF při 60 °C po dobu hodin podle výšeuvedeného obecného postupu.
- 22 ΦΦ ΦΦ·· φ φφφφ '· ·· φ· •ΦΦ φφφφ·· φ · φφφ Φ φφφφ · φφ φ φ Φ Φ « φΦΦ φφφφ ΦΦ ΦΦ ···
ΦΦ φ φ φ φφφ
Přiklad 2
Benzylester kyseliny 4-{3β-[3,4-bis(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13p-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-ylJpentanové
Nažloutlá tuhá látka, t.t. 155 °C. MS(ES): M+ + H = 849.
Sloučenina se syntetizuje stejně, jak je popsáno v přikladu 1, za použití benzylesteru kyseliny 3p-acetylencholové.
Příklad 3
Benzylester kyseliny 4-{3β—[4—(3-guanidino-3-oxo-propenyl)fenylethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-10p,13P~dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-ylJpentanové
Nažloutlá tuhá látka,.t.t. 189 °G. MS(FAB): M+ + H = 710, Připraví se podle obecného postupu za použití guanididu kyseliny 4-bromskořicové a benzylesteru kyseliny 3p-acetylencholové..
• · • · · • ·
- 23 Přiklad 4
Methylester kyseliny 4-{ 3β-[4-(3-guanidino-3-oxo-propenyl)fenylethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-10P,13P-dimethylhexadekahydrocyklopenta.[a]fenanthren-17-yl Jpentanové
Nažloutlá tuhá látka, t.t. 60 °C. MS(FAB): M+ + H = 718. Připraví se podle obecného postupu za použití guanididu kyseliny 4-bromskořicové a benzylesteru kyseliny 3P~acetylencholové.
Příklad' 5
Kyselina (4-{3β-[3,4-bis-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-10β, ^-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-ylJpentanoylamino)octová
H • · « · · « · · · · · · • · · · · · · · ·
a) Methylester kyseliny [4-(3p-ethinyl-3a,7a,12a-trihydroxy-10β,133-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl) pentanoylamino]octové
530 mg kyseliny 3p-acetylencholové (meziprodukt le) a 510 μΐ triethylaminu se rozpustí ve 30 ml THF a k roztoku se přikape při teplotě 0 °C 175 μΐ chloromravenčanu ethylnatého..Směs se míchá ještě 15 minut při teplotě 0 °C a pak se přikape roztok 340 mg glycinmethylester-hydrochloridu v 10 ml DMF. Směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti, pak se zředí 200 ml EE a vytřepe se dvakrát 50 ml 5%ního vodného roztoku NaHSO4. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek vyjme do 100 ml EE a promyje se třikrát 50 ml nasyceného vodného roztoku Na2CO3. Po vysušení nad síranem hořečnatým a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě EE-MeOH (10:1) a pak podruhé v EE. Získá se 280 mg bezbarvé pěny.
Rf(EE) = 0,37. MS(FAB): 518 (M + H)+.
b) Kyselina [4-(3P~ethinyl-3a,7a,12a-trihydroxy-10P,13β-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanoylaminojoctová
270 mg methylesteru kyseliny [4-(33-ethinyl-3a,7a,12a-trihydroxy-ΙΟβ, 13β-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanoylaminojoctové a 630 μΐ 1 N vodného roztoku NaOH se rozpustí v 5 ml ethanolu a směs se nechá stát 16 hodin při teplotě místnosti. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, odparek se smíchá s 50 ml nasyceného vodného roztoku NaH2PO4 a extrahuje se třikrát po 50 ml.EE. Etherické extrakty se vysuší nad síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se 230 mg amorfní tuhé látky.
Rf (aceton-voda 10:1) = 0,25. MS(FAB): 502 (M + 2Li)+.
• · 4 • · ·
c) Kyselina (4-{3β-[3, 4-bis-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl) fenylethinyl]-3a, 7a, 12a-trihydroxy-lC^, 13β-άίιηβί]·ψ1. hexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl}pentanoylamino)octová
230 mg kyseliny [4-(3β-β1ήίην1-3α,7α,12a-trihydroxy-10β,13β-dimethylhexadekahydrocykloρenta[a]fenanthren-17-yl)pentanoylamino]octové a 183 mg N-{ 3-[4-brom-2-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl) fenyl]-2-methylakryloyl}guanidinu se podrobí Pd(0)-kondenzaci v DME při teplotě 60 °C během 3 hodin podle výšepopsaného obecného postupu. Preparativní HPLC na C18 LiChrosorbu v soustavě acetonitril-voda (2:4) + 0,1 % kyseliny octové + 0,1 % octanu amonného poskytne 70 mg amorfní tuhé látky.
Rf(n-butanol-kyselina octová-voda 3:1:1) = 0,33.
MS(ES): 816 (Μ + H) +.
Příklad 6
Kyselina 4-{3-[2-fluoř-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxo-propenyl)fenylethinyl]-3, 7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadeka hydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yljpentanová
a) Butylester kyseliny 3-(4-brom-3-fluorfenyl)-2-methylakrylové g l-brom-2-fluor-4-jodbenzenu a 1,1 ml diisópropylethylaminu se rozpustí ve 20 ml bezvodého dimethylacetamidu a roztokem se po dobu 5 minut, probublává slabý proud argonu.- Pak se přidá • · · · ♦· · ·· • · · · · ·· ··« • · ·········· « · · · · · * ·« • · · · 9 9 9 t> 9 9
1,4 ml butylakrylátu a lOg 2,6-di-terc-butyl-4-methylfenolu a směs se zahřeje na teplotu 100 °C. Odděleně se odplyni další 4 ml dimethylacetamidu probubíánim argonem a v něm se suspenduje 80 mg trans-bis(acetato)bis[o-(di-o-tolylfosfino)benzyljdipalladia (Tetrahedron Lett. 1996, 37(36), 6535-6538). Tato suspenze se přidá k reakční směsi a směs se míchá po dobu' 90 minut při teplotě 140 °C. Směs se pak zředí 200 ml EE, promyje se dvakrát po. 100 ml vody a.jednou 100 ml nasyceného vodného roztoku chloridu sodného. Po vysušení nad síranem hořečnatým se rozpouštědlo odpaří ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu... Z’íská se 230 mg bezbarvého oleje. Rf(EE-HEP) = 0,27. MS(DCI): 315 (M + H)+.
b) Butylester kyseliny 3-(4-(17-(3-karboxy-l-methylpropyl)-
3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-ylethinyl]-3-f luorfenyl}-2-methylakrylové mg bis(trifenylfosfin)palladium(II)-chloridu, 17 mg Cul,
0,5 ml triethylaminu a 230 mg butylesteru kyseliny
3-(4-brom-3-fluorfenyl)-2-methylakrylové se rozpustí v 10 ml bezvodého DMF. K tomuto roztoku se při 60 °C přikape během 1 hodiny roztok 395 mg kyseliny 3P~acetylencholové v 10 ml bezvodého DMF. Směs se míchá 1 hodinu při 60 °C a pak se znovu pomalu přikape. při 60 °C roztok. 395 mg. kyseliny 3p-acetylencholové v 10 ml bezvodého DMF. Po dalších dvou hodinách míchání při 60 °C se přidá ještě 64 mg bis(trifenylfosfin)palladium-(II)-chloridu a 17 mg Cul a směs se znovu míchá 2 hodiny při 60 °C. Nakonec se přidá ještě dalších 80 mg kyseliny 3P~acetylencholové a v míchání při 60 ,°C se pokračuje ještě 2 hodiny. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá 100 ml. 5%ního vodného roztoku NaHSO4 a extrahuje se třikrát po 100 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným se odpaří rozpouštědlo a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě EE-MeOH (5:1). Získá se 90 mg voskovité látky. . Rf(EE-MeOH 5:1) = 0z56. MS(FAB): 667 (M + H)+.
• · · · φ • · · • · · φ φ φ · • φ
c) Kyselina 4-{ 3-[2-fluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl) fenylethinyl]-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhéxadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-ylJpentanová mg guanidinhydrochloridu a 71 mg terc-butylátu draselného se rozpustí ve 2 ml bezvodého DME a míchá se 30 minut při teplotě, místnosti. Pak se tato suspenze vstříkne k 85 mg butylesteru kyseliny 3-{4-(17-(3-karboxy-l-methylpropyl)-3,7,12-trihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-ylethinyl]-3-fluorfenyl}-2-methylakrylové a míchá se 5 hodin při teplotě 100 °C. Po ochlazení se přidá 10 ml vody, kyselinou solnou se nastaví pH na hodnotu 4 a extrahuje se třikrát po ml EE. Extrakt se vysuší nad síranem horečnatým a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí · ' chromatografii na silikagelu v soustavě aceton-voda 10:1, čímž se získá 15,5 mg produktu ve formě amorfní tuhé látky.
Rf (aceton-voda 10:1) = 0,19. MS(ES): 652 (M + H)+.
Příklad 7
Kyselina 4-(3-{2—[2, 6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl) fenylaminojetho.xy}-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanová
F
NH2 O o
OH
H • · • ·
a) Kyselina 4-(7,12-dihydroxy-3-methansulfonyloxy-
-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanová
100 g kyseliny cholové se rozpustí v 500 ml pyridinu a při teplotě 0 °C se přikape během 30 minut 23,1 ml mesylchloridu. Směs se míchá po dobu 3 hodin při teplotě místnosti, pak se nalije při 0 °C do roztoku 400 ml H2SO4 ve 3 litrech vody a extrahuje se čtyřikrát po 750 ml EE. Etherická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se přiměje ke krystalizaci přídavkem diisopropyletheru, čímž se získá 117,1 g produktu, t.t. 121 °C (rozklad).
Rf (EE-HEP-kyselina octová 5:5:1) = 0,31. MS(FAB): 487 (M + H)+.
b) Methylester kyseliny 4-[7,12-dihydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl]pentanové
116 g kyseliny 4-(7,12-dihydroxy-3-methansulfonyloxy-.
-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanové a 130 ml triethylaminu se rozpustí v 650 ml glykolu a roztok se míchá 3 hodiny při 100 °C a pak 7,5 hodin při 115 °C. Reakční směs se zchladí na 0 °C a při této teplotě se nalije do roztoku 400 ml H2SO4 ve. 3 litrech vody a extrahuje se sedmkrát po 750 ml EE. Etherická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Získá se tak meziprodukt ZWP.
130 ml acetylchlóridu se při teplotě 0 °C přikape k 900 ml methanolu. Pak se přidá roztok ZWP ve 400 ml a míchá se 6 hodin při teplotě místnosti. Směs se pak nechá stát 60 hodin při teplotě místnosti, nalije se do 2,6 litrů vody, extrahuje se diisopropyletherem (8 x 500 ml) a organická fáze se promyje zpoloviny nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (6 x 600 ml). Vysuší se· nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve'vakuu. Odparek se podrobí chromatografii na silikagelu v etheru, čímž se získá 32 g tuhé pryskyřičné hmoty. Rf(EE) =0,19. MS(FAB): 467 (M + H)+.
·· ·
c) Methylester kyseliny 4-{3-[2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]f enanthren-17-ylJpentanové
Směs 1,5 g methylesteru kyseliny 4-[7,12-dihydroxy-3-(2-hydroxyethoxy)-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[aJ- fenanthren-17-yl]pentanové, 950 mg trifenylfosfinu, 550 mg ftalimidu a 26 ml THF se zahřeje na 45 °C a při této teplotě se přikape 1,14 ml diethylesteru kyseliny azodikarboxylové. Směs se míchá při teplotě-45 °C dvě hodiny a pak se nalije do 200 ml zpola koncentrovaného vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného. Extrahuje se třikrát po 200 ml EE, etherická fáze se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v terc-butylmethyletheru (MTB) a získá se tak 1,76 g viskozniho oleje.
Rf(EE) = 0,60. MS(FAB): 602 (M + Li) + .
d) Methylester kyseliny 4—[3—(2-aminoethoxy-7,12-dihydroxy-
-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl]pentanové
1,7 g methylesteru kyseliny 4-{3-(2-(1,3-dioxo-l,3-dihydroisoindol-2-yl)ethoxy]-7,12-dihydroxy-10,13-dímethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl}pentanové a'0,52 ml hydrazinhydrátu (80%) se rozpustí ve 14 ml methanolu a směs se zahřívá 3 hodiny k varu pod zpětným chladičem. Pak se směs ochladí na 40 °C a přidá se 8,7 ml 2 N. kyseliny solné. Po 30 minutách míchání při 40 °C se těkavé podíly odstraní ve vakuu a zbytek se podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě aceton-voda (10:1). Získá se 540 mg pryskyřičné tuhé látky.
Rf (aceton-voda 10:1) = 0,06 MS(FAB): 466 (M + H)+.
| • 9 | 9 9 | • 9 | 9 | 9 9 | ||
| • · | 9 · | • · | 9 | 9 | 9 | • 9 |
| 9 | • 9 | • · | 9 9 | 9 | 9 | |
| 9 | • · 9 | • 9 | 99 9 9 | 9 9 | • | |
| 999 9 | 9 · | «9 | 9 | 9 9 | 9 9 |
e) Kyselina 4-[3-(2-aminoethoxy-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl]-pentanová
Směs 3 g methylesteru kyseliny 4—[3—(2-aminoethoxy)-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadek'ahydrocyklopenta[ajfenanthren-17-yl]pentanové, 310 mg NaOH, 5 ml vody a 30 ml methanolu se míchá 24 hodiny při teplotě místnosti. Rozpouštědla se odstraní ve vakuu, zbytek se smíchá s 200 ml vody a nastaví se na pH 7 - 7,5 zředěnou kyselinou solnou. Po 1 hodině míchání se produkt odfiltruje. Získá se tak 1,6 g nažloutlé krystalické látky, t.t. 185 - 195 °C.
Rf(CH2C12-MeOH~kyselina octová-voda 32 : 8:1:1) = 0,18.
MS (ES) : 452 ,(M + H) +.
f) Ethylester kyseliny 2-methyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl)akrylové
4,3 ml triethylesteru kyseliny 2-fosfonopropionové se rozpustí ve 30 ml bezvodého THF a při 0 °C se přikape 12,5 ml 1,6 N n-butyllithia v hexanu. Směs se míchá 15 minut při teplotě místnosti a pak se přikape roztok 3,2 g 3,4,5-trifluorbenzaldéhydu v 8 ml bezvodého THF. Reakční směs se míchá 1 hodinu při teplotě místnosti a pak se nechá při této teplotě 16 hodin stát. Zředí se 300 ml vody, přidá se 30 ml nasyceného vodného roztoku Na2CO3 a extrahuje se třikrát po 100 ml EE. Po vysušení nad síranem sodným a odpaření rozpouštědla ve vakuu se zbytek podrobí chromatografii na silikagelu v soustavě EE-HEP (1:8), čímž se získá 3,8 g bezbarvých krystalů, t.t. 54 °C.
Rf(EE~HEP 1:8) = 0,35. MS(DCI): 245 (M + H)+.
g) Ethylester kyseliny 3-(4—{2—[17—(3-karboxy-l-methylpropyl)-
7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]-.
fenanthren-3-yloxy]ethylamino}-3,5-difluorfenyl) -2-methylakrylové
Směs 600 mg kyseliny 4-[3-(2-aminoethoxy)-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl]- 31
| • · | • · | 9 · | • | 99 | |||
| 9 · | • · | 9 | 9 | • | 9 9 9 | ||
| • | • · | • | 9 | • | 9 | 9 9 | |
| • | • | • | • · | 9 | • 9 9 9 | 9 9 9 | |
| « | • | 9 | • | • | 9 | 9 9 | |
| « · · · | « 9 | 9 | • | '· | 99 9 |
pentanové, 390 mg ethylesteru kyseliny 2-methyl-3-(3,4,5-trifluorfenyl) akrylové, 828 mg K2CO3 a 10. ml dimethylacetamidu se míchá 2,5 hodin při teplotě 130 °C. Pak se reakční směs ochladí, zředí se 400 ml dichlormethanu a promyje se 400 ml 5%ního vodného roztoku NaHSO4. Po vysušení nad síranem hóřečnatým se odpaří rozpouštědlo ve vakuu a zbytek se podrobí’ chromatografií na silikagelu v soustavě GH2Cl2-MeOH (10:1), čímž se získá 155 mg bezbarvého oleje.
Rf (CH2Cl2-MeOH 10:1) = 0,27. MS (ES): 676 (M + H)+.
i) Kyselina 4- (3-(2-(2,6-difluor-4-(3-guanidino-2-methyl-3-oxopropenyl)fenylaminojethoxy}-7,12-dihydroxy-10,13-dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-17-yl)pentanová
130 mg guanidinhydrochloridu a 125 mg terc-butylátu draselného se míchá v 1 ml bezvodého DMF 30 minut při teplotě místnosti. Přidá se roztok 150 mg ethylesteru kyseliny
3- (4-(2-(17-(3-karboxy-l-methylpropyl)-7,12-dihydroxy-10,13dimethylhexadekahydrocyklopenta[a]fenanthren-3-yloxy]ethylamino}-3,5-difluorfenyl)-2-methylakrylové v 1 ml bezvodého DMF. Směs se míchá 6 hodin při teplotě 110 - 115 °C, pak se nalije do 100 ml vody, přídavkem zředěné kyseliny solné se nastaví na pH 6 a produkt se odfiltruje. Po vysušení ve vysokém vakuu se získá 8,0 mg amorfní tuhé látky.
Rf(CH2Cl2-MeOH-kyselina octová-voda 32:8:1:1) = 0,21.
MS(ES): 689 (M+H)+.
Claims (10)
1. Sloučeniny vzorce I kde symboly mají následující význam:
TI a
T2 nezávisle na sobě jsou
R(D) *7
R(A) a
nebo atom vodíku, přičemž TI současně atom vodíku,
T2 nemohou být oba
Z je '!
R(A) ,
R(B), R(C), R(D) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, <· ·
- 33 skupina OH, skupina NH2, (Ci~C8)-alkylová skupina, skupina -O-(Ci-C8)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, (C3—Cg)-cykloalkýlová skupina, fenylová skupina, benzylová skupina, skupina NHR(7), skupina NR(7)R(8), skupina. Ó-(C3-C6)-alkenyl, skupina 0- (C3-C8) -cykloalkyl,skupina O-fenýl, skupina 0-benzyl, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, skupinou NR(9)R(10);
R(7), R(8) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C8)-alkylová skupina, kde alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem, (C3-C8)-cykloalkyiová skupina, (C3-C6) -alkenylová skupina, skupina 0- (C3-C8)-cykloalkyl, fenylová skupina, benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, skupinou NR(9)R(10); nebo
R(7), R(8) společně tvoří řetězec 4 nebo 5 methylenových skupin, ve kterém jedna skupina CH2 může být nahrazena atomem kyslíku, atomem síry, skupinou NH, skupinou N-CH3 nebo skupinou N-benzyl;
R(9) ,. R(10) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, (Ci-C4)-alkylová skupina, nebo (C1-C4)-perfluoralkylová skupina;
x je rovno nule, 1 nebo 2;
y je rovno nule, 1 nebo 2;
R(E), R(F) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, atom fluoru, atom.chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, (Ci~C8)-alkylová skupina, skupina 0-(Ci-C8)-alkyl, přičemž alkylová skupina může být jednou nebo vícekrát substituována fluorem,
- 34 (C3~Ca)-cykloalkylová skupina, skupina
0-(C3-C6)-alkenyl, skupina 0- (C3-C8) -cykloalkyl, skupina 0-fenyl, skupina 0-benzyl, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem.
chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou NR(9)R(10);
R(l), R(2), R(3) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, atom jodu, skupina CN, (Ci~C8)—alkylová skupina, skupina 0-(Ci~C8)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina - (C=0) -N=C (NH2) 2, skupina - (SO0_2) -(Ci~C8)-alkyl, skupina - (S02)-NR(7) R(8) , skupina -0- (C0-C8) -alkylenfenyl, skupina -(Co-C8)-alkylen-fenyl, přičemž fenylová jádra mohou být až třikrát substituována· atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou - (C0-C8)-alkylen-NR(9)R(10);
L je atom -0-, skupina -NR(47)-, - (Ci-C8) -alkylenová skupina, - (Ci~C8)-alkenylenová skupina, - (Ci~C8)-alkinylenová skupina, skupina -C00-, skupina -CO-NR(47)-, skupina -SO2-NR(47)-, skupina -0-(CH2) n-0-, skupina -NR.( 47) - (CH2) n -0-/ skupina -NR(48)-CO-(CH2) n-O-, skupina -CO-NR (4 8 ) - (CH2) n-0-, skupina -0-C0-(CH2) n-0-, skupina -SO2-NR (48) - (CH2) n-0-, skupina -NR(48)-CO-CH2~CH2-CO-NR(48) - (CH2)n-O-, skupina -NR(48)-CO-CH=CH-CO-NR(48)-(CH2)n-O-, nebo skupina -NR (48) -S02- (CH2) n-0-;.
R(4.7) je atom vodíku, - (Ci~C8)-alkylová skupina, skupina R(48)-CO-, fenylová skupina nebo benzylová skupina;
R(48) je atom vodíku, (Οχ-08)-alkylová skupina, fenylová skupina a benzylová skupina, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem • ·
přičemž vždy právě jeden ze substituentů R(40) až R(45) znamená vazbu k L;
K je skupina -OR(50), skupina -NHR(50), skupina -NR(50)2, skupina -HN-CH2-CH2-CO2H, skupina -HN-CH2-CH2-SO3H, skupina -NH-CH2-COOH, skupina -N(CH3) CH2CO2H, skupina -HN-CHR(46)CO2H, skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například ion alkalického kovu, kovu alkalických zemin nebo kvarterní amoniový ion;
R(46) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, benzylová skupina, skupina -CH2-OH, skupina H3CSCH2CH2-, skupina HO2CCH2- nebo skupina HO2CCH2CH2-;
R(50) je atom vodíku, (C1-C4)-alkylová skupina, fenylová skupina nebo benzylová skupina, přičemž fenyLové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, nebo methoxylovou skupinou;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučeniny vzorce I podle nároku 1, vyznačují cí · se t i m, že v nich
- 36 TI a
T2 nezávisle na sobě jsou *
o nh2
L-z nebo atom vodíku, přičemž TI a T2 nemohou být oba současně atom vodíku, je skupina
R(E)
R(9) ,
R(l) , je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, (C1-C4)-alkylová skupina, skupina 0-(C1-C4)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, (C3-C6) -cykloalkylová skupina, (C3-C8) -alkenylová skupina, skupina 0-(C3-Cg)-cykloalkyl, skupina 0-fenyl, skupina O-benzyl, přičemž fenylové jádro může být až třikrát substituováno atomem fluoru, atomem chloru, skupinou CF3, methylovou skupinou, methoxylovou skupinou, nebo skupinou NR(9)R(10);
R(10) nezávisle na sobě jsou atom vodíku, methylová skupina nebo skupina CF3;
R(2), R(3) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina
-SO2- (C1-C4)-alkyl, skupina -SO2-N ( (C-i-C4)-alkyl) 2,
skupina -NH-CH2-COOH, skupina -N (CH3) CH2CO2H nebo skupina -OKa, kde Ka znamená kation, jako například ion alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin, nebo kvartérní amoniový ion;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
• · ····
3. Sloučeniny vzorce t
č u j í c(í se podle nároku 1 nebo 2, m, že v nich
TI a
T2 nezávisle na sobě jsou
NH2 nebo atom vodíku, přičemž současně atom vodíku,
TI a T2 nemohou být oba
L-z je skupina
R(E) je atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -0-(C1-C4)-alkyl, skupina CF3 nebo skupina -OCF3;
R(l), R(2) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina -SO2-CH3, (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -0-(C1-Č4)-alkyl, přičemž alkylové Skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem, skupina -0-(Co-C4)-alkylenΛ'ΑΐίΛίίΜϋΖ.'ί*·:.
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
nebo více.nároků ·· 9999
9 9 9 9'· • 9 ·9
9 · 9 99 • · 99
9999 9'999 ♦99 • 99
9 9 99 •••9 999 • ·· •99 ·· · tím, že vzorec nebo atom t
nh2
4. Sloučeniny vzorce I podle jednoho vyznačují strukturu Ia a T2 nemohou vodíku, přičemž TI současně atom vodíku,
L-z
OH skupina -C=C- nebo skupina je
-NH-CH2-CH2-O-;
je atom vodíku nebo (C1-C4)-alkylová skupina;
R(l)
R(2) nezávisle na sobě mohou být atom vodíku, atom fluoru, atom chloru, skupina CN, skupina -SO2-CH3, (C1-C4) -alkylová skupina, skupina -O-(C1-C4)-alkyl, přičemž alkylové skupiny mohou být jednou nebo vícekrát substituovány fluorem;
a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
9 · • · ··· ··
5.
6.
·· ·♦
obsah lipidů.
7. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, k použití jako léčivo k- profylaxi nebo léčbě žlučových kamenů.
8. Sloučeniny podle jednoho nebo více nároků 1 až 4, v kombinaci s alespoň jednou další účinnou látkou, snižující obsah lipidů, k použití jako léčivo k léčbě žlučových kamenů.
9. Způsob přípravy léčiva, obsahujícího jednu nebo více sloučenin podle jednoho nebo více nároků laž4, vyznačující se· tím, že se smíchá účinná látka s farmaceuticky vhodným nosičem a z této směsi se připraví vhodná aplikační forma.
10. Použití sloučenin podle jednoho nebo více nároků 1 až 4 k přípravě léčiva k profylaxi nebo léčbě žlučových kamenů.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19849722A DE19849722A1 (de) | 1998-10-28 | 1998-10-28 | Substituierte Phenyl-alkenoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011429A3 true CZ20011429A3 (cs) | 2001-08-15 |
Family
ID=7885948
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011429A CZ20011429A3 (cs) | 1998-10-28 | 1999-10-15 | Substituované fenyl-alkenoylguanidiny, způsob jejich přípravy, a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují |
Country Status (22)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6166002A (cs) |
| EP (1) | EP1124841B1 (cs) |
| JP (1) | JP4616479B2 (cs) |
| KR (1) | KR20010085973A (cs) |
| CN (1) | CN1325403A (cs) |
| AT (1) | ATE236191T1 (cs) |
| AU (1) | AU757365B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914929A (cs) |
| CA (1) | CA2349523A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ20011429A3 (cs) |
| DE (2) | DE19849722A1 (cs) |
| DK (1) | DK1124841T3 (cs) |
| ES (1) | ES2191466T3 (cs) |
| HK (1) | HK1041271A1 (cs) |
| HU (1) | HUP0103751A3 (cs) |
| ID (1) | ID29025A (cs) |
| PL (1) | PL348108A1 (cs) |
| PT (1) | PT1124841E (cs) |
| RU (1) | RU2232769C2 (cs) |
| TR (1) | TR200101163T2 (cs) |
| WO (1) | WO2000024761A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200103106B (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19941764A1 (de) * | 1999-09-02 | 2001-03-15 | Aventis Pharma Gmbh | Substituierte Acylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika sowie sie enthaltende Medikamente |
| EP2617709B8 (en) | 2003-06-26 | 2022-12-21 | Biotron Limited | Guanidine derivatives as antiviral agents |
| DE10338554A1 (de) * | 2003-08-22 | 2005-03-31 | Aventis Pharma Deutschland Gmbh | Pentafluorosulfanylphenyl-substituierte Benzoylguanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
| US7390837B2 (en) | 2004-01-30 | 2008-06-24 | Ethicon, Inc. | Germicidal compositions containing phenylmalonaldehyde-type compounds, or mixtures of phenylmalonaldehyde-type compounds and phthalaldehydes, and methods of using such compositions for disinfection or sterilization |
| US7476767B2 (en) | 2004-01-30 | 2009-01-13 | Ethicon, Inc. | Alpha-hydroxy sulfonate aldehydes, germicidal compositions containing the alpha-hydroxy sulfonate aldehydes, or mixtures of alpha-hydroxy sulfonate aldehydes and phthalaldehydes, and methods of using the compounds or compositions for disinfection or sterilization |
| US6891069B1 (en) | 2004-01-30 | 2005-05-10 | Ethicon, Inc. | Synthesis of 4-substituted phthalaldehyde |
| US7291649B2 (en) | 2005-06-29 | 2007-11-06 | Ethicon, Inc. | Forming germicidal aromatic dialdehydes with acetals |
| CZ301037B6 (cs) * | 2007-09-06 | 2009-10-21 | Vysoká škola chemicko-technologická v Praze | Amidové konjugáty steroidních a žlucových kyselin s D-glukosaminem a zpusob jejich prípravy |
| WO2018129556A1 (en) | 2017-01-09 | 2018-07-12 | Ardelyx, Inc. | Compounds and methods for inhibiting nhe-mediated antiport in the treatment of disorders associated with fluid retention or salt overload and gastrointestinal tract disorders |
| ES2657938T3 (es) | 2008-12-31 | 2018-03-07 | Ardelyx, Inc. | Compuestos y métodos para inhibir el antipuerto mediado por NHE en el tratamiento de trastornos asociados a la retención de líquidos o a la sobrecarga de sales y trastornos del tracto gastrointestinal |
| EP2983667B1 (en) | 2013-04-12 | 2019-03-20 | Ardelyx, Inc. | Nhe3-binding compounds and methods for inhibiting phosphate transport |
| MA47203A (fr) | 2017-01-09 | 2019-11-13 | Ardelyx Inc | Inhibiteurs d'antiport à médiation par nhe |
| MX2019008170A (es) | 2017-01-09 | 2020-02-07 | Ardelyx Inc | Compuestos útiles para tratar transtornos del tracto gastrointestinal. |
| US20200368223A1 (en) | 2019-05-21 | 2020-11-26 | Ardelyx, Inc. | Methods for inhibiting phosphate transport |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW289021B (cs) * | 1993-05-08 | 1996-10-21 | Hoechst Ag | |
| US5792635A (en) * | 1995-06-07 | 1998-08-11 | Magainin Pharmaceuticals, Inc. | Method of inhibiting the sodium/proton exchanger NHE3 and method of inhibiting growth by administering squalamine |
| JPH0959162A (ja) * | 1995-08-28 | 1997-03-04 | Makoto Takahashi | 胆石溶解剤 |
| DE19633966A1 (de) * | 1996-08-22 | 1998-02-26 | Hoechst Ag | Phenylsubstituierte Alkenylcarbonsäure-guanidine, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikament oder Diagnostikum sowie sie enthaltendes Medikament |
-
1998
- 1998-10-28 DE DE19849722A patent/DE19849722A1/de not_active Withdrawn
-
1999
- 1999-10-15 KR KR1020017005343A patent/KR20010085973A/ko active IP Right Grant
- 1999-10-15 RU RU2001114207/04A patent/RU2232769C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 PL PL99348108A patent/PL348108A1/xx unknown
- 1999-10-15 TR TR2001/01163T patent/TR200101163T2/xx unknown
- 1999-10-15 CA CA002349523A patent/CA2349523A1/en not_active Abandoned
- 1999-10-15 PT PT99949001T patent/PT1124841E/pt unknown
- 1999-10-15 ES ES99949001T patent/ES2191466T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 DK DK99949001T patent/DK1124841T3/da active
- 1999-10-15 CZ CZ20011429A patent/CZ20011429A3/cs unknown
- 1999-10-15 AT AT99949001T patent/ATE236191T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-10-15 AU AU62032/99A patent/AU757365B2/en not_active Ceased
- 1999-10-15 WO PCT/EP1999/007828 patent/WO2000024761A1/de not_active Application Discontinuation
- 1999-10-15 HU HU0103751A patent/HUP0103751A3/hu unknown
- 1999-10-15 ID IDW00200100935A patent/ID29025A/id unknown
- 1999-10-15 JP JP2000578331A patent/JP4616479B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-10-15 DE DE59904875T patent/DE59904875D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 CN CN99812751A patent/CN1325403A/zh active Pending
- 1999-10-15 EP EP99949001A patent/EP1124841B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-10-15 BR BR9914929-0A patent/BR9914929A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-10-20 US US09/422,146 patent/US6166002A/en not_active Expired - Lifetime
-
2001
- 2001-04-17 ZA ZA200103106A patent/ZA200103106B/xx unknown
-
2002
- 2002-04-15 HK HK02102812.0A patent/HK1041271A1/zh unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6203299A (en) | 2000-05-15 |
| HUP0103751A3 (en) | 2002-12-28 |
| ATE236191T1 (de) | 2003-04-15 |
| CA2349523A1 (en) | 2000-05-04 |
| DE59904875D1 (de) | 2003-05-08 |
| DK1124841T3 (da) | 2003-07-28 |
| EP1124841B1 (de) | 2003-04-02 |
| EP1124841A1 (de) | 2001-08-22 |
| JP4616479B2 (ja) | 2011-01-19 |
| CN1325403A (zh) | 2001-12-05 |
| ZA200103106B (en) | 2002-08-28 |
| RU2232769C2 (ru) | 2004-07-20 |
| TR200101163T2 (tr) | 2001-08-21 |
| JP2002528460A (ja) | 2002-09-03 |
| BR9914929A (pt) | 2001-07-10 |
| ID29025A (id) | 2001-07-26 |
| HUP0103751A2 (hu) | 2002-04-29 |
| WO2000024761A1 (de) | 2000-05-04 |
| ES2191466T3 (es) | 2003-09-01 |
| KR20010085973A (ko) | 2001-09-07 |
| AU757365B2 (en) | 2003-02-20 |
| DE19849722A1 (de) | 2000-05-04 |
| HK1041271A1 (zh) | 2002-07-05 |
| PT1124841E (pt) | 2003-08-29 |
| PL348108A1 (en) | 2002-05-06 |
| US6166002A (en) | 2000-12-26 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ20011429A3 (cs) | Substituované fenyl-alkenoylguanidiny, způsob jejich přípravy, a léčivo nebo diagnostický prostředek, které je obsahují | |
| AU615439B2 (en) | Steroid 5-alpha-reductase inhibitors | |
| EP1608671B1 (en) | Oestrogen derivatives as inhibitors of steroid sulphatase | |
| WO1996003375A1 (de) | 2-phenylindole als antiestrogene arzneimittel | |
| ES2403366T3 (es) | Derivados azaheterociclilo de androstanos y androstenos como medicamentos para transtornos cardiovasculares | |
| JP3226919B2 (ja) | 不飽和の１７β―置換―３―カルボキシステロイド | |
| JP2007538025A (ja) | エストラジオールプロドラッグ | |
| DE19906159A1 (de) | 16-Hydroxyestratriene als selektiv wirksame Estrogene | |
| SK3862002A3 (en) | 4-Benzylaminoquinoline conjugates with bile acid and their heteroanalogues, methods for producing the same, medicaments containing these compounds and their use | |
| JP4768941B2 (ja) | 胆汁酸置換フェニルアルケノイルグアニジン、それらの製造方法、医薬または診断薬としてのそれらの使用、およびそれらを含む医薬 | |
| EP1219632B1 (en) | Steroids, their preparation, pharmaceutical compositions thereof and uses of the compounds | |
| IE832337L (en) | Pregnane compounds | |
| JP2001520235A (ja) | エストラ−１，３，５（１０）−トリエン−７α−チオエーテル | |
| MXPA01004147A (en) | Bile-acid substituted phenyl alkenoyl guanidines, method for the production thereof, use thereof as medicaments or diagnostic agents and medicaments that contain them | |
| DE102005057224A1 (de) | Prodrugs ERß-selektiver Substanzen, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| WO2007062876A1 (de) | Prodrugs er-beta-selektiver substanzen, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende pharmazeutische zusammensetzungen | |
| DE19945385A1 (de) | Substituierte 4-Benzylaminochinoline und ihre Heteroanlagen, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel und deren Verwendung | |
| DE10028193A1 (de) | Substituierte 4-Benzylamminochinoline und ihre Heteroanalogen, Verfahren zu ihrer Herstellung, ihre Verwendung als Medikamente oder Diagnostika, sowie sie enthaltende Medikamente |