KR20010034630A - 백신 조성물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 대부분 면역원성인 각각의 항원을 알루미늄 기재 보조제에 최대로 안정적인 흡착을 유지시킬 수 있는 반면, Hib 간섭을 피할 수 있도록 사용직전 제조된 또는 액체 Hib/DTPa 혼합 백신을 제조하는 방법에 관한 것이다. 이 방법에 있어서, 본 발명의 혼합 백신중의 백일해 항원은 이들의 대부분 효능있는 형태로 안정적으로 유지된다.
Description
본 발명은 DTPa - 디프테리아 독소(DT), 파상풍 독소(TT) 및 무세포 백일해 성분[전형적으로, 해독된 백일해 독소(PT), 및 선택적으로 퍼탁틴(PRN) 및/또는 아글루틴 1+2를 갖는 섬유성 헤마글루티닌(FHA)], 예를 들어, DT, TT, PT, FAH 및 PRN 항원을 함유하며, 시중에서 판매되는 인판릭스-DTPa(등록상품명: INFANRIX-DTPa)(스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈) - 를 포함하는 백신과 함께, 컨쥬게이팅된 헤모필루스 인플루엔자 B 백신(Haemophius influenzae B vaccine)(Hib)의 캡슐형 폴리사카라이드 성분의 간섭을 감소시키는 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이러한 방법에 의해 제조된 화합 백신에 관한 것이다.
폴리사카라이드를 사용하는 백신은 종래에 공지되어 있다. 예를 들어, 헤모필루스 인플루엔자 B 감염 예방을 위한 Hib 백신은 담체 단백질과 컨쥬게이팅된 H. 인플루엔자 B 캡슐형 폴리사카라이드(PRP)에 기초를 두고 있다. 폴리사카라이드는 리보스, 리비톨 및 포스페이트의 중합체이다. 담체 단백질의 예로는 디프테리아 또는 파상풍 독소, 또는 N. 메닌지티디스(N. meningitidis)를 포함한다. 참고문헌[US 4,365,170, US 4,673,574, EP 208375, EP 477508 및 EP 161188].
이러한 백신을 다른 항원 또는 백신과 동시에 투여하는 것이 바람직하며, 이는 복합 주입을 포함할 수 있다. 복합 주입과 관련된 문제점은 더욱 복잡해진 투여 과정 및 대량의 총주입량을 포함한다. 유아에게 이러한 백신을 투여하려는 경우, 특히 문제가 심각하다. 유아 및 의사 둘 모두에게, 모든 필요한 항원을 표준 주사량으로 주입하여, 백신접종 과정이 유아에게 덜 외상적이고 고통스럽게하고, 의사에게 더욱 효과적이고 조작이 용이하게 하는 것이 바람직하다.
따라서, DTPa와 같은 다른 백신과 이러한 폴리사카라이드 컨쥬게이트 백신을 혼합시켜, 더욱 정교한 혼합 백신을 제공하는 것이 제안되어 왔다. 또한, B형 간염 또는 소아마비와 같은 질환을 예방하기 위해 이러한 혼합 백신에 추가의 항원을 첨가하는 것이 제안되었다(복합 백신이 B형 간염에 대한 항원 및 디프테리아, 파상풍 및 백일해(HepB, DTPa)에 대한 항원을 포함하는 백신은 WO 93/24148에 기재되어 있다).
그러나, 복합 백신 성분의 단순한 혼합은 모든 항원이 함께 효과적으로 혼합될 수 있다는 점 때문에 복잡해지는 것으로 밝혀졌다. 다른 성분과 혼합되는 경우의 항원의 면역원성의 저하(단독으로 투여된 특정 항원과 비교하여)는 간섭요인으로서 공지되어 있다. 예를 들어, 보조제 첨가되지 않은 Hib와 DTPa 혼합 백신의 사용직전 혼합은 Hib의 폴리사카라이드 성분에 대한 항체 역가의 감소를 초래하는 것으로 공지되어 있다(WO 97/00697). 또한, WO 97/00697에는, Hib가 알루미늄 히드록시드에 흡착되는 경우, 폴리사카라이드 성분에 대한 항체 역가의 현저한 감소를 보여주고 있다. 이러한 결과는, DTPa 백신과 Hib의 알루미늄 히드록시드 사이의 간섭이 유도된다는 것을 나타낸다. 이러한 간섭을 최소화하기 위해, 사용직전 제조된 혼합 백신 Hib를 알루미늄 포스페이트에 예비흡착시켰다.
WO 96/37222에 또한 이러한 문제가 언급되어 있다. 이러한 경우, Hib의 항원성은, Hib 및 다른 DTPa 성분을 7.2 미만의 영점 전하를 갖는 알루미늄 기재 보조제, 예를 들어, 알루미늄 포스페이트, 또는 음이온이 첨가된 알루미늄 히드록시드에 흡착시키므로써 안정화된다. 그러나, 이러한 방법에 사용된 알루미늄 포스페이트는, 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착되는 경우, 더욱 우수하게 작용하는 혼합 백신중의 다른 항원의 탈착의 증가를 유도할 수 있으며, 이는 알루미늄 히드록시드와 음이온(알루미늄 히드록시드의 표면이 사실상 음이온에 의해 피복됨)이 사용되는 경우 문제가 될 수 있다.
일가 및 혼합 백신 둘 모두의 제형에서 또 다른 문제점은, 시간에 따라 이들의 합성 항원의 고유 안정도이다. 용액중의 백신은 시간에 따라 가공처리될 수 있으며, 이는 항원 성분의 면역원성을 감소시키며, 즉 항원이 흡착된 보조제로부터 항원을 탈착시키거나 항원을 분해시킨다. 일반적으로, 보조제로의 가능한 가장 높은 등급의 항원 흡착을 목적으로 하는 것이 바람직하며, 신뢰할 만한 백신에 있어서, 주 목적은 백신 반감기에 걸쳐 유지될 수 있는 가장 높은 수준의 흡착을 달성하는 것이다. 친액성 백신은 사용직전 용해될 수 있으며, 용해된 백신이 안정적이어서 의사에게 백신의 최소 소비량으로 가장 큰 융통성을 제공하기 위해 장기간에 걸쳐 효과적인 것이 유리하다. 이상적으로, 용액중의 안정적인 백신이 제공될 수 있다("액상" 백신). 용액중에 안정적인 백신은 친액성 등가물 보다 더욱 저렴하게 제조될 수 있으며, 또한 부정확하게 수행될 위험성이 있는 의사에 의한 추가적인 조작 단계가 필요없게 된다.
도면의 간단한 설명
도 1에는 통상적인 표준 DTPa 백신(사각형 모양)과 비교하여 '라이트 알루미늄 히드록시드(Light Aluminium Hydroxide)'(21750 및 21751) 및 '올 알루미늄 포스페이트(All Aluminium Phosphate)'(21752) 제형(Hib를 갖는 및 갖지 않는)의 백일해에 걸린 마우스 폐에서 세정 활성을 나타낸 그래프이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 사용직전 제조된 또는 액체 Hib/DTPa 혼합 백신이, 알루미늄 기재 보조제로의 최대로 안정적인 각각의 항원(알루미늄 기재 보조제상에서 대부분 면역원성임) 흡착을 유지하는 반면, 종재의 Hib 간섭 문제점을 해결할 수 있도록 제조될 수 있는 방법에 관한 것이다. 이런 경우, 본 발명의 혼합 백신에서 백일해 항원은 이들의 가장 유효한 형태로 안정적으로 유지된다. 또한, 본 발명은 안정적인 방식으로 알루미늄 기재 보조제에 액체 혼합 백신 성분의 흡착을 개선시키기 위해 본 방법을 추가적인 방법과 양립시키는 방법에 관한 것이다. 이러한 방식으로, 혼합 백신중의 Hib의 폴리사카라이드 성분의 면역원성은 일관되게 유지되며, 가장 긴 기간 동안 액체 상태로 안정되게 유지될 수 있다. 결론적으로, 이렇게 제조된 백신은 시험체, 특히 아이들에게 투여될 때, 더 많이 사용된다.
특히, 본 발명은, 알루미늄 히드록시드가 사용즉시 제조된 또는 액체 제형에서 시간에 걸쳐 Hib 성분에 대한 간섭을 유발하지 않으며, WO 96/37222에 기재된 방법에서와 같이 제형에 음이온을 불필요하게 첨가할 필요 없이 DTPa-Hib 혼합 백신중에서 보조제로서 사용될 수 있는 확실한 방법을 교시하고 있다. 음이온이 제형에 불필요하게 첨가되지 않기 때문에, 모든 흡착된 항원의 안정도는 최대화되며, 게다가, 본 방법은 특수-세척된(extra-washed)' 알루미늄 포스페이를 사용하므로써 안정적인 방식, 특히 액체 제형에서 시간에 걸쳐 보조제로의 항원의 흡착을 최적화시키므로써(그 후의 탈착을 최소화) 혼합 백신중의 알루미늄 기재 보조제로의 항원 흡착을 최적화시키는 추가의 방법과 양립가능하다.
따라서, 본 발명은 DTPa를 포함하는 혼합 백신에서 컨쥬게이팅된 헤모필루스 인플루엔자 B 백신(Hib)의 캡슐형 폴리사카라이드 성분의 간섭을 감소시키는 방법으로서,
(ⅰ) 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하고;
(ⅱ) 알루미늄 히드록시드 보조제를 선택된 항원으로 예비포화시키고;
(ⅲ) 알루미늄 포스페이트에 흡착될 하나 이상의 추가 항원과 Hib를 선택하고;
(ⅳ) Hib 및 추가 항원을 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고;
(ⅴ) 백신중의 모든 항원을 혼합시키는 것을 포함하는 방법을 제공한다.
'예비포화(pre-saturated)'는 알루미늄 히드록시드 보조가 필요한 항원(들)을, 최종 혼합 백신에서 Hib(알루미늄 포스페이트에 흡착되거나 흡착되지 않거나)에 대한 현저한 간섭을 초래하기에 충분할 만큼 과량의 알루미늄 히드록시드가 존재하지 않도록 알루미늄 히드록시드에 예비흡착되는 것을 의미하며, 알루미늄 히드록시드 흡착된 항원이 백신의 다른 항원과 혼합되기 전에 흡착을 수행하기 위한 시간이 제공됨을 의미한다. 바람직하게는, 알루미늄 히드록시드에의 흡착이 유지되어 완료되어야 한다(실온에서 약 10분 이상 동안). 따라서, 알루미늄 히드록시드의 예비포화는 알루미늄 히드록시드 보조제에 의해 유발되는 Hib 항원에 대한 간섭의 최소화를 유도한다. 종종, 혼합 백신에서 알루미늄 히드록시드 보조제의 응집(또는 집합) 상태는 Hib 간섭의 지시제일 수 있다 - 응집이 더 클수록, Hib 간섭 기회가 더 많다. 또한, 예비포화를 위해 항원을 사용하므로써, 고정된 용량의 항원 당 더 적은 알루미늄 히드록시드를 혼입시키는 추가의 이점을 가지며, 이는 백반과 관련된 국소 리엑토제너서티(reactogenecity)를 효과적으로 감소시킬 수 있다.
비록 상기 방법이 가장 바람직하지만, 본 방법은 Hib 성분이 제형에 첨가될 때, 보조되지 않을 경우에도 수행될 수 있다.
본 발명에 의해 제공된 또 다른 양태는, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib 또는 보조제 첨가되지 않은 Hib를 이것의 면역원성을 최소 한도로 감소시키면서 혼합 백신과 혼합시키는 방법이다. 이러한 방법은
(ⅰ) 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하는 단계;
(ⅱ) 선택된 항원으로 알루미늄 히드록시드 보조제를 예비포화시키는 단계;
(ⅲ) 알루미늄 포스페이트에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하는 단계;
(ⅳ) 추가 항원을 알루미늄 포스페이트에 흡착시키는 단계;
(ⅴ) 백신중의 모든 항원을 혼합시키는 단계;
(ⅵ) 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib 또는 보조제 첨가되지 않은 Hib를 사용직전 첨가하는 단계를 포함한다.
'DTPa'는 상기 정의된 바와 같다. DT, TT,PT, FHA 및 PRN은 종래에 널리 공지되어 있다. PT 성분은 예를 들어, EP 515415에 기재된 바와 같이 화학적으로 또는 유전공학적으로 제조될 수 있다. 또한, 백일해 항원 제조를 위해서는 EP 427462 및 WO 91/12021을 참조하기 바란다. 선택적으로, PT 성분은 재조합체일 수 있다(예를 들어, 유럽 특허 출원 EP 306318, EP 322533, EP 396964, EP 322115 및 EP 275689에 기재된 바와 같이). 선택적으로, DT 및 TT 성분 또한, 재조합체일 수 있다. 전형적으로, PT, FHA, PRN, HBsAg(B형 간염 표면 항원), 및 Hib 성분은 대규모 백신 0.5mL 용량 당 8 내지 25μg로 존재할 것이다. DT, TT 및 IPV(불활성화된 삼가 소아마비 바이러스 백신) 성분은 전형적으로, 대규모 백신 0.5mL 용량 당 각각 약 15-25 Lf(응집 단위), 10Lf 및 40/8/32(유형 Ⅰ/Ⅱ/Ⅲ) DU로서 존재한다.
바람직하게는, Hib 컨쥬게이팅에 사용된 담체 단백질은 디프테리아 독소, 파상풍 독소, 디프테리아 Crm197단백질 또는 박테리아 예컨대, N. 메닌지티디스(N. meningitidis)이다. 헤모필루스 인플루엔자 유형 B 캡슐형 폴리사카라이드(PRP) 파상풍 독소(TT) 컨쥬게이트의 합성은 WO 97/00687에 기재되어 있다.
폴리사카라이드 컨쥬게이트는 임의의 공지된 커플링 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들어, 폴리사카라이드는 티오에티르 링키지를 통해 커플링될 수 있다. 이러한 컨쥬게이션 방법은 폴리사카라이드가 1-시아노-4-디메틸아미노 피리듐 테트라플루오로보레이트(CDAP)와 함께 시아네이트 에스테르를 형성할 수 있는 활성에 의존적이다. 따라서, 활성화된 폴리사카라이드는 담체 단백질에 직접적으로 또는 스페이서기 내지 아미노기를 통해 커플링될 수 있다. 바람직하게는, 시아네이트 에스테르는 헥산 디아민과 커플링되고, 아미노 유도된 폴리사카라이드는 티오에테르 링키지 형성을 포함하는 헤테로리게이션 화학작용을 이용하여 담체 단백질에 컨쥬게이팅된다. 이러한 컨쥬게이트는 PCT 출원 WO 93/15760(Uniformed Services University)에 기재되어 있다.
컨쥬게이트는 또한, US 4365170(Jennings) 및 US 4673574(Anderson)에 기재된 바와 같이 환원 아민화 방법을 유도하므로써 제조될 수 있다. 기타 방법은 EP 161188, EP 208375 및 EP 477508에 기재되어 있다.
추가의 방법은 아디프산 히드라지드(ADH)로 유도된, 시아노젠 브롬화물 활성화된 폴리사카라이드를 카르보디이미드 응축에 의해 단백질 담체로 커플링시키는 것을 포함한다. 이러한 컨쥬게이션은 문헌[Chu C. et al. Infec. Immunity, 1983 245 256]에 기재되어 있다.
DTPa 항원 및 Hib 이외에, 혼합 백신은 또한, 기타 항원, 바람직하게는, B형 간염 표면 항원(HBsAg), 불활성화된 A형 간염, 소아마비 바이러스 항원(예를 들어, 불활성화된 삼가 소아마비 바이러스 - IPV), N. 메닌지티디스 A 캡슐형 폴리사카라이드(및 이들의 단백질 컨쥬게이트), N. 메닌지티디스 C 캡슐형 폴리사카라이드(및 이들의 단백질 컨쥬게이트), 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 캡슐형 폴리사카라이드(및 이들의 단백질 컨쥬게이트), 스트렙토코커스 뉴모니애 단백질, 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 외막 단백질, 유형화불가능한 헤모필루스 인플루엔자 외막 단백질, N.메닌지티디스 B 외막 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원을 포함한다.
바람직하게는, HBsAg는 WO 93/24148에 기재된 바와 같이 알루미늄 포스페이트에 흡착될 것이다. 또한, DTPa 및 Hib 항원을 알루미늄 보조제에 흡착시키는 방법은 종래에 공지되어 있다. 예를 들어, WO 93/24148 및 WO 97/00697을 참조하시오.
이러한 백신 사용에 적합한 성분은 이미 시중에서 구입가능하며, 다른 세부 항목은 세계 보건 기구로부터 수득가능하다. 예를 들어, IPV 성분은 살크(Salk) 불활성화된 소아마비 백신일 수 있다. B형 간염 표면 항원은 엔제릭스-비(등록상품명: Engerix-B)(SmithKline Beecham Biologicals)에서와 같은 'S' 항원을 포함할 수 있다. 불활성화된 A형 간염 바이러스는 바람직하게는, 하브릭스(등록상품명: Havirx)(SmithKline Beecham Biologicals)로서 공지된 통상적인 백신을 포함하며, 이는 HM-175 균종 바이러스로부터 유도된 괴사되고 독소약화된 백신이다.
혼합 백신의 기타 성분 용액에 친액화된 또는 액체 Hib(알루미늄 포스페이트에 흡착된 또는 보조제 첨가되지 않은)의 첨가는 사용직전에 수행되거나, 백신을 제조기로부터 꺼내기 전에 수행될 수 있다. 어떤 경우에든, Hib 성분의 면역원성은 안정성 및 최소 간섭 효과를 유지해야 한다. Hib는 단독으로 첨가되거나, 알루미늄 히드록시드로 보조되지 않은 기타 성분과 혼합된 형태로 첨가될 수 있다.
백신 제조는 일반적으로, 백신 디자인[The Subunit and adjuvant approach Ed Powell and Newman; Pellum Press]에 설명되어 있다. 유리하게는, 본 발명에 따른 혼합 백신은 소아용 백신이다.
각각의 백신 용량에서 컨쥬게이트 항원의 양은, 전형적인 백신접종자에게서 현저한 부작용 없이 면역보호 반응을 유도하는 양으로서 선택된다. 이러한 양은 어떤 특이적 면역원이 사용되는 지에 따라 달라질 것이다. 일반적으로, 각각의 용량은 1-1000μg, 바람직하게는 2-100μg, 가장 바람직하게는 4-40μg의 컨쥬게이팅된 폴리사카라이드(폴리사카라이드 양으로 표현)를 포함하는 것으로 예상된다. 특정 백신에 대한 최적의 양은 항체 역가의 관찰 및 시험체에서의 기타 반응을 포함한 표준 연구로부터 확정될 수 있다. 초기 백신접종 후, 시험체는 약 4주 간격 또는 그 이상의 간격으로 1 또는 2회 예방주사를 맞을 수 있다.
본 발명의 바람직한 구체예에서, 혼합 백신중에 존재하는 알루미늄 포스페이트 대 알루미늄 히드록시드 보조제의 비(Al3+의 상대량으로 표시)는 바람직하게는, 1:1 내지 20:1, 더욱 바람직하게는, 2:1 내지 14:1, 가장 바람직하게는 1.5:1 내지 14:1이다. 항원이 광범위한 pH 범위에 걸쳐 알루미늄 히드록시드에 완전히 흡착되는 반면, 알루미늄 포스페이트에 흡착되는 경우, 5.1를 초과하는 pH에서 급속히 불완전하게 흡착되기 시작한다(덜 효과적)는 것을 발견하였기 때문에, 제형중의 알루미늄 히드록시드에 PRN 성분을 흡착시키는 것이 바람직하다. pH 6.1에서 24시간 흡착 후, 알루미늄 히드록시드를 사용한 것은 약 10% 미만의 비흡착된 PRN이 존재하였으며, 알루미늄 포스페이트를 사용한 것은 약 50%를 초과하였다. DTP 백신에 대해 WHO에 의해 규정된 최종 pH는 6 내지 7이기 때문에, PRN은 백일해 백신중의 가장 중요한 성분중의 하나로 여겨지며, 흡착의 최소화가 T-세포 반응 및 전반적인 백일해 백신의 효능을 감소시키는 것으로 밝혀졌다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 혼합 백신의 모든 항원은 알루미늄 포스페이트에 흡착되며, 단, 퍼탁틴은 알루미늄 히드록시드에 흡착된다. 이러한 혼합 백신은 '올 알루미늄 포스페티트' 방법으로 불리는 방법을 이용한다. 바람직하게는, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴은 알루미튬 포스페이트 흡착된 항원과 혼합되기 전에, 비흡착되고 불활성화된 소아마비 바이러스 항원과 혼합된다(따라서, 알루미늄 히드록시드가 예비포화되는 것을 추가로 확실하게 해줌). 이러한 예는 실시예 1에 설명되어 있다.
'올 알루미늄 포스페이트' 방법은 또한, Hib를 보조제 첨가되지 않은 형태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 형태로 사용직전에 첨가하는 대안적인 방법에 이용될 수 있다.
본 발명의 추가의 바람직한 구체예에서, 혼합 백신의 모든 항원은 알루미늄 히드록시드에 흡착되며, 단, HBsAg 및 Hib는 알루미늄 포스페이트에 흡착된다. 이러한 혼합 백신은 '라이트 알루미늄 히드록시드' 방법으로 불리는 방법을 이용한다. 바람직하게는, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 항원은, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 HBsAg가 첨가되기 전에 혼합된다. 바람직하게는, HBsAg는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib를 첨가하기 전에 다른 항원과 혼합된다. 이의 예는 실시예 2에 설명되어 있다. 그러나, 사용된 보조제(알루미늄 염)의 총 양이 보조 효과를 유도하기에 충분치 않다면, 유리 알루미늄 포스페이트가 본 발명의 이점을 영향을 끼치지 않으면서 동시에 첨가될 수 있다.
'라이트 알루미늄 히드록시드' 방법은 Hib를 보조제 첨가되지 않은 형태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 형태로 사용직전에 첨가하는 대안적인 방법에 사용될 수 있다. 이러한 경우, 혼합 백신에 첨가될 추가적인 임의의 유리 알루미늄 포스페이트는 바람직하게는, Hib 첨가 전에 첨가되어야 한다.
'올 알루미늄 포스페이트/라이트 알루미늄 히드록시드 혼성'은 본 발명의 추가의 바람직한 구체예이다. 이러한 혼성 제형의 경우, 퍼탁틴 이외에 선택된 항원이 알루미늄 히드록시드에 흡착되나, '라이트 알루미늄 히드록시드' 제형 많큼 많은 양이 흡착되는 것은 아니다. 또한, 사용된 모든 알루미늄 히드록시드는 Hib 간섭 위험을 최소화하도록 항원으로 예비포화된다. 바람직하게는, 혼합 백신의 모든 항원은 알루미늄 포스페이트에 흡착되나, 단, 퍼탁틴, 디프테리아 독소, 백일해 독소, 섬유질 헤마글루티닌은 알루미늄 히드록시드에 흡착된다. 또한, Hib는 액체 또는 사용직전 제조된 제형에 첨가되는 경우, 알루미늄 포스페이트에 흡착되거나 보조제 첨가되지 않은 형태를 띨 수 있다. 바람직하게는, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴, 디프테리아 독소, 백일해 독소, 섬유질 헤마글루티닌은 알루미늄 포스페이트 흡착된 항원과 혼합되기 전에 비흡착되고 불활성화된 소아마비 바이러스와 혼합된다. 이러한 예는 실시예 3에 설명되어 있다.
알루미늄 히드록시드 보조제를 예비포화하도록 선택된 하나 이상의 항원은 미리 다른 보조제, 바람직하게는 알루미늄 포스페이트에 흡착될 수 있음이 평가되었다. 이러한 제형은 '변형된 올 알루미늄 포스페이트/라이트 알루미늄 히드록시드' 제형으로 불리며, 이는 본 발명의 추가의 바람직한 구체예를 제공한다. 또한, 사용된 모든 알루미늄 히드록시드는 Hib 간섭 위험을 최소화하도록 항원으로 예비포화된다. 이러한 제형에서, Hib는 보조제 첨가되지 않은 상태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 상태로 즉시 제형에 첨가되어야 한다. 바람직하게는, 혼합 백신의 모든 항원은 알루미늄 포스페이트에 흡착되지만, 단, 퍼탁틴, 백일해 독소, 섬유질 헤마글루티닌은 알루미늄 히드록시드에 흡착되며, 디프테리아 독소(이미 알루미늄 포스페이트에 흡착된)는 또한, 다른 항원과 혼합되기 전에 유리 알루미늄 히드록시드와 혼합된다. 이러한 예는 실시예 4에 설명되어 있다.
바람직하게는, 본 발명의 방법을 수행하는데 사용된 알루미늄 포스페이트는 유리 포스페이트 이온 농도가 10mM, 바람직하게는 2mM 이하, 더욱 바람직하게는 2.5mM 이하로 저하되도록 항원 흡착 전에 '특수-세척'된다. 특수-세척된 알루미늄 포스페이트는 항원 흡착전에 멸균(바람직하게는, 오토클래이빙에 의해)되어야 한다. 특수-세척된 알루미늄 포스페이트를 사용하여, 본 발명자는 Hib 및 HBsAg의 알루미늄 포스페이트로의 흡착 수준을 증진시켰으며, DTPa-Hib 혼합 백신중의 모든 항원 흡착 방지에 도움을 주었다는 것을 알아냈다(따라서, 항원의 안정도 증가). 알루미늄 포스페이트 보조제를 세척하는 방법은 실시예에 설명되어 있다.
본 발명자에 의해 입증된 용액중의 포스페이트 음이온의 상기 단점들로 인해, pH를 안정화시키기 위해 혼합 백신중에 사용되는 모든 백신은 바람직하게는, 사실상 양이온 이어야 한다. 가장 바람직하게는, L-히스티딘 모노히드레이트/모노클로라이드가 사용되어야 한다.
본 발명에 따른 추가의 양태에서, 상기 설명된 본 발명의 방법에 의해 수득된 혼합 백신이 제공된다.
또한, DTPa 및 헤모필루스 인플루엔자 B(Hib)의 컨쥬게이팅된 캡슐형 폴리사카라이드를 포함하는 혼합 백신으로서, Hib가 알루미늄 포스페이트에 흡착되고, 임의의 유리 알루미늄 히드록시드가 Hib와의 현저한 간섭을 초래하지 않음을 특징으로 하는 혼합 백신을 제공한다.
특수-세척된 알루미늄 포스페이트 방법은 독립적으로 또한, 알루미늄 포스페이트로의 항원 흡착을 증가시키고, DTPa를 포함하는 혼합 백신에서의 후속 탈착을 감소시키는데 사용될 수 있으며,
(ⅰ) 알루미늄 포스페이트 보조제를 세척하여 유리 포스페이트 이온 농도를 3mM 이하(바람직하게는, 1mM 미만)로 감소시키는 단계;
(ⅱ) (ⅰ)의 세척된 알루미늄 포스페이트를 멸균시키는 단계;
(ⅲ) 알루미늄 포스페이트 보조제에 흡착될 항원을 선택하는 단계;
(ⅳ) 항원을 세척된 알루미늄 포스페이트에 흡착시키는 단계;
(ⅴ) 필요에 따라, 혼합 백신의 항원을 혼합시키는 단계를 포함한다.
바람직하게는, 포스페이트 이온은 반복된 원심분리 및 희석 단계(실시예 8 참조), 또는 한외여과기를 사용한 알루미늄 포스페이트 제조기에 의해 일반적으로 수행되는 단계 이외의 추가적인 투석여과(diafiltration) 단계에 의해 반복되므로써 제거된다. 바람직하게는, 단계 (ⅱ)에서 특수-세척된 보조제의 멸균은 오토클래이빙에 의해 수행된다.
또한, DTPa 및 알루미늄 포스페이트 보조제를 포함하는 혼합 백신으로서, 알루미늄 포스페이트 보조제가 유리 포스페이트 이온 농도가 3mM 이하로 감소되도록 세척됨을 특징으로 하는 혼합 백신이 본 발명에 의해 제공된다.
또한, 알루미늄 포스페이트 및 항원을 포함하는 면역원 조성물로서, 알루미늄 포스페이트 보조제가 유리 포스페이트 이온 농도가 3mM 이하로 감소되도록 세척됨을 특징으로 하는 조성물이 본 발명에 의해 제공된다.
하기 실시예는 본 발명을 설명하고자 하는 것이지, 제안하고자 하는 것은 아니다.
실시예 1: '올 알루미늄 포스페이트' 방법을 이용한 백신 제조법
DTPa-Hib-HBsAg-IPV 액체 혼합 백신을 제조하기 위한 이용한 방법은 하기와 같다(양은 1회 투여량의 백신이 되도록 조절):
1) 0.05mg의 수퍼포스 알루미늄 히드록시드에 예비흡착된 8μg의 PRN을 보조제 첨가되지 않은 IPV의 40/8 DU(각각 유형 1/2/3)와 혼합하고, 1시간에 걸쳐 실온에서 교반하였다. IPV 항원의 코팅은 최종 혼합 백신중의 항원 포화된 상태에서 알루미늄 히드록시드 보조제를 안정적으로 유지시켰다.
2) 0.17, 0.1, 0.05, 0.05 및 0.2mg의 세척된 수퍼포스 알루미늄 포스페이트(Al3+의 양으로 나타냄)에 각각 흡착된 모든 17 Lf DT, 10 Lf TT, 25μg PT, 25μg FHA 및 10μg HBsAg을 1시간에 걸쳐 실온에서 단계 1)로부터 PRN과 혼합하였다.
3) 0.12mg의 세척된 수퍼포스 알루미늄 포스페이트에 예비흡착된 10μg Hib(파상풍 독소에 컨쥬게이트된 PRP)를 단계 2)의 생성물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 15분에 걸쳐 교반시켰다.
4) 혼합물을 양이온 완충액 L-히스티딘 모노히드레이트/모노클로라이드로 10mM으로 만들고, pH를 6.1±0.1로 조절하였다. 히스티딘은 목적하는 최종 pH 6.1에 근접한 pKa를 가지며, 이것의 양이온 특성으로 인해 항원 탈착을 자극하지 않는다.
5) 5mg/mL 2 페녹시에탄올을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 60분에 걸쳐 교반시켰다.
6) 혼합물의 pH를 6.1±0.1(DT 및 DTP 백신에 대해 WHO에 의해 규정된 6 내지 7) 히스티딘이 되도록 조절하였다. 최종 혼합된 양은 0.5mL이며, 140mM NaCl을 함유하였다.
7) 혼합된 백신을 면역원성 효능 시험을 하기 전에 실온에서 2주 이상 저장하였다. 혼합 백신중에 존재하는 알루미늄 포스페이트 대 알루미늄 히드록시드 보조제(Al3+의 상대량으로 나타냄)의 비는 14:1이었다.
DT, TT, PT, FHA, PRN, HbsAg 및 Hib를 각각 pH 5.1±0.1, 5.7±0.1, 5.1±0.1, 5.1±0.1, 6.1±0.1, 5.5±0.1 및 5.1±0.1에서 각각의 보조제에 흡착시켰다.
실시예 2: '라이트 알루미늄 히드록시드' 방법을 이용한 백신 제조법
DTPa-Hib-HBsAg-IPV 액체 혼합 백신을 제조하기 위해 이용된 방법은 하기와 같다(양은 1회 투여량의 백신이 되도록 조절):
1) 0.1, 0.025, 0.005, 0.005, 0.05 및 0.01mg의 수퍼포스 알루미늄 히드록시드(Al3+의 양으로 나타냄)에 각각 예비흡착된 모든 25 Lf DT, 10 Lf TT, 25μg PT, 25μg FHA, 8μg PRN과 40/8/32 DU IPV(각각 유형 1/2/3)를 실온에서 1시간에 걸쳐 혼합하였다. 이러한 양의 알루미늄 히드록시드를 갖는 보조제를 항원으로 안정하게 포화시켰다.
2) 0.2mg의 비세척된 수퍼포스 알루미늄 포스페이트에 예비흡착된 10μg의 HBsAg를 단계 1)의 생성물과 혼합시키고, 실온에서 1시간에 걸쳐 교반하였다.
3) 0.12mg의 세척된 수퍼포스 알루미늄 포스페이트에 예비흡착된 10μg Hib(파상풍 독소에 컨쥬게이팅된 PRP)를 단계 2)의 생성물에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 10분에 걸쳐 교반시켰다.
4) 혼합물을 양이온 완충액 L-히스티딘 모노히드레이트/모노클로라이드로 10mM으로 만들고, pH를 6.1±0.1로 조절하였다. 히스티딘은 목적하는 최종 pH 6.1에 근접한 pKa를 가지며, 이것의 양이온 특성으로 인해 항원 탈착을 자극하지 않는다.
5) 5mg/mL 2 페녹시에탄올을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 60분에 걸쳐 교반시켰다.
6) 혼합물의 pH를 6.1±0.1(DT 및 DTP 백신에 대해 WHO에 의해 규정된 6 내지 7)이 되도록 조절하였다. 최종 혼합된 양은 0.5mL이며, 140mM NaCl을 함유하였다.
7) 혼합된 백신을 면역원성 효능 시험을 하기 전에 4℃에서 2주 이상 저장하였다. 혼합 백신중에 존재하는 알루미늄 포스페이트 대 알루미늄 히드록시드 보조제(Al3+의 상대량으로 나타냄)의 비는 1.7:1이었다.
DT, TT, PT, FHA, PRN, HbsAg, IPV 및 Hib를 각각 pH 6.1±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1, 5.5±0.1, 6.1±0.1 및 5.1±0.1에서 각각의 보조제에 흡착시켰다.
실시예 3: '올 알루미늄 포스페이트/라이트 히드록시드 혼성' 방법을 이용한 백신 제조법
DTPa-Hib-HBsAg-IPV 혼합 백신을 제조하기 위해 이용된 방법은 하기와 같다(양은 1회 투여량의 백신이 되도록 조절):
1) 0.1, 0.05 및 0.05mg의 수퍼포스 알루미늄 히드록시드에 각각 예비흡착된 모든 25 Lf DT, 25μg PT, 25μg FHA 및 8μg PRN을 40/8/32 DU IPV(각각 유형 1/2/3)를 혼합하였다.
2) 0.25 및 0.2mg의 비세척된 수퍼포스 알루미늄 포스페이트(Al3+의 양으로 나타냄)에 각각 예비흡착된 10 Lf TT 및 10μg의 HBsAg를 단계 1)의 혼합물과 혼합시키고, 실온에서 15분에 걸쳐 교반하였다.
3) 혼합물을 양이온 완충액 L-히스티딘 모노히드레이트/모노클로라이드로 10mM으로 만들었다. 이를 실온에서 15분에 걸쳐 교반시키고, pH를 6.1±0.1로 조절하였다. 히스티딘은 목적하는 최종 pH 6.1에 근접한 pKa를 가지며, 이것의 양이온 특성으로 인해 항원 탈착을 자극하지 않는다.
4) 5mg/mL 2 페녹시에탄올을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 60분에 걸쳐 교반시켰다.
5) 혼합물의 pH를 6.1±0.1(DT 및 DTP 백신에 대해 WHO에 의해 규정된 6 내지 7)이 되도록 조절하였다. 최종 혼합된 양은 0.5mL이며, 140mM NaCl을 함유하였다.
6) 혼합 백신을 면역원성 효능 시험을 하기 전에 4℃에서 3주 이상 저장하였다.
7) 10μg Hib(파상풍 독소에 컨쥬게이팅된 PRP)를 즉시 단계 6)의 생성물에 첨가하였다.
DT, TT, PT, FHA, PRN 및 HbsAg를 각각 pH 6.1±0.1, 5.7±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1 및 5.3±0.1에서 각각의 보조제에 흡착시켰다.
실시예 4: '변형된 올 알루미늄 포스페이트/라이트 히드록시드' 방법을 이용한 백신 제형의 제조법
DTPa-Hib-HBsAg-IPV 혼합 백신을 제조하기 위해 이용된 방법은 하기와 같다(양은 1회 투여량의 백신이 되도록 조절):
1) 25 Lf DT를 0.15mg의 비세척된(보통) 수퍼포스 알루미늄 포스페이트(Al3+의 양으로 나타냄)에 흡착시켰다. 이를 0.1mg의 수퍼포스 알루미늄 히드록시드에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 30분이 넘게 교반시켰다. pH를 6.1±0.1이 되도록 조절하였다.
2) 0.05 및 0.05mg의 수퍼포스 알루미늄 히드록시드에 각각 예비흡착된 모든 25μg PT, 25μg FHA 및 8μg PRN을 단계 1)의 DT 및 보조제 첨가되지 않은 IPV의 40/8/32 DU IPV(각각 유형 1/2/3)와 혼합시켰다.
3) 0.1 및 0.2mg의 비세척된(보통) 수퍼포스 알루미늄 포스페이트(Al3+의 양으로 나타냄)에 각각 예비흡착된 10 Lf TT 및 10μg의 HBsAg를 단계 2)의 혼합물과 혼합시키고, 실온에서 15분에 걸쳐 교반하였다.
4) 혼합물을 양이온 완충액 L-히스티딘 모노히드레이트/모노클로라이드로 10mM으로 만들고, pH를 6.1±0.1로 조절하였다. 히스티딘은 목적하는 최종 pH 6.1에 근접한 pKa를 가지며, 이것의 양이온 특성으로 인해 항원 탈착을 자극하지 않는다.
5) 5mg/mL 2 페녹시에탄올을 혼합물에 첨가하고, 실온에서 60분에 걸쳐 교반시켰다.
6) 혼합물의 pH를 6.1±0.1이 되도록 조절하였다(DT 및 DTP 백신에 대해 WHO에 의해 규정된 6 내지 7). 최종 혼합된 양은 0.5mL이며, 140mM NaCl을 함유하였다.
7) 혼합 백신을 면역원성 효능 시험을 하기 전에 4℃에서 3주 이상 저장하였다.
8) 10μg Hib(파상풍 독소에 컨쥬게이팅된 PRP)를 단계 7)의 생성물에 즉시 첨가하였다.
DT, TT, PT, FHA, PRN 및 HbsAg를 각각 pH 5.4±0.1, 5.7±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1, 6.1±0.1 및 5.3±0.1에서 각각의 보조제에 흡착시켰다.
실시예 5: 혼합 백신의 임상 시험에서 간섭 측정
하기 임상 실험은 DTPa(통상적으로 과량의 알루미늄 히드록시드에 흡착됨) 및 Hib를 포함하는 혼합 백신에서 항-PRP 항체 역가에서 초래된 간섭 문제점을 나타낸다.
우선, 혈청반응 음성의 건강한 아기를 하기 스케줄대로 투여된 3회 투여량의 혼합 백신으로 면역화시켰다. 반응은 항체를 갖는 시험체가 상기 배경에 대한 두드러진 역가로서 규정하였다. 역가는 mIU/mL로서 나타내었다.
하기 결과는 mIU/mL의 지오메트릭 평균 역가(Geometric Mean Titres(GMT))로서 나타내었다. 항-PRP에 있어서, 괄호안의 숫자는 1.0을 초과하는 GMT를 갖는 개체의 %를 나타낸다. 결과는, Hib 간섭 문제가 혼합 백신에서 다른 항원의 효능에 영향을 주지 않으면서, '올 알루미늄 포스페이트' 방법을 이용하여 완화되었음을 보여준다.
표 1
| 혼합 | PT | FHA | PRN | DT | TT | HBsAg | Hib의 PRP |
| DTPa+Hib* | 47.7(100) | 182.5(100) | 130.8(100) | 1.32(100) | 1.21(100) | NA | 6.09(94.4) |
| DTPaHepB/Hib** | 27.0(100) | 137.7(100) | 101.7(100) | 0.98(100) | 1.45(100) | 141.4(94.4) | 0.95(50.0) |
| DTPaHepB/Hib*** | 78.3(100) | 247.5(100) | 112.2(100) | 1.73(100) | 1.74(100) | 374.6(90.0) | 5.01(95.0) |
| DTPaHepB/Hib† | 47.2(100) | 210.8(100) | 152.6(100) | 1.82(100) | 1.64(100) | 454.5(96.2) | 3.1(80.8) |
| DTPaHepB/Hib†† | 96(100) | 176.1(100) | 281.5(100) | 2.97(100) | 3.1(100) | 590.5(92.3) | 9.67(96.2) |
* - PRP(Hib) 항체 역가에 대한 기준 - 한쪽 암(arm)에 DTPa, 다른쪽 암에는 히버릭스(등록상품명: Hiberix)(파상풍 독소에 컨쥬케이팅된 보조제 첨가되지 않은 PRP)(스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈). DTPa를 500μg/mL 알루미늄 히드록시드에 흡착시켰다.
** - 히버릭스와 혼합된 형태의 DTPaHepB. 친핵성 Hib를 DTPa-HepB 백신으로 즉시 재구성시켰다. DTPa를 1000μg/mL 알루미늄 히드록시드에 흡착시켰다. HepB - HBsAg를 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고, DTPa와 혼합시켰다(WO 93/24148에 기재된 바와 같음).
*** - 보조제 첨가되지 않은 Hib와의 '올 알루미늄 포스페이트' 방법. DTjPa-HepB를 Hib를 첨가하지 않는다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법을 이용하여 알루미늄 포스페이트에 흡착시켰다(알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴 제외). 친액성의 보조제 첨가되지 않은 Hib(히버릭스)를 생성된 DTPa-HepB 백신으로 즉시 재구성시켰다.
세 실험의 상기 군을 18 군으로 수행하였다. 3, 4 및 5개월된 개개인에 0.5mL 용량으로 백신접종시켰다.
† - 히버릭스와 혼합된 형태의 DTPaHepB. 친액성 Hib를 DTPa-HepB 백신으로 즉시 재구성시켰다. DTPa를 500μg/mL에 흡착시켰다. HepB - HBsAg를 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고, DTPa와 혼합시켰다(WO 93/24148에 기재된 바와 같음).
†† - 보조제 첨가되지 않은 Hib와의 '올 알루미늄 포스페이트' 방법. DTPa-HepB를 Hib를 첨가하지 않는다는 것을 제외하고는 실시예 1의 방법과 동일한 방법을 이용하여 알루미늄 포스페이트(알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴 제외)에 흡착시켰다. 친액성의 보조제 첨가되지 않은 Hib(히버릭스)를 생성된 DTPa-HepB 백신으로 즉시 재구성시켰다.
상기 그룹의 두 실험을 30명 군의 터키인을 상대로 수행하였다. 3, 4 및 5개월된 개개인에 0.5mL 용량으로 백신접종시켰다.
실시예 6: '라이트 알루미늄 히드록시드' 및 '올 알루미늄 포스페이트' 제형에 대한 마우스 백일해 폐 세정 활성
Hib 없는 '라이트 알루미늄 히드록시드' 및 '올 알루미늄 포스페이트' 제형을 통상적인 DTPa 백신 제형(인판릭스(등록상품명: INFANRIX) - 스미스클라인 비이참 바이오로지칼즈)과 비교하여 이들의 백일해 마우스 세정 활성을 시험하기 위해 제형후 바로 시험하였다. 제형에 보조제 첨가되지 않은 Hib를 첨가한 것이 활성에 있어 더욱 효과적인 것으로 평가되었다.
두 용량의 면역화 스케줄로 분석을 수행하였다(1/4 사람 용량을 이용). 면역화된 마우스를 보르데텔라 페르투시스(Bordetella pertussis)로 감염시키고, 박테리아의 CFU/폐를 주입후 시간에 대해 평가하였다.
결과는 도 1에 도시되어 있다. 백일해 동물 주입 데이타는, 백일해 폐 세정 활성은 이전의 DTPa 제형과 비요하여, '라이트 알루미늄 히드록시드' 및 "올 알루미늄 포스페이트' 제형(보조제 첨가되지 않은 Hib의 존재 또는 부재)을 사용한 것과 동일하였다.
실시예 7: '라이트 알루미늄 히드록시드' 및 '올 알루미늄 포스페이트' 제형의 새끼 쥐 Hib 면역원성 연구
'라이트 알루미늄 히드록시드' 및 '올 알루미늄 포스페이트' 백신 제형에서 Hib 성분의 면역원성을 평가하기 위해 새끼 쥐 모델을 사용하였다. 0-14-28일 스케줄(생후 7일 부터)에 따라 1/10 사람 용량(50μL 주입)으로 피하내 투여되어 42일 째에 혈액 샘플을 위하여 실험을 수행하였다. 24-30마리의 동물을 한 군으로서 평가하였다. 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib를 실험 2주 전에 제형(실시예 1 및 2의 '액상' 제형)에 첨가하거나, 즉시 첨가하였다. PRP에 대한 지오메트릭 평균 항체 역가(GMT)를 평가하였다.
결과는, '라이트 알루미늄 히드록시드' 및 '올 알루미늄 포스페이트' 제형('액상' 제형 형태 또는 즉시 제조된 제형 형태이던지) 둘 모두에 대한 PRP 역가는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 일가 Hib의 투여 후 평가된 역가와 비교하여 동일하거나 거의 최소한적으로 간섭을 받는 것으로 나타났다.
실시예 8: '특수-세척된 알루미늄 포스페이트 보조제'의 제조
알루미늄 포스페이트를 세척하기 위해 하기 단계를 수행하였다: 알루미늄 포스페이트 용액을 10분 동안 3500rpm에서 원심분리하고, 상청액을 모았다. 펠렛을 150mM NaCl로 재현탁시켰다. 이러한 단계를 3-4회 이상 반복하였다. 이의 생성물을 100μm 필터를 통해 여과시키고(가능한 응집물을 제거학 위해), 알루미늄 포스페이트를 오토클래이빙시켜 멸균하였다. 멸균 보조제를 사용할 때 까지 4℃에서 저장하였다. 특수-세척하고 오토클래이빙시킨 알루미늄 포스페이트를 실온에서 45일 이상 동안 안정화시켰다.
수퍼포스 알루미늄 포스페이트를 이러한 공정에 사용하였다. 제조기에 의해 제공된 생성물을 5mM 이하의 유리 포스페이트 이온을 함유한다. 완전히 세척할 경우, 유리 포스페이트 농도는 0.5mM 미만으로 감소할 수 있으며, 세척된 용액을 37℃에서 7일 동안 인큐베이팅시킬 경우 1mM까지 증가할 수 있다. 그 후, 세척된 알루미늄 포스페이트를 오토클래이빙시킬 경우, 프리 포스페이트 농도는 2.0 내지 3.0mM까지 증가할 수 있다.
결과:
항원 흡착시 알루미늄 포스페이트의 세척 효과는 표 2에 도시되어 있다(H = 시간, RT = 실온).
표 2
| 항원(흡착된) | 용량(단위/mg Al) | 흡착 시간 | 보조제 상태 | 상청액중의 [PO4] | 흡착 % |
| DT | 25 Lf/0.25 | 48H RP pH5.1 | 비세척 | 4.5 mM | 70 |
| DT | 25 Lf/0.25 | 24H RP pH5.1 | 세척 | 0.5 mM | 63 |
| DT | 25 Lf/0.25 | 24H RP pH5.1 | 세척되고 오토클래이빙됨 | 1.8 mM | 90 |
| TT | 10 Lf/0.10 | 48H RP pH5.7 | 비세척 | 4.5 mM | 84 |
| TT | 10 Lf/0.10 | 24H RP pH5.7 | 세척되고 오토클래이빙됨 | 1.8 mM | 99 |
| Hib[TT 상] | 10μg/0.12 | 16H RP pH5.1 | 비세척 | 4.5 mM | 92 |
| Hib[TT 상] | 10μg/0.12 | 16H RP pH5.1 | 세척되고 오토클래이빙됨 | 1.8 mM | 100 |
| HBsAg | 10μg/0.12 | 48H RP pH5.5 | 세척 | 0.33 mM | 97.4 |
| HBsAg | 10μg/0.12 | 48H RP pH5.5 | 세척되고 오토클래이빙됨 | 0.85 mM | 96.7 |
| HBsAg | 10μg/0.12 | 48H RP pH5.5 | 비세척 | 1.73 mM | 95.6 |
| HBsAg | 10μg/0.12 | 48H RP pH5.5 | PO4첨가 | 6.66 mM | 85.3 |
상기 결과로부터 알 수 있듯이, 엑스트라 세척된 아루미늄 포스페이트를 사용하면 모든 항원, 특히 DT 및 TT의 흡착을 증진시킨다. 또한, 흡착 공정에 프리 포스페이트 음이온을 첨가하면, HBsAg 흡착의 현저한 감소를 초래한다는 것을 알 수 있다.
실시예 9: PRN의 흡착시 비흡착된 항원 및 유리 포스페이트의 효과
PRN은 상기 설명된 바와 같이 pH 6.1에서 항원을 안정하게 흡착시키기 위해(그리고, 효능을 유지하기 위해) 알루미늄 히드록시드에 흡착되어야 한다. 소량의 보조제(항원으로 예비포화시키기 위해)로 처리할 경우, 알루미늄 히드록시드가 혼합된 상태에서 과포화되는 지를 확인하기 위해 혼합 백신중의 항원의 안정도를 평가하는 것이 중요하다. 하기 표는, 알루미늄 히드록시드(10μg 또는 50μg Al3+)에 예비흡착된 PRN을 예비흡착되지 않은 항원(또는 알루미늄 포스페이트)의 1회 용량과 4℃ 또는 37℃, pH 6.1에서 7일에 걸쳐 혼합시킨 효과를 나타낸다. 최종 항원 농도는 통상적인 혼합 백신에서의 농도와 동일하였다. 상청액중의 % PRN을 ELISA를 사용하여 측정하였다; 상청액 및 펠렛중의 PRN을 평가하였다(500mM 포스페이트 음이온을 사용하여 PRN을 탈착시키고, 방출된 PRN의 양을 평가하였다). 그 후, %를 계산하였다.
표 3:
| 이차 항원(비흡착) | 상청액중의 % PRN - 10μg Al-4℃ | 상청액중의 % PRN - 10μg Al-37℃ | 상청액중의 % PRN - 50μg Al-4℃ | 상청액중의 % PRN - 50μg Al-37℃ |
| PRN | ＜0.1 | / | / | / |
| PT | ＜0.1 | ＜0.1 | / | / |
| FHA | ＜0.1 | ＜0.1 | / | / |
| HBsAg | 3.8 | 0.2 | / | / |
| Hib | 4.4 | 62 | 0.4 | 0.3 |
| IPV | 7.5 | 56 | ＜0.1 | 1.6 |
| TT | 5.2 | 62 | / | / |
| DT | 28 | 80 | / | / |
| 1mg/mL 비세척된 AIPO4 | / | 44 | / | / |
표에 도시된 바와 같이, 알루미늄 히드록시드를 10μg의 알루미늄 히드록시드를 사용하여 8μg의 PRN으로 과포화시켰지만, 50μg의 보조제를 사용하여 안정화시켰다.
또한, 유리 알루미늄 포스페이트는 일부 PRN의 탈착을 유도하는 것으로 보여진다. 특수-세척된 알루미늄 포스페이트를 사용하여 이러한 영향을 제한하였다.
Claims (27)
- DTPa를 포함하는 혼합 백신에서 컨쥬게이팅된 헤모필루스 인플루엔자 B 백신(Hib)의 캡슐형 폴리사카라이드 성분의 간섭을 감소시키는 방법으로서,(ⅰ) 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하고;(ⅱ) 알루미늄 히드록시드 선택된 항원으로 보조제를 예비포화시키고;(ⅲ) 알루미늄 포스페이트에 흡착될 Hib와 하나 이상의 추가 항원(들)을 선택하고;(ⅳ) Hib와 추가 항원을 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고;(ⅴ) 백신중의 모든 항원을 혼합시키는 것을 포함하는 방법.
- 제 1 항에 있어서, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib가 혼합 백신중의 다른 항원과 사용 직전에 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 혼합 백신이 B형 간염 표면 항원(HBsAg), 불활성화된 A형 간염 바이러스, 불활성화된 소아마비 바이러스, N.메닌지티디스(N.meningitidis) A 캡슐형 폴리사카라이드, N.메닌지티디스 C 캡슐형 폴리사카라이드, 스트렙토코커스 뉴모니애(Streptococcus pneumoniae) 캡슐형 폴리사카라이드, 스트렙토코커스 뉴모니애 단백질, 모락셀라 카타르할리스(Moraxella catarrhalis) 외막 단백질, 유형화불가능한 헤모필루스 인플루엔자 외막 단백질, N.메닌지티디스 B 외막 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 혼합 백신이 알루미늄 포스페이트에 흡착된 B형 간염 표면 항원을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 4 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중에 존재하는 알루미늄 포스페이트 대 알루미늄 히드록시드 보조제의 비가 1:1 내지 20:1임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중의 모든 항원이 알루미늄 포스페이트에 흡착되나, 단, 퍼탁틴(pertactin)은 알루미늄 히드록시드에 흡착됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 6 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴이, 알루미늄 포스페이트 흡착된 항원과 혼합되기 전에, 비흡착되고 불활성화된 소아마비 바이러스 항원과 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 5 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중의 모든 항원이 알루미늄 히드록시드에 흡착되나, 단, HBsAg 및 Hib는 알루미늄 포스페이트에 흡착됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 항원이, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 HBsAg 항원이 첨가되기 전에 혼합되고, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib가, HBsAg 항원이 첨가된 후 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 8 항 또는 제 9 항에 있어서, 추가의 유리 알루미늄 포스페이트가 혼합 백신에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- DTPa를 포함하는 혼합 백신에서 컨쥬게이팅된 헤모필루스 인플루엔자 B 백신(Hib)의 캡슐형 폴리사카라이드 성분의 간섭을 감소시키는 방법으로서,(ⅰ) 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하고;(ⅱ) 알루미늄 히드록시드를 선택된 항원으로 예비포화시키고;(ⅲ) 알루미늄 포스페이트에 흡착될 하나 이상의 추가 항원(들)을 선택하고;(ⅳ) 추가 항원을 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고;(ⅴ) 백신중의 모든 항원을 보조제 첨가되지 않은 Hib와 혼합시키는 것을 포함하는 방법.
- DTPa를 포함하는 혼합 백신에서 컨쥬게이팅된 헤모필루스 인플루엔자 B 백신(Hib)의 캡슐형 폴리사카라이드 성분의 간섭을 감소시키는 방법으로서,(ⅰ) 알루미늄 히드록시드 보조제에 흡착될 하나 이상의 항원(들)을 선택하고;(ⅱ) 알루미늄 히드록시드를 선택된 항원으로 예비포화시키고;(ⅲ) 알루미늄 포스페이트에 흡착될 하나 이상의 추가 항원(들)을 선택하고;(ⅳ) 추가 항원을 알루미늄 포스페이트에 흡착시키고;(ⅴ) 백신중의 모든 항원을 혼합시키고;(ⅵ) 보조제 첨가되지 않은 Hib 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 Hib를 사용 직전에 첨가하는 것을 포함하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 혼합 백신이 B형 간염 표면 항원(HBsAg), 불활성화된 A형 간염 바이러스, 불활성화된 소아마비 바이러스, N.메닌지티디스 A 캡슐형 폴리사카라이드, N.메닌지티디스 C 캡슐형 폴리사카라이드, 스트렙토코커스 뉴모니애 캡슐형 폴리사카라이드, 스트렙토코커스 뉴모니애 단백질, 모락셀라 카타르할리스 외막 단백질, 유형화불가능한 헤모필루스 인플루엔자 외막 단백질, N.메닌지티디스 B 외막 단백질로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 항원을 추가로 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 혼합 백신이 알루미늄 포스페이트에 흡착된 B형 간염 표면 항원을 포함함을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 내지 제 14 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중에 존재하는 알루미늄 포스페이트 대 알루미늄 히드록시드 보조제의 비가 1:1 내지 20:1임을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 내지 제 15 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중의 모든 항원은 알루미늄 포스페이트에 흡착되나, 단, 퍼탁틴은 알루미늄 히드록시드에 흡착되고, Hib는 보조제 첨가되지 않은 형태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 형태로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴이, 알루미늄 포스페이트 흡착된 항원과 혼합되기 전에, 비흡착되고 불활성화된 소아마비 바이러스 항원과 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 내지 제 15 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신중의 모든 항원이 알루미늄 포스페이트에 흡착되나, 단, 퍼탁틴, 디프테리아 독소, 백일해 독소, 섬유질 헤마글루티닌은 알루미늄 히드록시드에 흡착되며, Hib는 보조제 첨가되지 않은 형태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 형태로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 18 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 퍼탁틴, 디프테리아 독소, 백일해 독소, 섬유질 헤마글루티닌이, 알루미늄 포스페이트 흡착된 항원과 혼합되기 전에, 비흡착되고 불활성화된 소아마비 바이러스 항원과 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 내지 제 15 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신의 모든 항원이 알루미늄 히드록시드에 흡착되나, 단, HBsAg는 알루미늄 포스페이트에 흡착되고, Hib는 보조제 첨가되지 않은 형태 또는 알루미늄 포스페이트에 흡착된 형태로 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드에 흡착된 항원이, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 HBsAg 항원이 첨가되기 전에 혼합됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 20 항 또는 제 21 항에 있어서, 보조제 첨가되지 않은 Hib가 사용 직전에 첨가되기 전에, 추가의 유리 알루미늄 포스페이트가 혼합 백신에 첨가됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항 내지 제 22 항중의 어느 한 항에 있어서, 알루미늄 히드록시드를 예비포화시키기 위해 선택된 하나 이상의 항원이 알루미늄 포스페이트에 미리 흡착되어 있음을 특징으로 하는 방법.
- 제 23 항에 있어서, 알루미늄 포스페이트에 흡착된 디프테리아 독소가, 알루미늄 히드록시드를 예비포화시키기 위해 선택된 항원중 하나임을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 24 항중의 어느 한 항에 있어서, 혼합 백신이 L-히스티딘으로 완충됨을 특징으로 하는 방법.
- 제 1 항 내지 제 25 항중의 어느 한 항에 따른 방법에 의해 수득가능한 혼합 백신.
- 제 26 항의 혼합 백신을 약제학적 유효량으로 투여하는 것을 포함하여, 디프테리아, 파상풍, 백일해 및 H. 인플루엔자 유형 b에 대해 백신접종시키는 방법.
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