JP2002507581A - ワクチン製剤 - Google Patents

ワクチン製剤

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aluminum phosphate
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antigens
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アルトワ，クロード
エイデル，コーエン ドゥ
デスモン，ピエール
ギャルソン，ナターリー
メニル，ローラン
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スミスクライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム
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Abstract

(57)【要約】 本願発明は、それがその上で最も免疫原性であるところのアルミニウム−ベース・アジュバント上への各抗原の最大の、安定した吸着を維持できるようにしながら、Ｈｉｂ干渉を回避するために、即席調製又は液体Ｈｉｂ／ＤＴＰａ併合ワクチンが調製されるような一般方法に関する。そうすることで、本願発明の併合ワクチン中の百日咳抗原は、それらの最も効力のある形態で安定して保持される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本願発明は、ＤＴＰａを含む併合ワクチン中で、併合ヘモフィラス・インフル
エンザＢワクチン（Ｈｉｂ）（a conjugated Haemophilus influenzae B vaccin
e）、すなわち、ジフテリア毒素（ＤＴ）、破傷風毒素（ＴＴ）、及び非細胞生 物の百日咳（Pertussis）成分〔場合により、パータクチン（ＰＲＮ）及び／又 はアグルチニン１＋２を含む、典型的には解毒された百日咳毒素（ＰＴ）及び繊
維状（赤）血球凝集素（ＦＨＡ）〕を含むよく知られた“３価”併合ワクチン、
例えば、ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ、及びＰＲＮ抗原を含む市販されたワクチン
ＩＮＦＡＮＲＩＸ−ＤＴＰａ（商標）（Smithkline Beecham Biologicals）の莢
膜（capsular）多糖類成分の妨害・干渉（interference）を減少させる方法に関
する。本願発明は、上記方法により作られた併合ワクチンにも関する。
【０００２】 多糖類を利用するワクチンは本分野において知られている。例えば、ヘモフィ
ラス・インフルエンザＢ感染の予防のためのＨｉｂワクチンは、担体タンパク質
で複合（抱合）された（conjugated）H. influenzae Ｂ莢膜多糖類（ＰＲＰ）に
基づく。この多糖類は、リボース、リビトール、及びホスフェートのポリマーで
ある。担体タンパクの例は、ジフテリア又は破傷風毒素、又は髄膜炎菌（N. men
ingitidis）の外膜タンパク質を含む。例えば、ＵＳ ４，３６５，１７０、Ｕ Ｓ ４，６７３，５７４、ＥＰ ２０８３７５、ＥＰ ４７７５０８及びＥＰ
１６１１８８を参照のこと。
【０００３】 同時に他の抗原又はワクチンと共に上記複合ワクチンを投与することが望まし
く、そしてこれは多注射を含む。多注射（multiple injections）に係わる問題 は、より複雑な投与手順及び大きな合計注射容量を含む。これは、そのワクチン
が乳幼児のためのものであるとき、特に深刻な問題である。乳幼児と従事者の両
者にとって、通常容量の１ショットにおいて必要な抗原の全てを注射し、こうし
て、そのワクチン接種手順を乳幼児にとってより不快感の小さなものにし、かつ
、痛みを減らし、そして従事者にとって実施をより効率よく、そして容易にする
ことが望ましい。
【０００４】 それ故、上記多糖類複合ワクチンを他のワクチン、例えばＤＴＰａと併合して
、より周到な（elaborate）併合ワクチンを作ることが提案されてきた。さらに 、Ｂ型肝炎又はポリオのような病気の予防のために上記のような併合ワクチンに
さらなる抗原を含有させることも提案されてきた（Ｂ型肝炎に対する抗原、並び
にジフテリア、破傷風及び百日咳に対する抗原を含む併合ワクチン（ＨｅｐＢ，
ＤＴＰａ）がＷＯ９３／２４１４８中に記載されている）。
【０００５】 しかしながら、併合ワクチンの成分の単なる混合は、抗原の全てが互いに有効
に混合されることができないという事実により複雑なものになるということが分
っている。（単独で投与された特定の抗原に比較するとき）他の成分と併合され
るときの抗原の免疫原性の低下は、妨害（干渉）(interference）として知られ ている。例えば、アジュバント化されていない（unadjuvanted）ＨｉｂとのＤＴ
Ｐａ併合ワクチンの即席混合（extemporaneous mixing）が、Ｈｉｂの多糖類成 分に対する抗体力価の低下をもたらすということが知られている（ＷＯ９７／０
０６９７）。さらに、ＷＯ９７／００６９７は、Ｈｉｂが水酸化アルミニウム上
に吸着される場合、上記多糖類成分に対する抗体力価のかなりの低下が存在する
ということを示した。これらの結果は、ＤＴＰａワクチンの水酸化アルミニウム
とＨｉｂの間の干渉が存在しているということを示した。上記のような即席調製
併合のワクチン中での上記干渉を最小化することを試みるために、Ｈｉｂをリン
酸アルミニウム上に事前吸着させた。
【０００６】 ＷＯ９６／３７２２２もこの問題について記載している。この場合、Ｈｉｂの
抗原性はそれ及び他のＤＴＰａ成分を、７．２未満のゼロ点電荷をもつアルミニ
ウム−ベースのアジュバント、例えば、リン酸アルミニウム、又は水酸化アルミ
ニウムであってそれにアニオンが付加されているものの上に、吸着されることに
より安定化される。しかしながら、リン酸アルミニウムが使用されるとき、この
アプローチは、水酸化アルミニウム・アジュバント上に吸着されるときよりよく
働く併合ワクチン中での他の抗原の脱離における増大をもたらすことができ、そ
れは、水酸化アルミニウムとアニオンが使用されるときにも問題であることがで
きる（水酸化アルミニウムの表面はアニオンにより本質的にコートされている）
。
【０００７】 １価ワクチンと併合ワクチンの両者の配合において出会うさらなる問題は、時
間の経過とともにそれらの複合抗原の固有安定性である。溶液中のワクチンは、
その抗原成分の免疫原性を低下させるプロセス、例えば、それが吸着されている
ところのアジュバントからの抗原の脱離又は抗原の分解を、時間の経過とともに
経験する。一般に、アジュバント上への抗原の最高の吸着可能度を目指すことが
望ましいけれども、信頼できるワクチンのためには、この主目的は、ワクチンの
保存寿命の全体にわたり維持されることができる最高レベルの吸着を達成するこ
とである。たとえ、凍結乾燥されたワクチン即時に溶解されることができるとし
ても、従事者に、最小のワクチンの無駄をもって、最大の柔軟性を与えるために
長時間枠にわたりそれが有効であるように可溶化されたワクチンが安定である場
合が有利である。理想的には、安定性ワクチンは、溶液において提供されるであ
ろう（“液体”ワクチン）。溶液における安定性ワクチンは、凍結乾燥等価物よ
りも製造コストが低いばかりでなく、間違って実施されるというリスクのある従
事者による追加のハンドリング・ステップをも取り除くであろう。
【０００８】 本願発明の説明 本願発明は、その上でそれが最も免疫原性であるところのアルミニウム−ベー
スのアジュバント上への各抗原の最大の安定性吸着を維持することができるよう
にしながら、従来技術において記載されているものを超えて、Ｈｉｂ干渉問題を
よりよく回避するために、即席調製又は液体のいずれかのＨｉｂ／ＤＴＰａ併合
ワクチンが作られることができるという一般方法に関する。そうすることにより
、本願発明の併合ワクチン中の百日咳抗原は、それらの最も有効な形態で安定し
て保持される。さらに、本願発明は、安定したやり方でアルミニウム−ベース・
アジュバント上に液体併合ワクチンの成分の吸着を改善するための追加の方法と
上記方法がどれだけ適合しているかということにも関する。この方法で、併合ワ
クチン中のＨｉｂの多糖類成分の免疫原性は一貫して維持され、そしてより長い
時間期間にわたり液体の状態で安定したままであることができる。従って、この
ように作られたワクチンは、患者（subjects）、特に子供に投与されるとき、か
なり有用である。
【０００９】 特に、本願発明は、即席調製又は液体配合品における時間の経過にともなうＨ
ｉｂ成分に対する干渉を引き起こさずに、かつ、ＷＯ９６／３７２２２中に開示
されたような方法において行われるような上記配合品へのアニオンの理由のない
添加を伴わずに、水酸化アルミニウムが、ＤＴＰａ−Ｈｉｂ併合ワクチン中での
アジュバントとして使用されることができるような信頼できる方法を教示する。
アニオンは、上記配合品に理由なく（gratuitously）添加されないので、吸着さ
れた抗原の全ての安定性が最大化され、そしてさらに、本法は、安定したやり方
で、特に、“エクストラ洗浄”リン酸アルミニウムを使用することにより、液体
配合品中で、時間の経過とともにアジュバント上へのそれらの吸着を最適化し（
そしてその後の脱離を最小化する）ことにより、併合ワクチン中でのアルミニウ
ム−ベース・アジュバント上への抗原の吸着を最適化する、さらに開示される方
法と適合する。
【００１０】 したがって、本願発明は、ＤＴＰａを含む併合ワクチン中での、複合ヘモフィ
ラス・インフルエンザＢワクチン（Ｈｉｂ）の莢膜多糖類成分の干渉を減少させ
る方法であって、以下の： （ｉ）水酸化アルミニウム・アジュバント上に吸着されるべき１以上の抗原を
選択し； （ii）上記の選択された抗原で上記水酸化アルミニウムを事前飽和させ； （iii）リン酸アルミニウム上に吸着されるべき、Ｈｉｂと１以上の追加の抗 原を選択し； （iv）リン酸アルミニウム上にＨｉｂと上記追加の抗原を吸着させ； （ｖ）上記ワクチン中で全ての抗原を併合する、 を含む、前記方法を提供する。
【００１１】 “事前飽和させる”とは、最終併合ワクチン中に（リン酸アルミニウム上に吸
着されていないか又はされているかを問わず）Ｈｉｂに対するかなりの干渉を引
き起こすために十分な量で存在する過剰の水酸化アルミニウムが存在しないよう
に、かつ、水酸化アルミニウム吸着抗原がワクチンの他の抗原と併合される前に
、吸着が生じるように時間が与えられるように、水酸化アルミニウムのアジュバ
ント化を必要とする抗原が、水酸化アルミニウム上に事前に吸着されることを意
味する。好ましくは、水酸化アルミニウム上への吸着は、（室温において少なく
とも約１０分間の期間にわたり）完結に到るよう放置されるべきである。このよ
うに、水酸化アルミニウムの事前飽和は、水酸化アルミニウム・アジュバントに
より引き起こされるＨｉｂ抗原に対する干渉の全ての最小化をもたらす。しばし
ば、併合ワクチン中の水酸化アルミニウム・アジュバントの凝集（flocculation
or aggregation）状態は、Ｈｉｂ干渉の指標であることができる。−凝集がよ り大きくなれば、Ｈｉｂ干渉のチャンスも増大する。さらに、水酸化アルミニウ
ムを事前飽和させるための抗原を使用することは、ミョウバン（alum）に関連す
る局所反応原性（reactogenicity）を潜在的に減少させることができる、固定さ
れた抗原投与量当りより少量の水酸化アルミニウムの取り込みというさらなる利
点を有する。
【００１２】 上記の方法はより好ましいけれども、本法は、配合品に添加されるときＨｉｂ
成分がアジュバント化されていない場合にも実施されることができるということ
を理解すべきである。 本願発明により提供される他の側面は、リン酸アルミニウム上に吸着されたＨ
ｉｂ又はアジュバント化されていないＨｉｂがその免疫原性において最小の低下
をもって上記併合ワクチンと即席に、かつ、有効に併合されることができるよう
な方法である。このような方法は、以下のステップ： （ｉ）水酸化アルミニウム・アジュバント上に吸着されるべき１以上の抗原を
選択し； （ii）上記選択された抗原で上記水酸化アルミニウムを事前飽和させ； （iii）リン酸アルミニウム上に吸着されるべき１以上の追加の抗原を選択し ； （iv）リン酸アルミニウム上に上記追加の抗原を吸着させ； （ｖ）上記ワクチン中で全ての抗原を併合し； （vi）アジュバント化されていないＨｉｂ又はリン酸アルミニウム上に吸着さ
れたＨｉｂのいずれかを即席で添加する、 を含む。
【００１３】 “ＤＴＰａ”とは、先に与えた定義を意味する。ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ、
及びＰＲＮは本分野においてよく知られている。ＰＴ成分は、例えば、ＥＰ５１
５４１５中に記載されているように、化学的にか又は遺伝子操作のいずれかで毒
素に内に作られることができる。百日咳抗原の調製についてはＥＰ４２７４６２
とＷＯ９１／１２０２０をも参照のこと。場合により、（例えば、ヨーロッパ特
許出願ＥＰ３０６３１８，ＥＰ３２２５３３，ＥＰ３９６９６４，ＥＰ３２２１
１５、及びＥＰ２７５６８９中に記載されているように）、上記ＰＴ成分は組換
え体であることができる。場合により、ＤＴ成分とＴＴ成分も組換え体であるこ
とができる。典型的には、ＰＴ，ＦＨＡ，ＰＲＮ，ＨＢｓＡｇ（Ｂ型肝炎表面抗
原）、及びＨｉｂ成分は、バルク、ワクチンの０．５mL投与量当り範囲８−２５
μｇ内にあるであろう。ＤＴ，ＴＴ、及びＩＰＶ（失活３価ポリオウイルス・ワ
クチン）成分は、典型的には、バルク・ワクチンの０．５mL投与量当り、それぞ
れ、約１５−２５Lf（凝集単位（flocculating units)）、１０Lf、と４０／８ ／３２（タイプＩ／II／III）ＤＵとして存在しなければならない。
【００１４】 好ましくは、Ｈｉｂコンジュゲート中で使用される担体タンパク質は、ジフテ
リア（diphtheria）毒素、破傷風（tetanus）、毒素、ジフテリアＣｒｍ197タン
パク質、又は髄膜炎菌（N. meningitidis）の如きバクテリアからの外膜タンパ ク質のいずれかである。Ｂ型インフルエンザ菌（Haemophilus influenzae type
B）の莢膜多糖類（ＰＲＰ）破傷風毒素（ＴＴ）コンジュゲートの合成は、ＷＯ ９７／００６９７中に記載されている。
【００１５】 上記多糖類コンジュゲートは、いずれかの知られたカップリング技術により調
製されることができる。例えば、上記多糖類は、チオエーテル結合を介して結合
されることができる。このコンジュゲーションは、シアネート・エステルを形成
するための１−シアノ−４−ジメチルアミノ・ピリジニウム・テトラフルオロボ
レート（ＣＤＡＰ）による上記多糖類の活性化に頼る。こうして、活性化された
多糖類は、担体タンパク質上のアミノ基に直接に又はスペーサー基を介して結合
されることができる。好ましくは、このシアネート・エステルは、ヘキサン・ジ
アミンと結合され、そしてアミノ誘導体化された多糖類は、チオエーテル結合の
形成に係わるヘテロライゲーション化学を使用して上記担体タンパク質に結合さ
れる。このようなコンジュゲートは、ＰＣＴ国開出願ＷＯ９３／１５７６０（Un
iformed Services University）中に記載されている。
【００１６】 上記コンジュゲートは、ＵＳ ４３６５１７０（Jennings）及びＵＳ ４６７
３５７４（Anderson）中に記載されているような直接還元アミノ化法により調製
されることもできる。他の方法は、ＥＰ１６１１８８，ＥＰ２０８３７５、及び
ＥＰ４７７５０８中に記載されている。 さらなる方法は、カルボジイミド縮合によるタンパク質担体への、アジピン酸
ヒドラジド（ＡＤＨ）により誘導化された臭化シアン活性化多糖類のカップリン
グを含む。このようなコンジュゲーションは、Chu C. et al. Infec. Immunity,
1983 245 256中に記載されている。
【００１７】 ＤＴＰａ抗原とＨｉｂに加えて、上記併合ワクチンは、他の抗原、好ましくは
、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡｇ）、失活Ａ型肝炎ウイルス、ポリオ・ウイルス
抗原（例えば、失活３価ポリオ・ウイルス−ＩＰＶ）、Ａ型髄膜炎菌（N. menin
gitidis）莢膜多糖類（及びそのタンパク質コンジュゲート）、Ｃ型髄膜炎菌莢 膜多糖類（及びそのタンパク質コンジュゲート）、肺炎連鎖球菌（Streptococcu
s pneumoniae）莢膜多糖類（及びそのタンパク質コンジュゲート）、肺炎連鎖球
菌タンパク質、モラクセラ・カターリス（Moraxella catarrhalis）の外膜タン パク質、非分類インフルエンザ菌（non-typeable Haemophilus influenzae）外 膜タンパク質、Ｂ型髄膜炎菌外膜タンパク質から成る群由来の１以上を含むこと
もできる。
【００１８】 好ましくは、ＨＢｓＡｇは、ＷＯ９３／２４１４８中に記載されたようにリン
酸アルミニウム上に吸着されるであろう。さらに、アルミニウム・アジュバント
上にＤＴＰａとＨｉｂ抗原を吸着させる方法は本分野において知られている。例
えば、ＷＯ９３／２４１４８とＷＯ９７／００６９７を参照のこと。 上記ワクチン中での使用のために好適な成分は、既に商業的に入手可能であり
、そして詳細は、世界保健機構から得られることができる。例えば、ＩＰＶ成分
は、Ｓａｌｋ失活ポリオ・ワクチンであることができる。Ｂ型肝炎表面抗原は、
Ｅｎｇｅｒｉｘ−Ｂ（商標）（Smithkline Beecham Biologicals）中におけるよ
うな“Ｓ”抗原を含むことができる。この失活Ａ型肝炎ウイルスは、好ましくは
、そのウイルスのＨＭ−１７５株から得られた死菌減弱ワクチンであるＨａｖｒ
ｉｘ（商標）（Smithkline Beecham Biologicals）として知られた商業ワクチン
を含むことができる。
【００１９】 上記併合ワクチンの他の成分の溶液への、（アジュバント化されていないか又
はリン酸アルミニウム上に吸着されているかのいずれかの）凍結乾燥された又は
液体Ｈｉｂの添加は、即席にか、又はそのワクチンが上記製造者から離れる前に
かのいずれかで、行われることができる。上記ケースのいずれかにおいて、Ｈｉ
ｂ成分の免疫原性は、安定して残存し、そして最小の干渉をもって有効でなけれ
ばならない。Ｈｉｂは、単独で、又は水酸化アルミニウムでアジュバント化され
ていない他の成分と混合されて、添加されることができる。
【００２０】 ワクチンの調製は、一般に、Vaccine Design-The Subunit and adjuvant appr
oach Ed Powell and Newman ; Pellum Press中に記載されている。有利には、本
願発明に係る併合ワクチンは、小児科ワクチンである。 各ワクチン投与量中のコンジュゲート抗原の量は、典型的なワクチン接種者に
おいて有意な悪い副作用を伴わずに免疫保護的応答を誘発する量として選択され
る。このような量は、どの特異的免疫原が使用されるかに依存して変化するであ
ろう。一般に、各投与量は、（多糖類の量として表される）１〜１０００μｇの
、好ましくは２〜１００μｇの、そして最も好ましくは４〜４０μｇの、コンジ
ュゲート多糖類を含むであろうと予想される。特定のワクチンのための最適量は
、抗体力価の観察及び患者における他の応答に係わる標準的な試験により確認さ
れることができる。最初のワクチン接種後、患者は、約４週間以上の間隔で１又
は２のブースター注射を受容することができる。
【００２１】 本願発明の好ましい態様においては、併合ワクチン中に存在する（Ａｌ3+の相
対量として表される）リン酸アルミニウム対水酸化アルミニウム・アジュバント
の比は、好ましくは、１：１〜２０：１、より好ましくは、２：１〜１４：１、
そして最も好ましくは、１．５：１〜１４：１の範囲にある。配合品中の水酸化
アルミニウム上にＰＲＮ成分を吸着させることが好ましい。なぜなら、本願発明
者らは、抗原が広いレンジのpH値にわたり水酸化アルミニウム上に完全に吸着さ
れるけれども、それがリン酸アルミニウム上に吸着されるとき、それは、５．１
より大きなpHにおいてそれが速やかに吸着されなくなる（そして、より弱くなる
）ということを発見したからである。pH６．１における２４時間の吸着後、水酸
化アルミニウムを使用して約１０％未満の吸着されないＰＲＮ対リン酸アルミニ
ウムを使用して約５０％を超えるものが存在する。ＤＴＰワクチンについてＷＴ
Ｏにより特定された最終pHは６〜７間にあるので、それ故、最高の効能のために
水酸化アルミニウム上にＰＲＮを吸着させることが重要である。ＰＲＮは、百日
咳ワクチン中で最も重要な成分の中の１であることが示されており、そして今般
、吸着の最小化がＴ細胞応答を低下させ、そして全体として百日咳ワクチンの効
力（potency）を低下させるということが発見された。
【００２２】 本願発明の他の好ましい態様においては、上記併合ワクチンの抗原の全てが、
リン酸アルミニウム上に吸着される。但し、パータクチン（pertactin）が水酸 化アルミニウム上に吸着される。この併合ワクチンは、“All Aluminium Phosph
ate”アプローチといわれるものを使用する。好ましくは、水酸化アルミニウム 上に吸着されたパータクチンは、リン酸アルミニウム吸着抗原と併合される前に
、吸着されていない失活ポリオ・ウイルス抗原と併合される（こうして、さらに
、水酸化アルミニウムが事前に飽和されることを保証する）。この例を、実施例
１中に記載する。
【００２３】 この“All Aluminium Phosphate”アプローチは、アジュバント化されていな い形態か又はリン酸アルミニウム上に吸着されたかのいずれかで即席にＨｉｂを
添加する、先に詳述した別法のためにも使用されることができる。 本願発明のさらに好ましい態様においては、併合ワクチンの抗原の全てが水酸
化アルミニウム上に吸着される。但し、ＨＢｓＡｇとＨｉｂはリン酸アンモニウ
ム上に吸着される。この併合ワクチンは、“Light Aluminium Hidroxide”アプ ローチといわれるものを使用する。好ましくは、水酸化アルミニウム上に吸着さ
れた抗原は、リン酸アルミニウム上に吸着されたＨＢｓＡｇが添加される前に併
合される。好ましくは、ＨＢｓＡｇは、リン酸アルミニウム上に吸着されたＨｉ
ｂの添加に先立って他の抗原と併合される。この例を実施例２に記載する。しか
しながら、使用されるアジュバント（アルミニウム塩）の合計量がアジュバント
効果を作り出すために十分でない場合には、本願発明の利点を損わずにこの時点
で、遊離のリン酸アルミニウムを添加することができる。
【００２４】 この“Light Aluminium Hydroxide”アプローチは、アジュバント化されてい ない形態にあるか又はリン酸アルミニウム上に吸着されたかのいずれかで即席に
Ｈｉｂを添加する先に詳述した別法のために使用されることができる。このよう
な場合、併合ワクチンに添加されるいずれの遊離リン酸アルミニウムも、好まし
くは、Ｈｉｂの添加前に行われるべきである。
【００２５】 “Hybrid All Aluminium Phosphate/Light Aluminium Hydroxide”も、本願発
明のさらに好ましい態様である。このようなハイブリッド配合においては、パー
タクチンに加えて選択された抗原も、“Light Aluminium Hydroxide”配合品中 ほどに多くはないけれども、水酸化アルミニウム上に吸着される。再び、使用さ
れる水酸化アルミニウムの全てが、Ｈｉｂ干渉のリスクを最小化するように抗原
で事前飽和される。好ましくは、併合ワクチンの抗原の全てがリン酸アルミニウ
ム上に吸着される。但し、パータクチン、ジフテリア毒素、百日咳毒素、繊維状
（赤）血球凝集素は、水酸化アルミニウム上に吸着される。再び、液体に添加さ
れるか又は即席調製配合品に添加されるとき、Ｈｉｂは、アジュバント化されな
いか又はリン酸アルミニウム上に吸着されるかのいずれかであることができる。
好ましくは、水酸化アルミニウム上に吸着されたパータクチン、ジフテリア毒素
、百日咳毒素、繊維状（赤）血球凝集素は、リン酸アルミニウム吸着抗原も併合
される前に、吸着されていない失活ポリオ・ウイルス抗原と併合される。この例
を実施例３に記載する。
【００２６】 水酸化アルミニウム・アジュバントを事前飽和させるために選択される抗原の
中の１以上が、他のアジュバント、好ましくは、リン酸アルミニウム上に既に吸
着されていることができるということも理解されるべきである。このような配合
品は、“Adapted All Aluminium Phosphate/Light Aluminium Hydroxide”配合 品といわれ、そしてこれらは、本願発明のさらに好ましい態様を提供する。再び
、使用される水酸化アルミニウムの全てが、Ｈｉｂ干渉のリスクを最小化するよ
うに、抗原で事前飽和される。このような配合においては、Ｈｉｂは、アジュバ
ント化されていない状態か、又はリン酸アルミニウム上に吸着されて、即席に上
記配合品に添加されるべきである。好ましくは、併合ワクチンの抗原の全てがリ
ン酸アルミニウム上に吸着される。但し、パータクチン、百日咳毒素、繊維状（
赤）血球凝集素は、水酸化アルミニウム上に吸着され、そして（リン酸アルミニ
ウム上に先に吸着されている）ジフテリア毒素も、それをその他の抗原と併合す
る前に、遊離の水酸化アルミニウムと併合される。この例を、実施例４に記載す
る。
【００２７】 好ましくは、本願発明の方法の実施において使用されるリン酸アルミニウムは
、遊離のリン酸イオン濃度が１０mM未満、そして好ましくは３mM以下、又はより
好ましくは２．５mM以下に低下されるように、抗原の吸着に先立って、“エクス
トラ洗浄”される。このエクストラ洗浄されたリン酸アルミニウムは、抗原の吸
着前に（好ましくは、オートクレーブ処理することにより）滅菌されなければな
らない。エクストラ洗浄されたリン酸アルミニウムの使用は、リン酸アルミニウ
ム上へのＨｉｂとＨＢｓＡｇの吸着レベルを改良し、そしてＤＴＰａ−Ｈｉｂ併
合ワクチン中の全抗原の脱離の防止を助け（そしてこれによりその抗原の安定性
を改善する）ために、本願発明者により示された。リン酸アルミニウム・アジュ
バントの洗浄方法を実施例中に記載する。
【００２８】 本願発明者により示された溶液中のホスフェート・アニオンの上記の不利な効
果に因り、pHを安定化するために上記併合ワクチン中に使用されるバッファーは
、好ましくは、事実上、カチオン性でなければならない。より好ましくは、Ｌ−
ヒスチジン・モノヒドレート／モノクロリドが使用されるべきである。 本願発明に係るさらなる側面においては、上記の本願発明の方法により得られ
た併合ワクチンが提供される。
【００２９】 さらに、Ｂ型インフルエンザ菌（Ｈｉｂ）及びＤＴＰａの複合莢膜多糖類を含
む併合ワクチンであって、Ｈｉｂがリン酸アルミニウム上に吸着され、そして遊
離水酸化アルミニウムのいずれもＨｉｂによる有意な干渉を引き起こさないとい
うことを特徴とするものが提供される。 上記のエクストラ洗浄されたリン酸アルミニウム法は、リン酸アルミニウム上
への抗原の吸着を増大させるために、そしてＤＴＰａを含む併合ワクチン中での
それらのその後の脱離を減少させるために、独立して使用されることもでき、こ
こで、上記方法は、以下のステップ： （ｉ）遊離ホスフェート・イオン濃度が３mM以下（好ましくは１mM未満）まで
低下するように、リン酸アルミニウム・アジュバントを洗浄し； （ii）（ｉ）からの洗浄されたリン酸アルミニウムを滅菌し； （iii）リン酸アルミニウム・アジュバント上に吸着されるべき抗原を選択し ； （iv）上記の洗浄されたリン酸アルミニウム上に上記抗原を吸着させ； （ｖ）必要により、上記併合ワクチンの抗原を併合する、 を含む。
【００３０】 好ましくは、上記ホスフェート・イオンは、繰り返された遠心分離及び希釈ス
テップ（実施例８）により、又は限外濾過装置を使用してリン酸アルミニウムの
製造者により現在実施されているものよりもさらなるダイアフィルトレーション
・ステップにより、除去される。好ましくは、ステップ（ii）におけるエクスト
ラ洗浄アジュバントの滅菌は、オートクレーブ処理により行われる。
【００３１】 さらに、ＤＴＰａとリン酸アルミニウム・アジュバントを含み、そのリン酸ア
ルミニウム・アジュバントが、その遊離ホスフェート・イオン濃度が３mM以下に
低下するように洗浄されていることを特徴とするものが、本願発明により提供さ
れる。 また、免疫原性組成物であって、リン酸アルミニウム・アジュバントと抗原を
含み、その遊離ホスフェート・イオン濃度が３mM以下に低下するように上記リン
酸アルミニウム・アジュバントが洗浄されていることを特徴とするものが提供さ
れる。
【００３２】 以下の実施例は、非限定的に、本願発明の範囲を説明する。 実施例 実施例１：“All Aluminium Phosphate”アプローチを使用したワクチン配合 品の調製 ＤＴＰａ−Ｈｉｂ−ＨＢｓＡｇ−ＩＰＶ液体併合ワクチンを調製するために使
用した方法は以下のようなものであった（量を、１ワクチン投与量を表すように
量る）： １）０．０５mgのＳｕｐｅｒｆｏｓ水酸化アルミニウム上に事前吸着されたＰ
ＲＮ ８μｇを、４０／８／３２ＤＵのアジュバント化されていないＩＰＶ（そ
れぞれ、タイプ１／２／３）と混合し、そして室温で１時間以上撹拌した。ＩＰ
Ｖ抗原のコーティングは、最終併合ワクチン中で、その抗原飽和状態において上
記水酸化アルミニウム・アジュバントを安定して維持した。
【００３３】 ２）（Ａｌ3+の量として表される）それぞれ０．１７，０．１，０．０５，０
．０５、と０．２mgのエクストラ洗浄されたＳｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウ
ム上に、全て事前吸着された１７Lf ＤＴ、１０Lf ＴＴ、２５μｇ ＰＴ、２
５μｇ ＦＨＡ、と１０μｇ ＨＢｓＡｇを、室温で１時間以上にわたりステッ
プ１）からのＰＲＮと共に混合した。
【００３４】 ３）０．１２mgのエクストラ洗浄されたＳｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム
上に事前吸着された１０μｇ Ｈｉｂ（破傷風毒素にコンジュゲートされたＰＲ
Ｐ）を、ステップ２）の結果物に添加し、そしてその混合物を室温で１５分間以
上にわたり撹拌した。 ４）上記混合物を、カチオン性バッファーＬ−ヒスチジン・モノヒドレート／
モノクロライドについて１０mMにし、そしてそのpHを、６．１±０．１に調整し
た。ヒスチジンは、６．１の所望の最終pHに近いｐｋａをもつ、そしてそのカチ
オン性に因り、抗原の脱離を引き起こさない。
【００３５】 ５）５mg／mLの２−フェノキシエタノールを上記混合物に添加し、これを、室
温で６０分間以上にわたり撹拌した。 ６）上記混合物のpHを、（ＤＴワクチンとＤＴＰワクチンについてＷＨＯによ
り特定されたものとして６〜７間の）６．１±０．１であるとチェックした。こ
の最終混合物容量は０．５mLであり、そして１４０mM ＮａＣｌを含有していた
。
【００３６】 ７）上記併合ワクチンを、免疫原性効力テストにおけるその使用に先立って室
温で少なくとも２週間保存した。上記併合ワクチン中に存在した（Ａｌ3+の相対
量として表された）リン酸アルミニウム対水酸化アルミニウム・アジュバントの
比は、１４：１であった。 ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ，ＰＲＮ，ＨｂｓＡｇ、とＨｉｂを、それぞれ、pH
５．１±０．１、５．７±０．１、５．１±０．１、５．１±０．１、６．１±
０．１、５．５±０．１、そして５．１±０．１において、それらの対応のアジ
ュバント上に吸着させた。
【００３７】 実施例２：“Light Aluminium Hydroxide”アプローチを使用したワクチン配 合品の調製 ＤＴＰａ−Ｈｉｂ−ＨＢｓＡｇ−ＩＰＶ液体併合ワクチンを調製するために使
用した方法は以下のようなものであった（量を、１ワクチン投与量を表すように
量る）： １）（Ａｌ3+の量として表される）それぞれ０．１，０．０２５，０．００５
，０．００５，０．０５と０．０１mgのＳｕｐｅｒｆｏｓ水酸化アルミニウム上
に、全て事前吸着された２５Lf ＤＴ、１０Lf ＴＴ、２５μｇ ＰＴ、２５μ
ｇ ＦＨＡ、と８μｇ ＰＲＮ、と４０／８／３２ ＤＵ ＩＰＶ（それぞれタ
イプ１／２／３）を、室温で１時間以上にわたり混合した。上記量の水酸化アル
ミニウムにより、上記アジュバントは、抗原により安定して飽和された。
【００３８】 ２）０．２mgの洗浄されていないＳｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム上に事
前吸着された１０μｇのＨＢｓＡｇを、ステップ１）の結果物に添加し、そして
室温で１時間以上にわたり撹拌した。 ３）０．１２mgのエクストラ洗浄されたＳｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム
上に事前吸着された１０μｇ Ｈｉｂ（破傷風毒素にコンジュゲートされたＰＲ
Ｐ）を、ステップ２）の結果物に添加し、そしてその混合物を室温で１５分間以
上にわたり撹拌した。
【００３９】 ４）上記混合物を、カチオン性バッファーＬ−ヒスチジン・モノヒドレート／
モノクロライドについて１０mMにし、そしてそのpHを、６．１±０．１に調整し
た。ヒスチジンは、６．１の所望の最終pHに近いｐｋａをもつ、そしてそのカチ
オン性に因り、抗原の脱離を引き起こさない。 ５）５mg／mLの２−フェノキシエタノールを上記混合物に添加し、これを、室
温で６０分間以上にわたり撹拌した。
【００４０】 ６）上記混合物のpHを、（ＤＴワクチンとＤＴＰワクチンについてＷＨＯによ
り特定されたものとして６〜７間の）６．１±０．１であるとチェックした。こ
の最終混合物容量は０．５mLであり、そして１４０mM ＮａＣｌを含有していた
。 ７）上記併合ワクチンを、免疫原性効力テストにおけるその使用に先立って４
℃で少なくとも２週間保存した。上記併合ワクチン中に存在した（Ａｌ3+の相対
量として表された）リン酸アルミニウム対水酸化アルミニウム・アジュバントの
比は、１．７：１であった。
【００４１】 ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ，ＰＲＮ，ＨｂｓＡｇ，ＩＰＶとＨｉｂを、それぞ
れ、pH６．１±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、６
．１±０．１、５．５±０．１、６．１±０．１、そして５．１±０．１におい
て、それらの対応のアジュバント上に吸着させた。 実施例３：“Hybrid All Aluminium Phosphate/Light Hydroxide”アプローチ
を使用したワクチン配合品の調製 ＤＴＰａ−Ｈｉｂ−ＨＢｓＡｇ−ＩＰＶ併合ワクチンを調製するために使用し
た方法は以下のようなものであった（量を、１ワクチン投与量を表すように量る
）： １）それぞれ、０．１，０．０５，０．０５、と０．０５mgのＳｕｐｅｒｆｏ
ｓ水酸化アルミニウム上に事前吸着された２５Lf ＤＴ、２５μｇ ＰＴ、２５
μｇ ＦＨＡ、とＰＲＮ ８μｇを、４０／８／３２ＤＵのアジュバント化され
ていないＩＰＶ（それぞれ、タイプ１／２／３）と混合した。
【００４２】 ２）（Ａｌ3+の量として表される）それぞれ０．２５、と０．２mgの洗浄され
ていないＳｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム上に、全て事前吸着された１０Lf
ＰＴ、と１０μｇ ＨＢｓＡｇを、室温で１５分間以上にわたりステップ１）
からの混合物と共に混合した。 ３）上記混合物を、カチオン性バッファーＬ−ヒスチジン・モノヒドレート／
モノクロライドについて１０mMにし、そしてそのpHを、６．１±０．１に調整し
た。ヒスチジンは、６．１の所望の最終pHに近いｐｋａをもつ、そしてそのカチ
オン性に因り、抗原の脱離を引き起こさない。
【００４３】 ４）５mg／mLの２−フェノキシエタノールを上記混合物に添加し、これを、室
温で６０分間以上にわたり撹拌した。 ５）上記混合物のpHを、（ＤＴワクチンとＤＴＰワクチンについてＷＨＯによ
り特定されたものとして６〜７間の）６．１±０．１であるとチェックした。こ
の最終混合物容量は０．５mLであり、そして１４０mM ＮａＣｌを含有していた
。
【００４４】 ６）上記併合ワクチンを、免疫原性効力テストにおけるその使用に先立って４
℃で少なくとも３週間保存した。 ７）１０μｇ Ｈｉｂ（破傷風毒素にコンジュゲートされたＰＲＰ）を、ステ
ップ６）の結果物に即席で添加した。 ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ，ＰＲＮ、とＨｂｓＡｇを、それぞれ、pH６．１±
０．１、５．７±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、
そして５．３±０．１において、それらの対応のアジュバント上に吸着させた。
【００４５】 実施例４：“Adapted All Aluminium Phosphate/Light Hydroxide”アプロー チを使用したワクチン配合品の調製 ＤＴＰａ−Ｈｉｂ−ＨＢｓＡｇ−ＩＰＶ併合ワクチンを調製するために使用し
た方法は以下のようなものであった（１投与量のワクチンを表すように量を量る
）。
【００４６】 １）２５Lf ＤＴを、（Ａｌ3+の量として表された）０．１５mgの洗浄されて
いない（通常）Ｓｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム上に吸着させた。これを、
０．１mgのＳｕｐｅｒｆｏｓ水酸化アルミニウムに添加し、そしてこの混合物を
室温で３０分間以上にわたり撹拌した。このpHを６．１±０．１に調整した。 ２）それぞれ、０．０５，０．０５、と０．０５mgのＳｕｐｅｒｆｏｓ水酸化
アルミニウム上に全て事前に吸着された、２５μｇ ＰＴ、２５μｇ ＦＨＡ、
と８μｇのＰＲＮを、ステップ１）からのＤＴと４０／８／３２ ＤＵのアジュ
バント化されていないＩＰＶ（それぞれ、タイプ１／２／３）と混合した。
【００４７】 ３）（Ａｌ3+の量として表された）それぞれ０．１と０．２mgの洗浄されてい
ない（通常）Ｓｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウム上に事前吸着された、１０Lf
ＴＴと、と１０μｇ ＨＢｓＡｇを、ステップ２）からの混合物と共に混合し
、そして、室温で１５分間以上にわたり撹拌した。 ４）上記混合物を、カチオン性バッファーＬ−ヒスチジン・モノヒドレート／
モノクロライドについて１０mMにし、そしてそのpHを、６．１±０．１に調整し
た。ヒスチジンは、６．１の所望の最終pHに近いｐｋａをもつ、そしてそのカチ
オン性に因り、抗原の脱離を引き起こさない。
【００４８】 ５）５mg／mLの２−フェノキシエタノールを上記混合物に添加し、これを、室
温で６０分間以上にわたり撹拌した。 ６）上記混合物のpHを、（ＤＴワクチンとＤＴＰワクチンについてＷＨＯによ
り特定されたものとして６〜７間の）６．１±０．１であるとチェックした。こ
の最終混合物容量は０．５mLであり、そして１４０mM ＮａＣｌを含有していた
。
【００４９】 ７）上記併合ワクチンを、免疫原性効力テストにおけるその使用に先立って４
℃で少なくとも３週間保存した。 ８）１０μｇ Ｈｉｂ（破傷風毒素にコンジュゲートされたＰＲＰ）を、ステ
ップ７）の結果物に即席で添加した。 ＤＴ，ＴＴ，ＰＴ，ＦＨＡ，ＰＲＮ、とＨｂｓＡｇを、それぞれ、pH５．４±
０．１、５．７±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、６．１±０．１、
そして５．３±０．１において、それらの対応のアジュバント上に吸着させた。
【００５０】 実施例５：本併合ワクチンの臨床試験における干渉計測 以下の臨床試験は、（慣用的には過剰の水酸化アルミニウム上に吸着された）
ＤＴＰａとＨｉｂを含む併合ワクチン中の抗−ＰＲＰ抗体の力価について出会う
干渉問題を示す。 初めに、血清陰性の健康な赤ちゃんボランティアを、以下に与えるスケジュー
ルにおいて投与された併合ワクチンの３投与量で免疫化した。バックグラウンド
よりも有意に高い抗体力価をもつ患者として応答を定義した。力価を、mIU／mL で表した。以下の結果を、mIU／mLにおいて幾何平均力価（ＧＭＴ）として表す 。抗−ＰＲＰについては、括弧内の数字は、１．０を超えるＧＭＴｓをもってい
た個体の％を表す。これらの結果は、Ｈｉｂ干渉問題が、本併合ワクチン中の他
の抗原の効力に影響を及ぼさずに、“All Aluminium Phosphate”アプローチを 使用した軽減されることができるであろうということを示している。
【００５１】
【表１】
【００５２】 実施例６：“Light Aluminium Hydroxide”と“All Aluminium Phosphate”配
合品のマウス百日咳肺クリアランス活性 Ｈｉｂを含有しない“Light Aluminium Hydroxide”と“All Aluminium Phosp
hate”配合品を、商業的なＤＴＰａワクチン配合品（ＩＮＦＡＮＲＩＸ（商標）
−Smithkline Beecham Biologicals）に比較して、それらの百日咳マウス肺クリ
アランス活性を調べるために配合された直後にテストした。上記配合品へのアジ
ュバント化されていないＨｉｂの添加を、その活性に対するその効果について評
価した。
【００５３】 上記アッセイを、（ヒト投与量の１／４を使用して）２投与量免疫化スケジュ
ールを用いて行った。免疫化されたマウスを、ボルデテラ・ペルタシス（Bordet
ella pertussis）で感染させ、そしてバクテリアのＣＦＵ／肺を接種後の時間に
対して計測した。 これらの結果は図１から明らかである。この百日咳動物チャレンジ・データは
、従来の古典的ＤＴＰａ配合品に比較して、百日咳肺クリアランス活性が、（ア
ジュバント化されていないＨｉｂの有無にかかわらず）“Light Aluminium Hydr
oxide”と“All Aluminium Phosphate”配合品を使用して、等価であることを示
している。
【００５４】 実施例７：“Light Aluminium Hydroxide”と“All Aluminium Phosphate”配
合品を用いた乳幼児ラットＨｉｂ免疫原性試験 乳幼児ラット・モデルを、“Light Aluminium Hydroxide”と“All Aluminium
Phosphate”ワクチン配合品中のＨｉｂ成分の免疫原性を評価するために使用し
た。上記実験を、４２日目に血液サンプルを採取し、（生後７日目から出発して
）０−１４−２８日のスケジュールをもって皮下投与された１／１０ヒト投与量
（５０μＬ注射）を用いて行った。２４−３０匹の動物を、グループ毎に評価し
た。リン酸アルミニウム上に吸着されたＨｉｂを、実験の２週間前に上記配合品
（実施例１と２の“液体”配合品）に添加するか、又は即席に添加した。ＰＲＰ
に対する幾何平均抗体力価（ＧＭＴ）を計測した。
【００５５】 結果は、（“液体”配合品中又は即時調製配合品中であるかを問わず）“Ligh
t Aluminium Hydroxide”と“All Aluminium Phosphate“配合品の両者について
のＰＲＰ力価は、リン酸アルミニウム上に吸着された１価Ｈｉｂの投与後に計測
された力価に比較して、等価であるか、又は最小に干渉された。 実施例８：Extra-Washed Aluminium Phosphate Adjuvant”の調製 上記リン酸アルミニウムを洗浄するために、以下のステップを行った：リン酸
アルミニウム溶液を１０分間３５００rpmで遠心分離し、そしてその上清を集め た。ペレットを１５０mL ＮａＣｌを用いて再懸濁させた。上記ステップを少な
くとも３−４回繰り返した。この結果を、（潜在的な凝集物を除去するために）
１００μｍフィルターを通して濾過し、そしてリン酸アルミニウムをオートクレ
ーブ処理により滅菌した。この滅菌アジュバントを、それを使用するまで、４℃
で保存した。エクストラ洗浄され、そしてオートクレーブ処理されたリン酸アル
ミニウムは、室温で少なくとも４５日間安定であった。
【００５６】 Ｓｕｐｅｒｆｏｓリン酸アルミニウムを上記プロセスのために使用した。製造
者により提供された製品は、５mMまでの遊離のホスフェート・イオンを含有する
。十分に洗浄したとき、上記遊離のホスフェート濃度は０．５mM未満に低下され
ることができ、これは、その洗浄溶液が７日間３７℃でインキュベートされる場
合、１mMに上昇する。洗浄されたリン酸アルミニウムがその後にオートクレーブ
処理される場合、その遊離ホスフェート濃度は、２．０〜３．０mMまで上昇する
ことができる。
【００５７】 結果： 抗原の吸着に対するリン酸アルミニウム洗浄の効果（Ｈ＝時間；ＲＴ＝室温）
を、表IIに示す。
【００５８】
【表２】
【００５９】 上記結果から分かるように、エクストラ洗浄されたリン酸アルミニウムは、全
ての抗原の吸着を、特にＤＴとＴＴについて、改善する。上記吸着手順に遊離ホ
スフェート・アニオンを添加することが、ＨＢｓＡｇの吸着における有意な低下
をもたらすということも明らかである。 実施例９：ＰＲＮの脱離に対する、吸着されていない抗原と遊離ホスフェート
の効果 ＰＲＮは、先に記載したようにpH６．１において抗原を安定して吸着し、（そ
して効力を保持するために）水酸化アルミニウム上に吸着されなければならない
。（それが抗原により事前飽和されるようにするために）少量のアジュバントを
扱うとき、水酸化アルミニウムが併合の文脈において過剰飽和されるかどうかを
決定するために、併合ワクチン中での抗原の安定性について調べることが重要で
ある。以下の表は、pH６．１、４℃又は３７℃における７日間にわたる事前吸着
されていない抗原（又はリン酸アルミニウム）の１投与量と、水酸化アルミニウ
ム上に事前吸着されたＰＲＮ（１０μｇ又は５０μｇ Ａｌ3+当り８μｇ）を混
合することの効果を示す。最終抗原濃度は、典型的な併合ワクチン中のそれらの
濃度と等価であった。上清中の％ＰＲＮをＥＬＩＳＡを使用して計測した；ＰＲ
Ｎを、上清中及びペレット中で計測した（５００mMホスフェート・アニオンをＰ
ＲＮを吸着させるために使用し、そして解放されたＰＲＮの量を計測した）。次
にＡ％を計算した。
【００６０】
【表３】
【００６１】 上記表が示すように、併合ワクチンの文脈においては、水酸化アルミニウムは
、１０μｇの水酸化アルミニウムを用いると８μｇ ＰＲＮで過剰飽和させるが
、５０μｇの上記アジュバントを用いると安定している。 また、遊離のリン酸アルミニウムの効果は、ＰＲＮのいくつかの脱離を引き起
こすことであると示される。エクストラ洗浄されたリン酸アルミニウムはこの効
果を制限するであろう。
【図面の簡単な説明】
【図１】 （四角記号で示す）標準的な商業的に入手可能なＤＴＰａワクチンに比較した
、“Light Aluminium Hydroxide”（ｌｏｔ ２１７５０と２１７５１）及び“A
ll Aluminium Phosphate”（ｌｏｔ ２１７５２）配合品（Ｈｉｂの有無を問わ
ない）の百日咳マウス肺クリアランス活性を示すグラフ。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年２月２２日（２０００．２．２２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】０００４
【補正方法】変更
【補正内容】
【０００４】 それ故、上記多糖類複合ワクチンを他のワクチン、例えばＤＴＰａと併合して
、より周到な（elaborate）併合ワクチンを作ることが提案されてきた。さらに 、Ｂ型肝炎又はポリオのような病気の予防のために上記のような併合ワクチンに
さらなる抗原を含有させることも提案されてきた（Ｂ型肝炎に対する抗原、並び
にジフテリア、破傷風及び百日咳に対する抗原を含む併合ワクチン（ＨｅｐＢ，
ＤＴＰａ）がＷＯ９３／２４１４８及びＷＯ９７／４６２５５中に記載されてい
る）。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１２年３月２日（２０００．３．２）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 39/08 Ａ６１Ｋ 39/08 39/09 39/09 39/095 39/095 39/10 39/10 39/102 39/102 39/13 39/13 39/29 39/29 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 ドゥ エイデル，コーエン ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89，スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (72)発明者 デスモン，ピエール ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89，スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (72)発明者 ギャルソン，ナターリー ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89，スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム (72)発明者 メニル，ローラン ベルギー国，ベ−1330 リクサンサール， リュ ドゥ ランスティテュ 89，スミス クライン ビーチャム バイオロジカルズ ソシエテ アノニム Ｆターム(参考） 4C085 AA03 BA10 BA14 BA15 BA16 BA17 BA18 BA53 BA55 BA87 BB11 BB24 DD86 EE03 EE06 FF02

Claims (27)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 ＤＴＰａを含む併合ワクチン（combination vaccine）中で の複合ヘモフィラス・インフルエンザＢワクチン（a conjugated Haemophilus i
    nfluenzae B vaccine (Hib)）の莢膜多糖類成分（a capsular polysaccharide c
    omponent）の干渉を減少させる方法であって、以下の： （ｉ）水酸化アルミニウム・アジュバント上に吸着されるべき１以上の抗原を
    選択し； （ii）上記選択された抗原で、上記水酸化アルミニウム・アジュバントを事前
    飽和させ； （iii）リン酸アルミニウム上に吸着されるべきＨｉｂと１以上の追加の抗原 を選択し； （iv）リン酸アルミニウム上にＨｉｂと上記追加の抗原を吸着させ；そして （ｖ）上記ワクチン中で全ての抗原を併合する、 を含む前記方法。
  2. 【請求項２】 前記のリン酸アルミニウムに吸着されたＨｉｂが、前記複合
    ワクチンの他の抗原と即席に混合される、請求項１に記載の方法。
  3. 【請求項３】 前記併合ワクチンが、さらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓＡ
    ｇ）、失活Ａ型肝炎ウイルス、失活ポリオ・ウイルス、Ａ型髄膜炎菌（N. menig
    itidis）莢膜多糖類、Ｃ型髄膜炎菌莢膜多糖類、肺炎連鎖球菌（Streptococcus
    pneumaniae）莢膜多糖類、肺炎連鎖球菌タンパク質、モラクセラ・カターハリス
    （Moraxella catarrhalis）外膜タンパク質、非分類インフルエンザ菌（non-typ
    eable Haemophilus influenzae）外膜タンパク質、Ｂ型髄膜炎菌、外膜タンパク
    質から成る群から選ばれる１以上の抗原を含む、請求項１又は２に記載の方法。
  4. 【請求項４】 前記併合ワクチンが、リン酸アルミニウム上に吸着されたＢ
    型肝炎表面抗原を含む、請求項３に記載の方法。
  5. 【請求項５】 前記併合ワクチン中に存在するリン酸アルミニウム対水酸化
    アルミニウム・アジュバントの比が、１：１〜２０：１の範囲にある、請求項１
    〜４のいずれか１項に記載の方法。
  6. 【請求項６】 パータクチン（pertactin）が水酸化アルミニウム上に吸着 されることを除き、前記併合ワクチンの抗原の全てが、リン酸アルミニウム上に
    吸着される、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  7. 【請求項７】 前記の水酸化アルミニウム上に吸着されたパータクチンが、
    前記リン酸アルミニウム吸着抗原と併合される前に、吸着されていない失活ポリ
    オ・ウイルス抗原と併合される、請求項６に記載の方法。
  8. 【請求項８】 ＨＢｓＡｇとＨｉｂがリン酸アルミニウムに吸着されること
    を除き、前記併合ワクチンの抗原の全てが、水酸化アルミニウム上に吸着される
    、請求項１〜５のいずれか１項に記載の方法。
  9. 【請求項９】 前記のリン酸アルミニウム上に吸着されたＨＢｓＡｇ抗原が
    添加される前に、水酸化アルミニウム上に吸着された前記抗原が併合され、そし
    て前記ＨＢｓＡｇ抗原が添加された後に、リン酸アルミニウム上に吸着されたＨ
    ｉｂが併合される、請求項８に記載の方法。
  10. 【請求項１０】 前記併合ワクチンに、追加の遊離リン酸アルミニウムが添
    加される、請求項８又は９に記載の方法。
  11. 【請求項１１】 ＤＴＰａを含む併合ワクチン中での、複合ヘモフィラス・
    インフルエンザＢワクチン（Ｈｉｂ）の莢膜多糖類成分の妨害を干渉させる方法
    であって、以下の： （ｉ）水酸化アルミニウム上に吸着されるべき１以上の抗原を選択し； （ii）上記選択された抗原で、上記水酸化アルミニウム・アジュバントを事前
    飽和させ； （iii）リン酸アルミニウム上に吸着されるべき１以上の追加の抗原を選択し ； （iv）リン酸アルミニウム上に上記追加の抗原を吸着させ； （ｖ）アジュバント化されていないＨｉｂを、上記ワクチン中の全ての抗原と
    併合する、 を含む前記方法。
  12. 【請求項１２】 ＤＴＰａを含む併合ワクチン中での、複合ヘモフィラス・
    インフルエンザＢワクチン（Ｈｉｂ）の莢膜多糖類成分の干渉を減少させる方法
    であって、以下の： （ｉ）水酸化アルミニウム・アジュバント上に吸着されるべき１以上の抗原を
    選択し； （ii）上記選択された抗原で上記水酸化アルミニウム・アジュバントを事前飽
    和させ； （iii）リン酸アルミニウム上に吸着されるべき１以上の追加抗原を選択し； （iv）リン酸アルミニウム上に上記の追加の抗原を吸着させ； （ｖ）上記ワクチン中の全ての抗原を併合し； （vi）アジュバント化されていないＨｉｂ又はリン酸アルミニウム上に吸着さ
    れたＨｉｂのいずれかを即時に添加する、 を含む、前記方法。
  13. 【請求項１３】 前記併合ワクチンが、さらに、Ｂ型肝炎表面抗原（ＨＢｓ
    Ａｇ）、失活Ａ型肝炎ウイルス、失活ポリオ・ウイルス、Ａ型髄膜炎菌（N. men
    igitidis）莢膜多糖類、Ｃ型髄膜炎菌莢膜多糖類、肺炎連鎖球菌（Streptococcu
    s pneumaniae）莢膜多糖類、肺炎連鎖球菌タンパク質、モラクセラ・カターハリ
    ス（Moraxella catarrhalis）外膜タンパク質、非分類インフルエンザ菌（non-t
    ypeable Haemophilus influenzae）外膜タンパク質、Ｂ型髄膜炎菌、外膜タンパ
    ク質から成る群から選ばれる１以上の抗原を含む、請求項１２に記載の方法。
  14. 【請求項１４】 前記併合ワクチンが、リン酸アルミニウム上に吸着された
    Ｂ型肝炎表面抗原を含む、請求項１３に記載の方法。
  15. 【請求項１５】 前記併合ワクチン中に存在するリン酸アルミニウム対水酸
    化アルミニウム・アジュバントの比が、１：１〜２０：１の範囲にある、請求項
    １２〜１４のいずれか１項に記載の方法。
  16. 【請求項１６】 パータクチン（pertactin）が水酸化アルミニウム上に吸 着され、かつ、Ｈｉｂがアジュバント化されずに添加されるか又はリン酸アルミ
    ニウム上に吸着されるかのいずれかであることを除き、前記併合ワクチンの抗原
    の全てが、リン酸アルミニウム上に吸着される、請求項１２〜１５のいずれか１
    項に記載の方法。
  17. 【請求項１７】 前記の水酸化アルミニウム上に吸着されたパータクチンが
    、前記リン酸アルミニウム吸着抗原と併合される前に、吸着されていない失活ポ
    リオ・ウイルス抗原と併合される、請求項１６に記載の方法。
  18. 【請求項１８】 パータクチン、ジフテリア毒素、百日咳毒素、繊維状赤血
    球凝集素が水酸化アルミニウム上に吸着され、かつ、Ｈｉｂがアジュバント化さ
    れずに添加されるか又はリン酸アルミニウム上に吸着されるかのいずれかである
    ことを除き、前記併合ワクチンの抗原の全てが、リン酸アルミニウム上に吸着さ
    れる、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  19. 【請求項１９】 前記リン酸アルミニウム吸着抗原と併合される前に、水酸
    化アルミニウム上に吸着された前記パータクチン、ジフテリア毒素、百日咳毒素
    、繊維状赤血球凝集素が、吸着されていない失活ポリオ・ウイルス抗原と併合さ
    れる、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 ＨＢｓＡｇがリン酸アルミニウム上に吸着され、かつ、Ｈ
    ｉｂがアジュバント化されずに添加されるか又はリン酸アルミニウム上に吸着さ
    れるかのいずれかであることを除き、前記併合ワクチンの抗原の全てが、水酸化
    アルミニウム上に吸着される、請求項１２〜１５のいずれか１項に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 リン酸アルミニウム上に吸着されたＨＢｓＡｇ抗原が添加
    される前に、水酸化アルミニウム上に吸着された抗原が併合される、請求項２０
    に記載の方法。
  22. 【請求項２２】 アジュバント化されていないＨｉｂの即時（extemporaneo
    us）添加前に、追加の遊離リン酸アルミニウムが前記併合ワクチンに添加される
    、請求項２０又は２１に記載の方法。
  23. 【請求項２３】 前記水酸化アルミニウムを事前飽和させるために選択され
    た抗原の中の１以上が、リン酸アルミニウム上に前もって吸着されている、請求
    項１２〜２２のいずれか１項に記載の方法。
  24. 【請求項２４】 リン酸アルミニウム上に吸着されたジフテリア毒素が、前
    記水酸化アルミニウムを事前に飽和させるために選択された抗原の中の１である
    、請求項２３に記載の方法。
  25. 【請求項２５】 前記併合ワクチンが、Ｌ−ヒスチジンで緩衝液化される、
    請求項１〜２４のいずれか１項に記載の方法。
  26. 【請求項２６】 請求項１〜２５のいずれか１項に記載の方法により得られ
    た併合ワクチン。
  27. 【請求項２７】 請求項２６に記載の併合ワクチンの医薬有効量を投与する
    ことを含む、ジフテリア、破傷風、百日咳、及びｂ型インフルエンザ菌（H. inf
    luenzae type b）に対するワクチン接種方法。
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