ES2270590T3 - Composicion de vacuna contra hib/dtpa y procedimientos de fabricacion. - Google Patents
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Abstract
REIVINDICACIONES 1. Un procedimiento para reducir la interferencia de un componente polisacárido capsular de una vacuna conjugada de Haemophilus influenzae B (Hib) en una vacuna de combinación que comprende DTPa, en la que tal procedimiento comprende: (i) seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio; (ii) pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio; (iii) seleccionar el Hib más uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio; (iv) adsorber el Hib y dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio; (v) combinar todos los antígenos en dicha vacuna.
Description
Composición de vacuna contra Hib/DTPa y
procedimientos de fabricación.
La presente invención se relaciona con un
procedimiento para reducir la interferencia del componente
polisacárido capsular de una vacuna conjugada de Haemophilus
influenzae B (Hib) en una vacuna de combinación que comprende
DTPa - una vacuna de combinación "trivalente" bien conocida que
comprende toxoide de Difteria (DT), toxoide de tétanos (TT), y
componentes acelulares de Pertussis [toxoide de
Pertussis detoxificado típicamente (PT) y hemaglutinina
filamentosa (FHA) con pertactina opcional (PRN) y/o aglutinina 1+2],
por ejemplo la vacuna comercializada
INFANRIX-DTPa^{TM} (SmithKline Beecham
Biologicals) que contiene antígenos DT, TT, PT, FHA y PRN. La
invención también se relaciona con vacunas de combinación que se
elaboran mediante este procedimiento.
Las vacunas que utilizan polisacáridos se
conocen en la técnica. Por ejemplo una vacuna Hib para la prevención
de infecciones de Haemophilus influenzae B se basa en el
polisacárido capsular de Haemophilus influenzae B (PRP)
conjugado con una proteína vehículo. El polisacárido es un polímero
de ribosa, ribitol y fosfato. Los ejemplos de proteína vehículo
incluyen toxoide de difteria o de tétanos, o una proteína de
membrana externa de N. meningitidis. Ver por ejemplo US
4,365,170, US 4,673,574, EP 208375, EP 477508 y EP 161188.
Es deseable administrar tales vacunas conjugadas
con otros antígenos o vacunas al mismo tiempo y esto puede requerir
inyecciones múltiples. Los problemas asociados con inyecciones
múltiples incluyen un procedimiento de administración más
complicado y un volumen total de inyección grande. Este es un
problema particularmente agudo cuando la vacuna está proyectada
para niños. Para el niño y el practicante es deseable inyectar todos
los antígenos necesarios en un pinchazo de volumen normal,
volviendo así el procedimiento de vacunación menos traumático y
doloroso para el niño, y más eficaz y fácil de administrar para el
practicante.
Por esta razón se ha propuesto combinar tales
vacunas conjugadas de polisacáridos con otras vacunas tales como la
DTPa para producir vacunas de combinación más elaboradas. Además,
también se ha propuesto la inclusión de antígenos adicionales en
una vacuna de combinación tal para la prevención de enfermedades
como la hepatitis B o la polio (vacunas de combinación que
comprenden un antígeno contra la hepatitis B y antígenos contra la
difteria, el tétanos y la tosferina (HepB, DTPa) se han descrito en
WO 93/24148 y WO 97/46255).
Se ha encontrado, sin embargo, que la simple
mezcla de componentes de una vacuna de combinación se complica por
el hecho de que no todos los antígenos pueden mezclarse juntos
eficazmente. La reducción en la inmunogenicidad de un antígeno
cuando se combina con otros componentes (comparado con el antígeno
particular administrado solo) se conoce como interferencia. Se
sabe, por ejemplo, que la mezcla extemporánea de una vacuna de
combinación DTPa con Hib no adyuvante causa una reducción de los
niveles del anticuerpo hasta el componente polisacárido de la Hib
(WO 97/00697). Además, WO 97/00697 mostró que si la Hib se adsorbe
sobre hidróxido de aluminio, hay una reducción significativa de los
niveles del anticuerpo hasta el componente polisacárido. Estos
resultados indicaron que hubo interferencia entre el hidróxido de
aluminio de la vacuna DTPa y la Hib. Para tratar de minimizar esta
interferencia en tal vacuna de combinación preparada
extemporáneamente la Hib se adsorbió sobre fosfato de aluminio.
WO 96/37222 también describe este problema. En
este caso la antigenicidad de la Hib se estabiliza adsorbiendo a
ella y otros componentes de la DTPa sobre un adyuvante basado en
aluminio con una carga de punto cero de menos de 7,2, por ejemplo,
fosfato de aluminio, o hidróxido de aluminio al cual se han añadido
aniones. Sin embargo, cuando se usa fosfato de aluminio, la
propuesta puede causar el incremento de desorción de otros
antígenos en la vacuna de combinación que funcionan mejor cuando se
adsorben sobre adyuvante de hidróxido de aluminio, que además puede
ser un problema cuando se usa el hidróxido de aluminio más aniones
(habiendo sido la superficie del hidróxido de aluminio
fundamentalmente revestida por el anión).
Un problema adicional encontrado en la
formulación de vacunas monovalentes y de combinación es la
estabilidad inherente de sus antígenos compuestos a lo largo del
tiempo. Las vacunas en solución pueden sufrir procesos a lo largo
del tiempo que disminuyen la inmunogenicidad de sus componentes
antígenos, por ejemplo la degradación del antígeno o la desorción
del antígeno del adyuvante al cual se había adsorbido. Aunque
generalmente es deseable proponerse el grado de adsorción más
elevado posible del antígeno sobre adyuvante, para una vacuna
fiable el principal objetivo es conseguir el nivel de adsorción más
elevado que se pueda mantener durante la vida activa de la vacuna.
Incluso aunque se puedan solubilizar vacunas liofilizadas
extemporáneamente, es conveniente si la vacuna solubilizada es
estable para que sea eficaz durante un marco temporal largo para
dar al practicante la mayor flexibilidad con el mínimo gasto de
vacuna. Idealmente, se podría proporcionar una vacuna estable en
solución (una vacuna "líquida"). Una vacuna en solución no sólo
sería menos costosa de fabricar que un equivalente liofilizado,
sino que además eliminaría un paso de manipulación adicional por el
practicante que puede correr el riesgo de llevarse a cabo
incorrectamente.
Figura 1: Gráfico que muestra la actividad
eliminadora de tos ferina del pulmón de ratón de las formulaciones
de "Hidróxido de Aluminio Ligero" (lote 21750 y 21751) y
"Fosfato de Aluminio Total" (lote 21752) (con y sin Hb)
comparada con una vacuna DTPa estándar disponible comercialmente
(indicada con símbolos cuadrados).
Esta invención se relaciona con un procedimiento
general mediante el cual se pueden elaborar vacunas preparadas
extemporáneamente o de combinación líquidas Hib/DTPa para evitar
mejor el problema de interferencia de la Hib sobre el que se ha
descrito en la técnica anterior aún cuando es capaz de mantener la
adsorción máxima estable de cada antígeno sobre el adyuvante basado
en aluminio que sea más inmunogénico. Haciéndolo así, los antígenos
de tos ferina en vacunas de combinación de la presente invención se
conservan establemente en su forma más potente. Además, la
invención se relaciona con cómo el procedimiento es compatible con
un procedimiento adicional para mejorar la adsorción de los
componentes de una vacuna de combinación líquida sobre adyuvantes
basados en aluminio de una manera estable. De esta forma, la
inmunogenicidad del componente polisacárido de la Hib en vacunas de
combinación se puede mantener consistentemente, y puede permanecer
estable en el estado líquido durante un periodo de tiempo mayor.
Consecuentemente, las vacunas así producidas son de un mayor uso
cuando se administran a pacientes, particularmente niños.
Específicamente, esta invención enseña un
procedimiento fiable por el que se puede usar el hidróxido de
aluminio como adyuvante en una vacuna de combinación
DTPa-Hib sin provocar interferencia al componente
Hib a lo largo del tiempo en formulaciones preparadas
extemporáneamente o líquidas, y sin añadir aniones gratuitamente a
la formulación como hace el procedimiento revelado en WO 96/37222.
Como los aniones no se añaden gratuitamente a la formulación, la
estabilidad de todos los agentes adsorbidos se maximiza, y además el
procedimiento es compatible con un procedimiento adicional revelado
para optimizar la adsorción de antígenos sobre adyuvantes basados
en aluminio en una vacuna de combinación de una forma estable,
optimizando específicamente su adsorción (y minimizando la
desorción subsiguiente) sobre adyuvante a lo largo del tiempo en una
formulación líquida, usando fosfato de aluminio
"extralavado".
En consecuencia la presente invención
proporciona un procedimiento para reducir la interferencia de un
componente polisacárido capsular de una vacuna conjugada de
Haemophilus influenzae B (Hib) en una vacuna de combinación
que comprende DTPa, en la que tal procedimiento comprende:
- (i)
- seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (ii)
- pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (iii)
- seleccionar el Hib más uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber el Hib y dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio;
- (v)
- combinar todos los antígenos en dicha vacuna.
Por "pre-saturar" se quiere
decir que el/los antígeno(s) que requieren la coadyuvación de
hidróxido de aluminio se pre-adsorben sobre
hidróxido de aluminio de forma que no hay presente exceso de
hidróxido de aluminio suficiente para provocar una interferencia
significativa al Hib (tanto no adsorbido como adsorbido sobre el
fosfato de aluminio) en la vacuna de combinación final, y que se da
el tiempo para que la adsorción tenga lugar antes de que los
antígenos adsorbidos al hidróxido de aluminio se combinen con otros
antígenos de la vacuna. La adsorción sobre hidróxido de aluminio
debería dejarse preferiblemente hasta alcanzar la consumación
(durante al menos un periodo de aproximadamente 10 minutos a
temperatura ambiente). La pre-saturación del
hidróxido de aluminio provoca así una minimización de cualquier
interferencia al antígeno Hib causada por el adyuvante hidróxido de
aluminio. Frecuentemente, el estado de floculación (o agregación)
del adyuvante hidróxido de aluminio en la vacuna de combinación
puede ser un indicador de la interferencia a la Hib - cuanto mayor
es la floculación, mayor es la probabilidad de interferencia de la
Hib. Además, usar antígenos para pre-saturar el
hidróxido de aluminio tiene la ventaja adicional de incorporar menos
adyuvante hidróxido de aluminio por dosis fija de antígeno que puede
reducir potencialmente la reactogenicidad local asociada relacionada
con el alumbre.
Debería apreciarse que aunque el procedimiento
anterior sea el más preferido, el procedimiento también se puede
llevar a cabo donde el componente Hib no se adyuva cuando se añade a
la formulación.
Otro aspecto proporcionado por esta invención es
un procedimiento por el que tanto Hib no adyuvado como Hib
adsorbido sobre fosfato de aluminio se pueden combinar extemporánea
y eficazmente con la vacuna de combinación con el mínimo descenso
de su inmunogenicidad. Tal procedimiento comprende los siguientes
pasos:
- (i)
- seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (ii)
- pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (iii)
- seleccionar uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio;
- (v)
- combinar todos los antígenos en dicha vacuna;
- (vi)
- añadir extemporáneamente Hib no adyuvado como Hib adsorbido sobre fosfato de aluminio.
Por "DTPa" se quiere decir la definición
dada anteriormente. DT, TT, PT, FHA y PRN se conocen bien en la
técnica. El componente PT se puede construir en un toxoide tanto
químicamente como genéticamente, por ejemplo, como se describe en
EP 515415. Ver también EP 427462 y WO 91/12020 para la preparación
de antígenos de la tos ferina. El componente PT puede opcionalmente
ser recombinante (por ejemplo como se describe en las Solicitudes de
Patentes Europeas EP 306318, EP 322533, EP 396964, EP 322115 y EP
275689). Opcionalmente los componentes DT y TT también pueden ser
recombinantes. Típicamente los componentes PT, FHA, PRN, HBsAg
(antígeno de superficie de la Hepatitis B) y Hib estarán en el
intervalo de 8-25 \mug por 0,5 ml de dosis de
vacuna
bruta.
bruta.
Preferiblemente la proteína vehículo usada en el
conjugado Hib es toxoide de difteria, toxoide de tétanos, proteína
Crm197 de Diphteria o una proteína de membrana externa de una
bacteria como N. meningitidis. La síntesis del conjugado de
toxoide de tétanos (TT) y polisacárido capsular de Haemophilus
influenzae tipo B (PRP) se describe en WO 97/00697.
El conjugado polisacárido se puede preparar
mediante cualquier técnica de acoplamiento conocida. Por ejemplo,
el polisacárido se puede acoplar vía eslabón tioéter. Este
procedimiento de conjugación se basa en la activación del
polisacárido con tetrafluorato de
1-ciano-4-dimetilamino
piridinio (CDAP) para formar un éster de cianato. El polisacárido
activado puede así acoplarse directamente o vía grupo espaciador a
un grupo amino sobre la proteína vehículo. Preferiblemente, el
éster de cianato se acopla con diamina de hexano y el polisacárido
amino-derivado se conjuga con la proteína vehículo
usando química de heteroligado que requiere la formación del
eslabón tioéter. Tales conjugados se describen en la solicitud
publicada en PCT WO 93/15760 (Uniformed Services University).
Los conjugados también se pueden preparar
mediante procedimientos de afinación directa como se describe en US
4365170 (Jennings) y US 4673574 (Anderson). Se describen otros
procedimientos en EP 161188, EP 208375 y EP 477508.
Un procedimiento adicional requiere el
acoplamiento de un polisacárido activado por bromuro cianógeno
derivado con hidrazida de ácido atípico (ADH) a la proteína
vehículo mediante condensación carbodiimida. Tal conjugación se
describe en Chu C. et al., Infec. Immunity, 1983 245
256.
Además de antígenos de DTPa y de Hib, la vacuna
de combinación puede también comprender otros antígenos,
preferiblemente uno o más del grupo: antígeno de superficie de la
Hepatitis B (HBsAg), virus de la Hepatitis A inactivado, antígenos
del virus de la Polio (por ejemplo virus de la polio trivalente
inactivado - IPV), polisacárido capsular de N. meningitidis
A (y conjugados de proteínas del mismo), polisacárido capsular de
N. meningitidis C (y conjugados de proteínas del mismo),
polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae (y
conjugados de proteínas del mismo), proteínas de Streptococcus
pneumoniae, proteínas de membrana externa de Moraxella
catarrhalis, proteínas de membrana externa de Haemophilus
influenzae no clasificables, proteínas de membrana externa de
N. meningitidis B.
Preferiblemente, el HBsAg se adsorberá sobre
fosfato de aluminio como se describe en WO 93/24148. Además, se
conocen en la técnica procedimientos para adsorber antígenos de DTPa
y Hib sobre adyuvantes de aluminio. Ver por ejemplo WO 93/24148 y WO
97/00697.
Los componentes adecuados para usar en tales
vacunas ya están disponibles comercialmente y se pueden obtener
detalles a partir de la Organización Mundial de la Salud. Por
ejemplo el componente IPV puede ser la vacuna de la polio
inactivada de Salk. El antígeno de superficie de la Hepatitis B
puede comprender el antígeno "S" como en
Engerix-B^{TM} (SmithKline Beecham
Biologicals).
El virus de la Hepatitis A inactivado puede
comprender preferiblemente la vacuna comercial conocida como
Havrix^{TM} (SmithKline Beecham Biologicals) que es una vacuna
atenuada muerta derivada de la cepa HM-175 del
virus.
La adición de Hib liofilizado o líquido (tanto
no adyuvado como adsorbido sobre fosfato de aluminio) a una
solución de los otros componentes de la vacuna de combinación se
puede desarrollar extemporáneamente, o antes de que la vacuna salga
del fabricante. En cualquiera de los casos anteriores la
inmunogenicidad del componente Hib debería permanecer estable y
eficaz con mínima interferencia. Se puede añadir Hib por sí solo o
en una mezcla con otros componentes no adyuvados con hidróxido de
aluminio.
La preparación de la vacuna se describe
generalmente en Vaccine Design - The Subunit and adyuvante approach
Ed Powell and Newman; Pellum Press. La vacuna de combinación es
convenientemente una vacuna pediátrica de acuerdo con la
invención.
La cantidad de antígeno conjugado en cada dosis
de vacuna deselecciona como una cantidad que induce una respuesta
inmunoprotectora sin efectos colaterales adversos significativos de
las vacunas típicas. Tal cantidad variará dependiendo de qué
inmunogenes específicos se empleen. Generalmente se espera que cada
dosis comprenda 1-1000 \mug de polisacárido
conjugado (expresado como cantidad de polisacárido), preferiblemente
2-100 \mug, y más preferiblemente
4-40 \mug. Se puede averiguar una cantidad óptima
para una vacuna particular mediante estudios estándar que requieren
la observación de dosis de anticuerpos y otras respuestas en
pacientes. Siguiendo a una vacunación inicial, los pacientes pueden
recibir una o dos inyecciones de refuerzo a intervalos de
aproximadamente 4 semanas o superiores.
En una forma de realización preferida de la
invención la relación de fosfato de aluminio respecto al adyuvante
de hidróxido de aluminio (expresado como cantidades relativas de
Al^{3+}) presente en la vacuna de combinación varía
preferiblemente desde 1:1 hasta 20:1, más preferiblemente desde 2:1
hasta 14:1, y más preferiblemente desde 1,5:1 hasta 14:1. Es
preferible adsorber el componente PRN sobre hidróxido de aluminio en
la formulación ya que los inventores han encontrado que mientras el
antígeno se adsorbe completamente sobre hidróxido de aluminio en un
amplio rango de valores de pH, cuando se adsorbe sobre fosfato de
aluminio rápidamente resulta pobremente adsorbido (y es menos
potente) a pHs superiores a 5,1. Después de 24 horas de adsorción a
pH 6,1 hay aproximadamente menos de un 10% del PRN no adsorbido
usando hidróxido de aluminio contra aproximadamente más del 50%
usando fosfato de aluminio. Como el pH final especificado por WHO
para vacunas DTP está entre 6 y 7, es por tanto importante adsorber
el PRN sobre hidróxido de aluminio para una mayor eficacia. El PRN
ha mostrado ser uno de los componentes más importantes en la vacuna
de la tos ferina, y ahora se ha descubierto que una minimización de
la adsorción reduce la respuesta de las células-T y
la potencia de la vacuna de la tos ferina en su
conjunto.
conjunto.
En otra forma de realización preferida de la
invención todos los antígenos de la vacuna de combinación se
adsorben sobre fosfato de aluminio, con el requisito de que la
pertactina se adsorbe sobre hidróxido de aluminio. Esta vacuna de
combinación usa lo que se llama la propuesta del "Fosfato de
Aluminio Total". Preferiblemente, la pertactina adsorbida sobre
hidróxido de aluminio se combina con antígenos del virus de la Polio
inactivados no adsorbidos antes de combinarse con los antígenos
adsorbidos al fosfato de aluminio (asegurando así además que el
hidróxido de aluminio está pre-saturado). Un ejemplo
de esto se describe en el Ejemplo 1.
La propuesta del "Fosfato de Aluminio
Total" también se puede usar para el procedimiento alternativo
detallado anteriormente que añade Hib extemporáneamente de forma no
adyuvada o adsorbido sobre fosfato de aluminio.
En una forma de realización adicional preferida
de la invención todos los antígenos de la vacuna de combinación se
adsorben sobre hidróxido de aluminio, con el requisito de que el
HBsAg se adsorbe sobre fosfato de aluminio. Esta vacuna de
combinación usa lo que se llama la propuesta del "Hidróxido de
Aluminio Ligero". Preferiblemente, los antígenos adsorbidos
sobre hidróxido de aluminio se combinan antes de que el HBsAg,
adsorbido sobre fosfato de aluminio, se añada. Preferiblemente el
HBsAg se combina con los otros antígenos antes de la adición de
Hib adsorbido sobre fosfato de aluminio. Un ejemplo de esto se
describe en el Ejemplo 2. Si, no obstante, la cantidad total de
adyuvante (sales de aluminio) usada no es suficiente para generar un
efecto adyuvante, se puede añadir fosfato de aluminio libre en este
momento sin negar las ventajas de la invención.
La propuesta "Hidróxido de Aluminio Ligero"
también se puede usar para el procedimiento alternativo detallado
anteriormente que añade Hib extemporáneamente de forma no adyuvada o
adsorbido sobre fosfato de aluminio. En tal caso cualquier fosfato
de aluminio libre que se añada a la vacuna de combinación debería
hacerse preferiblemente antes de la adición de Hib.
"Fosfato de Aluminio Total Híbrido/Hidróxido
de Aluminio Ligero" es sin embargo una forma de realización
preferida de la invención. En tal formulación híbrida los antígenos
seleccionados además de la pertactina se adsorben sobre hidróxido
de aluminio, pero no tanto como en las formulaciones de "Hidróxido
de Aluminio Ligero". De nuevo, todo el hidróxido de aluminio
usado está pre-saturado con antígeno para minimizar
el riesgo de interferencia al Hib. Preferiblemente, todos los
antígenos de la vacuna de combinación se adsorben sobre fosfato de
aluminio, con el requisito de que la pertactina, el toxoide de la
difteria, el toxoide de la tos ferina, hemaglutinina filamentosa se
adsorben sobre hidróxido de aluminio. De nuevo el Hib puede estar no
adyuvado o adsorbido sobre fosfato de aluminio cuando se añade a
las formulaciones líquidas o preparadas extemporáneamente.
Preferiblemente, la pertactina, el toxoide de la difteria, el
toxoide de la tos ferina, hemaglutinina filamentosa adsorbidos
sobre hidróxido de aluminio se combinan con antígenos del virus de
la Polio inactivados no adsorbidos antes de combinarse con los
antígenos adsorbidos al fosfato de aluminio. Un ejemplo de esto se
describe en el Ejemplo 3.
Adicionalmente debería apreciarse que uno o más
de los antígenos seleccionados para presaturar el adyuvante de
hidróxido de aluminio pueden adsorberse sobre otro adyuvante,
preferiblemente fosfato de aluminio. Tales formulaciones se llaman
formulaciones "Fosfato de Aluminio Total Adaptado/Hidróxido de
Aluminio Ligero", y éstas todavía proporcionan una forma de
realización adicional de la invención. De nuevo, todo el hidróxido
de aluminio usado está pre-saturado con antígeno
para minimizar el riesgo de interferencia al Hib. En tales
formulaciones el Hib debería añadirse a la formulación
extemporáneamente en un estado no adyuvado o adsorbido sobre
fosfato de aluminio, con el requisito de que la pertactina, el
toxoide de la tos ferina, hemaglutinina filamentosa se adsorben
sobre hidróxido de aluminio, y el toxoide de la difteria (que se ha
adsorbido previamente sobre fosfato de aluminio) también se combina
con hidróxido de aluminio libre antes de combinarse con los otros
antígenos. Un ejemplo de esto se describe en el Ejemplo 4.
Preferiblemente, el fosfato de aluminio usado
para desarrollar el procedimiento de la invención es
"extra-lavado" antes de la adsorción de
antígeno tal que la concentración de ión fosfato libre se reduce
hasta por debajo de 10 mM y preferiblemente 3 mM o menos, o más
preferiblemente 2,5 mM o menos. El fosfato de aluminio
"extra-lavado" debería esterilizarse
(preferiblemente en autoclave) antes de la adsorción de antígeno.
Los inventores han mostrado que usar fosfato de aluminio
"extra-lavado" mejora el nivel de adsorción de
Hib y de HBsAg sobre fosfato de aluminio, y que ayuda a la
prevención de la desorción de todos los antígenos en la vacuna de
combinación DTPa-Hib (y por tanto mejora la
estabilidad de los antígenos). Un procedimiento para lavar el
adyuvante de fosfato de aluminio se describe en los ejemplos.
Debido al efecto desventajoso anterior de los
aniones fosfato en solución mostrado por los inventores, cualquier
tampón usado en la vacuna de combinación para estabilizar el pH
debería ser preferiblemente catiónico por naturaleza. Debería usarse
más preferiblemente monohidrato/monocloruro de
L-histidina.
En un aspecto adicional de acuerdo con la
invención, se proporciona una vacuna de combinación obtenida por el
procedimiento de la invención descrito anteriormente.
Además, se proporciona una vacuna de combinación
que comprende un polisacárido capsular conjugado de Haemophilus
influenzae B (Hib) y DTPa, caracterizado porque el Hib se
adsorbe sobre fosfato de aluminio y cualquier hidróxido de aluminio
libre no provoca interferencia significativa con el Hib.
El procedimiento del fosfato de aluminio
"extra-lavado" se puede usar también
independientemente para incrementar la adsorción de antígenos sobre
el fosfato de aluminio, y para reducir su desorción subsiguiente en
una vacuna de combinación que comprende DTPa, en la que el
procedimiento comprende los siguientes pasos:
- (i)
- lavar el adyuvante de fosfato de aluminio para que la concentración de ión fosfato libre se reduzca hasta 3 mM o menos (preferiblemente menos de 1 mM);
- (ii)
- esterilizar el fosfato de aluminio lavado de (i);
- (iii)
- seleccionar antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber dichos antígenos sobre el de fosfato de aluminio lavado;
- (v)
- donde se requiera, combinar los antígenos de la vacuna de combinación.
Preferiblemente se retiran los iones fosfato
mediante centrifugación repetida y pasos de dilución (ver Ejemplo
8), o mediante pasos de diafiltración adicionales a aquellos
normalmente llevados a cabo por los fabricantes de fosfato de
aluminio que usan un dispositivo de ultrafiltración.
Preferiblemente, la esterilización del adyuvante
extra-lavado en el paso (ii) se lleva a cabo en
autoclave.
Además, una vacuna de combinación es
proporcionada por esta invención, que comprende DTPa y adyuvante de
fosfato de aluminio, caracterizado porque dicho adyuvante de
fosfato de aluminio se ha lavado para que la concentración de ión
fosfato libre se reduzca hasta 3 mM o menos.
También se proporciona una composición
inmunogénica que comprende adyuvante de fosfato de aluminio y un
antígeno, caracterizado porque dicho adyuvante de fosfato de
aluminio se ha lavado para que la concentración de ión fosfato
libre se reduzca hasta 3 mM o menos.
Los siguientes ejemplos ilustran, pero no
limitan el propósito de, la invención.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento usado para preparar la vacuna
de combinación líquida
DTPa-Hib-HBsAg-IPV
fue como sigue (las cantidades se han puesto a escala para
representar una dosis de vacuna):
- 1)
- Se mezclaron 8 \mug de PRN pre-adsorbido sobre 0,05 mg de hidróxido de aluminio Superfos con 40/8/32 DU de IPV no adyuvado (tipo 1/2/3 respectivamente), y se agitó durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente. La cubierta de los antígenos de IPV mantuvo de forma estable el adyuvante de hidróxido de aluminio en su estado de antígeno saturado en la vacuna de combinación final.
\newpage
- 2)
- 17 Lf de DT, 10 Lf de TT, 25 \mug de PT, 25 \mug de FHA, y 10 \mug de HBsAg, todos pre-adsorbidos sobre 0,17, 0,1, 0,05, 0,05 y 0,2 mg de fosfato de aluminio Superfos extra-lavado respectivamente (expresado en cantidad de Al^{3+}), se mezclaron junto con el PRN del paso 1) durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente.
- 3)
- Se añadieron 10 \mug de Hib (PRP conjugado con toxoide de tétanos) pre-adsorbidos sobre 0,12 mg de fosfato de aluminio Superfos extra-lavado al resultado del paso 2), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente.
- 4)
- La mezcla se hizo 10 mM para el tampón catiónico monohidrato/monocloruro de L-histidina, y se ajustó el pH a 6,1 \pm 0,1. La histidina tiene un pKa próximo al pH final deseado de 6,1 y, debido a su naturaleza catiónica, no provoca desorción del antígeno.
- 5)
- Se añadieron 5 mg/ml de 2-fenoxietanol a la mezcla, que se agitó durante aproximadamente 60 minutos a temperatura ambiente.
- 6)
- Se comprobó que el pH de la mezcla fuera de 6,1 \pm 0,1 entre 6 y 7 como se especifica en WHO para las vacunas DT y DTP). El volumen final mezclado fue de 0,5 ml, y contenía NaCl 140 mM.
- 7)
- La vacuna de combinación se almacenó durante al menos 2 semanas a temperatura ambiente antes de su uso en pruebas de potencia inmunogénica. La relación de fosfato de aluminio sobre adyuvante de hidróxido de aluminio (expresado como cantidades relativas de Al^{3+}) presente en la vacuna de combinación fue de 14:1.
DT, TT, PT, FHA, PRN, HBsAg, y Hib se
adsorbieron sobre sus respectivos adyuvantes a pHs de 5,1 \pm 0,1,
5,7 \pm 0,1, 5,1 \pm 0,1, 5,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 5,5
\pm 0,1, y 5,1 \pm 0,1 respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento usado para preparar la vacuna
de combinación líquida
DTPa-Hib-HBsAg-IPV
fue como sigue (las cantidades se han puesto a escala para
representar una dosis de vacuna):
- 1)
- 25 Lf de DT, 10 Lf de TT, 25 \mug de PT, 25 \mug de FHA, 8 \mug de PRN, y 40/8/32 DU de IPV (tipo 1/2/3 respectivamente), todos pre-adsorbidos sobre 0,1, 0,025, 0,005, 0,005, 0,05 y 0,01 mg de hidróxido de aluminio Superfos respectivamente (expresado en cantidad de Al^{3+}), se mezclaron durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente. Con estas cantidades de hidróxido de aluminio, el adyuvante se saturó establemente con antígeno.
- 2)
- Se mezclaron 10 \mug de HBsAg pre-adsorbido sobre 0,2 mg de fosfato de aluminio Superfos no-lavado con el resultado del paso 1) y se agitó durante aproximadamente una hora a temperatura ambiente.
- 3)
- Se añadieron 10 \mug de Hib (PRP conjugado con toxoide de tétanos) pre-adsorbidos sobre 0,12 mg de fosfato de aluminio Superfos extra-lavado al resultado del paso 2), y la mezcla se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente.
- 4)
- La mezcla se hizo 10 mM para el tampón catiónico monohidrato/monocloruro de L-histidina, y se ajustó el pH a 6,1 \pm 0,1. La histidina tiene un pKa próximo al pH final deseado de 6,1 y, debido a su naturaleza catiónica, no provoca desorción del antígeno.
- 5)
- Se añadieron 5 mg/ml de 2-fenoxietanol a la mezcla, que se agitó durante aproximadamente 60 minutos a temperatura ambiente.
- 6)
- Se comprobó que el pH de la mezcla fuera de 6,1 \pm 0,1 entre 6 y 7 como se especifica en WHO para las vacunas DT y DTP). El volumen final mezclado fue de 0,5 ml, y contenía NaCl 140 mM.
- 7)
- La vacuna de combinación se almacenó durante al menos 2 semanas a 4ºC antes de su uso en pruebas de potencia inmunogénica. La relación de fosfato de aluminio sobre adyuvante de hidróxido de aluminio (expresado como cantidades relativas de Al^{3+}) presente en la vacuna de combinación fue de 1,7:1.
DT, TT, PT, FHA, PRN, HBsAg, y Hib se
adsorbieron sobre sus respectivos adyuvantes a pHs de 6,1 \pm 0,1,
6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 5,5
\pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, y 5,1 \pm 0,1 respectivamente.
El procedimiento usado para preparar la vacuna
de combinación
DTPa-Hib-HBsAg-IPV
fue como sigue (las cantidades se han puesto a escala para
representar una dosis de vacuna):
- 1)
- 25 Lf de DT, 25 \mug de PT, 25 \mug de FHA, y 8 \mug de PRN, todos pre-adsorbidos sobre 0,1, 0,05, 0,05, y 0,05 mg de hidróxido de aluminio Superfos respectivamente se mezclaron con 40/8/32 DU de IPV no adyuvado (tipo 1/2/3 respectivamente).
- 2)
- 10 Lf TT y 10 \mug de HBsAg, pre-adsorbidos sobre 0,25 y 0,2 mg de fosfato de aluminio Superfos no-lavado respectivamente (expresado en cantidad de Al^{3+}), se mezclaron junto con la mezcla del paso 1) y se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente.
- 3)
- La mezcla se hizo 10 mM para el tampón catiónico monohidrato/monocloruro de L-histidina. Ésta se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente, y después se ajustó el pH a 6,1 \pm 0,1. La histidina tiene un pKa próximo al pH final deseado de 6,1 y, debido a su naturaleza catiónica, no provoca desorción del antígeno.
- 4)
- Se añadieron 5 mg/ml de 2-fenoxietanol a la mezcla, que se agitó durante aproximadamente 60 minutos a temperatura ambiente.
- 5)
- Se comprobó que el pH de la mezcla fuera de 6,1 \pm 0,1 entre 6 y 7 como se especifica en WHO para las vacunas DT y DTP). El volumen final mezclado fue de 0,5 ml, y contenía NaCl 140 mM.
- 6)
- La vacuna de combinación se almacenó durante al menos 3 semanas a 4ºC antes de su uso en pruebas de potencia inmunogénica.
- 7)
- Se añadieron 10 \mug de Hib (PRP conjugado con toxoide de tétanos) extemporáneamente al resultado del paso 6).
DT, TT, PT, FHA, PRN, y HBsAg se adsorbieron
sobre sus respectivos adyuvantes a pHs de 6,1 \pm 0,1, 5,7 \pm
0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, y 5,3 \pm 0,1,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
El procedimiento usado para preparar la vacuna
de combinación
DTPa-Hib-HBsAg-IPV
fue como sigue (las cantidades se han puesto a escala para
representar una dosis de vacuna):
- 1)
- Se adsorbieron 25 Lf DT sobre 0,15 mg de fosfato de aluminio Superfos no-lavado (normal) (expresado en cantidad de Al^{3+}). Éste se añadió a 0,1 mg de hidróxido de aluminio Superfos y la mezcla se agitó durante más de 30 minutos a temperatura ambiente. Se ajustó el pH a 6,1 \pm 0,1.
- 2)
- 25 \mug de PT, 25 \mug de FHA, y 8 \mug de PRN, todos pre-adsorbidos sobre 0,05, 0,05, y 0,05 mg de hidróxido de aluminio Superfos respectivamente se mezclaron con el DT del paso 1) y 40/8/32 DU de IPV no adyuvado (tipo 1/2/3 respectivamente).
- 3)
- 10 Lf TT y 10 \mug de HBsAg, pre-adsorbidos sobre 0,1, y 0,2 mg de fosfato de aluminio Superfos no-lavado (normal) (expresado en cantidad de Al^{3+}), se mezclaron junto con la mezcla del paso 2) y se agitó durante aproximadamente 15 minutos a temperatura ambiente.
- 4)
- La mezcla se hizo 10 mM para el tampón catiónico monohidrato/monocloruro de L-histidina, y se ajustó el pH a 6,1 \pm 0,1. La histidina tiene un pKa próximo al pH final deseado de 6,1 y, debido a su naturaleza catiónica, no provoca desorción del antígeno.
- 5)
- Se añadieron 5 mg/ml de 2-fenoxietanol a la mezcla, que se agitó durante aproximadamente 60 minutos a temperatura ambiente.
- 6)
- Se comprobó que el pH de la mezcla fuera de 6,1 \pm 0,1 entre 6 y 7 como se especifica en WHO para las vacunas DT y DTP). El volumen final mezclado fue de 0,5 ml, y contenía NaCl 140 mM.
\newpage
- 7)
- La vacuna de combinación se almacenó durante al menos 3 semanas a 4ºC antes de su uso en pruebas de potencia inmunogénica.
- 8)
- Se añadieron 10 \mug de Hib (PRP conjugado con toxoide de tétanos) extemporáneamente al resultado del paso 7).
DT, TT, PT, FHA, PRN, y HBsAg se adsorbieron
sobre sus respectivos adyuvantes a pHs de 5,4 \pm 0,1, 5,7 \pm
0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, 6,1 \pm 0,1, y 5,3 \pm 0,1,
respectivamente.
\vskip1.000000\baselineskip
Las pruebas clínicas que siguen muestran el
problema de interferencia que se encontró sobre niveles de
anticuerpo anti-PRP en vacunas de combinación que
comprenden DTPa (adsorbido convencionalmente sobre un exceso de
hidróxido de aluminio) y Hib.
Se inmunizó a bebés sanos voluntarios
inicialmente seronegativos con 3 dosis de vacuna de combinación
administrada dados en la lista que sigue. Las respuestas se
definieron como pacientes con niveles de anticuerpo
significativamente por encima de lo normal. Los niveles se
expresaron en mlU/ml.
Los resultados que siguen se expresan como
Niveles Medios Geométricos (GMT) en mlU/ml. Para los
anti-PRP, el número entre paréntesis representa el
% de individuos que tuvieron GMTs por encima de 1,0. Los resultados
muestran que el problema de interferencia del Hib se podría aliviar
usando la propuesta del "Fosfato de Aluminio Total" sin
afectar a la eficacia de los otros antígenos en la vacuna de
combinación.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página
siguiente)
Se probaron las formulaciones de "Hidróxido de
Aluminio Ligero" y "Fosfato de Aluminio Total" sin Hib en
breve después de haber sido formuladas para examinar su actividad
eliminadora de tos ferina del pulmón de ratón comparada con una
formulación de vacuna DTPa comercial (INFANRIX^{TM} - SmithKline
Beecham Biologicals). Se evaluó la adición de Hib no adyuvado a las
formulaciones para ver su efecto sobre la actividad.
Los ensayos se hicieron con un programa de
inmunización de dos dosis (usando un cuarto de dosis humana).
Ratones inmunizaos se infectaron con Bordetella pertussis, y
se midieron las CFU de bacterias/pulmón contra el tiempo tras la
prueba.
Los resultados se pueden ver en la Figura 1. Los
datos de la prueba animal de la tos ferina muestran que la
actividad eliminadora de tos ferina del pulmón es equivalente usando
las formulaciones de "Hidróxido de Aluminio Ligero" y
"Fosfato de Aluminio Total" (con o sin Hib no adyuvado)
comparada con las formulaciones previas de DTPa clásicas.
Se usó un modelo de rata joven para evaluar la
inmunogenicidad del componente Hib en formulaciones de vacuna
"Hidróxido de Aluminio Ligero" y "Fosfato de Aluminio
Total". Los experimentos se hicieron con 1/10 de la dosis humana
(50 \mul de inyección), administrándose subcutáneamente con un
programa de 0-14-28 días (comenzando
el día 7 tras el nacimiento) tomándose muestras de sangre el día
42. Se evaluaron 24-30 animales por grupo. El Hib
adsorbido sobre fosfato de aluminio se añadió bien a la formulación
(la formulación "líquida" de los Ejemplos 1 y 2) dos semanas
antes de los experimentos, o bien se añadieron extemporáneamente. Se
midieron los Niveles Medios Geométricos (GMT) contra PRP.
Los resultados indicaron que los niveles de PRP
para sendas formulaciones "Hidróxido de Aluminio Ligero" y
"Fosfato de Aluminio Total" (en una formulación "líquida"
o en una formulación preparada extemporáneamente) fueron
equivalentes o como mucho interfirieron mínimamente comparados con
los niveles medidos después de la administración de Hib monovalente
adsorbido sobre fosfato de aluminio.
Para lavar el fosfato de aluminio, se llevaron a
cabo los siguientes pasos: la solución de fosfato de aluminio se
centrifugó a 3500 rpm durante 10 minutos, y se recogió el
sobrenadante. El sedimento se resuspendió con NaCl 150 mM. Estos
pasos se repitieron al menos 3-4 veces. El resultado
de ello se filtró a través de un filtro de 100 \mum (para retirar
los agregados potenciales), y el fosfato de aluminio se esterilizó
en autoclave. El adyuvante estéril se almacenó a 4ºC hasta que se
usó. El fosfato de aluminio extra-lavado y pasado
por autoclave es estable durante al menos 45 días a temperatura
ambiente.
Se usó fosfato de aluminio Superfos para este
proceso. El producto proporcionado por el fabricante contiene ión
fosfato libre hasta 5 mM. Cuando se lava completamente la
concentración de fosfato libre puede reducirse hasta menos de 0,5
mM, que aumenta hasta 1 mM si la solución lavada se incuba a 37ºC
durante 7 días. Si el fosfato de aluminio lavado se pasador
autoclave subsiguientemente, la concentración de fosfato libre puede
aumentar hasta
2,0-3,0 mM.
2,0-3,0 mM.
El efecto de lavar fosfato de aluminio sobre la
adsorción de antígenos (H = horas; RT = temperatura ambiente) se
muestra en la Tabla II.
Como se puede ver a partir de los resultados, el
uso de fosfato de aluminio extra-lavado mejora la
adsorción de todos los antígenos, especialmente el DT y el TT.
También se puede ver que añadir aniones de fosfato libres al
procedimiento de adsorción causa un descenso significativo en la
adsorción de HBsAg.
El PRN debería adsorberse sobre hidróxido de
aluminio para adsorber de forma estable el antígeno a pH 6,1 (y
conservar potencia) como se describe anteriormente. Al tratar con
pequeñas cantidades de adyuvante (para que se
pre-sature con antígeno) es importante examinar la
estabilidad del antígeno en una vacuna de combinación para
determinar si el hidróxido de aluminio se se sobresatura en el
contexto de la combinación. La siguiente tabla muestra de mezclar
PRN pre-adsorbido sobre hidróxido de aluminio (8
\mug por 10 \mug ó 50 \mug de Al^{3+}) con una dosis de un
antígeno ni pre-adsorbido (o fosfato de aluminio)
durante 7 días a 4ºC o 37ºC, pH 6,1. Las concentraciones finales de
antígeno fueron equivalentes a sus concentraciones en una vacuna de
combinación típica. El % de PRN en el sobrenadante se midió usando
ELISA; el PRN se midió en el sobrenadante y en el sedimento (se
usaron 500 mM de aniones fosfato para desorber el PRN y se midió la
cantidad de PRN liberado). Después se calculó un %.
Como muestra la tabla, en el contexto de la
vacuna de combinación, el hidróxido de aluminio se sobresatura con
8 \mug de PRN usando 10 \mug de hidróxido de aluminio, pero es
estable usando 50 \mug del adyuvante.
Además se muestra que el efecto del fosfato de
aluminio libre provoca cierta desorción del PRN. El uso de fosfato
de aluminio extra-lavado limitaría este efecto.
Claims (26)
1. Un procedimiento para reducir la
interferencia de un componente polisacárido capsular de una vacuna
conjugada de Haemophilus influenzae B (Hib) en una vacuna de
combinación que comprende DTPa, en la que tal procedimiento
comprende:
- (i)
- seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (ii)
- pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (iii)
- seleccionar el Hib más uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber el Hib y dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio;
- (v)
- combinar todos los antígenos en dicha vacuna.
2. El procedimiento de la reivindicación 1 en
el que el Hib adsorbido sobre fosfato de aluminio se mezcla
extemporáneamente con los otros antígenos de la vacuna de
combinación.
3. El procedimiento de las reivindicaciones 1 y
2 en el que la vacuna de combinación comprende adicionalmente uno o
más antígenos seleccionados del grupo: antígeno de superficie de la
Hepatitis B (HBsAg), virus de la Hepatitis A inactivado, antígenos
del virus de la Polio, polisacárido capsular de N.
meningitidis A, polisacárido capsular de N. meningitidis
C, polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae,
proteínas de Streptococcus pneumoniae, proteínas de membrana
externa de Moraxella catarrhalis, proteínas de membrana
externa de Haemophilus influenzae no clasificables, proteínas
de membrana externa de N. meningitidis B.
4. El procedimiento de la reivindicación 3 en
el que la vacuna de combinación comprende antígeno de superficie de
la Hepatitis B adsorbido sobre fosfato de aluminio.
5. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 4 en el que la relación de fosfato de aluminio
respecto al adyuvante de hidróxido de aluminio presente en la vacuna
de combinación varía desde 1:1 hasta 20:1.
6. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que todos los antígenos de la vacuna
de combinación se adsorben sobre fosfato de aluminio, con el
requisito de que la pertactina se adsorbe sobre hidróxido de
aluminio.
7. El procedimiento de la reivindicación 6 en
el que la pertactina adsorbida sobre hidróxido de aluminio se
combina con antígenos inactivados del virus de la Polio antes de
combinarse con los antígenos adsorbidos sobre fosfato de
aluminio.
8. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 5 en el que todos los antígenos de la vacuna
de combinación se adsorben sobre hidróxido de aluminio, con el
requisito de que la HBsAg y Hib se adsorben sobre fosfato de
aluminio.
9. El procedimiento de la reivindicación 8 en el
que los antígenos adsorbidos sobre hidróxido de aluminio se
combinan antes de que el antígeno HBsAg, adsorbido sobre fosfato de
aluminio, se añada y el Hib, adsorbido sobre fosfato de aluminio,
se combina después de que el antígeno HBsAg se haya añadido.
10. El procedimiento de las reivindicaciones 8
a 9 en las que se añade fosfato de aluminio libre adicional a la
vacuna de combinación.
11. Un procedimiento para reducir la
interferencia de un componente polisacárido capsular de una vacuna
conjugada de Haemophilus influenzae B (Hib) en una vacuna de
combinación que comprende DTPa, en la que tal procedimiento
comprende:
- (i)
- seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (ii)
- pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (iii)
- seleccionar uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio;
- (v)
- combinar todos los antígenos en dicha vacuna con Hib no adyuvado.
12. Un procedimiento para reducir la
interferencia de un componente polisacárido capsular de una vacuna
conjugada de Haemophilus influenzae B (Hib) en una vacuna de
combinación que comprende DTPa, en la que tal procedimiento
comprende:
- (i)
- seleccionar uno o más antígenos para que se adsorban sobre adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (ii)
- pre-saturar el adyuvante de hidróxido de aluminio con los antígenos seleccionados de tal forma que haya una minimización de cualquier interferencia al antígeno de Hib en la vacuna de combinación provocada por adyuvante de hidróxido de aluminio;
- (iii)
- seleccionar uno o más antígenos adicionales para que se adsorban sobre fosfato de aluminio;
- (iv)
- adsorber dichos antígenos adicionales sobre fosfato de aluminio;
- (v)
- combinar todos los antígenos en dicha vacuna;
- (vi)
- añadir extemporáneamente Hib no adyuvado como Hib adsorbido sobre fosfato de aluminio.
13. El procedimiento de la reivindicación 12 en
el que la vacuna de combinación comprende adicionalmente uno o más
antígenos seleccionados del grupo: antígeno de superficie de la
Hepatitis B (HBsAg), virus de la Hepatitis A inactivado, antígenos
del virus de la Polio, polisacárido capsular de N.
meningitidis A, polisacárido capsular de N. meningitidis
C, polisacárido capsular de Streptococcus pneumoniae,
proteínas de Streptococcus pneumoniae, proteínas de membrana
externa de Moraxella catarrhalis, proteínas de membrana
externa de Haemophilus influenzae no clasificables,
proteínas de membrana externa de N. meningitidis B.
14. El procedimiento de la reivindicación 13 en
el que la vacuna de combinación comprende antígeno de superficie de
la Hepatitis B adsorbido sobre fosfato de aluminio.
15. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 14 en el que la relación de fosfato de
aluminio respecto al adyuvante de hidróxido de aluminio presente en
la vacuna de combinación varía desde 1:1 hasta 20:1.
16. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15 en el que todos los antígenos de la vacuna
de combinación se adsorben sobre fosfato de aluminio, con el
requisito de que la pertactina se adsorbe sobre hidróxido de
aluminio y que la Hib se añade no adyuvada o adsorbida sobre fosfato
de aluminio.
17. El procedimiento de la reivindicación 16 en
el que la pertactina adsorbida sobre hidróxido de aluminio se
combina con antígenos inactivados del virus de la Polio antes de
combinarse con los antígenos adsorbidos sobre fosfato de
aluminio.
18. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15 en el que todos los antígenos de la vacuna
de combinación se adsorben sobre fosfato de aluminio, con el
requisito de que la pertactina, el toxoide de la difteria, el
toxoide de la tos ferina, la hemaglutinina filamentosa se adsorben
sobre hidróxido de aluminio y de que la Hib se añade no adyuvada o
adsorbida sobre fosfato de aluminio.
19. El procedimiento de la reivindicación 18 en
el que la pertactina, el toxoide de la difteria, el toxoide de la
tos ferina, la hemaglutina filamentosa adsorbidos sobre hidróxido de
aluminio se combinan antígenos del virus de la Polio inactivados no
adsorbidos antes de combinarse con los antígenos adsorbidos al
fosfato de aluminio.
20. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 15 en el que todos los antígenos de la vacuna
de combinación se adsorben sobre hidróxido de aluminio, con el
requisito de que la HBsAg se adsorbe sobre fosfato de aluminio y de
que la Hib se añade no adyuvada o adsorbida sobre fosfato de
aluminio.
21. El procedimiento de la reivindicación 20 en
el que los antígenos adsorbidos sobre hidróxido de aluminio se
combinan antes de que el antígeno HBsAg, adsorbido sobre fosfato de
aluminio, se añada.
22. El procedimiento de las reivindicaciones 20
a 21 en el que se añade fosfato de aluminio libre adicional a la
vacuna de combinación antes de la adición extemporánea de Hib no
adyuvada.
23. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 12 a 22 en el que uno o más de los antígenos
seleccionados para pre-saturar el hidróxido de
aluminio se ha adsorbido previamente sobre fosfato de aluminio.
24. El procedimiento de la reivindicación 23 en
el que el toxoide de la difteria adsorbido sobre fosfato de
aluminio es uno de los antígenos seleccionados para
pre-saturar el hidróxido de aluminio.
25. El procedimiento de cualquiera de las
reivindicaciones 1 a 24 en el que la vacuna de combinación se
tampona con L-histidina.
26. Una vacuna de combinación que comprende:
- a)
- DTPa y
- b)
- Hib adsorbido a fosfato de aluminio
obtenible mediante el procedimiento
de cualquiera de las reivindicaciones 1 a
25.
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