KR20010033988A

KR20010033988A - 지질 저하성 벤조티아제핀 화합물

Info

Publication number: KR20010033988A
Application number: KR1020007007581A
Authority: KR
Inventors: 안토니 루이스 핸들론
Original assignee: 그레이엄 브레레톤; 글락소 그룹 리미티드; 레슬리 에드워즈
Priority date: 1998-01-10
Filing date: 1999-01-07
Publication date: 2001-04-25
Also published as: IS5551A; GB9800428D0; PL341672A1; CO4820391A1; NO20003514D0; NZ505453A; AU2515599A; CA2317651A1; TR200001816T2; JP2002500220A; AR014261A1; CN1292785A; PE20000179A1; ID25495A; ZA9981B; HUP0201343A2; US6465451B1; WO1999035135A1; NO20003514L; EA200000623A1

Abstract

본 발명은 화학식 1의 신규 지질 저하성 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체, 그의 제조 방법 및 새로운 중간체, 그를 포함하는 제약 조성물 및 의학 요법, 특히 고지혈증 증상 및 관련된 증상, 예를 들어 죽상동맥 경화증의 예방 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

＜화학식 1＞

식 중, R¹은 H 또는 메틸이다.

Description

지질 저하성 벤조티아제핀 화합물 {Hypolipidemic Benzothiazepine Compounds}

본 발명은 신규 지질 저하성 화합물, 그의 제조 방법 및 새로운 중간체, 그를 포함하는 제약 조성물 및 의학 요법, 특히 고지혈증 증상 및 관련된 증상, 예를 들어 죽상동맥 경화증의 예방 및 치료에서의 그의 용도에 관한 것이다.

흔히, 고지혈증 증상은 혈장의 저밀도 지단백(LDL) 콜레스테롤 농도 증가를 수반한다. 이러한 높은 농도는 장에서 담즙산 흡수를 감소시킴으로써 낮출 수 있다. 이를 달성할 수 있는 한 방법은 회장 말단부에 있는 담즙산 능동 흡수계를 저해하는 것이다. 이러한 저해는 간에서 콜레스테롤의 담즙산으로의 전환을 촉진시키며 이로 인한 콜레스테롤에 대한 수요 증가는 혈장 또는 혈청의 LDL 콜레스테롤 제거 속도를 상응하게 증가시킨다.

본 발명의 화합물은 혈장 또는 혈청의 LDL 콜레스테롤 농도를 낮추므로 지질 저하제로 특히 유용하다. 본 발명의 화합물은 혈장 중의 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르 농도를 낮춰 죽상동맥 경화증 병변의 발생을 막고 관상 심혈관계 질환에 관련된 증상의 발생율을 감소시킨다. 관상 심혈관계 질환에 관련된 증상이란 혈장 또는 혈청 중의 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르 농도 상승을 동반하는 심장계 증상으로 정의된다.

국제 특허 출원 번호 제PCT/GB/9300328호에는 지질 저하 활성을 지닌 1,4-벤조티아제핀 화합물이 개시되어 있다. 국제 특허 출원 번호 제PCT/GB95/02700호(국제 공개 번호 제WO/9616051호)에도 지질 저하 활성을 지닌 1,5-벤조티아제핀 화합물이 개시되어 있다. 치환된 1,5-벤조티아제핀 화합물 중 특정 일군이 선행 기술에 구체적으로 개시된 화합물을 능가하는 놀라운 지질 저하 활성을 지닌 것으로 밝혀졌다.

따라서, 본 발명은 하기 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 제공한다.

식 중, R¹은 H 또는 메틸이다.

바람직하게는, R¹은 수소이다.

화학식 1의 적합한 화합물은

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드,

(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 및

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드, 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체이다.

제약상 허용되는 염은 기본이 되는 모화합물에 비해 수용성이 더 크기 때문에 의료 분야에 특히 적합하다. 이러한 염은 분명히 제약상 허용되는 음이온 또는 양이온을 지녀야 한다. 본 발명의 화합물의 적합한 제약상 허용되는 산 부가 염에는 무기산, 예를 들어 염산, 브롬화수소산, 인산, 메타인산, 질산, 술폰산 및 황산, 및 유기산, 예를 들어 아세트산, 벤젠술폰산, 벤조산, 시트르산, 에탄술폰산, 푸마르산, 글루콘산, 글리콜산, 이소티온산, 락트산, 락토비온산, 말레산, 말산, 메탄술폰산, 숙신산, p-톨루엔술폰산, 타르타르산 및 트리플루오로아세트산이 포함된다. 의학 용도로는 클로라이드염이 특히 바람직하다. 제약상 허용되는 적합한 염기 염에는 암모늄염, 알칼리 금속 염, 예를 들어 나트륨 염 및 칼륨 염, 및 알칼리 토금속 염, 예를 들어 마그네슘 염 및 칼슘 염이 포함된다.

제약상 허용되지 않는 음이온을 지닌 염도 제약상 허용되는 염의 제조 또는 정제 및(또는) 치료 용도 외의, 예를 들어 시험관내 용도에 쓰이는 중간체로 본 발명의 범위내에 속한다.

"화학식 1의 화합물", "본 발명의 화합물", "본 발명에 따른 화합물" 등의 언급은 모두 본 명세서에서 정의된 상기 기재된 화학식 1의 화합물, 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 의미한다.

본 명세서에서 사용된 "생리적으로 기능성인 유도체"라는 용어는 포유류, 예를 들어 인간에게 투여되면 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물을(직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 본 발명의 화합물의 생리적으로 허용되는 임의 유도체, 예를 들어 에스테르를 의미한다. 이러한 유도체는 불필요한 실험 없이도 당업자에겐 분명한 것이며 본 명세서에 인용된 참고문헌[Burger's Medicinal Chemistry And Drug Discovery, 5th Edition, Vol 1: Principles And Practice]에 개시되어 있다.

포유류, 예를 들어 인간에게 투여되면 본 발명의 화합물 또는 그의 활성 대사산물을 (직접 또는 간접적으로) 제공할 수 있는 생리적으로 기능성인 유도체는 통상적으로 프로드러그라고 불린다. 이 프로드러그는 그 자체로 활성일 수도 있고 아닐 수도 있다. 적합하게는, 본 발명의 프로드러그는 R¹위치에서 C_1-6에스테르 또는 C_1-6알콕시기가 만들어지도록 형성된다.

활성 대사산물은 본 발명의 화합물의 대사에 의해 생체내에서 생성될 수 있는 물질이고 예를 들어 글루쿠로니드가 있다.

본 발명의 화합물은 여러 다형성(polymorphic) 형태, 예를 들어 무정형 및 결정형의 다형성 형태로 존재할 수도 있다. 본 발명의 화합물의 모든 다형성 형태는 본 발명의 범위내이고 본 발명의 다른 면이다.

화학식 1의 화합물은 그의 탄소 중심 -C(Et)(n-Bu)-이 키랄인 형태이다. 본 발명의 범위내에는 가능한 광학 이성질체 중 임의 다른 광학 이성질체가 사실상 없는, 즉 5 % 미만으로 포함된 한가지 이성질체, 및 라세미 혼합물을 비롯한 임의 비율의 1종 이상의 광학 이성질체의 혼합물이 포함된다. (S)-이성질체가 바람직하다.

본 발명의 다른 면에서,

(a) 특히 담즙산 흡수 저해제를 요하는 임상적 증상, 예를 들어 고지혈증 증상 및 관련된 질병, 예를 들어 죽상동맥 경화증에 치료제로 사용되는 화학식 1의 화합물 및 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능성인 유도체,

(b) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체 및 임의로 1종 이상의 다른 생리적으로 활성인 작용제를 포함하는 제약 조성물,

(c) 담즙산 흡수 저해제를 요하는 임상적 증상, 예를 들어 고지혈증 증상 및 관련된 질병, 예를 들어 죽상동맥 경화증의 예방 또는 치료용 약물 제조에 있어서의 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체의 용도,

(d) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 담즙산 흡수를 효과적으로 저해하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간의 장에서 담즙산의 흡수를 저해하는 방법,

(e) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 콜레스테롤을 효과적으로 감소시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간의 혈장 또는 혈청 중의 LDL 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법,

(f) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르를 효과적으로 감소시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간의 혈장 또는 혈청 중의 콜레스테롤 및 콜레스테롤 에스테르의 농도를 감소시키는 방법,

(g) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 담즙산의 변 배설을 효과적으로 증가시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간의 담즙산의 변 배설을 증가시키는 방법,

(h) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 치료상 효과적인 양으로 투여하는 것을 포함하는, 담즙산 흡수 저해제를 요하는 포유류, 예를 들어 사람의 임상적 증상, 예를 들어 고지혈증 증상, 및 관련된 질병, 예를 들어 죽상동맥 경화증을 예방 또는 치료하는 방법,

(i) 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 심혈관계 질병 관련 증상을 효과적으로 감소시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간의 관상 심혈관계 질병 관련 증상의 발생을 감소시키는 방법,

(j) 화학식 1의 화합물을 콜레스테롤을 효과적으로 감소시키는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류, 예를 들어 인간 혈장 또는 혈청 중의 콜레스테롤 농도를 감소시키는 방법,

(k) 화학식 1의 화합물(본 명세서에서 정의된 그의 염, 용매화물 및 생리적으로 기능성 유도체를 포함함)의 제조 방법 및

(l) 화학식 1의 화합물의 제조에 있어서의 새로운 화학 물질 중간체도 제공된다.

본 발명의 화합물은 지질 저하제, 예를 들어 담즙산 봉쇄제인 피브르산 유도체 또는 HMG-CoA 환원효소 저해제(3-히드록시-3-메틸글루타릴-조효소 A 환원효소의 경쟁적 저해제), 예를 들어 스타틴, 예를 들어 프라바스타틴, 로바스타틴, 플루바스타틴 또는 심바스타틴을 비롯한 생리적으로 활성인 다른 물질과 함께 투여될 수 있다.

목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 화학식 1의 화합물의 양은 물론 많은 요인, 예를 들어 선택된 특정 화합물, 그의 목적하는 용도, 투여 방식 및 피투여대상의 임상적 증상에 따라 결정될 것이다. 일반적으로, 일일 투여량은 하루에 체중 1kg 당 0.001 mg 내지 100 mg의 범위(통상적으로 0.01 mg 내지 50 mg), 예를 들어 하루에 체중 1kg 당 0.01 내지 10 mg의 범위내이다. 따라서, 경구적으로 투여할 수 있는 단위 투여 제형, 예를 들어 정제 또는 캅셀제는 예를 들어 0.1 내지 100 mg, 통상적으로는 0.1 내지 10 mg, 바람직하게는 0.1 내지 5 mg을 포함할 수 있다. 제약상 허용되는 염의 경우, 상기 나타낸 중량은 제약상 허용되는 염 유래의 벤조티아제핀 이온의 중량을 의미한다.

상기 언급된 증상의 예방 및 치료에 있어, 화학식 1의 화합물은 그 자체로 본 발명의 화합물로 사용될 수 있으나, 바람직하게는 제약 조성물 형태의 허용되는 담체와 함께 제공된다. 담체는 물론 조성물의 다른 성분과 배합가능한가 하는 면에서 허용되는 것이어야 하고 피투여대상에 해로워서는 안된다. 담체는 고체 또는 액체, 또는 두 형태 모두일 수 있고, 바람직하게는 단위 투여량의 조성물, 예를 들어 활성 화합물을 0.05 내지 95 중량% 포함할 수 있는 정제로 본 발명의 화합물과 제제화될 수 있다. 화학식 1의 다른 화합물을 비롯한 제약학적으로 활성인 다른 물질도 포함할 수 있다. 본 발명의 제약 조성물은 본질적으로는 성분을 혼합하는 단계로 이루어진, 잘 알려진 임의의 조제 기술에 의해 제조될 수 있다.

화학식 1의 화합물을 상기 기재된 1종 이상의 생리적으로 활성인 다른 물질과 함께 사용하는 경우, 목적하는 생물학적 효과를 달성하는데 필요한 생리적으로 활성인 다른 물질의 양도 많은 요인에 따라 좌우될 것이다. 당업자는 구체적인 투여량 및 투여 계획을 용이하게 결정할 수 있다. 일반적으로, 사용되는 투여량은 인체에 의학용으로 승인되는 투여량일 것이다.

임의 주어진 경우에 가장 적합한 투여 경로는 치료되는 증상의 특징 및 심각도, 및 사용되는 화학식 1의 특정 화합물의 특징에 따라 좌우될 것이지만, 본 발명에 따른 제약 조성물에는 경구, 직장, 국소, 구강(예를 들어 설하) 및 비경구(예를 들어 피하, 근육내, 피부내 또는 정맥내) 투여에 적합한 물질이 포함된다. 장용 제형 및 장용제피(enteric-coated) 방출 조절형 제형도 본 발명의 범위내이다. 적합한 장용 코팅 물질에는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로스 프탈레이트, 및 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온 중합체가 포함된다. 적합한 장용 제형 및 장용 제피 방출 조절형 제형에는 정제 및 캅셀제가 포함된다.

경구 투여에 적합한 제약 조성물은 낱개로, 예를 들어 캅셀제, 카세제, 로젠지 또는 정제로 제공될 수 있고, 이들 각각은 화학식 1의 화합물의 미리 결정된 양을 분말제 또는 과립제, 수성 또는 비수성액 중의 용액 또는 현탁액, 또는 수중유적형 또는 유중수적형 에멀젼으로 포함한다. 제시된 바와 같이, 활성 화합물 및 담체(1종 이상의 부가 성분으로 구성될 수 있음)를 배합하는 단계를 포함하는 임의 적합한 조제 방법에 의해 상기 조성물을 제조할 수 있다. 일반적으로, 활성 화합물을 액체 또는 미분쇄형 고체 담체, 또는 둘다와 균일하게 잘 혼합하고, 필요하다면 생성물을 성형하여 상기 조성물을 제조한다. 예를 들어 화합물의 분말 또는 과립을 임의로 1종 이상의 부가 성분과 함께 압축하거나 또는 성형하여 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계로 자유 유동성 형태의 화합물, 예를 들어 분말제 또는 과립제(임의로 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및(또는) 표면 활성제/분산제와 혼합)를 압축시켜 압축된 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계로 불활성 액체 희석제로 습윤된 분말 화합물을 성형하여 성형 정제를 제조할 수 있다. 유사한 방식으로 예를 들어 히드록시프로필메틸 셀룰로스를 첨가하여 방출 조절형 정제를 제조할 수 있다.

장용 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트, 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온 중합체(유드라지트 L: Eudragit L)로 정제를 코팅하여 장용 정제를 제조할 수 있다. 유드라지트 L을 제외하고는, 이 중합체들은 복용 중이나 또는 보관 중에 막의 열분해를 막기 위해 가소제를 10 %(사용된 중합체량에 대한 중량%) 포함해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.

장용 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필메틸-셀룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴산 메틸 에스테르의 음이온 중합체(유드라지트 L)로 방출 조절형 정제를 코팅하여 장용 방출 조절형 정제를 제조할 수 있다. 유드라지트 L을 제외하고는, 이 중합체들은 복용 중이나 또는 보관 중에 막의 열분해를 막기 위해 가소제를 10 %(사용된 중합체의 중량%) 포함해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.

화학식 1의 화합물을 예를 들어 스테아르산 마그네슘, α화 전분, 소듐 스타치 글리콜레이트 및(또는) 스테아르산 마그네슘와 혼합하고, 2부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀에 생성된 혼합물을 채워 캅셀을 제조할 수 있다.

화학식 1의 화합물을 예를 들어 미세결정질 셀룰로스 및(또는) 락토스와 혼합하고, 압출기를 이용해 압출한 후에, 압출물을 구형화하고 건조시켜 방출 조절형 캅셀 조성물을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 조절 막, 예를 들어 에틸 셀룰로스로 코팅하여 두부분으로 이루어진 경질의 캅셀에 충전한다.

화학식 1의 화합물을 예를 들어 미세 결정질 셀룰로스 및(또는) 락토스와 혼합하고, 압출기를 이용해 압출한 후에, 압출물을 구형화하고 건조시켜 장용 캅셀 조성물을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 장용막, 예를 들어 가소제(예를 들어 디에틸 프탈레이트)를 함유하는 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트로 코팅하여 두부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀에 충전한다.

구강(예를 들어 설하) 투여에 적합한 제약 조성물에는 향미 베이스, 일반적으로 수크로스 및 아카시아검 또는 트라가칸쓰 중 화학식 1의 화합물을 포함하는 로젠지, 및 불활성 베이스, 예를 들어 젤라틴 및 글리세린 또는 수크로스 및 아카시아검 중 화학식 1의 화합물을 포함하는 향정이 포함된다.

편리하게는, 비경구 투여에 적합한 제약 조성물에는 바람직하게는 목적하는 피투여대상의 혈액과 등장인, 화학식 1의 화합물의 무균 수성 제제가 포함된다. 투여를 피하, 근육내 또는 피부내 주사법으로 수행할 수도 있지만, 이 제제는 정맥내로 투여되는 것이 바람직하다. 상기 화합물을 물과 혼합하고 생성된 용액을 무균이면서 혈액과 등장이 되게 하여 상기 제제를 편리하게 제조할 수 있다. 본 발명에 따른 주사용 조성물은 일반적으로 활성 화합물을 0.1 내지 5 %(w/w) 포함할 것이다.

직장 투여에 적합한 제약 조성물은 바람직하게는 단위 투여 좌제로 제공된다. 화학식 1의 화합물을 1종 이상의 통상의 고체 담체, 예를 들어 코코아 버터와 혼합한 후에, 생성된 혼합물을 성형하여 이를 제조할 수 있다.

경피 투여도 가능하다. 경피 투여에 적합한 제약 조성물은 오랜 시간 동안 피투여대상의 표피에 잘 접촉하는 분산형 패취로 제공될 수 있다. 이러한 패취는 적합하게는 임의로 완충된 수용액 중 용해되고(되거나), 접착제 중 분산되거나 또는 중합체 중 분산된 활성 화합물을 포함한다. 활성 화합물의 적합한 농도는 약 1 % 내지 35 %이고, 바람직하게는 약 3 % 내지 15 %이다. 구체적인 한 가능성으로, 예를 들어 문헌[Pharmaceutical Research, 3(6), 318 (1986)]에 개시된 방법인 전자전달법 또는 이온영동법에 의해 패치로부터 활성 화합물이 전달될 수 있다.

당업자에 알려진 통상의 방법이나 또는 당업계에 기술된 방법에 유사한 방식으로 화학식 1의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어 적합한 유기용매, 예를 들어 염화 메틸렌 중 적합한 물질, 예를 들어 삼브롬화 붕소를 이용한 탈알킬반응에 의해 하기 화학식 2의 화합물로부터 화학식 1의 화합물(여기서, R¹은 H임)을 제조할 수 있다.

식 중, R^1a는 알킬 잔기(예를 들어 C_1-4알킬, 적합하게는 메틸)이다.

제2 반응(B)에 있어서, 황기를 예를 들어 오스뮴 테트록시드 및 N-메틸-모르폴린-N-옥시드의 혼합물로 산화시켜 화학식 3의 화합물로부터 화학식 1의 화합물(여기서, R¹은 메틸임) 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성 유도체를 제조할 수 있다.

당업계에 공지된 방법, 특히 국제 공개 제WO96/16051호에 개시된 방법으로 화학식 4(여기서, R^1a는 상기 정의됨)의 화합물로부터 화학식 2 또는 화학식 3의 화합물을 제조할 수 있다.

국제 공개 제WO96/16051호에 개시된 방법에 의하거나 또는 화학식 5의 화합물을 화학식 5a의 화합물과 반응시켜 화학식 4의 화합물을 제조할 수 있다(먼저 화학식 5의 화합물을 고온, 예를 들어 100 ℃에서 염기, 예를 들어 수성 수산화 칼륨과 반응시키고 냉각시킨 후 화학식 5a의 화합물을 첨가함).

식 중, Z는 적합한 이탈기, 예를 들어 할로이다.

적합한 용매, 예를 들어 아세트산 중에서 암모늄 티오시아네이트와 브롬을 반응시켜 화학식 6의 화합물로부터 화학식 5의 화합물을 제조할 수 있다.

화학식 6의 화합물은 시판되거나 또는 잘 알려진 방법 또는 당업자가 용이하게 이용할 수 있는 방법으로 제조될 수 있다.

화학식 7의 화합물을 적합한 용매, 예를 들어 사염화탄소/아세토니트릴/물 중에서 예를 들어 과요오드산 나트륨 및 삼염화 루테늄으로 산화시켜 화학식 7의 화합물로부터 화학식 5a의 화합물을 제조할 수 있다.

식 중, R²는 적합한 히드록시 보호기, 예를 들어 tert-부틸메틸실릴이다. 산화 후에, R²의 보호된 히드록시기의 보호기를 제거하고 공지된 방법에 의해 적합한 이탈기 Z, 예를 들어 HBr로 전환시켰다.

화학식 7의 화합물은 잘 알려진 방법 또는 당업자가 용이하게 이용할 수 있는 방법으로 화학식 7의 화합물에 상응하는 디올로부터 제조할 수 있다. 이러한 디올은 시판되거나 또는 잘 알려진 방법 또는 당업자가 용이하게 이용할 수 있는 방법으로 제조될 수 있다.

사실상 다른 광학 이성질체가 없는 화학식 1의 화합물은 키랄 합성, 예를 들어 적합한 키랄 출발 물질, 예를 들어 화학식 5a의 키랄 화합물을 사용하거나 또는 비키랄 합성으로 얻어진 생성물의 분할, 예를 들어 키랄 hplc, 효소적 분할에 의하거나 또는 키랄산을 이용한 전형적인 분할법에 의해 얻을 수 있다.

화학식 1의 화합물 또는 염기성 치환체를 포함하는 화학식 1의 화합물을 적합한 산의 용액, 예를 들어 앞서 기재된 산 용액과 반응시켜 상응하는 산 부가 염으로의 임의적인 전환을 수행할 수 있다. 산성 치환체를 포함하는 화학식 1의 화합물을 적합한 염기의 용액, 예를 들어 수산화나트륨 용액과 반응시켜 상응하는 염기 염으로의 임의적인 전환을 수행할 수 있다. 당업자에 공지된 방법 또는 화학 문헌에서 얻을 수 있는 방법으로 생리적으로 기능성인 유도체, 예를 들어 에스테르로의 임의적인 전환을 수행할 수 있다.

또한, 공지되어 있거나 또는 문헌으로부터 당업자가 얻을 수 있는 표준 방법, 예를 들어 히드록시기의 메틸화에 의해 화학식 1의 화합물을 화학식 1의 다른 화합물로 전환시킬 수 있다.

본 발명을 더 잘 이해하기 위해, 하기 실시예가 예로 제시되어 있으나, 어떤 식으로든 본 발명의 범위를 한정하는 것은 아니다.

전체적인 방법: 300 MHz에서 양성자 자기 공명 스펙트럼(proton magnetic resonance spectrum)을 기록하였다. LCMS 기기로 대기압 하의 화학 물질 이온화(APCI) 상태에서 질량 스펙트럼을 기록하거나 또는 시약 가스로 메탄을 사용하는 화학 이온화(Cl) 조건 하에 오니다 리써치 서비스(Oneida Research Services)에 의해 수행하였다. 아틀란틱 마이크로랩 인크(Atlantic Microlab, Inc.)에서 원소 분석을 수행하였다. TLC 플레이트는 왓맨(Whatman) MK6F 실리카 겔 60 플레이트였고 UV 램프 하에 가시화되었다. EM 사이언스 실리카 겔 60(EM Science silica Gel 60, 230-400 메쉬)로 컬럼 크로마토그래피를 수행하였다. 다른 지시가 없다면, 시약은 알드리치 케미칼 코포레이션(Aldrich Chemical Co.)사로부터 구입한 것이고 추가 정제없이 사용하였다. 용매는 알드리치 무수물 등급이다.

＜실시예 1＞

(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 및 (3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드의 제조.

( ±)-2-((Tert-부틸디메틸실릴)옥시)메틸-에틸-헥산올(1). 800 ml THF 중 60% NaH(21.2 g)의 슬러리에 2-n-부틸-2-에틸-1,3-프로판디올(85.0 g)을 3번에 나누어 첨가하고 1시간 동안 교반하였다. 이 혼합물을 0 ℃로 냉각하였다. 생성된 검에 THF(530 ml) 중 1M의 tert-부틸디메틸실릴 클로라이드 용액을 첨가하고 용액을 실온까지 가온되게 둔 채로 철야 교반하였다. 용매를 증발시키고 잔류물을 수층(400 ml) 및 에테르층(300 ml) 사이에 분배시켰다. 에테르층을 중탄산용액 및 염수로 세척하고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피(5% 에틸 아세테이트/석유 에테르)하여 무색 오일인 화합물 1(142.6 g)을 얻었다.

MS Da/e = 275(MH⁺).

C₁₅H₃₄O₂Si 이론치: C, 65.63; H, 12.48. 실측치: C, 65.87; H, 12.47.

( ±)-2-(브로모메틸)-2-에틸-헥산산(2). 0 ℃에서 CCl₄300 ml, CH₃CN 300 ml 및 H₂O 450 ml 중 화합물 1(142.6 g)의 용액에 NaIO₄(283 g) 및 RuCl₃(2.0 g)을 첨가하고 반응 혼합물이 실온까지 가온되게 둔 채로 20시간 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 셀라이트(Celite)를 통해 여과시키고 여과물을 회전 증발에 의해 농축시켰다. 이 잔류물을 분별 깔때기로 옮기고 H₂0 및 CH₂Cl₂사이에 분배시켰다. 수상을 CH₂Cl₂로 3회 추출하고 건조시키고 농축시켰다. 이 잔류물을 48 % HBr(500 ml) 중 취하여 24시간 동안 환류하였다. 실온으로 냉각시킨 후에, 이 용액을 분별 깔때기로 옮기고 에틸 에테르로 3회 추출하고 염수로 1회 세척하고 Na₂SO₄로 건조시키고 농축시켰다. 이 생성물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 20 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켜 화합물 2(111 g)를 얻었다.

MS Da/e = 157 (M-Br), 237,239 (M+1).

C₉H₁₇02Br 이론치: C, 45.59; H, 7.23; Br, 33.70. 실측치: C, 46.27; H, 7.17; Br, 32.94.

2-아미노-5-클로로-6-메톡시벤조티아졸(4). 아세트산(400 ml) 중 3-클로로-p-아니시딘(화합물 3, 58.4 g) 용액에 암모늄 티오시아네이트를 첨가하고 이 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반하였다. 이 반응 혼합물을 얼음욕에서 15 ℃로 냉각시켰다. 냉각된 반응 혼합물에 아세트산(200 ml) 중 브롬 용액(17.2 ml)을 10분 동안 첨가하였다. 10분간 교반한 다음, 반응 혼합물을 실온으로 가온하였다. 실온에서 3.5시간 동안 교반한 다음, 이 반응 혼합물을 여과하고 고체를 여과지로 걸러냈다. 이 고체를 플라스크로 옮겨 물 200 ml를 첨가하였다. 이 현탁액을 강력 교반하고 50 % NaOH 수용액 30 ml를 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하여 생성물을 여과지로 걸러냈다. 분말을 120 ℃에서 감압 건조시켜 화합물 4(51.0 g)를 얻었다.

MS Da/e = 215 (M+1).

C₈H₇N₂SOCl 이론치: C, 44.72; H, 3.29; N, 13.05; S, 14.93. 실측치: C, 44.63; H, 3.30; N, 12.96; S, 14.83.

(±)-2-(((2-아미노-4-클로로-5-메톡시-페닐)티오)메틸)-2-에틸헥산산(5). H₂O(200 ml) 중 화합물 4(20.0 g)의 현탁액에 KOH(100 g)를 첨가하였다. 이 슬러리를 7시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 이 진한 색 용액에 화합물 2(33.2 g)를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 18시간 동안 교반하고 이 때에 염산으로 pH를 4로 조정하였다. 이 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 건조하여 농축시켰다. 이 생성물을 실리카 겔 상 컬럼 크로마토그래피로 정제하고 생성물을 10 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 추출하여 화합물 5(30.1 g)를 얻었다.

MS Da/e = 368 (M+Na).

(±)-2,3-디히드로-3-에틸-3-부틸-5-H-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-4-온(6). 테트라데칸(900 ml) 중 화합물 5(72.0 g)의 현탁액에 톨루엔 술폰산(3.2 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도로 가열하고 15분 동안 환류하여 딘 스탁 트랩(Dean-Stark trap)으로 H₂O 4 ml을 모았다. 이 용액을 냉각시키고 1리터 짜리 삼각 플라스크로 옮겨 4 ℃에서 18시간 동안 방치하였다. 테트라데칸을 가만히 따라내고 고체가 메탄올/물로부터 재결정화되도록 방치하였다. 모액 및 테트라데칸 용액을 실리카 겔 컬럼에 가하고 컬럼에 남은 생성물을 20 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켰다. 컬럼에 남은 물질을 재결정화된 물질과 합하여 화합물 6(52.6 g)을 얻었다.

MS Da/e = 350 (M+Na).

C₁₆H₂₂NSO₂Cl 이론치: C, 58.61; H, 6.76; N, 4.27; S, 9.78. 실측치: C, 58.70; H, 6.82; N, 4.23; S, 9.82.

(3R)-2,3-디히드로-3-에틸-3-부틸-5-H-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-4-온(7). 라세미 화합물 6(50 g)을, 25 ℃에서 100 % 메탄올로 용출시키는 CHIRALPAK AD(등록상표) 10 X 50 cm 컬럼 상에서 분할시켰다. s 이성질체가 먼저 용출되고 r 이성질체가 두번째로 용출되었다. 두번째 피크 이하로 농축시킨 후 화합물 7(23.28 g, 99 % ee)을 단리하였다.

¹H NMR(CDCl₃) d 7.82(s, 1H), 7.03(s, 1H), 6.99(s, 1H), 3.88(s, 3H), 2.95(s, 2H), 1.85-1.45(m, 4H), 1.25(m, 4H), 0.86(m, 6H).

(3R)-2,3-디히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-4-온(8). 요오드벤젠(75 ml) 중 화합물 7(10.0 g)의 용액에 요오드화 제1 구리(0.30 g) 및 탄산칼륨(4.23 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 5.5시간 동안 환류시켰고 이 때에 실온으로 냉각되었다. 반응 혼합물을 실리카 겔 컬럼에 직접 로딩하였다. 요오도벤젠을 석유 에테르로 용출시키고 15% 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켜 화합물 8(10.9 g)을 얻었다.

MS Da/e = 404(M+1), 426(M+Na).

C₂₂H₂₆NSO₂Cl 이론치: C, 65.41; H, 6.49; N, 3.47; S,7.94. 실측치: C, 65.15; H, 6.59; N, 3.34; S, 7.72.

(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-메톡시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드(9). 0 ℃에서 에틸 에테르(91.5 ml) 중 1 M 수소화 알루미늄 리튬 용액에 THF(6.4 ml) 중 7.2 M 황산 용액을 적가하고 이 혼합물을 0 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 0 ℃에서 이 혼합물에 THF(75 ml) 중 화합물 8(10.9 g)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하여 실온에서 3.5시간 동안 교반하면서 이 때에 다시 0 ℃로 냉각시키고 THF 중 30 %(v/v) H₂O 용액을 적가하였다. 1 N NaOH 용액(15 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 소결 유리 깔때기를 통해 여과시켜 산화 알루미늄을 제거하였다. 이 여과물을 분별 깔때기로 옮기고 수층과 에틸 에테르층 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸에테르로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고(Na₂SO₄) 농축시켰다. 생성된 오일을 THF(175 ml) 중에 용해시켰다. THF 용액에 t-부탄올(60 ml), N-메틸모르폴린-N-옥시드(10.7 g) 및 오스뮴 테트라옥시드(t-부탄올 중 2.5 중량%, 7.6 ml)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이 반응 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 염수층과 에틸에테르층 사이에 분배시켰다. 수층을 에틸 아세테이트로 3회 추출하였다. 유기층을 건조시키고 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 이 생성물을 10 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켜 화합물 9(10.92 g)를 얻었다.

m.p. = 147.5 ℃.

MS Da/e = 422(M+1), 444(M+Na).

C₂₂H₂₈NSO₃Cl 이론치: C, 62.62; H, 6.69; N, 3.32; S,7.60. 실측치: C, 62.53; H, 6.62; N, 3.32; S, 7.53.

(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5- 벤조티아제핀-1,1-디옥시드(실시예 1). 0 ℃에서 염화 메틸렌(150 ml) 중 화합물 9(10.92 g)용액에 염화 메틸렌(36.3 ml) 중 1 M 삼브롬화 붕소 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 천천히 가온하여 18시간 동안 교반하면서 이 때에 다시 0 ℃로 냉각시키고 물(100 ml)을 적가하였다. 이 혼합물을 분별 깔때기로 옮기고 염화 메틸렌으로 3회 추출하였다. 유기 추출물을 건조시키고 농축시켜 잔류물을 실리카 겔 컬럼에 가하였다. 생성물을 30 % 에틸 아세테이트/석유 에테르로 용출시켜 실시예 1(10.12 g)의 생성물을 얻었다.

M.P. = 179.6-180.2 ℃.

MS Da/e = 406(M-1, 음이온 방식).

C₂₁H₂₆NSO₃Cl 이론치: C, 61.83; H, 6.42; N, 3.43; S,7.86. 실측치: C, 61.76; H, 6.47; N, 3.37; S, 7.76.

＜생물 분석＞

(I) 생체내 담즙산 흡수 저해

체중이 220 내지 260 gm인 수컷 스프라그 돌리(Spraque-Dawley) 랫트(CD, Charles River)를 각각의 우리에 가두고 통상적인 먹이를 주었다. 이 랫트에게 이틀동안 오전 9시 및 오후 3시 30분에 경구 위관영양법(체중 100 gm 당 1 ml)에 의해 0.5 % 메틸셀룰로스 현탁액으로 시험 화합물을 투여하였다. 대조군에는 0.5 % 메틸셀룰로스를 투여하였다. 2일째 아침 투여 후 2시간 후에, 이 랫트에 염수 1.0 ml 중 미량(1.3 nmoles)의 23,25-⁷⁵Se호모콜산 타우린(Sehomocholic acid taurine,⁷⁵SeHCAT)을 경구 투여하였다. 타우로콜산과 유사한 회장의 담즙산 능동 흡수계에 의해 흡수되는, 감마선을 방출하는 합성 담즙산 유사체인⁷⁵SeHCAT가 회장 담즙산 흡수의 척도로 임상적으로 사용되어 왔다.⁷⁵SeHCAT를 투여하고 배설물을 24시간 동안 모았다. 팩커드 오토-감마 5000 시리즈 감마-계측기(Packard Auto-Gamma 5000 Series gamma-counter)를 사용하여⁷⁵SeHCAT의 배설물 함량을 측정하였다. 담즙산 흡수 저해율(%)은 하기 식과 같이 계산된다.

1-[(총⁷⁵SeHCAT - 시험군의 배설된⁷⁵SeHCAT)/(총⁷⁵SeHCAT - 대조군의 배설된⁷⁵SeHCAT)] X 100 = 저해율(%)

⁷⁵SeHCAT를 사용한 랫트의 담즙산 흡수 저해율(%)을 이용하여 ED₃₀(30 %의 담즙산 흡수 저해율을 제공하는데 요구되는 투여량)를 결정하였다.

각 세트 6마리 랫트로 2회의 실험에서 2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드(본 발명의 실시예 1), 및 상응하는 브롬 화합물, 2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-브로모-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드(국제 출원 제PCT/GB95/02700호에 개시된 실시예 A)를 반복 시험하였다.

ED₃₀(mg/kg)

실시예 1 0.048

실시예 A 0.17

(Ⅱ) 랫트에서 콜레스테롤 저하율(%)

콜레스테롤 및 콜산이 풍부한 음식물을 투여하여 수컷 스프라그 돌리 랫트(CD, Charles River weighing 200-300 g)에 고콜레스테롤혈증을 유발시켰다. 굵은 가루로 연마한 웨인 연구소 랩 블록스(Wayne Laboratory Lab Blocks)로부터의 음식물을 준비하고 분말상 콜레스테롤 및 콜산을 각각 최종 농도 1 중량% 및 0.5 중량%가 되도록 기계적으로 혼합하였다. 음식물을 투여하기 전에, 기준 지질 수준을 측정하기 위해 할로탄 마취 하에 심장을 천공하여 혈액을 모았다. 총 콜레스테롤(TC), 고밀도 지단백 콜레스테롤(HDL-C) 및 덱스트란-침전성 지단백-콜레스테롤(VLDL+LDL) 분석을 위해 혈청을 얻었다. 각 군이 비슷한 기준 혈청 지질 수준을 갖도록 랫트를 분류하였다. 처음 혈청 지질 샘플링 후 5일 후에, 랫트에게 콜레스테롤-콜산이 풍부한 음식물을 무제한 먹이고 화합물 투여를 시작하였다. 3일 동안 오전 9시와 오후 3시에 1일 2회 및 4일째는 오전 9시에 0.5 % 메틸셀룰로스(체중 100 g 당 1 ml)를 본 발명의 화합물을 현탁액으로 강제 투여하였다. 대조군 랫트에는 0.5 % 메틸셀룰로스만을 투여하였다. 혈청 지질의 측정을 위해 최종 투여 후 4시간 후에, 이 랫트를 채혈하였다. 모두 금식 4시간 후에 채혈하였다.

세라겐 디아그노틱스(Seragen Diagnostics)사에서 구입한 시약을 사용하여 혈청 TC 농도를 효소적으로 측정하였다(2). 세라겐사에서 구입한 시약을 이용하여 VLDL 및 LDL을 덱스트란 술페이트 및 마그네슘 술페이트로 선택적 침전시킨 후에 혈청 HDL-C을 측정하였다(3). 상등액의 HDL-C를 측정하였다. VLDL+LDL 콜레스테롤은 전체 및 HDL-C 사이의 차이로 결정하였다. 상기 정의된 실시예 1 및 실시예 A에 대하여 하기와 같은 결과를 얻었다.

투여량(mg/kg)

0.3 0.1 0.03

실시예 1 81 % 56 % 48 %

실시예 A 53 % 17 % 14 %

이 결과는 본 발명 화합물의 예상외로 개선된 콜레스테롤 저하 특성을 분명하게 입증한다.

＜약제 조성물 실시예＞

하기 실시예에서 활성 화합물은 화학식 1의 임의 화합물 및(또는) 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체일 수 있다.

(I) 정제 조성물

성분 (a) 내지 (c) 및 (a) 내지 (d)를 포비돈 용액으로 습윤 과립화한 후에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 압축하여 하기 조성물 A 및 B를 제조할 수 있다.

조성물 A

mg/정 mg/정

(a) 활성 성분 250 250

(b) 락토스 B.P. 210 26

(c) 소듐 스타치 글리콜레이트 20 12

(d) 포비돈 B.P. 15 9

(e) 스테아르산 마그네슘 5 3

500 300

조성물 B

mg/정 mg/정

(a) 활성 성분 250 250

(b) 락토스 150 -

(c) 아비셀(Avicel) PH 101 60 26

(d) 소듐 스타치 글리콜레이트 20 12

(e) 포비돈 B.P. 15 9

(f) 스테아르산 마그네슘 5 3

500 300

조성물 C

mg/정

활성 성분 100

락토스 200

스타치 50

포비돈 5

스테아르산 마그네슘 4

359

혼합된 성분을 직접 압축시켜 하기 조성물 D 및 E를 제조하였다. 조성물 E에서 사용된 락토스는 직접 압축형이다.

조성물 D

mg/정

활성 성분 250

스테아르산 마그네슘 4

α화 전분 NF15 146

400

조성물 E

mg/정

활성 성분 250

스테아르산 마그네슘 5

락토스 145

아비셀 100

500

조성물 F (방출 조절형 조성물)

mg/정제

(a) 활성 성분 500

(b) 히드록시프로필메틸셀룰로스 112

(Methocel K4M Premium)

(c) 락토스 B.P. 53

(d) 포비돈 B.P.C. 28

(e) 스테아르산 마그네슘 7

700

성분 (a) 내지 (c)를 포비돈 용액으로 습윤 과립화한 후에, 스테아르산 마그네슘을 첨가하고 압축시켜 이 조성물을 제조하였다.

조성물 G (장용 정제)

장용 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시메틸세룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴 메틸 에스테르의 음이온 중합체(유드라지트 L) 25 mg/정으로 정제를 코팅하여 조성물 C의 장용 정제를 제조할 수 있었다. 유드라지트 L을 제외하고는, 이 중합체들은 복용 중이나 또는 보관 중에 막의 열분해를 막기 위해 가소제 10 %(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.

조성물 H (장용 방출 조절형 정제)

장용 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 포리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시메틸세룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴 메틸 에스테르의 음이온 중합체(유드라지트 L) 50 mg/정으로 정제를 코팅하여 조성물 F의 장용 정제를 제조할 수 있었다. 유드라지트 L을 제외하고는, 이 중합체들은 복용중이나 또는 보관 중에 막의 열분해를 막기 위해 가소제 10 %(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.

(Ⅱ) 캅셀 조성물

조성물 A

상기 조성물 D의 성분을 혼합하고 2부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀을 생성된 혼합물과 혼합하여 조성물 D를 제조할 수 있었다. 마찬가지 방식으로 조성물 B(하기)를 제조할 수도 있다.

조성물 B

mg/캅셀

(a) 활성 성분 250

(b) 락토스 B.P. 143

(c) 소듐 스타치 글리콜레이트 25

(d) 스테아르산 마그네슘 2

420

조성물 C

mg/캅셀

(a) 활성 성분 250

(b) 마크로졸(Macrogol) 4000 BP 350

600

용해물 중 활성 성분을 분산시키고 거기에 두부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀을 용해시킨 마크로졸 4000 BP로 충전하여 캅셀을 제조할 수 있다.

조성물 D

mg/캅셀

활성 성분 250

레시틴 100

아라키스유 100

450

레시틴 및 아라키스유 중 활성 성분을 분산시키고 연질 탄성 젤라틴 캅셀을 분산액으로 충전하여 캅셀을 제조할 수 있다.

조성물 E (방출 조절형 캅셀)

mg/캅셀

(a) 활성 성분 250

(b) 미세결정 셀룰로스 125

(c) 락토스 BP 125

(d) 에틸 셀룰로스 13

513

압출기를 이용하여 혼합 성분 (a) 내지 (c)를 압출시킨 후에, 압출물을 구형화하고 건조시켜 방출 조절형 캅셀을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 방출 조절 막 (d)로 코팅하고 2부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀에 충전하였다.

조성물 F (장용 캅셀)

mg/캅셀

(a) 활성 성분 250

(b) 미세결정 셀룰로스 125

(c) 락토스 BP 125

(d) 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트 50

(e) 디에틸 프탈레이트 5

555

압출기를 이용하여 혼합된 성분 (a) 내지 (c)를 압출시킨 후에, 압출물을 구형화하고 건조시켜 장용 캅셀 조성물을 제조할 수 있다. 건조된 펠릿을 가소제(e)를 포함하는 장용막(d)으로 코팅하고 두부분으로 이루어진 경질의 젤라틴 캅셀에 충전하였다.

조성물 G (장용 방출형 조절 캅셀)

장용 중합체, 예를 들어 셀룰로스 아세테이트 프탈레이트, 포리비닐아세테이트 프탈레이트, 히드록시메틸세룰로스 프탈레이트 또는 메타크릴산 및 메타크릴 메틸 에스테르의 음이온 중합체 50 mg/캅셀로 정제를 코팅하여 조성물 E의 장용 정제를 제조할 수 있었다(유드라지트 L). 유드라지트 L을 제외하고는, 이 중합체들은 복용 중이나 또는 보관 중에 막의 열분해를 막기 위해 가소제 10 %(사용된 중합체 양의 중량%)를 포함해야 한다. 적합한 가소제에는 디에틸 프탈레이트, 트리부틸 시트레이트 및 트리아세틴이 포함된다.

(Ⅲ) 정맥 주사 조성물

활성 성분 0.200 g

무균의, 발열 물질이 없는 인산 완충액 (pH 9.0) 10 ml

35 내지 40 ℃에서 대부분의 인산 완충액 중에 활성 성분을 용해시킨 후에, 용적을 채우고 무균 미세구멍 필터를 통해 여과시켜 무균 10 ml 유리 바이알(유형 1)에 넣고 무균 마개 및 전체 밀폐하여 밀봉했다.

(Ⅳ) 근육내 주사 조성물

활성 성분 0.20 g

벤질 알콜 0.10 g

글리코푸롤 75 1.45 g

주사용수 적당량/총 3.00 ml

활성 성분을 글리코푸롤에 용해시켰다. 그 후에, 벤질 알콜을 첨가하고 용해시키고 물을 3 ml까지 첨가하였다. 그 후에, 이 혼합물을 무균 미세구멍 필터를 통해 여과시키고 무균의 3 ml 짜리 유리 바이알에 밀봉하였다(유형 1).

(V) 시럽 조성물

활성 성분 0.25 g

소르비톨 용액 1.50 g

글리세롤 1.00 g

벤조산 나트륨 0.005 g

향미제 0.0125 ml

정제수 적당량/총 5.0 ml

정제수 분획 중 벤조산 나트륨을 용해시키고 소르비톨 용액을 첨가하였다. 활성 성분을 첨가하고 용해시켰다. 생성된 용액을 글리세롤과 혼합한 후에, 정제수로 목적하는 용적으로 채웠다.

(Ⅵ) 좌제 조성물

mg/좌제

활성 성분 250

경성 지방, BP (Witepsol H15 - Dynamit NoBel) 1770

2020

증기 재킷 팬(steam-jacketed pan)에 최대 45 ℃에서 5 분의 1의 위텝솔(Witepsol) H15을 용융시켰다. 활성 성분을 200lm 분자체로 걸러내고 부드러운 분산액이 얻어질 때까지 커팅 헤드가 탑재된 실버손(Silverson)을 사용하여 혼합하면서 용융 베이스에 추가하였다. 이 혼합물을 45 ℃에서 유지하면서, 나머지 위텝솔 H15를 현탁액에 첨가하고 균일한 혼합물을 생성시키도록 교반하였다. 그 후에, 전체 현탁액을 250lm 스텐레스강 스크린에 통과시키고 지속적으로 교반하면서 40 ℃로 냉각시켰다. 38 ℃ 내지 40 ℃의 온도에서, 혼합물 분취량 2.02 g을 적합한 플라스틱 주형에 충전하고 좌제를 실온으로 냉각시켰다.

(Ⅶ) 페사리 조성물

mg/페사리

활성 성분 (631m) 250

무수물 덱스트로스 380

포테이토 스타치 363

스테아르산 마그네슘 7

1000

상기 조성물을 직접 혼합하고 생성된 혼합물을 압축하여 페사리를 제조하였다.

(Ⅷ) 경피 조성물

활성 성분 200 mg

알콜 USP O.l ml

히드록시에틸 셀룰로스

활성 성분 및 알콜 USP를 히드록시에틸 셀룰로스로 교질화하고 표면 면적이 10 cm²인 경피 기구에 팩킹하였다.

Claims

화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체.

＜화학식 1＞

식 중, R¹은 H 또는 메틸이다.
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5- 벤조티아제핀-1,1-디옥시드,

(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드 및

(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5-벤조티아제핀-1,1-디옥시드,

로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체.
(±)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5- 벤조티아제핀-1,1-디옥시드 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체.
(3S)-2,3,4,5-테트라히드로-3-에틸-3-부틸-5-페닐-7-클로로-8-히드록시-1,5- 벤조티아제핀-1,1-디옥시드 또는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체.
제1항 내지 제4항에 따른 화학식 1의 화합물, 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 포유류에게 고지혈증을 효과적으로 치료하는 양으로 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 고지혈증 증상을 치료하는 방법.
제5항에 있어서, 고지혈증 증상이 죽상동맥 경화증인 방법.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 의료용 유도체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능성인 고지혈증 증상의 예방 및 치료용 유도체.
고지혈증 증상의 치료용 약물 제조에 사용되는, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서의 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물 또는 생리적으로 기능성인 유도체.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서의 화학식 1의 화합물 또는 제약상 허용되는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능성인 유도체, 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 및 임의로 1종 이상의 다른 생리적으로 활성인 물질을 포함하는 제약 조성물.
(A) R¹이 H인 경우 화학식 2의 화합물을 탈알킬화하는 단계 또는 (B) R¹이 메틸인 경우 화학식 3의 화합물을 산화시키는 단계를 포함하는, 화학식 1의 화합물 또는 그의 염, 용매화물, 또는 생리적으로 기능성인 유도체를 제조하는 방법.

＜화학식 2＞

식 중, R^1a는 알킬 잔기이다.

＜화학식 3＞