KR20010033288A - 택산 유도체 - Google Patents

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KR20010033288A
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구와하라 쥰
가부시키가이샤 야쿠루트 혼샤
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Abstract

본 발명은 다음 일반식(1)
[식중, A1은 기(여기서, R1은 H 또는(치환)알킬기를 나타낸다) 또는 기(여기서, R2는 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 몰포리노기를 나타낸다)를 나타내고, X는 H, 알콕시카르보닐기, 또는 벤조일기를 나타내고, Y는 H 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A2는 푸릴기, 알킬푸릴기, 알킬기 또는 플루오로페닐기를 나타내고, Ac는 아세틸기를, Bz는 벤조일기를 나타낸다.)
으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염 및 이를 함유하는 의약에 관한다.
이 화합물은 물에 대한 용해가 높고, 또한 항종양활성도 우수하다.

Description

택산 유도체{TAXANE DERIVATIVES}
다음 식(i)
로 표시되는 택솔( 등록상표)(i)은 주목나무(Taxus brelifolia)의 수피에서 추출되는 디테르페노이드이며, Wall 등에 의해 1971년에 최초로 분리하여, 구조가 결정되었다(J. Am. Chem. Soc..1971, 93, 2325). 이것은 난소암과 유방암에 높은 유효성을 나타낸다는 사실이 보고되어 있다(Ann. int. Med. 111, 273, l989).
그러나, 택솔은 물에 용해되기 어려운 화합물이기 때문에 주사약으로 처방하기 위해서는 특수한 용제를 사용할 필요가 있으며, 주사제의 제조가 곤란함과 동시에, 용제에 의한 부작용이 문제가 되고 있었다.
그러므로, 근래에 택솔의 수용성 유도체의 개발이 활발하게 행해지고 있으나(Nicolaou, et al., Nature, 364, 464, 1993), 아직 만족할 만한 특성을 가지는 유도체를 발견하지 못하고 있는 실정이다.
따라서, 본 발명의 목적은 수용성이 개선되고 높은 항악성종양 활성을 가지는 신규 택솔 유도체를 제공함에 있다.
본 발명은 수용해성이 우수한 택산 유도체，이를 함유하는 의약 및 이 택산 유도체의 합성 중간체에 관한 것이다.
이러한 실정에 비추어 본 발명자들은 예의 연구를 거듭한 결과, 하기 일반식으로 표시되는 택산(택솔 골격의 일반명) 유도체의 물에 대한 용해도 및 항악성종양 활성이 택솔에 비해 매우 높아 의약으로서 유용하다는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 다음 일반식(l)
〔식중, A1은 기(여기서, R1은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다) 또는 기(여기서, R2는 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 몰포리노기를 나타낸다)를 나타내고, X는 수소원자, 알콕시카르보닐기, 불소원자가 치환되어 있어도 좋은 알카노일기, 알케노일기, 티에닐카르보닐기, 푸로일기, 또는 벤조일기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A2는 푸릴기, 알킬푸릴기, 알킬기 또는 플루오로페닐기를 나타내고, Ac는 아세틸기를, Bz는 벤조일기를 나타낸다.)
으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제를 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염의 항종양제로서의 사용을 제공하는 것이다.
또한, 본 발명은 상기 일반식(1)로 나타내는 택산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 처치방법을 제공하는 것이다.
[발명 실시하기 위한 최선의 형태]
본 발명 택산 유도체는 상기 일반식(1)로 나타내는 것이지만, 식중, A1으로 표시되는 기 중에서 피페라지노기의 치환기 R1의 알킬기로서는 탄소수 1∼10의 알킬기, 예를 들면 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기, n-부틸기, I-부틸기, sec-부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, n-헥실기, n-헵틸기, n-노닐기 및 n-데실기를 들 수 있으나, 이중 탄소수 1∼6의 것, 특히 탄소수 1∼4의 것이 바람직하다. 또한 메틸기, 에틸기 또는 n-프로필기가 바람직하다. 또한, 알킬기의 치환기로서는 모노알킬아미노카르보닐기, 디알킬아미노카르보닐기 등을 들 수 있다. 더욱 바람직한 알킬카르보닐기로서는 C1-6알킬아미노카르보닐기를 들 수 있고, 더 바람직한 디알킬아미노카르보닐기로서는 디-C1-6알킬아미노카르보닐기를 들 수 있다. 피페리디노기의 치환기인 R2로 나타내는 모노 또는 디알킬아미노기의 알킬부분으로는 상기 R1의 알킬기와 동일한 것을 들 수 있으나, 특히 메틸기, 에틸기, n-프로필기, i-프로필기가 바람직하다.
일반식(1) 중, X로 나타내는 기는 수소원자, 알콕시카르보닐, 알카노일기, 알케노일기, 티에닐카르보닐기, 푸로일기 또는 벤조일기이지만, C1-6알콕시카르보닐기, 특히 t-부톡시카르보닐기가 바람직하다. 여기에서 불소원자가 치환되어 있어도 좋은 알카노일기로서는 C1-6의 직쇄알카노일기, C1-6의 분지쇄 알카노일기, C3-6의 환상 알카노일기 및 이들의 불소 치환체를 들 수 있고, 불소 치환 알카노일기로서는 트리플루오로아세틸기 등을 들 수 있다. 알콕시카르보닐기의 알킬부분은 직쇄, 분지쇄 또는 환상 어느 것이라도 좋다. 또한, Y로 표시되는 기는 수소원자 또는 트리알킬실릴기이고, 트리알킬실릴기로서는 트리C1-6알킬실릴기를 들 수 있으나, 수소원자가 바람직하다. A2로 표시되는 알킬푸릴기의 알킬부분으로서는 상기 R1의 알킬 기와 동일한 것을 들 수 있으나, 특히 메틸기가 바람직하다.
또한, A2로 표시되는 알킬기로서는 C1-6의 직쇄알킬기, 환상알킬기, 분기쇄 알킬기 등을 들 수 있고, 구체적으로는, 에틸기, 프로필기, 부틸기, 환상프로필기, 환상프로필메틸기, t-부틸기, 이소부틸기 등을 들 수 있다.
본 발명 택산 유도체(l)의 염으로서는 약학적으로 허용될 수 있는 염, 예를 들면, 염산염, 브롬산염, 요오드산염, 타르타르산염, 아세트산염, 메탄술폰산염, 말레인산염, 숙신산염, 글루탈산염 및 알기닌, 리신, 아라닌 등의 아미노산염 등의 아니온염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명 택산 유도체 또는 그의 염은 수화물로 존재할 경우도 있고, 해당 수화물도 또한 본 발명에 포함 된다.
본 발명 택산 유도체는 예를 들면, 다음의 반응식에 따라 제조할 수 있다.
[식중, A1, A2, X, Y, Ac 및 Bz는 상기와 동일한 것을 나타내고, X'은 수소원자 또는 알콕시카르보닐기를 나타내고, Y'는 트리알킬실릴기를 나타내고, R3는 수소원자, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R4및 R5는 수소원자, 알킬기 또는 알콕시페닐기를 나타내지만, R4및 R5쌍방이 수소원자의 경우가 아니고, R4및 R5의 어느 쪽이 알콕시페닐기인 경우, 다른 쪽은 수소원자이다]
즉, 공지 화합물인 10-데아세틸바카틴 Ⅲ (ii)를 원료로 하고, 그의 7위치의 히드록시기를 트리알킬실릴기로 보호하고(iii), 이어서, 10위치의 히드록시기에 수용성을 부여하는 A―기를 도입할 목적으로 아실화(카르바모일화)하여 수용성을 부여하는 A-기를 도입하고(iv), l3위치의 히드록시기를 옥사졸리딘산 에스테르화하고(v), 이를 개환하고, 소망에 따라 아미노기에 기 X를 도입함으로서 목적으로 하는 택산 유도체(1)를 얻을 수 있다.
10-데아세틸바카틴 III의 7위치의 히드록시기의 보호는 공지의 방법에 의해 행한다. 즉, 피리딘 중에서 트리에틸실릴 클로라이드로 처리함으로서 행할 수 있다. 보호기는 트리알킬실릴기이지만, 트리C1-6알킬실릴기가 보다 바람직하고, 트리에틸실릴기가 특히 바람직하다.
다음에, 화합물(iii)의 10위치의 히드록시기를 아실화(카르바모일화)하고 수용성을 부여하는 기능을 갖는 측쇄(A1-)를 도입한다.
여기서, 아실화(카르바모일화)의 방법으로서는 적당한 염기의 존재하에 상기 산유도체를 사용하는 방법, 축합제를 사용하는 방법 등을 들 수 있다.
여기서 사용할 수 있는 아실화(카르바모일화) 시약으로서는 산클로라이드, 산무수물, 산에스테르, 또는 이들과 동 등한 유도체를 들 수 있다.
기(A1-)를 도입하는 구체적인 방법으로서는 예를 들면, 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐화하는 경우는 THF 등의 용매를 사용하고, 적당한 염기(예를 들면, n-부틸리튬)의 존재하 4-디메틸아미노피페리디노카르보닐클로라이드로 처리하는 방법을 들 수 있다.
이어서, 13위치의 히드록시기를 옥사졸리딘산 에스테르화하고, 화합물(v)라고 한다. 옥사졸리딘산 에스테르화는 예를 들면, DCC 등의 축합제 존재하, 옥사졸리딘카르복실산의 유도체, 예를 들면, N-벤질옥시카르보닐(Cbz)-2,2-디메틸-4-A2-옥사졸리딘카르복실산, N-아릴옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-A2-옥사졸리딘카르복실산, N-알콕시카르보닐-2-알콕시페닐)-4-A2-옥사졸리딘카르복실산 등을 반응시켜 행한다.
얻어진 화합물(v)를 에틸알코올 등의 용매중, 산으로 처리하고 탈보호하여(탈TES)하고, 이어서, 팔라듐/탄소의 존재하, 접촉환원을 행하는 것으로 옥사졸리딘환의 개환을 행할 수가 있고, 화합물(1')을 얻을 수 있다. 또한, 옥사졸리딘환의 개환반응은 테트라(트리페닐포스핀)파라듐을 이용하여 행할 수 있고, 이 때 탈보호는 개환반응 후에 행해도 좋다. 또한, 옥사졸린산 에스테르화 반응에 N-알콕시카르보닐-2-알콕시페닐)-4-Ar-옥사졸리딘카르복실산을 이용한 경우에는 형성된 옥사졸리단환의 개환반응은 파라톨루엔술폰산과 같은 산 처리에 의해 행할 수 있다. 이 때에는 X1이 알콕시카르보닐기인 화합물(l')을 얻을 수 있다.
화합물(1')에서, X1이 수소원자인 경우에는, 그 아미노기를 알콕시카르보닐화, 알카노일화, 알케노일화, 티에닐카르보닐화 또는 벤조일화함으로서, 본 발명 화합물(l)로 할 수 있다. 여기에서 알콕시카르보닐로서는 C1-6알콕시카르보닐, 특히 t-부톡시카르보닐이 바람직하다. t-부톡시카르보닐화는 예를 들면, t-부톡시카르보닐-4,6-디메틸-2-메르캅토피리미딘 및 트리에틸아민 등으로 처리함으로서 행할 수 있다. 알카노일화, 알케노일화, 티에닐카르보닐화 또는 벤조일화는 산무수물, 산할라이드 등을 반응시킴으로서 행할 수 있다.
본 발명 화합물(l)의 제조공정으로 이용되는 다음 일반식(2)
[식중, A1, Y, Ac 및 Bz는 상기와 동일한 것을 나타내고, Z는 수소원자 또는 기
(여기서, A2, R2, R4및 R5는 상기와 동일한 것을 나타낸다)를 나타낸다]
로 표시되는 화합물은 신규화합물이며, 화합물(1)의 합성중간체로서 유용하다.
여기서 R4및 R5로 표시되는 알킬기로서는 탄소수 1∼10, 특히 탄소수 1∼6의 알킬기, 또한, 메틸기가 바람직하다. 알콕시페닐기로서는 4-C1-6알콕시페닐기가 바람직하고, 특히 4-메톡시페닐기가 바람직하다.
본 발명 택산 유도체(1)은 KB세포에 대한 증식저해효과를 지표로 한 시험에서 우수한 항종양활성을 가지고 있다는 사실이 확인되었다(시험예2).
또한, 본 발명 택산 유도체 및 그의 염은 물에 대한 용해성이 매우 높기 때문에(택솔의 1000배 이상), 특수한 용제를 사용하지 않고 주사제 등의 의약제제(의약 조성물)로 할 수가 있다. 의약제제로서는 정맥주사, 근육주사 등의 주사제가 바람직하지만, 주사제 이외에도 흡입제, 시럽제 혹은 유제 등의 액제, 또한, 정제, 캡슐제, 입제 등의 고형제, 또는 연고, 좌약 등의 외용제 등으로 조제할 수 있다.
또한, 이들 제제로는 필요에 따라 조제, 안정제, 습윤제, 유화제, 흡수촉진제, 계면활성제 등 약학적으로 허용되는 담체가 포함되어 있어도 좋다. 다른 담체로서는 주사용 증류수, 링겔액, 글루코오즈, 자당시럽, 젤라틴, 식용유, 카카오지방, 스테아린산마그네슘, 타르크 등을 들 수 있다.
상기의 각 의약 제제 중에 배합하는 택산 유도체(1)의 양은 이를 적용하는 환자의 증상에 따라 또는 그 제형 등에 따라 일정하지 않고, 일반적으로 투여단위형태당 주사제로는 약0.5∼l00㎎, 경구제로는 약5∼1000㎎, 좌제로는 약5∼1000㎎로 투여하는 것이 바람직하다. 또한, 상기의 투여형태를 가지는 약제의 l일 투여량은 환자의 증상, 체중, 연령, 성별 등에 따라 다르며, 일률적으로 결정할 수는 없지만, 통상 성인의 경우 1일당 약 0.1∼50㎎/㎏, 바람직하게는 약 1∼20㎎/㎏으로 투여하면 좋고, 이를 1일 1회 또는 2∼4회 정도로 나누어 투여하는 것이 바람직하다.
[실시예]
이하, 실시예를 들어 본 발명을 더욱 상세하게 설명하지만 본 발명은 이들 실시예에 한정되는 것은 아니다.
실시예 1
10-0-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-푸릴)-2-(4-메톡시페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III (화합물2-1)
10-0-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 III (100㎎, 0.117mmol)과 3-(tert-부톡시카르보닐)-4-(3-푸릴)-2-(4-메톡시페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(228㎎, 0.59mmol)을 톨루엔(20㎖)에 용해하고, DCC(133㎎, 0.54mmol)과 디메틸아미노피리딘(10㎎)을 가하여 아르곤 분위기하 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물 중의 침전물을 여과하고, 여과액에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법[클로로포름메탄올 혼액(98:2)]으로 정제하고, 용출한 TLC 단일스폿 획분을 합하여 감압하 농축 건고하여 표기 화합물(l20㎎, 90%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0. 58-0.65(6H, m, Si-CH2X 3),
0.93(9H, t, J=7Hz, -Me x 3), 1.23(6H, s, C16-Me and C17-Me),
1.32(9H, s, t-Bu), 1.41-1.74(8H, m), 1.69(3H, s, C19-Me),
1.80-1.95(lH, m), 1.89(lH, m, C6-H), 2.11(3H, s, C18-Me),
2.17(3H, s, C4-OAc), 2.27(2H, m, C14-H), 2.49-3.05(8H, m),
2.53(1H, m, C6-H), 3.83(3H, s, OMe), 3.86(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.10-4.53(2H,m), 4.15(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.28(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.49(lH, dd, J=6Hz, 10Hz, C7-H),
4.84(lH, s), 4.92(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.36(lH, s),
5.66(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.32(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.40(3H, m, C10-H, furyl-H, oxazolidine-H),
6.88-6.91(2H, m, ArH), 7.32-7.64(5H, m, ArH), 8.06-8.08(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 1224(M+H)+
실시예 2
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-푸릴)-2-히드록시프로피오닐-l0-0-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-1)
실시예 1의 화합물(2-1)(60㎎, 0.049mmol)을 메탄올(9㎖)에 용해하고, p-톨루엔술폰산(25㎎, 0.146mmol)을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨용액을 가해 클로로포름으로 추출하고, 이 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법(클로로포름-메탄올=95:5)으로 정제하고, 역상의 고속 액체 크로마토그래피법[용출액: 10mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴(1:l)]로 정제하여 무색 고체의 표기 화합물(22㎎, 46%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.14(3H, s, C17or C16-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.34(9H, s, t-Bu), 1.48-1.96(9H, m),
1.67(3H, s, C19-Me), 1.89(3H, s), 2.35(3H, s, C4-OAc),
2.35(lH, m, C14-H), 2.50-2.58(1H, m, C6-H), 2.52-3.47(8H,m),
3.81(lH, d, J=6Hz, C3-H), 4.17-4.32(2H, m)
4.18(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.31(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.44(lH, m, C7-H), 4.54(lH, s, C2-H), 4.97(1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.10-5.12(lH,m), 5.20(1H, d, J=l0Hz, C3'-H),
5.67(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.25(lH, t, J=8Hz, Cl3-H),
6.26(1H, s, C10-H), 6.45(lH, s, furyl H),
7.42-7.65(5H, m, ArH), 8.10-8.14(2H, m, ArH).
SIMS m/z : 992(M+H)+
실시예 3
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(3-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-2)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.127mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(3-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(200㎎, 0,57mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(60㎎, 43%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.19(3H, s, C16-Me or C17-Me),
1.20(3H, s, C16-Me or Cl7-Me),
1.66-1.72(9H, m, C19-Me and oxazolidine Me x 2),
1.80-1.94(lH, m), 2.13(6H, m, C18-Me and C4-OAc),
2.22(2H, m, C14-H), 2.32(3H, s, N-Me),
2.39-2.55(5H, m), 3.38-3.90(4H, m),
3.84(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.14(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.29(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.47(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.60(lH, s), 4.93(1H, d, J=8.lHz, C5-H),
5.38(1H, s), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.22(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.39(3H, m, C10-H, and furyl-H), 7.27-7.64(10H, m, ArH),
8.05-8.08(2H, m, ArH).
실시예 4
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(3-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-2)
실시예 3의 화합물(2-2)(50㎎, 0.045mmol)을 에탄올(16㎖)에 용해하고, 0.1N-염산(4.5㎖)을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하고, 잔류물에 메탄올(5㎖) 물(0.5㎖) 및 l0% 팔라듐/활성탄(20㎎)을 가하여, 수소 분위기하, 상온 상압에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축 건고후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하여 잔류물(28㎎)을 얻었다. 또한, 이를 테트라히드로푸란(8㎖)에 용해하고, 탄산수소나트륨(20㎎) 및 이탄산 디-tert-부틸(9㎎ 0.04mmol)을 가하여, 실온에서 20시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨용액을 가하고, 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법[클로로포름-메탄올(95:5))로 정제하고, 또한 역상의 고속액체 크로마토그래피법[용출액:10mM 인산2수소칼륨-아세토니트릴(3:2)]로 정제하여 무색 고체의 표기 화합물(10㎎, 23%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.15(3H, s, C17or Cl6-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.34(9H, s, t-Bu), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.89(1H, m), 1.90(3H, s, Cl8-Me), 2.35(6H, s, C4-OAc and N-Me),
2.35(2H, m, C14-H), 2.42-2.58(5H, m), 3.40-3.75(4H, m)
3.81(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.54(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.97(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.11(lH, d, J=10Hz), 5.20(lH, d, J=10Hz), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.24(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.28(lH, s, C10-H),
6.45(lH, s, furyl H), 7.43-7.44(lH, m, ArH), 7.48-7.52(3H, m, ArH),
7.58-7.62(1H, m, ArH), 8.10-8.14(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 924(M+H)+
실시예 5
l3-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-3)
10-0-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.127mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(183㎎, 0.52mmol)을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(130㎎, 93%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.55-0.63(6H, m, Si-CH2x 3),
0.86(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 0.87(6H, m),
1.19(3H, s, C16-Me or C17-Me), 1.21(3H, s, C16-Me or C17-Me),
1.30-1.80(8H, m), 1.67(3H, s, C19-Me),
1.70-1.80(6H, m, oxazolidine Me x 2), 1.80-1.94(1H, m),
2.13(3H, s, C18-Me or C4-OAc), 2.17(3H, s, C18-Me or C4-OAc),
2.22(2H, m, C14-H), 2.35-3.02(7H, m), 2.50(lH, m, C6-H),
3.85(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.06-4.51(2H, m), 4.13(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.29(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.47(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.78(lH, s),
4.92(lH, d, 7= 8Hz, C5-H), 4.93-5.20(2H, m), 5.43(lH, s),
5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.20(lH, m, C13-H),
6.30-6.42(2H, m, C10-H, and furyl-H), 7.10-7.50(8H, m, ArH),
7.59-7.63(1H, m, ArH), 8.05-8.08(2H, m, ArH).
실시예 6
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-디프로필아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 II (화합물1-3)
실시예 5의 화합물(2-3)(140㎎, 0.118mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하고, 또한 역상의 고속 액체 크로마토그래피법[용출액:10mM 인산2수소칼륨아세토니트릴(3;2)]로 정제하여 무색 결정의 표기 화합물(34㎎, 30%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.84-0.94(6H, m), 1.15(3H, s, C17or C16-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-me), 1.34-1.99(7H, m), 1.35(9H, s, t-Bu),
1.68(3H, s, C19-Me), 1.89(lH, m), 1.91(3H, s, C18-Me), 2.25-3.10(7H, m),
2.35(2H, m, C14-H), 2.40(3H, s, C4-OAc), 2.55(1H, m),
3.82(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.10-4.32(2H, m), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(lH, m, C7-H), 4.72(1H, s, C2'-H),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.22(1H, d, J=10Hz), 5.35(1H, d, J=10Hz),
5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.25(1H, br-t, C13-H), 6.27(lH, s, C10-H),
6.31-6.33(lH, m, furyl H), 6.37-6.38(lH, m, furyl H),
7.41-7.42(lH, m, ArH), 7.48-7.52(3H, m, ArH), 7.58-7.62(lH, m, ArH),
8.11-8.14(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 1008(M+H)+
실시예 7
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-4)
10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.125mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(195㎎, 0.56mmol)을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.55-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.92(9H, t, J=8Hz,-Me x 3), 1.11(3H, t, J=7Hz,-Et),
1.19(3H, s, C16-Me or C17-me), 1.20(3H, s, C16-Me or C17-Me),
1.30-1.40(lH, m), 1.67(3H, s, C19-Me), 1.73(6H, m, oxazolidine Me x 2),
1.82-1.97(2H, m), 2.13(3H, s, C18-Me or C4-OAc),
2.17(3H, s, C18-Me or C4-OAc), 2.22(2H, m), 2.40-2.56(4H, m),
2.45(2H, q, J=7Hz,-Et), 3.33-3.92(4H, m),
3.85(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.13(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.28(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.47(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.63(lH, s), 4.92(1H, d, J=8Hz, C5-H), 4.93-5.20(2H,m),
5.43(lH, s), 5.67(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.34(2H, br-s, furyl-H), 6.39(lH, s, C10-H), 7.10-7.42(6H, m, ArH),
7.45-7.49(2H, m, ArH), 7.59-7.63(lH, m, ArH), 8.05-8.08(2H, m, ArH) .
실시예 8
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-4)
실시예 7의 화합물(2-4)(140㎎, 0.124mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하고, 역상의 고속액체 크로마토그래피법[용출액:1mM 인산2수소칼륨아세토니트릴(3:2)]에 의해 정제하여 무색 결정의 표기 화합물(60㎎, 53%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.10-1.15(6H, m, C17or C16-Me and N-Et),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.35(9H, s, t-Bu), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.89(lH, m), 1.90(3H, s, C18-Me), 2.35(2H, m, C14-H),
2.38(6H, s, C4-OAc), 2.45-2.62(7H, m), 3.40-3.85(4H, m),
3.82(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.31(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.46(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.72(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.23(1H, d, J=10Hz), 5.35(lH, d ,J=l0Hz), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.25(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.28(1H, s, C10-H),
6.32-6.33(1H, m, furyl H), 6.38-6.39(lH, m, furyl H),
7.41-7.42(lH, m, ArH), 7.48-7.52(2H, m, ArH),
7.59-7.63(lH, m, ArH), 8.11-8.12(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 938(M+H)+
실시예 9
l3-0-[3-아릴옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-5)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (l38㎎, 0.18mmol)을 무수 톨루엔에 녹이고, 3-아릴옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(93㎎, 0.31mmol), DCC(0.18mmol) 및 DMAP(0.01mmol)을 가하여, 실온에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 농축한 후, 잔류물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘으로 건조후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법(클로로포름-메탄올혼액[97:3])으로 정제하고, 용출하는 TLC 단일 스폿획분을 합하고, 감압하 농축 건고하여 표기 화합물(164㎎, 88%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.52-0.62(6H, m), 0.90(9H, t, J=7.93Hz),
1.16(3H, s), 1.17(3H, s), 1.64(3H, s), 1.65(3H, s),
1.72(3H, s), 1.82(3H, s), 1.83(lH, m), 2.14(3H, s),
2.30(3H, s), 2.05-2.56(7H, m), 3.32-3.65(4H, m),
8.04(2H, d, J=8.Hz), 3.81(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.11(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.26(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.38-4.61(3H, m), 4.78(lH, d, J=6Hz), 4.91(lH, d, J=9Hz, C5-H),
5.08-5.25(2H, m), 5.53(lH, d, J=6Hz), 5.64(1H, d, J=7Hz, C2-H),
5.73(lH, m), 6.19(lH, brs, C13-H), 6.36(1H, s, C10-H),
6.34-6.38(2H, m), 7.38(lH, t, J=lHz), 7.54(2H, t, J=8Hz),
7.59(lH, t, J=7Hz).
실시예 10
13-0-[3-벤조일아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-5)
실시예 9의 화합물(2-5)(55㎎, 0.05mmol)을 테트라히드로푸란(2㎖)에 녹이고, Pd(PPh3)4(8㎎, 0.007mmol)과 디메돈을 가하여 실온에서 12시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물을 에탄올에 녹여, 0.1N-염산(2.5㎖)을 가하여 실온에서 36시간 교반하였다. 반응혼합물을 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘으로 건조, 감압하 용매를 증류하고, 잔류물에 메틸렌클로라이드(3㎖), 무수 벤조산(9㎎, 0.04mmol) 및 트리에틸아민(4㎎, 0.04mmol)을 가하고, 빙욕중에서 3시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법[클로로포름-메탄올 혼액(95:5)]으로 정제하고, 또한 역상의 고속액체 크로마토그래피법[용출액: 10mM 인산2수소칼륨아세토니트릴(1:l)]로 정제하여 무색 결정의 표기 화합물(40㎎, 85%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.06(3H, s), 1.17(3H, s), 1.62(3H, s),
1.80(lH, m), 1.83(3H, s), 2.18-2.65(7H, m), 2.33(3H, s),
2.37(3H, s), 2.98(lH, brs), 3.32-3.70(4H, m),
3.75(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.13(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.25(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.38(1H, m, C7-H),
4.76(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.90(lH, d, J=10Hz, C5-H),
5.61(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.83(lH, dd, J=9Hz, 2Hz, C3'-H),
6.20(lH, t, J=9Hz, C13-H), 6.33-6.34(2H, m), 6.21(lH, s, C10-H),
6.80(lH, d, J=9Hz, NH), 7.32-7.39(6H, m), 7.44(2H, t, J=8Hz),
7.54(1H, t, J=7Hz), 7.68(2H, d, J=7Hz), 8.07(2H, d, J=7Hz),
SIMS m/z 928(M+H)+
실시예 11
l3-0-[3-(2-푸릴)-2-히드록시-3-n-펜틸카르보닐아미노프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-6)
실시예 9의 화합물(2-5)(55㎎, 0.05mmol)과 n-펜틸카르보닐클로라이드(5㎎, 0.04mmol)을 이용하고, 실시예 10과 동일하게 반응 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(8㎎, 35%)을 얻었다.
1H-NMP(CDC13) δ: 0.77(3H, t, J=7Hz), 1.07(3H, s), 1.19(3H, s),
1.16-1.22(4H, m), 1.49(2H, m), 1.61(3H, s), 1.79(lH, m),
1.83(3H, s), 2.32(3H, s), 2.35(3H, s), 2.64-2.08(9H, m),
3.00(lH, s), 3.70-3.30(4H, m), 3.73(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.12(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.24(lH, d, J=8Hz, C20-H)
4.38(lH, m, C7-H), 4.66(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.90(lH, d, J=7Hz, C5-H), 5.58-5.63(2H, m),
6.06(lH, d, J=9Hz, NH), 6.16(1H, t, J=9Hz, C13-H),
6.21(lH, s, C10-H), 6.26(lH, d, J=3Hz),
6.32(1H, dd, J=3Hz, 2Hz), 7.36(lH, d, J=lHz),
7.44(2H, t, J=8Hz), 7.54(lH, t, J=7Hz), 8.05(2H, d, J=7Hz).
MS m/z 922[M+H]+
실시예 12
13-0-[3-(2-푸릴)-2-히드록시-3-(2-테노일아미노)프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-7)
실시예 9의 화합물(2-5)(55㎎, 0.05mmol)과 2-테노일클로라이드(6㎎, 0.04mmol)를 이용하여 실시예 10과 동일하게 반응후 처리하여 무색 결정의 표기 화합물(3㎎, l2%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.05(3H, s), 1.19(3H, s), 1.62(3H, s),
1.83(3H, s), 1.85(m, lH), 2.33(3H, s), 2.35(3H, s), 2.21-2.97(7H, m),
3.59(lH, s), 3.37-3.98(4H, m), 3.74(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.13(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.24(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.38(lH, m, C7-H),
4.76(1H, d, J=2Hz, C2'-H), 4.89(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.60(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.79(lH, dd, J=9Hz, 2Hz, C3"-H),
6.19(lH, t, J=9Hz, C13-H), 6.21(lH, s, C10-H), 6.32-6.35(2H, m),
6.68(lH, d, J=9Hz, NH), 7.00(1H, dd, J=5Hz, 4Hz),
7.38-7.48(5H, m), 7.56(lH, t, J=7Hz), 8.07(2H, d, J=7Hz).
MS m/z 932[M+H]+
실시예 13
13-0-[3-Ⅲ (화합물2-6)
실시예 9와 같은 방법으로 10-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (64㎎, 0.075mmol)과 3-아릴옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(30㎎, 0.1mmol)에서 표기 화합물(85㎎, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.53-0.59(6H, m), 0.90(9H, t, J=8Hz),
1.14(3H, s), 1.17(3H, s), 1.64(3H, s), 1.65(3H, s),
1.72(3H, s), 1.82(3H, s), 1.30-1.93(5H, m), 2.13(3H, s),
2.00-3.09(10H, m), 3.62-3.75(4H, m), 3.80(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.10(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.10-4.60(5H, m),
4.25(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.78(lH, d, J=6Hz),
4.90(lH, d, J=10Hz, C5-H), 5.24-5.06(2H, m),
5.64(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.73(lH, brs), 6.17(lH, brs, C13-H),
6.30-6.37(2H, m), 6.35(lH, s, C10-H), 7.38(lH, d, J=lHz),
7.46(2H, t, J=8Hz), 7.59(lH, t, J=7Hz), 8.04(2H, d, J=8Hz).
실시예 14
13-0-[3-(3,3-디메틸아크릴로일아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-8)
실시예 13의 화합물(2-6)(42㎎, 0.037mmol)과 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(5㎎, 0.04mmol) 을 이용하여 실시예 10과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(9㎎, 25%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.07(3H. s), 1.19(3H. s), 1.32-2.00(5H, m),
1.60(3H. s), l.76(3H. s), 1.83(3H. s), 1.95(3H. s), 2.15-3.10(10H, m),
2.35(3H. s), 3.25-3.95(4H, m), 4.11(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.10-4.27(2H, m), 4.24(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.38(1H, m, C7-H),
4.86(lH, brs, C2'-H), 4.90(1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.52(lH, s),
5.62(1H, brs, C3'-H), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.16(lH, brs, C13-H),
6.20(lH, s, C10-H), 6.26(lH, d, J=3Hz), 6.31(lH, dd, J=3Hz, 2Hz),
7.36(lH, d, J=2Hz), 7.43(2H, t, J=7Hz), 7.54(lH, t, J=7Hz),
8.05(2H, d, J=7Hz).
MS m/z 976[M+H]+
실시예 15
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-7)
l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (l00㎎, 0.128mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(191㎎, 0.512mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(118㎎, 81%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.53-0.63(6H, m), 0.93(9H, t, J=8Hz),
1.17(3H, s), 1.20(3H, s), 1.55-1.61(3H, m), 1.66(3H, s),
1.75(3H, s), 1.80-1.92(2H, m), 1.81(3H, s), 1.96(3H, s),
2.08(3H, s), 2.17(2H, d, J=9Hz), 2.48-2.66(m, 5H), 3.55-3.80(m, 4H),
3.79(1H, d, J=7Hz), 4.10(lH, d, J=9Hz), 4.27(lH, d, J=9Hz),
4.43-4.47(m, 2H), 4.80-5.03(m, 1H), 4.88-4.90(lH, m), 5.21(brs, lH),
5.65(lH, d, J=7Hz),6.23(lH, t, J=10Hz), 6.39(lH, s), 6.83(lH, brs),
7.00-7.29(m, 9H), 7.49(2H, t, J=8Hz), 7.63(lH, t, J=7Hz),
8.04(2H, d, J=7Hz) .
SI-MS m/z : 1140[M+H]+
실시예 16
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-9)
실시예 15의 화합물(2-7)(110㎎, 0.097mmol)을 에탄올(30㎖)에 용해하고, 빙냉교반하 0.1N 염산(9.7㎖, 0.97mmol)을 가하고, 실온에서 3일간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨수용액을 가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고 무수 황산나트륨으로 건조후 용매를 감압 증류하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피법[클로로포름-메탄올 혼액(30:1)]으로 정제하였다. 이어서, 이 잔류물에 메탄올(l0㎖), 물(1㎖) 및 l0% 팔라듐/탄소(3l㎎, 0.029mmol)을 가하여 수소분위기하, 상온 상압에서 3시간 격하게 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축 건고 후, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨용액을 가하여 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조후 용매를 감압하 농축 건고하여 무색 유상물(80㎎, 88%)을 얻었다. 또한, 이를 테트라히드로푸란(20㎖)에 용해하고, 탄산수소나트륨(74㎎, 0.88mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(23㎎, 0.106mmol)을 가하고, 실온에서 19시간 교반하였다. 반응혼합물에 포화 탄산수소나트륨 용액을 가하여 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 칼럼크로마토그래피법[클로로포름-메탄올 혼액(50:1)]로 정제하고, 역상의 고속액체 크로마토그래피법[용출액:10mM 인산 2수소칼륨아세토니트릴(55:45)]로 정제하여 무색 고체의 표기 화합물(15㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.14(3H, s), 1.26(3H, s), 1.33(9H, s), 1.68(3H, s),
1.85-1.92(m, 5H), 2.25(3H, m), 2.37(3H, s), 2.44(3H ,s),
2.50-2.63(4H, m), 3.45-3.80(m, 4H), 3.80(lH, d, J=7Hz),
4.18(lH, d, J=8Hz), 4.31(lH, d, J=8Hz), 4.44(1H, dd, J=7,11Hz),
4.60(lH, s), 4.94-4.97(1H, m), 5.24-5.26(lH, m), 5.38-5.40(lH, m),
5.66(lH, d, J=7Hz), 6.24-6.28(lH, m), 6.28(1H, s), 7.06-7.11(2H, m),
7.36-7.39(2H, m), 7.50(2H, t, J=8Hz), 7.59-7.63(1H, m),
8.11(2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z : 952 [M+H]
실시예 17
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-메틸피 페라지노카르보)-7-0-트리에티실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-8)
l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.127mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(l90㎎, 0..55mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.19(6H, s, C16-Me and C17-Me),
1.66-1.73(9H, m, C19-Me and oxazolidine Me x 2), 1.82-1.92(1H, m),
2.05(3H, s), 2.13(3H, s), 2.22(2H, m, C14-H),
2.39-2.55(5H, m), 2.41(3H, s), 3.39-3.99(4H, m),
3.84(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.14(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.28(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.47(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.78(1H, s), 4.93(lH, d, J=8Hz, C5-H), 4.95-5.18(2H, m),
5.45(1H, s), 5.66(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.22(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.34(2H, m), 6.39(3H, s, C10-H), 7.10-7.40(6H, m, ArH),
7.45-7.49(2H, m, ArH), 7.59-7.64(1H, m, ArH), 8.05-8.07(2H, m, ArH).
실시예 18
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피 페라지노카르보닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-10)
실시예 17의 화합물(2-8)(130㎎, 0.117mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(22㎎, 21%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.14(3H, s, C17or C16-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.35(9H, s, t-Bu), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.89(lH, m), 1.92(3H, s, C18-Me), 2.35(2H, m, C14-H), 2.39(3H, s),
2.40(3H, s), 2.50-2.60(6H, m), 3.15(lH, s), 3.40-3.85(4H, m),
3.82(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.46(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.72(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.97(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.27(lH, d, J=10Hz), 5.35(lH, d, J=10Hz), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.25(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.28(lH, s, C10-H),
6.32-6.33(lH, m, furyl H), 6.37-6.38(lH, m, furyl H),
7.43-7.44(lH, m, ArH), 7.48-7.53(2H, m, ArH),
7.59-7.64(lH, m, ArH), 8.11-8.13(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 924(M+H)+
실시예 19
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-9)
10-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.117mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2.2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(174㎎, 0.50mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(130㎎, 94%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.18(6H, s, C16-Me and C17-Me),
1.59-1.73(9H, m, C19-Me and oxazolidine Me x 2),
1.82-1.92(lH, m), 2.11(3H, s), 2.17(3H, s), 2.22(2H, m, C14-H),
2.48-2.55(1H, m), 2.49-3.10(6H, m), 3.70-4.00(4H, m),
3.84(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.13(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.28(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.47(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.78(lH, m), 4.93(lH, d, J=8Hz, C5-H), 4.95-5.20(2H, m),
5.43(1H, m), 5.67(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.34(2H, m), 6.39(3H, s, C10-H), 7.10-7.40(6H, m, ArH),
7.45-7.49(2H, m, ArH), 7.59-7.63(lH, m, ArH), 8.05-8.07(2H, m, ArH).
실시예 20
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]10-0-(4-몰포리노피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-11)
실시예 19의 화합물(2-9)(130㎎, 0.11mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(23㎎, 21%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.14(3H, s, C17or C16-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.35(9H, s, t-Bu), 1.40-2.00(6H, m),
1.67(3H, s, C19-Me), 1.91(3H, s , C18-Me), 2.32-2.45(2H, m, C14-H),
2.40(3H, s), 2.50-2.72(5H, m), 2.75-3.20(2H, m), 3.13(lH, s),
3.70-3.95(5H, m), 4.19-4.32(2H, m), 4.19(1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.72(1H, d, 7=2Hz, C2'-H), 4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.25(lH, d, J=10Hz), 5.36(lH, d, J=10Hz), 5.66(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.25(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.27(lH, s, C10-H),
6.31-6.33(lH, m, furyl H), 6.37-6.39(1H, m, furyl H),
7.41-7.42(1H, m, ArH), 7.50-7.53(2H, m, ArH), 7.59-7.64(1H, m, ArH),
8.11-8.12(2H, m, ArH).
SIMS m/z : 994[M+H]+
실시예 21
10-0-(4-디에틸아미노피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물 2-10)
7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.15mmol)을 테트라히드로푸란(5㎖)에 용해하고, 아르곤분위기하 -40℃에서 1.6M n-부틸리튬헥산용액(0.13㎖, 0.206mmol)을 가해 l시간 교반하였다. 또한, 4-디에틸아미노피페라지노카르보닐클로라이드(37.l㎎, 0.17mmol)를 테트라히드로푸란(1㎖)에 용해한 용액을 가하여, -20℃에서 교반하고 서서히 승온시켜, 실온에서 하룻밤 교반하였다. 이어서, 반응혼합물에 염화암모늄 수용액(50㎖)을 가하여, 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법[클로로포름-메탄올(95:5)]으로 정제하고, 용출하는 TLC 단일 스폿획분을 혼합하여 감압하 농축 건고하여 표기 화합물(67㎎, 54%)을 얻었다.
lH-NMR(CDC13) δ: 0.55-0.65(6H, m, Si-CH2x 3),
0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.00-1.20(6H, m),
1.04(3H, s, C17or C16-Me), 1.18(3H, s, C17or C16-Me), 1.40-1.50(lH, m),
1.64(1H, s), 1.68(3H, s, C19-Me), 1.80-1.92(2H, m),
2.17-2.32(3H, m), 2.25(3H, s), 2.28(3H, s), 2.49-2.58(lH, m),
2.60-3.00(7H, m), 3.90(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.15(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.20-4.50(2H, m),
4.30(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.48(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.81(1H, m), 4.96(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.64(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.39(3H, s, C10-H), 7.46-7.50(2H, m, ArH), 7.58-7.61(lH, m, ArH),
8.10-8.12(2H, m, ArH).
실시예 22
l3-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-디에틸 아미노피페리디노카르보닐]-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-11)
실시예 21의 화합물(2-10)(67㎎, 0.079mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(138㎎, 0.39mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(93㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.92(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.17-1.23(12H, m), 1.40-2.00(5H, m),
1.67(3H, s, C19-Me), 1.67-1.80(6H, m, oxazolidine Me x 2),
1.81-1.91(lH, m), 2.11(3H, s), 2.17(3H, s),
2.22(2H, m, C14-H), 2.48-2.56(lH, m), 2.70-3.15(6H, m),
3.84(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.13(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.20-4.50(2H, m), 4.28(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.47(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.78(lH, m),
4.93(lH, d, J=8Hz, C5-H), 4.95-5.20(2H, m), 5.43(lH, m),
5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.35(2H, m),
6.39(3H, s, C10-H), 7.10-7.43(6H, m, ArH), 7.45-7.49(2H, m, ArH),
7.59-7.63(1H, m, ArH), 8.05-8.07(2H, m, ArH).
실시예 23
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-디에틸아미노피피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-12)
실시예 22의 화합물(2-11)(93㎎, 0.081mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(29㎎, 37%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.10-1.16(9H, m), 1.26(3H, s, C17or Cl6-Me),
1.35(9H, s, t-Bu), 1.50-2.05(5H, m), 1.67(3H, s, Cl9-Me)
1.89(lH, m), 1.91(3H, s, C18-Me), 2.30-2.40(2H, m, C14-H)
2.40(3H, s), 2.55(lH, m), 2.60-3.10(6H, m), 3.17(1H, s),
3.82(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.18-4.34(2H, m), 4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.46(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.72(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.97(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.25(lH, d, J=10Hz),
5.35(lH, d, J=10Hz), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.25(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.27(lH, s, C10-H),
6.32-6.33(lH, m, furyl H), 6.37-6.38(1H, m, furyl H),
7.41-7.42(lH, m, ArH), 7.48-7.53(2H, m, ArH), 7.59-7.64(lH, m, ArH),
8.11-8.12(2H, m, ArH).
SIMS m/z : 980[M+H]+
실시예 24
10-0-(4-디-n-부틸아미노피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-l2)
7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (l00㎎, 0.15mmol)과 4-디-n-부틸아미노피페라지노카르보닐클로라이드(46.5㎎, 0.17mmol)을 이용하여 실시예 21과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(79㎎, 59%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.55-0.65(6H, m, Si-CH2x 3),
0.89-1.00(6H, m), 0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3),
1.05(3H, s, C17or C16-Me), 1.17(3H, s, C17or C16-Me),
1.23-2.18(13H, m), 1.62(lH, s), 1.68(3H, s, C19-Me), 1.80-1.92(1H, m),
2.23-2.30(2H, m), 2.23(3H, s), 2.29(3H, s), 2.40-3.10(6H, m),
2.49-2.58(1H, m), 3.90(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.15(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.20-4.52(2H, m),
4.31(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.48(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.84(1H, m), 4.96(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.64(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.39(3H, s, C10-H), 7.46-7.50(2H, m, ArH), 7.59-7.62(lH, m, ArH),
8.10-8.12(2H, m, ArH).
실시예 25
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-디-n-부틸아미노피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-13)
실시예 24의 화합물(2-l2)(79㎎, 0.088mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(152㎎, 0.44mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(107㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si -CH2x 3), 0.90-0.99(15H, m),
1.19(6H, s, C16-Me and C17-Me), 1.25-1.40(4H, m), 1.50-2.00(9H, m),
1.66(3H, s, C19-Me), 1.66-1.80(6H, m, oxazolidine Me x 2),
1.81-1.91(lH, m), 2.09(3H, s), 2.17(3H, s), 2.18-2.25(2H, m, C14-H),
2.46-2.56(lH, m), 2.500-3.10(6H, m), 3.84(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.13(1H, d, J=8Hz, C20-H), 4.25-4.50(2H, m), 4.28(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.47(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.78(lH, m), 4.93(lH, d, J=8Hz, C5-H),
4.95-5.20(2H, m), 5.43(lH, m), 5.66(1H, d, J=7Hz, C2-H),
6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.34(2H, m), 6.39(3H, s, C10-H),
7.10-7.41(6H, m, ArH), 7.45-7.49(2H, m, ArH), 7.59-7.63(1H, m, ArH),
8.05-8.07(2H, m, ArH).
실시예 26
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-디-n-부틸아미노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-13)
실시예 25의 화합물(2-13)(107㎎, 0.087mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(20㎎, 23%)을 얻었다.
lH-NMR(CDC13) δ: 0.88-0.98(6H, m), 1.15(3H, s, C17or C16-Me),
1.20-2.00(13H, m), 1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.35(9H, s, t-Bu),
1.67(3H, s, C19-Me), 1.89(lH, m), 1.91(3H, s, C18-Me),
2.30-2.40(2H, m, C14-H), 2.40(3H, s), 2.45-3.05(7H, m),
3.20(lH, s), 3.82(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.18-4.32(2H, m), 4.30(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.46(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.72(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.97(1H, d, J=8Hz, C5-H), 5.27(lH, d, J=10Hz),
5.35(lH, d, J=10Hz), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H),
6.25(1H, t, J=8Hz, C13-H), 6.26(lH, s, C10-H),
6.32-6.33(lH, m, furyl H), 6.37-6.38(1H, m, furyl H),
7.43-7.44(lH, m, ArH), 7.48-7.53(2H, m, ArH), 7.59-7.64(lH, m, ArH),
8.11-8.13(2H, m, ArH).
SIMS m/z: 1036[M+Hl+
실시예 27
10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-14)
7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (400㎎, 0.61mmol)과 4-프로필피페라지노카르보닐클로라이드(232㎎, 1.22mmol)을 이용하여 실시예 21과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(344㎎, 79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.56-0.63(6H, m, Si -CH2x 3),
0.89-0.99(3H, m), 0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3),
1.05(3H, s, C17or C16-Me), 1.15(3H, s, C17or C16-Me), 1.65-2.00(2H, m),
1.68(3H, s, C19-Me), 1.84-1.90(lH, m), 2.23-2.80(6H, m),
2.23(3H, s), 2.29(3H, s), 2.49-2.57(lH, m),
3.89(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.15(lH, d, J=8Hz, C20-H),
3.50-4.10(4H, m), 4.31(1H, d, J=8Hz, C20-H),
4.49(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.83-4.87(lH, m),
4.95-4.97(lH, m, C5-H), 5.63(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6.40(3H, s, C10-H),
7.46-7.50(2H, m, ArH), 7.59-7.63(1H, m, ArH), 8.10-8.12(2H, m, ArH) .
실시예 28
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르보닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-15)
실시예 27의 화합물(2-l4)(100㎎, 0.123mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(170㎎, 0.54mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.66(6H, m), 0.92(3H, t, J=7Hz),
0.92(9H, t, J=8Hz), 1.18(3H, s), 1.20(3H, s), 1.51-l.56(2H, m),
1.67(3H, s), 1.74(6H, s), 1.84-1.93(2H, m),
2.13(3H, s), 2.17(s, 3H), 2.20-2.23(lH, m), 2.32-2.36(2H, m),
2.41-2.55(5H, m), 3.39-3.92(4H, m), 3.84(lH, d, J=7Hz),
4.13(lH, d, J=8Hz), 4.28(1H, d, J=8Hz), 4.47(1H, dd, J=7,11Hz),
4.78(lH, brs), 4.91-4.93(lH, m), 5.02-5.20(2H, m),
5.43(1H, brs), 5.67(lH, d, J=7Hz), 6.18-6.22(lH, m),
6.33-6.39(2H, m), 6.39(lH, s), 7.16-7.40(6H, m),
7.47(2H, t, J=8Hz), 7.59-7.63(lH, m), 8.04-8.07(2H, m).
실시예 29
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-l4)
실시예 28의 화합물(2-15)(130㎎, 0.114mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(65㎎, 60%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.95(3H, t, J=7Hz), 1.14(3H, s), 1.26(3H, s),
1.35(9H, s, t-Bu), 1.68(3H, s), 1.82-1.88(3H, m), 1.92(3H, s),
2.32-2.38(2H, m), 2.40(3H, s), 2.29-2.70(6H, m), 3.12(lH, s),
3.32-3.85(4H, m), 3.73-3.76(2H, m), 3.82(1H, d, J=7Hz),
4.18(lH, d, J=8Hz), 4.31(lH, d, J=8Hz), 4.42-4.48(lH, m),
4.72(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.96-4.98(lH, m), 5.23-55(lH, m),
5.33-5.36(lH, m), 5.67(lH, d, J=7Hz), 6.23-6.27(lH, m),
6.28(lH, s), 6.32-6.33(lH, m), 6.38-6.39(lH, m),
7.42-7.43(lH, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.59-7.63(lH, m), 8.11-8.13(2H, m).
SI-MS m/z : 952[M+H]+
실시예 30
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-{2-(5-메틸푸릴)}-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-16)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.127mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-푸릴)-5-옥사졸리딘카르복실산(198㎎, 0.55mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(100㎎, 70%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.56-0.62(6H, m, Si-CH2x 3),
0.93(9H, t, J=8Hz, -Me x 3), 1.19(6H, s, C16-Me and C17-Me),
1.67(3H, m, C19-Me), 1.67-1.75(6H, m, oxazolidine Me x 2),
1.83-1.92(1H, m), 2.12(3H, s), 2.16(3H, s), 2.22(2H, m, C14-H),
2.27(3H, s), 2.39-2.55(5H, m), 2.39(3H, s), 2.39-2.70(4H, m),
3.40-4.00(4H, m), 3.84(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.14(lH, d, J=8Hz, C20-H), 4.28(lH, d, J=8Hz, C20-H),
4.47(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.78(1H, s),
4.93(1H, d, J=8Hz, C5-H), 4.95-5.20(2H, m), 5.45(lH, s),
5.66(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.88-6.12(2H, m),
6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.39(3H, s, C10-H),
7.10-7.40(5H, m, ArH), 7.45-7.49(2H, m, ArH), 7.59-7.64(lH, m, ArH),
8.05-8.07(2H, m, ArH).
실시예 31
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-{2-(5-메틸푸릴)}-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-l0-0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-15)
실시예 30의 화합물(2-16)(100㎎, 0.088mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(20㎎, 25%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 1.15(3H, s, C17or C16-Me),
1.26(3H, s, C17or C16-Me), 1.35(9H, s, t-Bu), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.89(lH, m), 1.92(3H, s, C18-Me), 2.29(3H, s), 2.32-2.40(2H, m, C14-H),
2.36(3H, s), 2.42(3H, s), 2.46-2.59(5H, m), 3.17(lH, s),
3.40-3.78(4H, m), 3.82(1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.31(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.46(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.69(1H, d, J=2Hz, C2'-H),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.22(lH, d, J=10Hz),
5.30(lH, d, J=10Hz), 5.67(1H, d, J=7Hz, C2-H),
5.94-5.95(lH, m, furyl H), 6.17-6.18(1H, m, furyl H),
6.23(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.28(1H, s, C10-H),
7.48-7.53(2H, m, ArH), 7.59-7.64(lH, m, ArH), 8.11-8.12(2H, m, ArH).
SIMS m/z : 938[M+H]+
실시예 32
l3-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-17)
l0-0-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라지노카르보닐]-7-0-트리에틸실릴-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.115mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(172㎎, 0.460mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.53-0.63(6H, m), 0.92(9H, t, J=8Hz),
1.18(6H, s), 1.19(6H, d, J=7Hz), 1.66(3H, s), 1.75(3H, s),
1.80-1.92(lH, m), 1.81(3H, s), 1.96(3H, s), 2.09(3H, s),
2.17(2H, d, J=8Hz), 2.46-2.54(lH, m), 2.40-3.10(4H, m),
3.47-4.15(5H, m), 3.79(lH, d, J=7Hz), 4.10(lH, d, J=8Hz),
4.26(lH, d, J=8Hz), 4.43-4.48(2H, m), 4.80-5.03(2H, m),
4.88-4.90(lH, m), 5.20(brs, lH), 5.65(lH, d, J=7Hz),
6.21-6.25(lH, m), 6.38(lH, s), 6.85-7.36(m, 9H), 7.47-7.52(2H, m),
7.60-7.64(lH, m), 8.02-8.05(2H, m).
실시예 33
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-0-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-[4-(이소프로필아미노카르보닐메틸)피페라디노카르보닐]-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-16)
실시예 32의 화합물(2-17)(140㎎, 0.114mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(27㎎, 23%)을 얻었다.
lH-NMR(CDC13) δ: 1.10(3H, s), 1.19(6H, d, J=7Hz), 1.26(3H, s),
1.33(9H, s), 1.67(3H,s), 1.88(3H,s), 1.85-1.91(lH,m),
2.29-2.32(2H,m), 2.37(3H,s), 2.50-2.73(5H,m),
3.08(3H,brs), 3.55-3.75(m,4H), 3.79(lH,d,J=7Hz), 4.06-
4.15(lH,m), 4.17(lH,d,J=9Hz), 4.30(lH,d,J=9Hz), 4.41-
4.46(lH,m), 4.60-4.61(lH,m), 4.95-4.97(1H,m), 5.24-
5.27(1H,m), 5.46-5.48(lH,m), 5.66(lH,d,J=7Hz), 6.24-
6.28(lH,m), 6.28(lH,s), 7.06-7.11(2H,m), 7.36-7.39(2H,m),
7.50(2H,t,J=8Hz), 7.59-7.63(lH,m), 8.10(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z : 1037[M+H]+
실시예 34
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-피페라지노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-18)
l0-0-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.117㎎)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(175㎎, 0.469mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
lH-NMR(CDC13) δ: 0.55-0.62(6H,m), 0. 92(9H, t, J=8Hz),
1.19(6H,s), 1.55-1.61(10H,m), 1.65(3H,s), 1.75(3H,s), 1.88-
1.91(lH,m), 1.81(3H,s), 1.95(3H,s), 2.08(3H,s),
2.17(2H,d,J=10Hz), 2.46-2.54(lH,m), 2.60-3.00(7H,m),
3.79(lH,d,J=7Hz), 4.10(lH,d,J=9Hz), 4.20-4.46(4H,m),
4.27(lH,d,J=9Hz), 4.80-5.10(2H,m), 4.88-4.90(lH,m),
5.20(1H,brs), 5.66(lH,d,J=7Hz), 6.21-6.25(lH,m),
6.38(lH,s), 6.83(1H,brs), 7.00-7.37(9H,m), 7.47-7.51(2H,m),
7.61-7.65(1H,m), 8.03-8.05(2H,m).
SI-MS m/z : 1208[M+H]+
실시예 35
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-피페리디노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-l7)
실시예 34의 화합물(2-l8)(140㎎, 0.116mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(43㎎, 26%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.15(3H, s), 1.26(3H, s), 1.33(9H, s), 1.48-
1.94(11H,m), 1.67(3H,s), 1.86(3H,s), 2.30-2.32(2H,m),
2.37(3H,s), 2.52-3.10(8H,m), 3.80(lH,d,J=7Hz),
4.16(lH,d,J=8Hz), 4.20-4.30(2H,m), 4.31(lH,d,J=8Hz),
4.41-4.47(lH,m), 4.60(lH,s), 4.95-4.97(lH,m), 5.21-
5.26(2H,m), 5.66(lH,d,J=7Hz), 6.26-6.31(lH,m),
6.25(lH,s), 7.06-7.11(2H,m), 7.36-7.39(2H,m),
7.50(2H,t,J=7Hz), 7.59-7.63(lH,m), 8.11(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z : 1020[M+H]+
실시예 36
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-19)
l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.128㎎)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(191㎎, 0.512mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(127㎎, 87%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ :0.51-0.65(6H,m), 0.92(9H,t,J=8Hz),
1.19(3H,s), 1.20(3H,s), 1.66(3H,s), 1.75(3H,s), 1.80-
1.89(lH,m), 1.81(3H,s), 1.96(3H,s), 2.10(3H,s),
2.17(2H,d,J=9Hz), 2.45(3H,s), 2.48-2.80(5H,m), 3.50-
3.97(4H,m), 3.80(lH,d,J=7Hz), 4.11(lH,d,J=8Hz),
4.27(lH,d,J=8Hz), 4.43-4.48(m,2H), 4.80-5.15(3H,m),
5.21(brs,1H), 5.65(lH,d,J=7Hz), 6.21-6.25(1H,m),
6.38(lH,s), 6.84(lH,brs), 7.00-7.38(m,9H), 7.47-
7.51(2H,m), 7.61-7.64(lH,m), 8.03-8.05(2H,m).
SI-MS m/z : 1l40[M+H]+
실시예 37
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-18)
실시예 36의 화합물(2-19)(l20㎎, 0.105mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(l7㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ :1.14(3H,s), 1.26(3H,s), 1.33(9H,s),
1.67(3H,s), 1.84-1.94(m,4H), 2.22-2.33(2H,m), 2.36(3H,s),
2.41(3H,s), 2.47-2.63(5H,m), 3.40-3.80(4H,m),
3.80(lH,d,J=7Hz), 4.18(lH,d,J=8Hz), 4.30(lH,d,J=8Hz),
4.44(1H,dd,J=7,11Hz), 4.60-4.61(lH,m), 4.95-4.97(1H,m),
5.24-5.26(lH,m), 5.39-5.41(lH,m), 5.66(lH,d,J=7Hz), 6.24-
6.27(lH,m), 6.27(lH,s), 7.06-7.11(2H,m), 7.36-7.39(2H,m),
7.50(2H,t,J=8Hz), 7.59-7.63(lH,m), 8.10(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z : 952[M+H]+
실시예 38
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-20)
10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.125mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(187㎎, 0.500mmol)을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(143㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.53-0.63(6H,m), 0.92(9H,t,J=8Hz), 1.14-
1.18(3H,m), 1.20(6H,s), 1.58-1.63(1H,m), 1.66(3H,s),
1.95(3H, s), 2.11(s,3H), 2.18(lH,d,J=9Hz), 2.35-
2.65(7H,m), 3.50-4.07(4H,m), 3.81(lH,d,J=7Hz),
4.12(lH,d,J=8Hz), 4.25(lH,d,J=8Hz), 4.45(lH,dd,J=7,11Hz),
4.55(lH,d,J=5Hz), 4.88-5.08(3H,m), 5.58(lH,d,J=6Hz),
5.65(1H,d,J=7Hz), 6.20-6.25(lH,m), 6.39(lH,s),
6.85(1H,brs), 7.00-7.40(9H,m), 7.49(2H,t,J=8Hz),
7.63(lH,t,J=7Hz), 8.04-8.06(2H,m).
SI-MS m/z : 1154[M+H]+
실시예 39
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-에틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-19)
실시예 38의 화합물(2-20)(143㎎, 0.124mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(32㎎, 27%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1. 13,(3H, t, J=7Hz), 1. 14(3H, s), 1. 28(3H, s),
1.30(9H,s), 1.67(3H,s), 1.84-1.94(m,4H), 2.20-2.31(2H,m),
2.43(3H,s), 2.50(2H,q,J=7Hz), 2.51-2.56(5H,m), 3.40-3.80(m,4H),
3.80(1H,d,J=7Hz), 4.18(lH,d,J=8Hz), 4.31(lH,d,J=8Hz), 4.46(lH,dd,J=7,11Hz),
4.60-4.61(1H,m), 4.97-4.99(lH,m), 5.49-5.51(lH,m), 5.56-5.59(lH,m),
5.66(lH,d,J=7Hz), 6.25-6.29(lH,m), 6.27(lH,s), 7.08-7.21(2H,m),
7.29-7.38(2H,m), 7.50(2H,t,J=8Hz), 7.58-7.62(lH,m), 8.12(2H,d,J=7Hz).
SI-MS m/z : 966[M+H]+
실시예 40
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-l0-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-2l)
10-0-(4-몰포리노피페라리지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴IlI(100㎎, 0.117mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(175㎎, 0.468mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.54-0.60(6H,m), 0.91(9H, t, J=8 Hz),
1.19(6H,s), 1.55-1.92(5H,m), 1.66(3H,s), 1.77(3H,s), 1.82(3H,s), 1.94(3H,s),
2.10(3H,s), 2.20(2H,d,J=9Hz), 2.45-2.52(1H,m), 2.53-3.10(4H,m),
3.76-3.81(5H,m), 4.05-4.44(4H,m), 4.12(1H,d,J=8Hz), 4.25(lH,d,J=8Hz),
4.45(lH,dd,J=7,11Hz), 4.55(lH,d,J=6Hz), 4.87-5.08(3H,m),
5.58(lH,d,J=5Hz), 5.66(lH,d,J=7Hz), 6.22(lH,t,J=9Hz), 6.38(lH,s), 6.85(lH,brs),
7.00-7.31(m,9H), 7.49(2H,t,J=8Hz), 7.63(1H,t,J=7Hz), 8.03-8.06(2H,m).
실시예 41
l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(2-플루오로페닐)-3-(2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-몰포리노피페리디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-20)
실시예 40의 화합물(2-21)(140㎎, 0.116mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(29㎎, 25%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.15(3H, s), 1.28(3H, s), 1.33(9H, s),
1.40-1.90(4H,m), 1.67(3H,s), 1.92(3H,s), 2.20-2.38(2H,m), 2.43(3H,s),
2.49-3.12(7H,m), 3.74-3.78(4H,m), 3.80(lH,d,J=7Hz), 4.06-4.24(2H,m),
4.18(1H,d,J=8Hz), 4.31(lH,d,J=8Hz), 4.43-4.48(1H,m), 4.61-4.62(1H,m),
4.96-4.99(1H,m), 5.47(lH,d,J=10Hz), 5.56-5.59(lH,m), 5.66(1H,d,J=7Hz),
6.26-6.30(lH,m), 6.26(lH,s), 7.08-7.21(2H,m), 7.29-7.39(2H,m),
7.50(2H,t,J=8Hz), 7.58-7.62(lH,m), 8.12(2H,d,J=8Hz).
SI-MS m/z : 1022[M+H]+
실시예 42
13-0-[3-(2-푸릴)-3-n-헥사노일아미노-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-21)
실시예 28의 화합물(2-l5)(215㎎, 0.188mmol)을 이용하여 에탄올(33㎖)에 용해하고, 0.1N-염산(19㎖)을 가하여, 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 감압하 증류하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하여, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조 후, 감압하 농축 건고하고, 잔류물에 메탄올(25㎖), 물(2.5㎖) 및 10% 팔라듐/활성탄(49㎎)을 가하여, H2분위기하, 상온 상압에서 3시간 교반하였다. 반응혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하 농축 건고하고, 잔류물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 가하고, 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 황산나트륨으로 건조, 감압하 농축 건고하여 무색 결정을 얻었다. 다시, 이것(110㎎, 0.129mmol)를 사용하여 에틸아세테이트(7㎖)에 용해하고, 포화 탄산수소나트륨 수용액(7.1㎖) 및 정제수(7㎖)을 가하고, 교반하면서 n-헥사노일클로라이드(19㎎, 0.14mmol)를 적하하고, 실온에서 15분간 교반하였다. 반응혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기층을 포화 염화나트륨 용액으로 세정하고, 황산나트륨으로 건조하고, 감압하 농축 건고하였다. 잔류물을 실리카겔 크로마토그래피법[CHCℓ3-MeOH(96:4)]로 정제하여 무색 결정의 표기 화합물(100㎎, 55%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.78-0.82(3H, m,), 0.89(3H, t, 7Hz),
1.12(3H, s), 1.18(7H, m), 1.47-1.59(4H, m), 1.65(3H, s, C19-Me),
1.80-1.89(lH, m), 1.86(3H, s, C18-Me), 2.14-2.20(2H, m),
2.25-2.40(5H, m), 2.36(3H, s), 2.40-2.55(4H, m), 3.15(lH, br-s),
3.35-3.73(4H, m), 3.76(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.17(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.26(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.42(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.70(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.94(1H, d, J=8Hz, C5-H),
5.67(2H, d, J=7Hz), 6.15(lH, d, J=9Hz), 6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.24(lH, s, C10-H), 6.27-6.30(lH, m), 6.34-6.37(lH, m), 7.37-7.40(lH),
7.44-7.51(2H, m), 7.55-7.61(lH, m), 8.06-8.11(2H, m).
SIMS m/z: 950[M+H]+
실시예 43
l3-0-[3-(3,3-디메틸아크릴로일아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-22)
실시예 28의 화합물(2-15)(215㎎, 0.188mmol)과 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(l7㎎, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(90㎎, 51%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.92(3H, t, 7 Hz), 1.14(3H, s), 1.24(3H, s),
1.49-1.59(2H, m), 1.67(3H, s, C19-Me), 1.79(3H, s),
1.89(3H, s, C18-Me), 2.02(3H, s), 2.28-2.43(5H, m),
2.41(3H, s), 2.44-2.58(4H, m), 3.17(lH, br-s), 3.37-3.75(4H, m),
3.81(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.30(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4.74(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.58(1H, s),
5.65-5.73(2H, m), 6.05(1H, d, J=9Hz), 6.23(lH, t, J=8Hz, Cl3-H),
6.26(1H, s, C10-H), 6.30-6.34(lH, m), 6.35-6.39(lH, m),
7.40-7.43(lH, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.57-7.63(lH, m), 8.10-8.13(2H, m).
SIMS m/z: 934(M+H)+
실시예 44
13-0-[3-(2-푸릴)-2-히드록시-3-(2-테노일아미노)프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-23)
실시예 28의 화합물(2­15)(215㎎, 0.188mmol)과 2-테노일클로라이드(21㎎, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(80㎎, 44%)를 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.92(3H, t, 7Hz), 1.14(3H, s), 1.24(3H, s),
1.49-1.58(2H, m), 1.69(3H, s, C19-Me), 1.83-1.93(lH, m),
1.89(3H, s, C18-Me), 2.27-2.43(5H, m), 2.41(3H, s), 2.44-2.58(4H, m),
3.15(lH, br-s), 3.37-3.76(4H, m), 3.80(lH, d, J=7Hz, C3-H),
4.21(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.30(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.44(lH, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H), 4.82(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.85(1H, m),
6.26(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.26(lH, s, C10-H), 6.38-6.42(2H, m),
6.71(lH, d, J=9Hz), 7.05-7.08(lH, m), 7.43-7.55(5H, m),
7.61-7.65(lH, m), 8.10-8.15(2H, m).
SIMS m/z: 962(M+H)+
실시예 45
13-0-[3-(2-프로일아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-24)
실시예 28의 화합물(2­15)(215㎎, 0.188mmol)과 2-푸로일클로라이드(18㎎, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(101㎎, 56%)를 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, 7Hz), 1.14(3H, s), 1.24(3H, s),
1.49-1.58(2H, m), 1.68(3H, s, C19-Me), 1.85-1.94(lH, m),
1.89(3H, s, C18-Me), 2.27-2.43(5H, m), 2.42(3H, s), 2.44-2.58(4H, m),
3.15(lH, m), 3.37-3.76(4H, m), 3.81(1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.21(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.30(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, m),
4.82(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H),
5.67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 5.83(lH, m), 6.26(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.26(lH, s, Cl0-H), 6.38-6.42(2H, m), 6.47(1H, m), 7.01-7.09(2H, m),
7.44-7.55(5H, m), 7.60-7.65(1H, m), 8.12-8.l5(2H, m).
SIMS m/z: 946(M+H)+
실시예 46
13-0-[3-(2-푸릴)-2-히드록시-3-이소프로필옥시카르보닐아미노-프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-25)
실시예 28의 화합물(2-15)(215㎎, 0.188mmol)과 이소프로필클로로포름메이트(17㎎, 0.139mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(60㎎, 34%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) 6: 0.92(3H,t,J=7Hz), 1.11(3H,d,J=6Hz),
1.15(3H,s), 1.17(3H,d,J=6Hz), 1.26(3H,s), 1.49-1.58(2H,m), 1.68(3H,s,C19-Me),
1.87-1.96(lH,m), 1.91(3H,s,C18-Me), 2.25-2.43(5H,m), 2.40(3H,s),
2.44-2.58(4H,m), 3.20(lH,br-s), 3.40-3.76(4H,m),
3. 81(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4 .19(lH, d, J=9Hz, C20-H)
4 .29(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4 .44(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7-H),
4 .73(lH, s), 4. 75-4 .83(lH, m), 4. 98(1H, d, J=8Hz, C5-H),
5. 38(2H, s), 5. 67(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6. 27(1H, t, J=8Hz, C13-H),
6. 27(1H, s, C10-H), 6. 30-6. 34(lH,m), 6.37-6. 39(lH,m),
7 .40-7.44(lH,m), 7.49-7.53(2H,m), 7.59-7.65(lH,m), 8.10-8.15(2H,m).
SIMS m/z: 938(M+H)+
실시예 47
13-0-[3-(tert-아미노옥시카르보닐아미노)-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-26)
실시예 28의 화합물(2-15)(215㎎, 0.188mmol)과 디-t-아밀디카르보네이트(35㎎, 0.141mmol)을 이용하여 실시예 4와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(81㎎, 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.80(3H,t,J=7Hz), 0.92(3H,t,J=7Hz),
1.15(3H, s), 1.26(3H, s), 1.31(6H, d, J=4Hz), 1.49-1.58(2H, m),
1. 68(3H, s, C19-Me), 1.85-1.96(1H,m), 1.92(3H, s, C18-Me),
2.28-2.43(5H,m), 2.40(3H,s), 2.45-2.58(4H,m), 3.19(1H,br-s),
3.40-3.76(4H,m), 3.81(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4 .19(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4 .29(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4. 44(1H, m, C7-H), 4 .72(1H, s),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5 . 21-5. 27(1H,m), 5 . 32-5.38(1H,m),
5. 67(1H, d, J=7Hz, C2-H), 6. 25(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6. 27(1H, s, C10-H), 6. 30-6. 34(lH, m), 6. 36-6. 39(lH,m)
7. 40-7.44(lH,m), 7.48-7.53(2H,m), 7.59-7.65(lH,m), 8.10-8.14(2H,m).
SIMS m/z: 966(M+H)+
실시예 48
13-0-[3-시클로헥실카르보닐아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-27)
실시예 28의 화합물(2-l5)(215㎎, 0.188mmol)과 시클로헥실카르보닐클로라이드(21㎎, 0,138mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(102㎎, 56%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.15(3H, s), 1.18-1.42(2H,m),
1.26(3H,s), 1.49-1.58(2H,m), 1.60-1.95(9H,m),1.68(3H, s, C19-Me),
1.85-1.96(1H,m), 1. 89(3H, s, C18-Me), 2.28-2.43(5H,m), 2.39(3H,s),
2.43-2.58(4H,m), 3.15(lH,m), 3.40-3.76(4H, m),
3.81(1H, d, J=7Hz, C3-H),
4.19(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.29(1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.44(1H, m, C7-H), 4.73(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.64-5.71(2H, m), 6.12-6.17(lH, m),
6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.27(1H, s, C10-H), 6.30-6. 33(lH, m),
6.37-6.40(lH,m), 7.40-7.44(lH,m), 7.48-7.53(2H,m), 7.59-7.65(1H,m),
8.10-8.14(2H,m).
SIMS m/z: 962(M+H)+
실시예 49
l3-0-[3-시클로펜틸카르보닐아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-28)
실시예 28의 화합물(2-15)(215㎎, 0.188mmol)과 시클로펜틸카르보닐클로라이드(18㎎, 0.138mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(106㎎, 60%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.15(3H, s), 1.18-1.42(2H,m),
1.26(3H,s), 1.49-1.58(2H,m), 1.60-1.95(9H,m), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.85-1.96(1H,m), 1. 89(3H, s, C18-Me), 2.28-2.43(5H,m), 2.39(3H,s),
2.43-2.58(4H,m), 3.15(lH,m), 3.40-3.76(4H, m),
3.81(1H, d, J=7Hz, C3-H), 4.19(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.29(1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, m, C7-H), 4.73(lH, d, J=2Hz, C2'-H),
4.98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.64-5.71(2H, m), 6.12-6.17(lH, m),
6.20(lH, t, J=8Hz, C13-H), 6.27(1H, s, C10-H), 6.30-6. 33(lH, m),
6.37-6.40(lH,m), 7.40-7.44(lH,m), 7.48-7.53(2H,m), 7.59-7.65(1H,m),
8.10-8.14(2H,m).
SIMS m/z: 962(M+H)+
실시예 50
13-0-[3-시클로헥실옥시카르보닐아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-29)
실시예 28의 화합물(2-15)(215㎎, 0.188mmol)과 시클로헥실클로로포름메이트(23㎎, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(72㎎, 40%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.93(3H,t, J=7Hz), 1.15(3H, s), 1.26(3H, s)
1.49-1.58(2H,m), 1.60-1 .75(11H,m), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.85-1.96(lH,m), 1.91(3H, s, C18-Me), 2.22-2 .45(5H,m),
2.41(3H,s), 2.46-2.59(4H,m), 3.19(1H,m), 3.40-3.76(4H,m),
3.81(lH, d, J=7Hz, C3-H) 4.18(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4. 30(lH, d, J=9Hz, C20-H) 4 .46(lH,m, C7-H),
4 .74(lH, d, J=2Hz, C2'-H) 4 .98(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.32-5.43(2H, m),
5.66(lH, d, J=7Hz, C2-H), 6. 21(lH, t, J=8Hz, C13-H)
6.27(lH, s, C10-H), 6.31-6.35(lH,m), 6. 38-6.41(1H,m),
7.41-7.45(lH,m), 7.47-7.54(2H,m), 7.59-7.65(lH,m), 8.11- 8.17(2H,m).
SIMS m/z: 978(M+H)+
실시예 51
13-0-[3-시클로펜틸옥시카르보닐아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-30)
실시예 28의 화합물(2-15)(2l5㎎, 0.188mmol)과 시클로펜틸클로로포름메이트(21㎎, 0.14mmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(66㎎, 36%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.15(3H, s), 1.27(3H, s),
1.49-1.58(2H, m), 1.60-1.75(9H, m), 1.68(3H, s, C19-Me),
1.85-1.96(lH, m), 1.91(3H, s, C18-Me), 2.25-2.42(5H, m),
2.40(3H, s), 2.44-2.60(4H, m), 3.19(1H, m), 3.40-3.77(4H, m),
3.81(lH, d, J=7Hz, C3-H), 4.19(lH, d, J=9Hz, C20-H),
4.30(lH, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(lH, m, C7-H),
4.73(lH, d, J=2Hz, C2'-H), 4.97(lH, d, J=8Hz, C5-H), 5.30-
5.43(2H, m), 5.67(lH, d, J=2Hz, C2-H), 6.27(lH, t, J=8Hz, C13-H),
6.27(lH, s, C10-H), 6.30-6.34(lH, m), 6.37-6.40(lH, m),
7.40-7.45(lH, m), 7.46-7.55(2H, m), 7.58-7.65(lH, m), 8.10-8.16(2H, m).
SIMS m/z: 964(M+H)+
실시예 52
13-0-[3-시클로프로판카르보닐아미노-3-(2-푸릴)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-31)
실시예 17의 화합물(2-8)(0.12g, 0.11mmol) 및 시클로프로판카르보닐클로라이드(10㎎, 0.lmmol)을 이용하여 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(26㎎, 20%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.65-0.71(m, 2H), 0.75-0.84(m, 2H),
1.08(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.32(m, lH), 1.61(s. 3H),
1.70(s, 1H), 1.80(m, 1H, C6-H), 1.63(s, 3H), 2.17(m, 1H, C14-H),
2.27(m, 1H, C14-H), 2.28(s, 3H), 2.32(s, 3H), 2.35-2.52(m, 5H),
3.07(d, J=4Hz, lH), 3.31-3.68(m, 4H), 3.73(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.11(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.22(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.38(M, 1H, C7-H), 4.66(d, J=3Hz, 1H, C2'-H), 4.89(d, J=7Hz, 1H, C5-H),
5.60(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.62(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3'-H),
6.16(t, J=l0Hz, 1H, C13-H), 6.20(s, 1H, C10-H),
6.23(d, J=9Hz, lH, NH), 6.29(m, 1H), 6.32(m, 1H), 7.36(m, lH),
7.43(t, J=8Hz, 2H), 7.54(t, J=7Hz, 1H), 8.04(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 892 [M+H]+
실시예 53
13-0-[3-(2-푸릴)-2-히드록시-3-트리플루오로아세틸아미노프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-32)
실시예 17의 화합물(2-8)(0.12g, 0.11mmol) 및 무수 트리플루오로아세트산(21㎎, 0.lmmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(5㎎, 5%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.08(s, 3H), 1.19(s, 3H), 1.62(s. 3H),
1.68(s, 1H), 1.78(m, lH, C6-H), 1.81(s, 3H), 2.1-2.28(m, 2H, C14-H x 2),
2.29(s, 3H), 2.30(s, 3H), 2.38-2.50(m, 5H), 3.06(s, lH),
3.37-3.66(m, 4H), 3.73(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.14(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.23(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.36(m, 1H, C7-H),
4.71(d, J=2Hz, 1H, C2'-H), 4.88(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.60(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.61(dd, J=9, 2Hz, 1H, C3'-H),
6.20(s, 1H, C10-H), 6.21(t, J=l0Hz, 1H, C13-H), 6.35-6.36(m, 2H),
7.03(d, J=9Hz, lH, NH), 7.39(m, lH), 7.43(t, J=8Hz, 2H),
7.54(t, J=7Hz, lH), 8.03(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 919[M+H]+
실시예 54
13-0-(3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-에틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-22)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.13mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-에틸-5-옥사졸리딘카르복실산(200㎎, 0.65mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(140㎎, 100%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.56(m, 6H), 0.91(t, J=8Hz, 9H),
0.92(t, J=8Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.54(s, 3H),
1.60(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.70-1.95(m, 3H), 2.06(s, 3H),
2.18-2.90(m, 7H), 2.33(s, 3H), 2.50(s, 3H), 3.20-3.90(m, 4H),
3.82(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.11(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.26-4.33(m, 2H),
4.32(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.46(m, 1H, C7-H),
4.92(d, J=l0Hz, 1H, C5-H), 5.11(brs, 1H), 5.17(d, J=12Hz, 1H),
5.65(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.16(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.38(s, 1H, C10-H), 7.30-7.40(m, 5H), 7.46(t, J=8Hz, 2H)
7.60(t, J=7Hz, lH), 8.05(d, J=8Hz, 2H)
실시예 55
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시바레릴]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-33)
실시예 54의 화합물(2-22)(0.14g, 0.13mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(32㎎, 0.l5mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(20㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.94(t, J=7Hz, 3H), 1.19(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1.26(s, 9H), 1.61(s. 3H), 1.65(m, 2H), 1.81(m, 1H, C6-H),
1.85(s, 3H), 2.20-2.98(m, 7H), 2.33(s, 3H), 2.36(s, 3H),
3.14(s, 1H), 3.23-3.92(m, 4H), 3.73(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
3.98(m, 1H, C3'-H), 4.11(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.21(d, J=3Hz, 1H, C2'-H), 4.25(d, J=9Hz, 1H, C20-H),
4.36(m, 1H, C7-H), 4.58(d, J=10Hz, 1H, NH),
4.91(d, J=l0Hz, 1H, C5-H), 5.60(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.14(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.22(s, 1H, C10-H),
7.43(t, J=7Hz, 2H), 7.55(t, J=7Hz, lH), 8.05(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 886 [M+H]+
실시예 56
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-4-(tert-부틸)-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-23)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (100㎎, 0.13mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-4-tert-부틸)-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르복실산(80㎎, 0.24mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(0.l4g, 98%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.57(m, 6H), 0.91(t, J=8Hz, 9H), 0.93(s, 9H),
1.16(s, 3H), 1.17(s, 3H), 1.53(s, 3H), 1.64(s, 3H),
1.66(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H), 2.11(s, 3H), 2.17-2.90(m, 7H),
2.34(s, 3H), 2.42(s, 3H), 3.35-4.05(m, 4H),
3.85(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.16(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.30(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.40(d, J=2Hz, 1H),
4.45(dd, J=9Hz, 6Hz, 1H, C7-H), 4.55(brs, 1H),
4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.10(brs, 1H), 5.15(d, J=12Hz, 1H),
5.66(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.14(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.38(s, 1H, Cl0-H), 7.27-7.38(m, 5H), 7.46(t, J=8Hz, 2H),
7.59(t, J=7Hz, lH), 8.07(d, J=8Hz, 2H)
실시예 57
l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-4,4-디메틸-2-히드록시바레릴]-l0-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-34)
실시예 56의 화합물(2-23)(0.08g, 0.08mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(15㎎, 0.07mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(9㎎, 14%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 1.03(s, 9H), 1.09(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1.28(s, 9H), 1.65(s, 3H), 1.86(m, 1H, C6-H), 1.90(s, 3H),
2.20-3.02(m,-7H), 2.37(s, 3H), 2.40(s, 3H), 3.05(s, lH),
3.20-3.97(m, 4H), 3.16(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 3.77(m, 1H, C3'-H),
4.16(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.30(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.41(m, 1H, C7-H), 4.55(d, J=2Hz, 1H, C2'-H),
4.87(d, J=1lHz, 1H, NH), 4.96(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.65(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.17(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.28(s, 1H, C10-H), 7.48(t, J=7Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H),
8.11(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 914 [M+H]+
실시예 58
l3-0-(3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-24)
10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (503㎎, 0,64mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르복실산(306㎎, 0.96mmol)을 이용하여 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(quant.)를 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.21(m, lH), 0.45(m, lH), 0.52-0.81(m, 8H),
0.90(t, J=8Hz, 9H), 1.06(m, lH), 1.17(s, 3H), 1.18(s, 3H),
1.63(s, 3H), 1.65(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.86(m, lH, C6-H),
2.12(s, 3H), 2.22(m, 2H), 2.26-2.55(m, 5H), 2.30(s, 3H),
2.34(s, 3H), 3.23-3.80(m, 4H), 3.85(d, J=7Hz, lH, C3-H),
(m, lH), 4.13(d, J=8Hz, lH, C20-H), 4.29(d, J=8Hz, lH, C20-H),
4.44(d, J=2Hz, lH), 4.47(m, lH, C7-H), 4.93(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.09(d, J=12Hz, 1H), 5.16(d, J=12Hz, 1H), 5.66(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.13(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.37(s, 1H, C10-H), 7.30-7.40(m, 5H),
7.45(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8.06(d, J=7Hz, 2H)
실시예 59
l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-메틸피페라디노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-35)
실시예 58의 화합물(2-24)(0.15g, 0.14mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(32㎎, 0.15mmol)을 이용하여 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(22㎎, 17%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.25(m, 1H), 0.46(m, 1H), 0.56-0.68(m,2H),
1.12(s, 3H), 1.21(m, 1H), 1.23(s, 3H), 1.30(s. 9H),
1.58(s, 3H), 1.65(s, lH), 1.86(m, 1H, C6-H), 1.90(s, 3H),
2.0-2.10(m, 2H), 2.31(m, 1H, C6-H), 2.33(s, 3H), 2.34(s, 3H),
2.36-2.58(m, 4H), 3.12(s, 1H), 3.28(dt, J=9,2Hz, lH), 3.36-3.76(m, 4H),
3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.15(d, J=8Hz, 1H, C21-H),
4.29(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.37(d, J=2Hz, 1H), 4.43(m, 1H, C7-H),
4.86(d, J=8Hz, 1H, NH), 4.96(d, J=7Hz, 1H, C5-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.16(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.25(s, 1H, C10-H), 7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H),
8.09(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 898 [M+H]+
실시예 60
l3-0-(3-부티릴아미노-3-시클로프로필-2-히드록시프로피오닐)-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-36)
실시예 58의 화합물(2-24)(0.15g, 0.14mmol) 및 부티릴클로라이드(13㎎, 0.12mmol)을 이용하여 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(19㎎, 15%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.31(m, 1H), 0.43(m, 1H), 0.56-0.73(m, 2H),
0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.25(s, 3H), 1.28(m, lH),
1.57(m, 2H), 1.68(s, 3H), 1.82(m, 1H, C6-H), 1.91(s, 3H),
2.12(m, 2H), 2.26-2.38(m, 3H), 2.36(s, 3H), 2.37(s, 3H),
2.42-2.58(m, 4H), 3.14(s, lH), 3.40-3.79(m, 4H),
3.61(dt, J=9.lHz, 1H), 3.78(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.19(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.31(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.43(d, J=lHz, 1H), 4.45(m, 1H, C7-H), 4.98(d, J=9Hz, 1H, C5-H),
5.68(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.84(br, 1H, NH),
6.16(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.27(s, 1H, Cl0-H),
7.50(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, lH), 8.11(d, J=8Hz, 2H)
SI-MS m/z : 867 [M+H]+
실시예 61
l3-0-(3-시클로프로필-3-n-헥사노일아미노-2-히드록시프로피오닐)-10-0-(4-메틸피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-37)
실시예 58의 화합물(2-24)(0.15g, 0.14mmol) 및 n-헥사노일클로라이드(16㎎, 0.12mmol)을 이용하여 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(11㎎, 9%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.31(m, 1H), 0.43(m, 1H), 0.56-0.73(m,2H),
0.84(t, J=7Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.22-1.34(m, 5H),
1.26(s, 3H), 1.55(m, 2H), 1.67(s, 3H), 1.84(m, 1H, C6-H),
1.91(s, 3H), 2.12(m, 2H), 2.26-2.39(m, 3H), 2.34(s, 3H),
2.38(s, 3H), 2.41-2.58(m, 4H), 3.12(s, 1H), 3.36-3.79(m, 4H),
3.61(dt, J=10, 2Hz, 1H), 3.78(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.19(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.31(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.43(d, J=2Hz, 1H), 4.45(m, 1H, C7-H), 4.98(d, J=7Hz, 1H, C5-H),
5.68(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 5.77(d, J=9Hz, 1H, NH),
6.17(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.26(s, 1H, C10-H),
7.50(t, J=8Hz, 2H), 7.61(t, J=7Hz, lH), 8.11(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 896 [M+H]+
실시예 62
13-0-(3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르보닐)-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-25)
실시예 27의 화합물(2-14)(820㎎, 1.00mmol)과 3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르복실산(500㎎, 1.56mmol)을 이용하여 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(quant.)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.21(m, 1H), 0.46(m, 1H), 0.50-0.58(m, 8H),
0.90(t, J=8Hz, 3H), 0.95(t, J=8Hz, 9H), 1.11(s, 3H),
1.21(m, lH), 1.22(s, 3H), 1.52(m, 2H), 1.64(s, 3H),
1.65(s, 3H), 1.66(s, 3H), 1.75-2.00(m, 3H), 1.94(s, 3H),
2.23(m, 2H), 2.33(m, lH), 2.34(s, 3H), 2.40-2.61(m,4H),
3.34-3.73(m, 4H), 3.81(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 3.89(m, 1H),
4.13(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.30(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.45(d, J=3Hz, 1H), 4.50(m, 1H, C7-H), 4.97(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.09(d, J=12Hz, lH), 5.16(d, J=12Hz, lH), 5.64(d, J=7Hz, lH, C2-H),
6.17(t, J=8Hz, 1H, C13-H), 6.25(s, 1H, C10-H), 7.27-7.38(m, 5H),
7.47(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, lH),
8.06(d, J=7Hz, 2H)
실시예 63
l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-시클로프로필-2-히드록시프로필]-10-0-(4-프로필 피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-38)
실시예 62의 화합물(2-25)(0.20g, 0.20mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(85㎎, 0.40mmol)을 이용하고, 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(33㎎, 18%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ:0.26(m, 1H), 0.45(m, 1H), 0.60-0.64(m, 2H),
0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.12(s, 3H), 1.20(m, 1H), 1.23(s, 3H),
1.30(s, 9H), 1.52(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.66(s, lH),
1.86(m, 1H, C6-H), 1.90(s, 3H), 2.25-2.38(m, 5H), 2.34(s, 3H),
2.41-2.58(m, 4H), 3.15(s, lH), 3.29(dt, J=10, 2Hz, lH), 3.36-3.74(m, 4H),
3.77(d, J=7Hz, 1H, C3-H), 4.15(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.29(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.37(d, J=2Hz, 1H), 4.43(m, 1H, C7-H),
4.86(d, J=9Hz, 1H, NH), 4.96(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.16(t, J=9Hz, 1H, C13-H),
6.25(s, 1H, C10-H), 7.47(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H),
8.09(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 926 [M+H]+
실시예 64
l3-0-[3-시클로프로필-2-히드록시-3-(2-테노일아미노)프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-39)
실시예 62의 화합물(2-25)(0.20g, 0.20mmol) 및 2-테노일클로라이드(48㎎, 0.33mmol)을 이용하고, 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(70㎎, 33%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.38(m, 1H), 0.52(m, 1H), 0.60-0.75(m, 2H),
0.90(t, J=7Hz, 3H), 1.11(s, 3H), 1.20(s, 3H), 1.35(m,lH), l.50(m, 2H),
1.66(s, 3H), 1.71(s, lH), 1.88(s,3H), 1.90(m, lH, C6-H),
2.20-2.35(m, 3H), 2.40(s, 3H), 2.41-2.58(m, 6H), 3.13(s, 1H),
3.34-3.74(m, 5H), 3.77(d, J=7Hz, lH, C3-H), 3.83(dt, J=9,lHz, lH),
4.19(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.28(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.43(m, 1H, C7-H), 4.51(d, J=lHz, 1H), 4.96(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.23(t, J=l0Hz, 1H, C13-H), 6.26(s, 1H, C10-H),
6.33(d, J=9Hz, 1H, NH), 7.03(dd, J=4, 5Hz, lH), 7.24-7.47(m, 2H),
7.50(t, J=8Hz, 2H), 7.60(t, J=7Hz, 1H), 8.11(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 936 [M+H]+
실시예 65
l3-0-[3-(3,3-디메틸아크리로일아미노)-3-시클로프로필-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-40)
실시예 62의 화합물(2-25)(0.20g, 0.20mmol) 및 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(18㎎, 0.15mmol)을 이용하고, 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하고 표기 화합물(20㎎, 11%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.24(m, lH), 0.37(m, lH), 0.51-0.65(m, 2H),
0.85(t, J=7Hz, 3H), 1.07(s, 3H), 1.18(s, 3H), 1.21(m, lH), 1.46(m, 2H),
1.60(s, 3H), 1.73(d, J=lHz, 3H), 1.80(m, lH, C6,-H), 1.84(s, 3H),
1.92(d, J=lHz, 3H), 2.20-2.34(m, 5H), 2.33(s, 3H), 2.35-2,50(m, 4H),
3.09(s, lH), 3.31-3.70(m, 4H), 3.55(dt, J=10, 2Hz, 1H),
3.72(d, J=7Hz, lH, C3-H), 4.11(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.37(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.37(d, J=2Hz, 1H), 4.48(m, 1H, C7,-H),
4.92(d, J=8Hz, 1H, C5-H), 5.46(s, 1H), 5.60(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
5.64(d, J=8Hz, 1H, NH), 6.11(t, J=9Hz, 1H, C13-H), 6.20(s, 1H, C10-H),
7.42(t, J=8Hz, 2H), 7.54(t, J=7Hz, 1H), 8.03(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z : 908 [M+H]+
실시예 66
l3-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-프로필피페디노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-26)
실시예 27의 화합물(2-14)(2.1g, 2.59mmol), 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(4-플루오로페닐)-5-옥사졸리딘카르복실산(1.16㎎, 3.11mmol)을 이용하고, 실시예 1과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(3.02㎎, 99%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.53-0.65(6H, m, SiCH2),
0.92(3H, t, J=7Hz, CH2CH2CH3), 0.92(9H, t, J=8Hz, SiCH2CH3),
1.19(2 x 3H, s, C16,17), 1.48-1.57(2H, m, CH2CH2CH3), 1.66(3H, s, Cl9),
1.75(3H, s, isopropylidene), 1.81(3H, s, isopropylidene),
1.82-1.90(lH, m, C6), 1.97(3H, s), 2.12(s, 3H),
2.16(2H ,d, J=9.0Hz, C14), 2.31-2.35(2H, m, CH2CH2CH3),
2.36-2.55(4H, m, piperazine),
2.45-2.53(lH, m, C6), 3.35-3.90(4H, m, piperazine),
3.81(lH, d, J=6.8Hz, C3), 4.11(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.26(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.43-4.47(lH, m, C7),
4.47(lH, d, J=6.lHz, C2'), 4.80-5.10(2H, m, PhCH2),
4.89-4.91(lH, m, C5), 5.21(lH, brs, C3'), 5.66(IH, d, J=7.lHz, C2),
6.21-6.25(lH, m, C13), 6.38(lH, s, Cl0), 6.80-7.40(9H, m, aromatic),
7.49(2H, t, J=7.7Hz, Bz), 7.60-7.64(lH, m, Bz), 8.03-8.05(2H, m, Bz).
실시예 67
13-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-41)
실시예 66의 화합물(2-26)(0.l6g, 0.13mmol) 및 이탄산 디-tert-부틸(32㎎, 0.15mmol)을 이용하고, 실시예 15과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(88㎎, 75%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.96(t, J=7Hz, 3H), 1.13(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1.31(s, 9H), 1.51(m, 2H), 1.65(s, 3H), 1.68(s,lH), 1.85(s, 3H),
1.86(m, lH, C6-H), 2.26-2.38(m, 4H), 2.34(s, 3H), 2.45-2.57(m,5H),
3.14(s, lH), 3.30-3.76(m,4H), 3.78(d, J=7Hz, 1H, C3-H),
4.15(d, J=8Hz, 1H, C20-H), 4.28(d, J=8Hz, 1H, C20-H),
4.42(m, 1H, C7-H), 4.58(s, 1H, C2'-H) 4.94(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5.18(brs, 1H, NH), 5.32(d, 1H, J=9Hz, C3',-H), 5.64(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.24(m, 1H, C13-H), 6.24(s, 1H, C10-H), 7.07(t, J=9Hz, 2H), 7.36(m, 2H),
7.48(t, J=8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, lH), 8.09(d, J=7Hz, 2H)
실시예 68
l3-0-[3-(4-플루오로페닐)-3-(n-헥사노일아미노)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-42)
실시예 66의 화합물(2-26)(361㎎, 0.309mmol)와 n-헥사노일클로라이드(46㎎, 0.342mmol)을 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(201㎎, 75%)을 얻었다.
lH-NMR(CDCl3) δ: 0.83(3H, t, J=7.0Hz, hexanoyl-CH3),
0.92(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3), 1.15(3H, s, C16,or C17), 1.21-
1.26(4H, m, hexanoyl-CH2x 2), 1.26(3H, s, C16or C17),
1.48-1.57(4H, m, hexanoyl-CH2and NCH2CH2CH3), 1.68(3H, s, Cl9),
1.85-1.94(lH, m, C6), 1.86(3H, s, Cl8), 2.16-2.20(2H, m, C14),
2.30-2.37(4H, m, hexanoyl-CH2and CH2CH2CH3), 2.33(3H, s),
2.45-2.56(4H, m, piperazine), 2.50-2.60(lH, m, C6),
3.17(lH, d, J=3.4Hz, C7-OH), 3.40-3.75(4H, m, piperazine),
3.78(lH, d, J=6.8Hz, C3), 4.19(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.30(1H, d, J=8.4Hz, C20), 4.40-4.45(lH, m, 11Hz, C7),
4.65(1H, d, J=2.4Hz, C2'), 4.94-4.96(lH, m, C5), 5.56-5.59(lH, m, C3'),
5.67(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.22-6.25(1H, m, C13), 6.22-6.26(1H, brs, NH),
6.26(lH, s, C10), 7.06-7.11(2H, m, 4FC6H4), 7.38-7.42(2H, m, 4FC6H4),
7.49-7.52(2H, m, Bz), 7.59-7.63(lH, m, Bz), 8.10-8.12(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 917(M)+
실시예 69
13-0-[3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시-3-(2-테노일루아미노)-프로피오닐]-10-0-(4-프로필 피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-43)
실시예 66의 화합물(2-26)(361㎎, 0.309mmol)과 2-테노일클로라이드(50㎎, 0.342mmol)을 이용하고 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(65㎎, 21%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH2CH3),
1.13(3H, s, C16or C17), 1.22(3H, s, C16or C17),
1.48-1.57(2H, m, CH2CH2CH3), 1.68(3H, s, C19), 1.83(3H, s, C16),
1.87-1.93(lH, m, C6), 2.24-2.37(4H, m, C14and CH2CH2CH3),
2.36(3H, s), 2.40-2.55(5H, m, piperazine and C6), 3.20(lH, brs, C7-OH),
3.41-3.71(4H, m, piperazine), 3.78(lH, d, J=7.lHz, C3),
4.20(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.29(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.39-4.44(lH, m, C7), 4.75(lH, d, J=2.4Hz, C2'), 4.94-4.96(1H, m, C5),
5.66(lH, d, J=7.lHz, C2), 5.73-5.75(lH, m, C3'), 6.23-6.27(lH, m, C13),
6.24(1H, s, C10), 6.93-7.11(4H, m, 4FC6H4, thenoyl and NH),
6.38-6.39(lH, m), 7.46-7.53(6H, m, Bz,4FC6H4and thenoyl),
7.60-7.64(lH, m, Bz), 6.12(2H, d, J=7.3Hz, Bz).
SIMS m/z : 989(M)+
실시예 70
13-0-[3-(3,3-디메틸아크리로일아미노)-3-(4-플루오로페닐)-2-히드록시프로피오닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-44)
실시예 66의 화합물(2-26)(36l㎎, 0.309mmol)과 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(4l㎎, 0.342mmol)을 이용하고 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(100㎎, 36%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3)δ: 0.93(3H, t, J=7.3Hz CH2CH2CH3),
1.14(3H, s, C16or C17), 1.25(3H, s, C16, or C17),
1.52-1.62(2H, m, CH2CH2CH3), 1.68(3H, s, C19), 1.81(3H, s),
1.82-1.92(lH, m, C6), 1.86(3H, s, C18), 2.01(3H, s),
2.26-2.41(4H, m, C14and CH2CH2CH3), 2.37(3H, s),
2.49-2.60(5H, m, piperazine and C6), 3.13(lH, brs, C7-OH),
3.40-3.73(4H, m, piperazine), 3.79(lH, d, J=6.8Hz, C3),
4.18(lH, d, J=8.3Hz, C20), 4.30(lH, d, J=8.3Hz, C20),
4.41-4.45(lH, m, C7), 4.66(1H, d, J=2.4Hz, C2'), 4.95-4.97(lH, m, C5),
5.58(lH, s, acryloyl), 5.58-5.62(lH, m, C3'),
5.67(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.12(lH, d, J=9.0Hz, NH),
6.22-6.26(lH, m, C13), 6.26(lH, s, Cl0), 7.05-7.10(2H, m, 4FC6H4),
7.39-7.42(2H, m, 4FC6H4), 7.48-7.52(2H, m, Bz), 7.59-7.63(lH, m, Bz),
8.10-8.12(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 961(M)+
실시예 71
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥사졸리딘카르보닐]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-27)
실시예 27의 화합물(2-l4)(2.lg, 2.59mmol), 3-벤질옥시카르보닐-2,2-디메틸-4-(2-메틸프로필)-5-옥사졸리딘카르복실산(1.04g, 3.11mmol)을 이용하고 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 표기 화합물(1.86g, 64%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.51-0.66(6H, m, SiCH2),
0.90-0.94(6H, m, iBu-CH3), 0.92(3H, t, J=7.4Hz, CH2CH2CH3),
0.92(9H, t, J=7.9Hz, SiCH2CH3), 1.19(3H, s, C16or C17), 1.21
(3H, s, C16or C17), 1.48-1.57(2H, m, CH2CH2CH3),
1.60-1.67(3H, m, iBu-CH, CH2), 1.61(3H, s, isopropylidene),
1.65(3H, s, isopropylidene), 1.68(3H, s, Cl9), 1.85-1.92(lH, m, C6),
2.15(s, 3H), 2.24(2H, d, J=9.0Hz, C14), 2.31-2.34(2H, m, CH2CH2CH3),
2.36(3H, s), 2.36-2.55(4H, m, piperazine), 2.45-2.56(lH, m, C6),
3.38-3.85(4H, m, piperazine), 3.87(lH, d, J=6.8Hz, C3),
4.15(lH, d, J=8.3Hz, C20), 4.31(lH, d, J=8.3Hz, C20),
4.32(lH, brs, C2'or C3'), 4.49(lH, dd, J=6.6, 10.5Hz, C7),
4.52(lH, brs, C2'or C3'), 4.95-4.97(lH, m, C5), 5.07-5.21(2H, m, PhCH2),
5.68(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.15-6.20(lH, m, C13), 6.40(1H, s, C10),
7.31-7.37(5H, m, Z), 7.46-7.50(2H, m, Bz), 7.59-7.63(lH, m, Bz),
8.08-8.10(2H, m, Bz).
실시예 72
13-0-[3-(n-헥사노일아미노)-2-히드록시-5-메틸헥사노일]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-45)
실시예 71의 화합물(화합물2-27)(334㎎, 0.296mmol)과 n-헥사노일클로라이드(48㎎, 0.355mmol)을 이용하고, 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(182㎎, 66%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.84(3H, t, J=6.9Hz, hexanoyl-CH3),
0.92(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3), 0.98(3H, d, J=6.6Hz, iBu-CH3),
0.99(3H, d, J=6.6Hz, iBu-CH3), 1.14(3H, s, C16or C17),
1.24(3H, s, C16or C17), 1.25-1.37(2H, m, hexanoyl-CH2),
1.48-1.94(10H, m. hexanoyl-CH2x 2, NCH2CH2CH3, C6, iBu-CH2and iBu-
CH), 1.68(3H, s, C19), 1.90(3H, s, C18), 2.08-2.13(2H, m, C14),
2.33-2.41(4H, m, hexanoyl-CH2and CH2CH2CH3), 2.37(3H, s),
2.47-2.52(4H, m, piperazine), 2.50-2.57(lH, m, C6),
3.17(1H, brs, C7-OH), 3.43-3.73(4H, m, piperazine),
3.79(lH, d, J=7.lHz, C3), 4.20(lH, d, J=1.7Hz, C2'),
4.23(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.29(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.44-4.49(2H, m, C7, NH), 4.97-4.99(lH, m, C5), 5.53-5.57(lH, m, C3'),
5.67(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.13-6.17(lH, m, C13), 6.25(lH, s, C10),
7.44-7.48(2H, m, Bz), 7.57-7.61(1H, m, Bz), 8.10-8.12(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 940(M+H)+
실시예 73
13-0-[2-히드록시-5-메틸-3-(2-테노일아미노)헥사노일]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-46)
실시예 71의 화합물(화합물2-27)(334㎎, 0.296mmol)과 2-테노일클로라이드(52㎎, 0.355mmol)을 이용하고, 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(124㎎, 44%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.92(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH2CH3),
1.00-1.02(6H, m, iBu-CH3x 2), 1.13(3H, s, C16or C17),
1.22(3H, s, C16or C17),
1.42-1.92(6H, m, CH2CH2CH3, C6, iBu-CH2and iBu-CH),
1.68(3H, s, C19), 1.89(3H, s, C18), 1.87-1.93(lH, m, C6),
2.29-2.39(4H, m, C14and CH2CH2CH3), 2.42(3H, s),
2.46-2.58(5H, m, piperazine and C6), 3.16(lH, brs, C7-OH),
3.41-3.73(4H, m, piperazine), 3.80(1H, d, J=7.lHz, C3),
4.24(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.30(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.32(lH, d, J=l.9Hz, C2'), 4.42-4.47(lH, m, C7), 4.63-4.69(lH, m, C3'),
4.97-5.00(lH, m, C5), 5.67(lH, d, J=7.lHz, C2)
6.18-6.23(2H, m, C13and NH), 6.25(lH, s, C10),
7.46-7.53(3H, m, Bz and thenoyl), 7.59-7.61(lH, m, Bz),
8.13-8.15(2H, m, Bz).
SIMS m/z ; 951(M)+
실시예 74
13-0-[3-(3,3-디메틸아크릴로일아미노)-2-히드록시-5-메틸헥사노일]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-47)
실시예 71의 화합물(화합물2-27)(334㎎, 0.296mmol)과 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(42㎎, 0.355mmol)을 이용하고, 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(91㎎, 33%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.89(3H, t, J=7.4Hz CH2CH2CH3),
0.96(3H, d, J=6.8Hz, iBu-CH3), 0.96(3H, d, J=6.8Hz, iBu-CH3),
1.11(3H, s, C16or C17), 1.21(3H, s, C16or C17),
1.31-1.90(6H, m ,CH2CH2CH3, C6, iBu-CH2and iBu-CH), 1.66(3H, s, C19),
1.76(3H, s), 1.87(3H, s, C18), 1.94(3H, s),
2.31-2.40(4H, m, C14and CH2CH2CH3), 2.37(3H, s),
2.47-2.59(5H, m, piperazine and C6), 3.15(1H, brs, C7-OH),
3.40-3.70(4H, m, pipercizine), 3.77(1H, d, J=6.8Hz, C3),
4.19(lH, d, J=8.2Hz, C20), 4.20(lH, d, J=2.0H z, C2'),
4.27(lH, d, J=8.2Hz, C20), 4.40-4.45(2H, m, C7and C3'),
4.95-4.97(lH, m, C5), 5.41-5.44(lH, m), 5.48(lH, s, acryloyl),
5.64(1H, d, J=7.lHz, C2), 6.13-6.17(1H, m, C13), 6.23(lH, s, C10),
7.42-7.46(2H, m, Bz), 7.55-7.59(lH, m, Bz), 8.08-8.10(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 924(M+H)+
실시예 75
l3-0-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시-5-메틸헥사노일]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-48)
실시예 71의 화합물(2-27)(334㎎, 0.296mmol)과 이탄산 디-tert-부틸(50㎎, 0.229mmol)을 이용하고, 실시예 16과 동일하게 반응후 처리하여 무색 결정의 표기 화합물(15㎎, 32%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.93(3H, t, J=7.4Hz CH2CH2CH3), I
0.97-0.99(6H, m, iBu-CH3x 2), 1.14(3H, s, C16or C17),
1.24(3H, s, C16or C17), 1.31(9H, s, tBu),
1.49-1.95(6H, m, CH2CH2CH3, C6, iBu-CH2and iBu-CH), 1.68(3H, s, C19),
1.92(3H, s, C18), 2.31-2.40(4H, m, C14and CH2CH2CH3),
2.38(3H,s), 2.47-2.59(5H, m, piperazine and C6),
3.15(lH, brs, C7-OH), 3.40-3.72(4H, m, piperazine),
3.80(lH, d, J=6.8Hz, C3), 4.10-4.18(2H, m, C27and NH),
4.20(lH, d, J=8.7Hz, C20), 4.30(1H, d, J=8.7Hz, C20),
4.43-4.48(lH, m, C7), 4.60(1H, d, J=9.5Hz, C3'), 4.96-4.99(1H, m, C5),
5.66(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.17-6.21(lH, m, C13), 6.27(1H, s, C10),
7.46-7.49(2H, m, Bz), 7.59-7.62(lH,m, Bz), 8.11-8.13(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 941(M)+
실시예 76
13-0-[3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필메틸-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르보닐]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-7-0-트리에틸실릴-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물2-28)
실시예 27의 화합물(2-l4)(300㎎, 0.369mmol), 3-벤질옥시카르보닐-4-시클로프로필메틸-2,2-디메틸-5-옥사졸리딘카르복실산(135㎎, 0.405mmol)을 이용하고 실시예 l과 동일하게 반응, 후처리하여 무색고체의 표기 화합물(330㎎, 79%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: -0.01-0.20(2H, m, cPr-CH2),
0.40-0.50(2H, m, cPr-CH2), 0.54-0.66(7H, m, SiCH2and cPr-CH),
0.92(3H, t, J=7.3Hz, CH2CH2CH3), 0.92(9H, t, J=7.9Hz, SiCH2CH3),
1.20(3H, s ,C16or C17), 1.21(3H, s, C16or C17),
1.48-1.57(2H, m, CH2CH2CH3), 1.60-1.67(2H, m, CH2),
1.61(6H, s, isopropylidene), 1.68(3H, s, C19), 1.85-1.92(lH, m, C6),
2.16(s, 3H), 2.24-2.27(2H, m, C14), 2.31-2.34(2H, m, CH2CH2CH3),
2.35(3H, s), 2.36-2.55(4H, m, piperazine), 2.47-2.56(lH, m, C6),
3.38-3.88(4H, m, piperazine), 3.87(1H, d, J=6.8Hz, C3),
4.15(1H, d, J=8.4Hz, C20), 4.49(1H, d, J=8.4Hz, C20),
4.49(lH, dd, J=6.6, 10.5Hz, C7), 4.54(lH, br, C2'and C3'),
4.95-4.97(lH, m, C5), 5.05-5.19(2H, m, PhCH2),
5.69(lH, d, J=7.1Hz, C2), 6.16-6.20(lH, m, C13),
6.40(lH, s, C10), 7.31-7.40(5H, m, Z), 7.46-7.50(2H, m, Bz),
7.59-7.63(1H, m, Bz), 8.07-8.9(2H, m, Bz).
실시예 77
13-0-[4-시클로프로필-3-(n-헥사노일아미노)-2-히드록시부티릴]-l0-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물l-49)
실시예 76의 화합물(2-28)(56㎎, 0.0494mmol)과 n-헥사노일클로라이드(8㎎, 0.0593mmol)을 이용하고, 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(17㎎, 37%)을 얻었다.
1H-NMR(CDC13) δ: 0.13-0.21(2H, m, cPr-CH2),
0.50-0.59(2H, m, cPr-CH2), 0.66-0.75(lH, m, cPr-CH),
0.83(3H, t, J=7.0Hz, hexanoyl-CH3), 0.94(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3),
1.14(3H, s, C16or C17), 1.20-1.26(4H, m, hexanoyl-CH2x 2),
1.26(3H, s, C16or C17),
1.48-1.65(6H, m, hexanoyl-CH2, NCH2CH2CH3and CH2), 1.68(3H, s, Cl9),
1.85-1.93(lH, m, C6), 1.91(3H, s, C18),
2.04-2.58(11H, m, C14, hexanoyl-CH2,CH2CH2CH3, piperazine and C6),
2.42(3H, s), 3.15(lH, brs, C7-OH), 3.40-3.73(4H, m, piperazine),
3.79(1H, d, J=7.lHz, C3), 4.21(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.31(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.41-4.46(2H, m, C7and C3'),
4.47(lH, d, J=1.7Hz, C2'), 4.96-4.99(lH, m, C5),
5.67-5.69(2H, m, C2and NH), 6.16-6.20(lH, m, C13), 6.27(1H, s, C10),
7.48-7.54(2H, m, Bz), 7.59-7.63(lH, m, Bz), 8.11-8.14(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 938(M+H)+
실시예 78
13-0-[4-시클로프로필-2-히드록시-3-(2-테노일아미노)부티릴]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-50)
실시예 76의 화합물(2-28)(56㎎, 0.0494mmol)과 2-테노일클로라이드(9㎎, 0.0593mmol)을 이용하고, 실시예 42과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(2l㎎, 45%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.15-0.23(2H, m, cPr-CH2),
0.51-0.60(2H, m, cPr-CH2), 0.75-0.80(lH, m, cPr-CH),
0.93(3H, t, J=7.4Hz, CH2CH2CH3), 1.13(3H, s, C16or C17),
1.22(3H, s, C16or C17), 1.54-1.93(5H, m, CH2CH2CH3, C6and iBu-CH2),
1.68(3H, s, C19), 1.89(3H, s, C18), 2.25-2.31(2H, m, C14),
2.38-2.44(2H, m, CH2CH2CH3), 2.43(3H, s),
2.50-2.59(5H, m, piperazine and C6), 3.14(1H, brs, C7-OH), 3.40-
3.80(4H, m, piperazine), 3.80(lH, d, J=7.lHz, C3),
4.22(lH, d, J=8.3Hz, C20), 4.31(1H, d, J=8.3H z, C20),
4.40-4.47(lH, m, C7), 4.56(lH, d, J=2.0Hz, C2'), 4.62-4.68(lH,m, C3'),
4.97-4.99(lH, m, C5), 5.67(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.21-6.25(lH, m, C13),
6.25(lH, s, C10), 6.30(lH, d, J=9.3Hz, NH), 7.02-7.04(lH, m, thenoyl),
7.42-7.45(2H, m, thenoyl), 7.51-7.54(2H, m, Bz), 7.60-7.64(lH, m, Bz),
8.14-8.16(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 949(M)+
실시예 79
13-0-[4-시클로프로필-3-(3,3-디메틸아크릴로일아미노)-2-히드록시부티릴]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-l0-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-51)
실시예 76의 화합물(2-28)(56㎎, 0.0494mmol)과 3,3-디메틸아크릴로일클로라이드(7㎎, 0.0593mmol)을 이용하고, 실시예 42와 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(17㎎, 37%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.15-0.19(2H, m, cPr-CH2),
0.53-0.55(2H, m, cPr-CH2), 0.70-0.78(lH, m, cPr-CH),
0.95(3H, t, J=7.3Hz CH2CH2CH3), 1.14(3H, s, C16-or C17),
1.25(3H, s, C16or C17), 1.50-1.90(5H, m, CH2CH2CH3, C6and CH2),
1.68(3H, s, C19), 1.79(3H, s), 1.91(3H, s, C18), 1.98(3H, s),
2.29-2.41(4H, m, C14and CH2CH2CH3), 2.45(3H, s),
2.47-2.58(5H, m, piperazine and C6), 3.11(lH, brs, C7-OH),
3.47-3.80(4H, m, piperazine), 3.80(1H, d, J=6.8Hz, C3),
4.19(lH, d, J=8.5Hz, C20), 4.32(1H, d, J=8.5Hz, C20),
4.41-4.47(2H, m, C7and C3'), 4.50(lH, d, J=2.0Hz, C2'),
4.98-4.99(lH, m, C5), 5.50(1H, s, acryloyl), 5.56-5.58(lH, m, NH),
5.68(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.18-6.23(lH, m, C13), 6.28(lH, s, C10),
7.48-7.52(2H, m, Bz), 7.59-7.63(lH, m, Bz), 8.11-8.13(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 922(M+H)+
실시예 80
13-0-[4-시클로프로필-3-(tert-부톡시카르보닐아미노)-2-히드록시부티릴]-10-0-(4-프로필피페라지노카르보닐)-10-데아세틸바카틴 Ⅲ (화합물1-52)
실시예 76의 화합물(2-28)(56㎎, 0.0494mmol)과 이탄산 디-tert-부틸(13㎎, 0.0593mmol)을 이용하고, 실시예 16과 동일하게 반응, 후처리하여 무색 결정의 표기 화합물(23㎎, 48%)을 얻었다.
1H-NMR(CDCl3) δ: 0.15-0.20(2H, m, cPr-CH2),
0.51-0.55(2H, m, cPr-CH2), 0.67-0.75(lH, m, cPr-CH),
0.94(3H, t, J=7.3Hz CH2CH2CH3), 1.14(3H, s, C16or C17),
1.26(3H, s, C16or C17), 1.30(9H, s, tBu),
1.51-1.92(5H, m, CH2CH2CH3, C6and CH2), 1.67(3H, s, C19),
1.92(3H, s, C18), 2.31-2.70(9H, m, C14,CH2CH2CH3, piperazine and C6),
2.42(3H, s), 3.15(lH, brs, C7-OH), 3.40-3.80(4H, m, piperazine),
3.81(lH, d, J=7.lHz, C3), 4.18(lH, d, J=8.4Hz, C20),
4.32(lH, d, J=8.4Hz, C20), 4.43-4.48(2H, m, C7and C3'),
4.46(lH, d, J=2.0Hz, C2'), 4.72(lH, d, J=9.5Hz, NH),
4.97-4.99(1H, m, C5), 5.67(lH, d, J=7.lHz, C2), 6.20-6.24(lH, m, C13),
6.28(lH, s, C10), 7.49-7.52(2H, m, Bz), 7.60-7.63(lH, m, Bz),
8.12-8.14(2H, m, Bz).
SIMS m/z : 939(M)+
상기 실시예 1∼80으로 제조한 화합물을 표 1∼표 13에 나타낸다.
시험예1
신규 수용성 택산 유도체의 용해도
Ⅰ)검량선의 작성
화합물(1-4) 2.3㎎을 칭량하여 취하고, 아세토니트릴 2.3㎖를 가하여 용해하고,이를 표준용매로 하였다. 표준용액 10㎕에 대해 HPLC법(조작조건1)로 시험하였다. 표준용매 크로마토그래피에서 얻어진 화합물(1-4)의 피크획분을 자동 적분법으로 측정하고 3회 측정한 평균치로 얻어진 면적을 10㎕당 화합물(1-4)의 양(10ug)에 프롯트하여 검량선을 작성하였다.
화합물(1-4)의 검량선 : Y=1.518×10-5X [X: 피크면적, Y: 화합물(1-4)의 양(㎍)[HPLC법 조작조건1] 컬럼: Inertsil ODS-2(5-250), 40deg. 이동상: 0.01M KH2PO4-CH3CN(3:2). 유량: 1.0㎖/분. 검출: 자외흡광광도계(225nm), 0.2AUFS.
Ⅱ)화합물(1-4)의 용해도시험:
화합물(1-4) 3.7㎎을 칭량하여 취하고, 정제수 2.0㎖에 현탁하고, 이 현탁액에 0.1N 염산 41.3㎕(1.05eq.)를 가해 초음파처리하여 균일한 현탁액으로 하고 실온에서 2시간 진탕하였다. 혼합액을 맴부레인 필터(0.22㎛)를 이용해 여과하고, 여액을 시료용액으로 하였다. 시험 용액 5㎕에 대해 HPLC법(조작조건1)으로 시험하였다. 3회 측정한 평균치로 얻어진 면적에서 화합물(1-4)의 용해도를 구하였다.
3회 측정한 평균치로 얻어진 화합물(1-4) 면적치(X): 518226
화합물(1-4)의 용해량(Y): 7.87 ㎍/5㎕(1.574 ㎎/㎖)
또한, 택솔 유도체(1)의 증식저해활성:
재료와 방법
세포
사람의 구강암을 유발하는 KB세포는 다이니폰세이야쿠(주)제로 당 연구소에서 동결보존하고 있던 것을 이용하였다. KB세포는 10% 우태아혈청을 포함하는 Dulbecco's modefied Eargle's medium(닛수이 세이야쿠)으로 5% CO2-air, 37℃ 조건하로 배양, 유지하였다.
약제
각 화합물은 DMSO로 10 ㎎/㎖의 농도에 용해하여 이용하였다.
약제처리
(l) KB
대수증식기에 있는 세포를 Day-1에 2000cells/l00μ1/well에 96-웰 마이크로 탑플레이트(Falcon #3072)에 10% 우태아혈청을 포함하는 페놀 래트 비함유 배지(Dulbecco's molefied Eargle's medium(Sigma))을 이용하여 이식하고, 하룻밤 배양하였다. Day 0에 0.03∼10,000ng/㎖가 되도록 같은 배양액으로 희석한 각 화합물을 각각의 웰에 100㎕씩 가하여 3일간 배양하였다. 각각의 약제 농도에 대하여 3웰을 이용하여 각 플레이트마다 배양액만 있는 블랭크 3웰, 약제 미처리 컨트롤로 하여 8웰을 마련하였다.
XTT 앗세이
XTT(Sigma)는 사용시, 1㎎/㎖의 농도에 혈청을 포함하지 않는 각 배양액에 용해하고, 이에 5mM 농도로 PBS에 용해한 페노딘 메토술페이트(Sigma)를 l/200용량을 가하였다. 이것을 각 웰에 50㎕씩 가하여, 4시간 배양한 후, ELISA를 이용해 450nm에서 OD를 측정하였다.
50% 증식저해농도(GI50)의 산출
GI50은 농도-증식저해율(GIR)커브에서 내삽법으로 산출하였다. 단, GIR은 하기식으로 구하였다.
참고 문헌
Scudiero DA, et al(1988) Cancer Rds, 48: p4827-4833.
제암제 스크리닝 특별위원회보고(1994) 암과 화학요법 21: pl306-1307.
시험결과를 표 14에 나타낸다.
화합물번호 KB
GI50(ng/㎖) 활성화
화합물 1-1 0.48 2.70
화합물 1-2 0.28 4.64
화합물 1-3 0.43 3.02
화합물 1-4 0.23 5.65
택 솔 1.3 1.00
본 발명 택산 유도체는 물에 대한 용해성이 매우 높기 때문에 특수한 용제를 이용하지 않고 주사제 등의 액제로 만들 수 있으며, 더 나아가 항종양활성에도 우수하다.

Claims (8)

  1. 다음의 일반식(1)
    [식중, A1은 기(여기에서 R1은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다) 또는 기(여기에서 R2는 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 몰포리노기를 나타낸다)를 나타내고, X는 수소원자, 알콕시카르보닐기, 불소원자가 치환되어 있어도 좋은 알카노일기, 알케노일기, 티에닐카르보닐기, 푸로일기, 또는 벤조일기를 나타내고, Y는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, A2는 푸릴기, 알킬푸릴기, 알킬기 또는 플루오로페닐기를 나타내고, Ac는 아세틸기를, Bz는 벤조일기를 나타낸다.)
    으로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염.
  2. 다음 일반식(2)
    [식중, A1은 기(여기에서 R1은 수소원자 또는 치환기를 갖고 있어도 좋은 알킬기를 나타낸다) 또는 기(여기에서 R2는 아미노기, 모노 또는 디알킬아미노기, 피페리디노기, 피롤리디노기 또는 몰포리노기를 나타낸다)를 나타내고, Y는 수소원자 또는 트리알킬실릴기를 나타내고, Z는 수소원자 또는 기
    (여기에서 R3는 수소원자, 알콕시카르보닐기, 아릴옥시카르보닐기 또는 벤질옥시카르보닐기를 나타내고, R4및 R5는 수소원자, 알킬기 또는 알콕시페닐기를 나타내나, R4및 R5양쪽이 수소원자인 경우는 아니고 또 R4및 R5어느 한쪽이 알콕시페닐기인 경우, 다른 쪽은 수소원자이며 A2는 푸릴기, 알킬푸릴기, 알킬기 또는 플루오로페닐기를 나타낸다)를 나타내며, Ac는 아세틸기를 나타내고, Bz는 벤조일기를 나타낸다]
    로 표시되는 택산 유도체 또는 그의 염.
  3. 청구항 1 기재의 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 의약.
  4. 청구항 1 기재의 택산 유도체 또는 그의 염을 유효성분으로 하는 항종양제.
  5. 청구항 1기재의 택산 유도체 또는 그의 염 및 약학적으로 허용되는 담체를 함유하는 의약조성물.
  6. 청구항 1 기재의 택산 유도체 또는 그의 염의 의약으로서의 사용.
  7. 청구항 1 기재의 택산 유도체 또는 그의 염의 항종양제로서의 사용.
  8. 청구항 1 기재의 택산 유도체 또는 그의 염의 유효량을 투여하는 것을 특징으로 하는 종양의 처치방법.
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