WO1999032473A1 - Derives de taxane - Google Patents

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WO1999032473A1
WO1999032473A1 PCT/JP1998/005681 JP9805681W WO9932473A1 WO 1999032473 A1 WO1999032473 A1 WO 1999032473A1 JP 9805681 W JP9805681 W JP 9805681W WO 9932473 A1 WO9932473 A1 WO 9932473A1
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Hideaki Shimizu
Atsuhiro Abe
Takanori Ogawa
Hiroshi Nagata
Seigo Sawada
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Kabushiki Kaisha Yakult Honsha
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Definitions

  • the present invention relates to a taxane derivative having excellent water solubility, a medicine containing the same, and a synthetic intermediate of the taxane derivative.
  • (I) is a diterpenoid extracted from the bark of the western yew (Taxus brevifolia), and was first isolated and determined by Wall et al. In 1971 (J Am. Chem. So, 1971, 93, 2325). Two have been reported to show high efficacy against ovarian and breast cancer (Ann. Int. Med. Ill., 273, 1989).
  • taxol is a compound that is hardly soluble in water, it is necessary to use a special solvent in order to formulate it as an injectable drug. Was a problem.
  • an object of the present invention is to provide a novel taxol derivative having improved water solubility and high anti-malignant tumor activity.
  • the present inventors have conducted intensive studies and found that the solubility of water and the antineoplastic tumor activity of a taxane (a general name of a tachyfur skeleton) represented by the following general formula are extremely higher than that of tachytool.
  • the present invention was found to be useful as a medicament, and the present invention was completed.
  • a 1 is a group —N NR 1 (where R 1 represents a hydrogen atom or an alkyl group which may have a substituent) R 2 (where R 2 is an amino group, Or di-alkylamino, piperidino, pyrrolidino or morpholino), and X represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an alkenoyl group or a phenylcarbonyl group which may be substituted by a fluorine atom.
  • a furoyl group or a benzoyl group Y represents a hydrogen atom or a trialkylsilyl group
  • a 2 represents a furyl group, an alkylfuryl group, an alkyl group or a fluorofuninyl group
  • Ac represents an acetyl group
  • B represents a acetyl group.
  • z represents a benzyl group
  • the present invention also provides a taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof. It provides a medicine as an active ingredient.
  • the present invention provides an antitumor agent comprising the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an active ingredient.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition comprising the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof, and a pharmaceutically acceptable carrier. Furthermore, the present invention provides the use of a taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as a medicament.
  • the present invention provides the use of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof as an antitumor agent.
  • the present invention provides a method for treating a tumor, which comprises administering an effective amount of the taxane derivative represented by the above general formula (1) or a salt thereof.
  • the taxane derivative of the present invention is represented by the general formula (1), wherein, in the group represented by A 1 , the alkyl group of the substituent R 1 of the piperazino group has 1 to 1 carbon atoms.
  • An alkyl group of 0, such as methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, i-butyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, n- Hexyl group, n-heptyl group, n-nonyl group and n-decyl group are preferred.
  • those having 1 to 6 carbon atoms particularly those having 1 to 4 carbon atoms are preferable.
  • a methyl group, an ethyl group or an n-propyl group is preferred.
  • substituent of the alkyl group include a monoalkylaminocarbonyl group and a dialkylaminocarbonyl group. Is the more preferred monoalkyl group C -! 6 alkyl ⁇ amino carbonyl group, and Ru include di ds alkyl ⁇ amino carbonyl group More preferred dialkylamino Ryo Minokaruponiru group.
  • Examples of the alkyl moiety of the mono- or di-alkylamino group represented by R 2 which is a substituent of the piperidino group include those similar to the alkyl group of R 1 described above.
  • the group represented by X is a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, a alkenyl group, a chenylcarbonyl group, a furoyl group or a benzoyl group, and a d-6 alkoxycarbonyl group; Particularly, a t-butoxycarbonyl group is preferred.
  • linear Arukanoiru group ⁇ I 6, minutes ⁇ Arukanoiru group C Bok 6, C 3 - 6 cyclic Al Kanoiru group and their fluorine-substituted compounds of Examples of the fluorine-substituted alkanoyl group include a trifluoroacetyl group.
  • the alkyl moiety of the alkoxycarbonyl group may be linear, branched or cyclic.
  • the group represented by Y is a hydrogen atom or a trialkylsilyl group, and the trialkylsilyl group is preferably a hydrogen atom such as a trialkylsilyl group.
  • the alkyl moiety of the alkylfuryl group represented by A 2 the same alkyl groups as those described above for R 1 can be mentioned. Particularly, a methyl group is preferable.
  • alkyl group represented by A 2 straight-chain alkyl group of C i-s, cyclic ⁇ alkyl group, branched-chain alkyl group and the like, specifically, Echiru group, propyl group, butyl group, Examples include a cyclic propyl group, a cyclic propylmethyl group, a t-butyl group, an y-butyl group and the like.
  • Examples of the salt of the taxane derivative (1) of the present invention include pharmaceutically acceptable salts, for example, hydrochloride, bromate, iodate, tartrate, acetate, methanesulfonate, maleate, succinate Acid salts, glutaric acid salts, and anionic salts such as arginine, lysine, and alanine.
  • the taxane derivative of the present invention or a salt thereof may exist as a hydrate, and the hydrate is also included in the present invention.
  • the taxane derivative of the present invention can be produced, for example, according to the following reaction formula.
  • a 1 , A 2 , X, Y, Ac and B z are the same as those described above, X ′ is a hydrogen atom or an alkoxycarbonyl group, and Y ′ is a trialkylsilyl group.
  • R 3 represents a hydrogen atom, an alkoxycarbonyl group, an aryloxycarbonyl group or a benzyloxycarbonyl group;
  • R 4 and R 5 represent a hydrogen atom, an alkyl group or an alkenyl group; Represents a oxyphenyl group, but neither R 4 nor R 5 is a hydrogen atom, and when one of R 4 and R 5 is an alkoxyphenyl group, the other is a hydrogen atom.
  • a known compound, 10-deacetylbaccatin II (ii), is used as a raw material, and the hydroxyl group at the 7-position is protected with a trialkylsilyl group (iii).
  • a trialkylsilyl group iii
  • an A-group to give a group an A- group to give a water-solubility by acylation (formation of rubamoyl) is introduced (iv), and the hydroxyl group at the 13-position is converted to oxazolidinic acid ester (V), This is opened, and the desired taxane derivative (1) can be obtained by introducing a group X into an amino group, if desired.
  • the protection of the hydroxyl group at the 7-position of 10-deacetylbaccatin III is carried out by a known method. That is, it can be carried out by treating with triethylsilyl chloride in pyridine.
  • the protecting group is a trialkylnyl group, more preferably a tri d-6 alkylsilyl group, and particularly preferably a triethylsilyl group.
  • examples of the method of acylation (capillation) include a method using the above-mentioned acid derivative and a method using a condensing agent in the presence of a suitable base.
  • examples of the usable acylation (captive rubamoylation) reagent include acid chloride, acid anhydride, acid ester, and derivatives equivalent thereto.
  • a solvent such as THF is used to form an appropriate base (for example, n-butyllithium).
  • an appropriate base for example, n-butyllithium.
  • Oxazolidine acid esterification is carried out, for example, in the presence of a condensing agent such as DCC, in the presence of a derivative of oxazolidine carboxylic acid, for example, N-benzyloxy carboxylate.
  • a condensing agent such as DCC
  • a derivative of oxazolidine carboxylic acid for example, N-benzyloxy carboxylate.
  • Cb z -2,2-Dimethyl-41 A 2 -oxazolidinic acid, N-aryloxycarbonyl 2,2 -dimethyl-4-A 2 -oxazolidinic acid, N-Alkoxycarbonyl-2-alkoxyphenyl) — 4-A 2 —Oxazolidine
  • the reaction is carried out with rubonic acid or the like.
  • the resulting compound (V) is treated with an acid in a solvent such as ethanol, deprotected (de-TES), and then subjected to catalytic reduction in the presence of palladium carbon to open the oxazolidine ring. And the compound ( ⁇ ) can be obtained. Further, the ring-opening reaction of the oxazolidine ring can be carried out using tetra (triphenylphosphine) palladium, and the deprotection may be carried out after the ring-opening reaction.
  • N-alkoxycarbonyl-2- (alkoxyphenyl) -141Ar-oxazolidinecarboxylic acid is used in the oxazophosphoric acid esterification reaction
  • the ring-opening reaction of the formed oxazolidine ring is paratoluene sulfone. It can be performed by an acid treatment such as an acid.
  • a compound (X) in which X 1 is an alkoxycarbonyl group is obtained.
  • the amino group is converted to an alkoxycarbonyl group, an alkanoyl group, an alkenyl group, a chenylcarbonyl group or a benzoyl group to obtain the compound (1) of the present invention.
  • the alkoxycarbonyl is preferably an alkoxycarbonyl, particularly a t-butoxycarbonyl.
  • the t-butoxycarbonylation can be carried out, for example, by treating with t-butoxycarbonyl 4,6-dimethyl-2-mercaptopyrimidine and triethylamine.
  • Alkanoylation, alkenylation, phenylcarbonylation or benzoylation can be carried out by reacting an acid anhydride, an acid halide or the like.
  • a 1 , Y, Ac and Bz are the same as described above, and Z is a hydrogen atom or a group.
  • the alkyl group represented by R 4 and R 5 is preferably an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, particularly preferably an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and more preferably a methyl group.
  • the alkoxyphenyl group a 4-ds alkoxyphenyl group is preferable, and a 4-methoxyphenyl group is particularly preferable.
  • the test using the taxane derivative (1) of the present invention was confirmed to have excellent antitumor activity in a test using the growth inhibitory effect on KB cells as an index (Test Example 2).
  • Derivatives and their salts have extremely high solubility in water (more than 1,000 times that of tachyfur), and can be used as pharmaceutical preparations (pharmaceutical compositions) such as injections without using special solvents.
  • pharmaceutical preparation injections such as intravenous injection and intramuscular injection are preferable, but in addition to injections, inhalants, syrups, Can be formulated into liquid preparations such as emulsions, solid preparations such as tablets, capsules and granules, or external preparations such as ointments and suppositories.
  • these preparations may contain pharmaceutically acceptable carriers such as auxiliaries, stabilizers, wetting agents, emulsifiers, absorption enhancers and surfactants, if necessary.
  • pharmaceutically acceptable carriers include distilled water for injection, Ringer's solution, glucose, sucrose syrup, gelatin, edible oil, cocoa butter, magnesium stearate, talc and the like.
  • the amount of the taxane derivative (1) to be incorporated in each of the above pharmaceutical preparations is not fixed depending on the condition of the patient to which the taxane derivative is to be applied or the dosage form thereof, but generally, the amount of the taxane derivative is about 0.1 in the case of an injection per dosage unit form. It is desirable to use 5 to 100 mg, about 5 to 100 mg for oral preparations, and about 5 to 100 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above-mentioned dosage form varies depending on the patient's symptoms, weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally, but is generally about 0.1 to 50 per adult daily. mg / kg. Preferably, it should be about 1 to 2 O mgZkg, and it is preferable to administer it once or twice or four times a day.
  • Example 1 The compound of Example 1 (2-1) (60 mg, 0.049 ml) was dissolved in methanol (9 mL), p-toluenesulfonic acid (25 mg, 0.146 mmo) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 12 hours. . To the reaction mixture was added a saturated sodium bicarbonate solution, and the mixture was extracted with black hole form. The organic layer was dried over anhydrous sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • Example 3 The compound (2-2) of Example 3 (50 mg, 0.045 band) was dissolved in ethanol (16 mL), 0.1 hydrochloric acid (4.5 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform. The organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, and methanol (5 m, water (0.5 mL) and 10% palladium activated carbon (20 mg) were added to the residue.
  • Example 4 The reaction was carried out in the same manner as in Example 4 using the compound (2-3) of Example 5 (140 mg, 0.118), followed by reversed-phase high-performance liquid chromatography [eluent: 10 mM dihydrogen dihydrogen phosphate] Potassium-acetonitrile (3: 2)] to give the title compound as colorless crystals (34 mg, 30%).
  • Example 7 The reaction was carried out in the same manner as in Example 4 using the compound (2-4) (140 mg, 0.124 fraction oi) of Example 7, followed by reversed-phase high-performance liquid chromatography [eluent: 10 mM dihydrogen dihydrogen phosphate] Potassium-acetonitrile (3: 2)] to give the title compound as colorless crystals (60 mg, 53%).
  • Example 9 13-0- [3-aryloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- (2-furyl) -5-oxazolidincarbonyl] -10-0- (4-methylbiperazinocarbonyl) -7- 0-Triethylsilyl -10-deacetylbaccatin II K compound 2-5)
  • the reaction mixture was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, extracted with chloroform, and the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure.
  • the residue was purified by silica gel chromatography (form: chromatographic form-methanol mixture [97: 3D purification]. The eluted TLC single spot fractions were combined, concentrated under reduced pressure to dryness, and the title compound (164 mg, 88% ).
  • reaction mixture was washed with a saturated aqueous solution of sodium bicarbonate and extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure.
  • the residue was methylene chloride (3m), benzoic anhydride (9mg, 0.04 country oi) and tritylamine (4mg, 0.04mmo) was added and stirred in an ice bath for 3 hours.
  • Example 15 The compound of Example 15 (2-7X110 mg, 0.097 liter of) was dissolved in ethanol (30 mL), and 0.1N hydrochloric acid (9.7 mL, 0.97 oi) was added with stirring under ice-cooling. Stirred at room temperature for 3 days. The solvent was distilled off under reduced pressure, a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with water and saturated saline, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography [chloroform-methanol mixture (30: 1)].
  • Example 4 The reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 4 using the compound (2-13) of Example 25 (107 mg, 0.087 mg / l) to obtain the title compound as colorless crystals (20 mg, 23%).
  • Example 27 The compound of Example 27 (2-14) (100 mg, 0.123 and 0,3-benzyloxycarbonyl-2,2-dimethyl-4- (2-furyl) -5-oxazolidinecarboxylic acid (170 mg , 0.54 mmoi), and reacted and worked up in the same manner as in Example 1 to obtain the title compound (140 mg, 99%).
  • 5: 0.51-0.66C6H, m), 0.92 (3H, t, J-7Hz), 0.92 (9H, t, J 8Hz), 1.18C3H, s), L 20 (3H, s). 1.51-1.56C2H, m), 1.67 (3H, s), 1.74C6H, s ), 1.84- 1.93 (2H, m), 2.13C3H, s),
  • Example 16 The reaction was carried out in the same manner as in Example 16 using the compound (2-18) (140 mg, 0.116 mmoi) of Example 34 to give the title compound (43 mg, 26%) as colorless crystals.
  • Example 16 The reaction was carried out in the same manner as in Example 16 using the compound (2-19) (120 mg, 0.105 ramoi) of Example 36 to give the title compound (17 mg, 17%) as colorless crystals.
  • Example 42 13-0- [3- (2-furyl) -3-n-hexanoylamino-2-hydroxypropionyl] -10-0- (4-propylpiperazinocarbonyl) -10-deacetylbaccatin ⁇ ⁇ (Compound 1-21)
  • Example 28 The compound of Example 28 (2-15) (215 mg, dissolved in ethanol (33 mL) using 0.188 ⁇ 0), 0.1N-hydrochloric acid (19 mL) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 17 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate, concentrated to dryness under reduced pressure, and methanol (25 m ), Water ( 2.5 mL) and 10% palladium on activated carbon (49 mg), and the mixture was stirred at room temperature and normal pressure for 3 hours under an atmosphere of H 2
  • the reaction mixture was filtered, and the filtrate was concentrated to dryness under reduced pressure A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added to the residue, and the mixture was extracted with chloroform.
  • the organic layer was dried over sodium sulfate and concentrated to dryness under reduced pressure to obtain colorless crystals.
  • Example 28 The compound of Example 28 (2-15) (215 mg, 0.188 secret o) and 2-thenoyl chloride (21 mg. The reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using 0.14 thigh 0 to give the title compound (80 mg, 44) as colorless crystals.
  • Example 42 The post-reaction reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using the compound (2-15) of Example 28 (215 mg, 0.188 mm) and isopropyl chloroform (17 mg, 0.139 mmoi) to give colorless crystals.
  • the title compound (60 mg, 34) was obtained.
  • Example 42 The reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using the compound (2-15) (215 mg, 0.188 mmo) of Example 28 and cyclohexylcarbonyl chloride (21 mg, 0.138) in the same manner as in Example 42 to give a colorless crystal.
  • the compound (102 mg, 56%) was obtained.
  • Example 42 The post-reaction reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using the compound (2-15) of Example 28 (215 mg, 0.188 mol ⁇ ) and cyclopentylcarbonyl chloride (18 mg, 0.138 ml) to give colorless crystals.
  • the compound (106 mg, 60) was obtained.
  • Example 42 The reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using the compound (2-15) of Example 28 (215 mg, 0.188 hidden 0 and cyclohexyl chloroformate (23 rag, 0.14 amino acid 0)) to give colorless crystals.
  • the compound (72 mg, 40) was obtained.
  • Example 17 Using the compound of Example 17 (2-8) (0.12 g, 0.11 mraoi) and trifluoroacetic anhydride (21 mg. 0.1 moi), reacted and post-treated in the same manner as in Example 16 to give the title. The compound (5 mg, 5%) was obtained.
  • Example 58 Using compound (2-24) of Example 58 (0.15 g, 0.14 thigh 0 and di-tert-butyl dicarbonate (32 mg, 0.15 awake 0), the reaction was performed in the same manner as in Example 16, Work-up provided the title compound (22 mg, 17%).
  • Example 62 Using the compound of Example 62 (2-25) (0.20 g, 0.20 bandgear and di-tert-butyl dicarbonate (85 mg, 0.40 mmoi)), the reaction was carried out in the same manner as in Example 16, followed by post-treatment to give the title compound. (33 mg, 18%).
  • Example 62 Using the compound of Example 62 (2-25) (0.20 g, 0.20 thigh and 2-thenoirc mouth lid (48 mg, 0.33 Sat.0), the reaction was carried out in the same manner as in Example 42, followed by post-treatment to give the title compound (70 mg , 33%).
  • Example 16 Using the compound (2-26) of Example 66 (0.16 g, 0.13 concealed o and di-tert-butyl dicarbonate (32 mg, 0.15 mmoi)), reacted and worked up as in Example 16 This gave the title compound (88 mg, 75%).
  • Example 68 13-0- [3- (4-fluorophenyl) -3- (n-hexanoylamino) -2-hydroxypropionyl] -10-0- (4-propylpiperazinocarbonyl) -10-de Acetyl baccatin ⁇ (compound 1-42)
  • Example 66 The compound (2-26) (361 mg, 0.309 mmoi) of Example 66 and n-hexanoyl chloride (46 mg, 0.342 mmo) were subjected to a reaction post-treatment in the same manner as in Example 42 to give the title compound (201 rag, 75% ).
  • Example 42 The reaction was carried out in the same manner as in Example 42 using the compound (2-26) of Example 66 (361 mg, 0.309 mmo and 2-thenoyl chloride (50 mg, 0.342 thigh), to give colorless crystals.
  • the title compound (65 mg, 21 °) was obtained.
  • Example 71 The compound was treated with the compound of Example 71 (2-27) (334 mg, 0.296 ⁇ ) and 3.3-dimethylacryloyl chloride (42 mg, 0.355 ⁇ ) in the same manner as in Example 42 to give a colorless crystal. This gave the title compound (91 mg, 33%).
  • Example 75 13-0- [3- (tert-butoxycarbonylamino) _2-hydroxy-5_methylhexanoyl] -10-0- (4-propylpiperazinocarbonyl) -10-deacetylbaccatin [ II (Compound 1-48)
  • Example 71 Using compound (2-27) of Example 71 (334 mg, 0.296 fractions) and di-tert-butyl dicarbonate (50 mg, 0.229 hidden of), post-reaction reaction was carried out in the same manner as in Example 16 to give colorless crystals. The title compound (15 mg, 32%) was obtained.
  • Example 76 The compound of Example 76 (2-28) (56 mg, 0.0494 substituted) and n-hexanoyl chloride (8 mg, 0.0593) were subjected to post-reaction treatment in the same manner as in Example 42 using 0,0 to give a colorless crystalline title compound ( 17 mg, 37%).

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Description

明 細 書 タキサン誘導体
技術分野
本発明は、 水溶解性に優れたタキサン誘導体、 これを含有する医薬及びこの夕 キサン誘導体の合成中間体に関する。
背景技術
次の式 （ i )
( i )
Figure imgf000003_0001
で表わされるタキソール （登録商標） （i) は、 西洋イチィ（Taxus brevifolia) の樹皮から抽出されるジテルぺノィドであり、 Wall等により、 1 971年に初め て単離、 構造決定された （J. Am. Chem. So ， 1 971, 93, 2325) 。 二 のものは、 卵巣癌や乳癌に対して高い有効性を示すことが報告されている （Ann. int. Med. I l l, 273, 1989 ) 。
しかしながら、 タキソールは水に難溶な化合物であるため、 注射薬として処方 するためには特殊な溶剤を用レ、る必要があり、 注射剤の製造が困難であるのと同 時に、 溶剤による副作用が問題となっていた。
このために、 近年タキフールの水溶性誘導体の開発が盛んに行われている (Nicolaou, et al.， Nature, 364, 464， 1993 ) が、 いまだ満足すベ き特性を有する誘導体は見出されていないのが実状である。 従って、 本発明の目的は、 水溶性が改善され、 かつ高い抗悪性腫瘍活性を有す る新規なタキソ一ル誘導体を提供することにある。
発明の開示
斯かる実状に鑑み本発明者らは鋭意研究を行ったところ、 下記一般式で表わさ れるタキサン （タキフール骨格の一般名） の誘導体の水に対する溶解度及び抗悪 性腫瘍活性が、 タキツールに比べ極めて高く医薬として有用であることを見出し 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 次の一般式 ( 1 )
、 ）
Figure imgf000004_0001
〔式中、 A1 は基- N NR1 (ここで R 1 は水素原子又は置換基を有していても よいアルキル基を示す） R2 (ここで R2 は、 アミノ基、 モノ若
Figure imgf000004_0002
しくはジ—アルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリノ基を 示す） を示し、 Xは水素原子、 アルコキシカルボニル基、 フッ素原子が置換して いてもよいアルカノィル基、 アルケノィル基、 チェニルカルボニル基、 フロイル 基、 又はベンゾィル基を示し、 Yは水素原子又トリアルキルシリル基を示し、 A2 はフリル基、 アルキルフリル基、 アルキル基又はフルオロフニニル基を示し、 A cはァセチル基を、 B zはベンブイル基を示す〕
で表わされるタキサン誘導体又はその塩を提供するものである。
また、 本発明は、 上記一般式 （ 1 ) で表わされるタキサン誘導体又はその塩を 有効成分とする医薬を提供するものである。
更に、 本発明は、 上記一般式 (1)で表わされるタキサン誘導体又はその塩を 有効成分とする抗腫瘍剤を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 上記一般式 （1)で表わされるタキサン誘導体又はその 塩及び薬学的に許容される担体を含有する医薬組成物を提供するものである。 更にまた、 本発明は、 上記一般式 (1)で表わされるタキサン誘導体又はその 塩の医薬としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 上記一般式 (1) で表わされるタキサン誘導体又はその 塩の抗腫瘍剤としての使用を提供するものである。
更にまた、 本発明は、 上記一般式 （1)で表わされるタキサン誘導体又はその 塩の有効量を投与することを特徵とする腫瘍の処置方法を提供するものである。 発明を実施するための最良の形態
本発明のタキサン誘導体は、 前記一般式 （1)で表わされるものであるが、 式 中、 A1 で示される基のうちピペラジノ基の置換基 R1 のアルキル基としては、 炭素数 1〜1 0のアルキル基、 例えばメチル基、 ェチル基、 n—プロピル基、 i —プロピル基、 n—ブチル基、 i—ブチル基、 s e c—ブチル基、 t e r t—ブ チル基、 n—ペンチル基、 n—へキシル基、 n—ヘプチル基、 n—ノニル基及び n—デシル基が挙げられる力、 このうち炭素数 1〜6のもの、 特に炭素数 1〜4 のものが好ましい。 更にメチル基、 ェチル基又は n—プロピル基が好ましい。 ま た、 アルキル基の置換基としてはモノアルキルアミノカルボニル基、 ジアルキル ァミノカルボニル基等が挙げられる。 より好ましいモノアルキルカルボニル基と しては C!— 6アルキルァミノカルボニル基が挙げられ、 より好ましいジアルキル 了ミノカルポニル基としてはジー d-sアルキルァミノカルボニル基が挙げられ る。 ピペリジノ基の置換基である R 2 で示されるモノ又はジ—アルキルアミノ基 のアルキル部分としては、 上記 R1 のアルキル基と同様なものを挙げることがで きる力、 特にメチル基、 ェチル基、 n —プロピル基、 i —プロピル基が好ましい。 一般式 （ 1 ) 中、 Xで示される基は、 水素原子、 アルコキシカルボニル、 アル カノィル基、 了ルケノィル基、 チェニルカルボニル基、 フロイル基又はベンゾィ ル基であるが、 d - 6アルコキシカルボニル基、 特に t —ブトキシカルボニル基 が好ましい。 ここでフッ素原子が置換していてもよいアルカノィル基としては、 〇ぃ6の直鎖アルカノィル基、 C卜 6の分岐鎮アルカノィル基、 C 3— 6の環状アル カノィル基及びこれらのフッ素置換体が挙げられ、 フッ素置換ァルカノィル基と してはトリフルォロアセチル基等が挙げられる。 アルコキシカルボニル基のアル キル部分は、 直鎖、 分岐鎖又は環状のいずれであってもよい。 また、 Yで示され る基は、 水素原子又はトリアルキルシリル基であり、 トリアルキルシリル基とし てはトリ アルキルシリル基が挙げられる力 水素原子が好ましい。 A 2 で 示されるアルキルフリル基のアルキル部分としては、 上記 R 1 のアルキル基と同 様なものを挙げることができる力 \ 特にメチル基が好ましレ、。
また、 A 2 で示されるアルキル基としては、 C i— sの直鎖アルキル基、 環状ァ ルキル基、 分岐鎖アルキル基等が挙げられ、 具体的には、 ェチル基、 プロピル基、 ブチル基、 環状プロピル基、 環状プロピルメチル基、 t 一ブチル基、 イッブチル 基等が挙げられる。
本発明のタキサン誘導体 （ 1 ) の塩としては、 薬学的に許容しうる塩、 例えば 塩酸塩、 臭素酸塩、 沃素酸塩、 酒石酸塩、 酢酸塩、 メタンスルホン酸塩、 マレイ ン酸塩、 コハク酸塩、 グルタル酸塩及びアルギニン、 リシン、 ァラニンなどのァ ミノ酸塩等のァニオン塩等が挙げられる。 また、 本発明タキサン誘導体又はその 塩は水和物として存在することもあり、 当該水和物もまた本発明に包含される。 本発明のタキサン誘導体は、 例えば次の反応式に従って、 製造することができ る。
Figure imgf000007_0001
(ii) (iii)
Figure imgf000007_0002
Figure imgf000007_0003
(Γ )
〔式中、 A1 、 A2 、 X、 Y、 Ac及び B zは前記と同じものを示し、 X' は水 素原子又はアルコキシカルボ二ル基を示し、 Y' はトリアルキルシリル基を示し、 R3 は水素原子、 アルコキシカルボ二ル基、 ァリルォキシカルボニル基又はベン ジルォキシカルボ二ル基を示し、 R4 及び R5 は水素原子、 アルキル基又はアル コキシフヱニル基を示すが、 R4 及び R5 の双方が水素原子の場合はなく、 また R4 及び R5 のいずれか一方が、 アルコキシフヱニル基である場合、 他方は水素 原子である〕
すなわち、 公知化合物である 10—デァセチルバッカチン〖II(ii)を原料とし、 これの 7位の水酸基をトリアルキルシリル基で保護し （ i i i )、 次いで、 1 0位 の水酸基に水溶性を付与する A -基を導入する目的でァシル化 （力ルバモイ ル化） して水溶性を付与する A—基を導入し （iv)、 13位の水酸基をォキサゾ リジン酸エステル化し （V) 、 これを開環し、 所望によりアミノ基に基 Xを導入 することにより目的のタキサン誘導体 （1)が得られる。
10—デァセチルバッカチン IIIの 7位の水酸基の保護は、 公知の方法により 行う。 すなわち、 ピリジン中トリェチルシリルクロライドで処理することにより 行うことができる。 保護基は、 トリアルキルンリル基であるが、 トリ d-6アル キルシリル基がより好ましく、 トリエチルシリル基が特に好ましい。
次に、 化合物 （iii) の 10位の水酸基を了シル化 （力ルバモイル化） し、 水 溶性を付与する機能を有する側鎖 （A1—） を導入する。
ここで、 ァシル化 （力ルバモイル化） の方法としては、 適当な塩基の存在下に、 上記の酸誘導体を使用する方法、 縮合剤を使用する方法などが挙げられる。
ここで、 使用できるァシル化 （力ルバモイル化） 試薬としては、 酸クロライド、 酸無水物、 酸エステル、 又はこれらと同等の誘導体が挙げられる。
基 （A1—） を導入する具体的な方法としては、 例えば、 4—ジメチルァミノ ピペリジノカルボニル化する場合は、 THFなどの溶媒を用い、 適当な塩基 （例 えば、 n—ブチルリチウム） の存在下 4—ジメチルアミノビペリジノカルボニル クロリ ドで処理する方法が挙げられる。
次いで、 13位の水酸基をォキサゾリジン酸エステル化し、 化合物 （V) とす る。 ォキサゾリジン酸エステル化は、 例えば、 DCC等の縮合剤の存在下、 ォキサゾリジンカルボン酸の誘導体、 例えば、 N—べンジルォキシカルボ二 ル （Cb z) -2, 2—ジメチルー 4一 A2 —ォキサゾリジンカルボン酸、 N— ァリルォキシカルボ二ルー 2， 2—ジメチルー 4—A2—ォキサゾリジンカルボ ン酸、 N—アルコキシカルボニル— 2—アルコキシフエニル） — 4— A2—ォキ サゾリジン力ルボン酸等を反応させて行う。
得られた化合物 （V) を、 エタノール等の溶媒中、 酸で処理し脱保護し （脱 TES) し、 次いで、 パラジウム炭素の存在下、 接触還元を行うことで、 ォキサ ゾリジン環の開環を行うことができ、 化合物 （ Γ ) を得ることができる。 また、 ォキサゾリジン環の開環反応は、 テトラ （トリフエニルホスフィン） パラジウム を用いて行うこともでき、 このとき脱保護は開環反応後に行ってもよい。 また、 ォキサゾリン酸エステル化反応に N—アルコキシカルボニル— 2— （アルコキシ フエニル） 一 4一 Ar—ォキサゾリジンカルボン酸を用いた場合には、 形成され たォキサゾリジン環の開環反応はパラトルエンスルホン酸のような酸処理により 行うことができる。 このときには、 X1 がアルコキシカルボニル基である化合物 (Γ ) 力得られる。
化合物 （ ） において、 X1 が水素原子の場合には、 そのアミノ基をアルコ キシカルボニル化、 アルカノィル化、 アルケノィル化、 チェニルカルボ二ル化又 はベンゾィル化することにより、 本発明化合物 （ 1) とすることができる。 ここ で、 アルコキシカルボニルとしては、 アルコキシカルボニル、 特に tーブ トキシカルボニルが好ましい。 t 一ブトキシカルボ二ル化は、 例えば、 t —ブト キシカルボ二ルー 4， 6—ジメチルー 2—メルカプトピリ ミジン及びトリエチル ァミン等で処理することにより行うことができる。 アルカノィル化、 了ルケノィ ル化、 チェニルカルボニル化又はベンゾィル化は、 酸無水物、 酸ハライド等を反 応させることにより行うことができる。
本発明化合物 （ 1) の製造工程で用いる次の一般式 （2)
Figure imgf000010_0001
〔式中、 A1 、 Y、 Ac及び Bzは前記と同じものを示し、 Zは水素原子又は基
Figure imgf000010_0002
(ここで、 A2 、 R3 、 R4 及び R5 は前記と同じものを示す） を示す〕 で表わされる化合物は、 新規化合物であり、 化合物 （1) の合成中間体として有 用である。
ここで R4 及び R5 で示されるアルキル基としては炭素数 1〜1 0、 特に炭素 数 1〜6のアルキル基、 更にメチル基が好ましい。 またアルコキシフヱニル基と しては、 4—d-sアルコキシフエニル基が好ましく、 特に 4—メ トキシフエ二 ル基が好ましい。
本発明のタキサン誘導体 （1) は、 KB細胞に対する増殖阻害効果を指標とし た試験において、 優れた抗腫瘍活性を有していることが確認された （試験例 2) 0 また、 本発明のタキサン誘導体及びその塩は、 水に対する溶解性が非常に高い (タキフールの 1 000倍以上） ので、 特殊な溶剤を用いることなく注射剤等の 医薬製剤 （医薬組成物） とすることができる。 医薬製剤としては、 静脈注射、 筋 肉注射等の注射剤が好ましいが、 注射剤以外にも、 吸入剤、 シロップ剤、 もしく は乳剤などの液剤、 また、 錠剤、 カプセル剤、 粒剤等の固形剤、 又は、 軟膏、 坐 薬等の外用剤等に製剤可能である。
また、 これらの製剤には必要に応じて助剤、 安定剤、 湿潤剤、 乳化剤、 吸収促 進剤、 界面活性剤等の薬学的に許容される担体が含まれていてもよい。 他の担体 としては、 注射用蒸留水、 リンゲル液、 グルコース、 ショ糖シロップ、 ゼラチン、 食用油、 カカオ脂、 ステアリン酸マグネシウム、 タルク等が挙げられる。
上記の各医薬製剤中に配合するタキサン誘導体 （ 1 ) の量は、 これを適用すベ き患者の症状によりあるいはその剤型等により一定ではないが、 一般に投与単位 形態あたり注射剤では約 0 . 5〜1 0 0 mg、 経口剤では約 5〜1 0 0 0 mg、 坐剤 では約 5〜1 0 0 O mgとするのが望ましい。 また、 上記投与形態を有する薬剤の 1 日あたりの投与量は、 患者の症状、 体重、 年齢、 性別等によって異なり一概に は決定できなし、が、 通常成人 1 日あたり約 0 . 1〜 5 0 mg/kg. 好ましくは約 1 〜2 O mgZkgとすれば良く、 これを 1日 1回又は 2〜4回程度に分けて投与する のが好ましい。 実施例
次に実施例を挙げて本発明を更に詳細に説明するが、 本発明はこれに何ら限定 されるものではない。
実施例 1
10-0-(4 -ピペリジノピペリジノカルボニル） -13 - 0 - [3- (tert-ブトキンカルボ二 ル）- 4- (3-フリル）- 2-(4-メトキシフヱ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボ二ル] - 7 - 0 - トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I 1 (化合物 2-1)
10-0- (4-ピぺリジノピぺリジノカルボニル） - 7-0 -トリェチルシリル- 10 -デァセ チルバッカチン 1 11 (100 nig, 0. 117 画 0 と 3- (tert-ブトキシカルボ二ル）- 4- (3 - フリル）- 2- (4-メ トキシフヱニル） -5-ォキサゾリジンカルボン酸 (228 mg, 0. 59 議 0 をトルエン（20 mL)に溶解し、 DCCG33 mg, 0. 64 圆 o とジメチルァミノ ピリジン（10 mg)を加えアルゴン雰囲気下室温で、 3時間撹拌した。 反応混合物中 の沈殿物をろ去し、 ろ液に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を飽和塩化ナトリゥム溶液で洗浄し、 無水硫酸ナトリゥ厶で乾燥 後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ法 [クロ口ホルム- メタノール混液 (98： 2)]により精製し、 溶出する TLC単一スポッ ト画分を合わ せて減圧下濃縮乾固し、 標記化合物 (120 mg, 90 %) を得た。
'Η- NMR(CDC ） ( ： 0.58- 0.65(6H， m, Si-CH2x3),
0.93(9H, t， J=7Hz, - Mex3), 1.23C6H, s, d 6- Me and C17- Me),
1.32C9H, s, t-Bu), 1.41- 1.74(8H, m), 1.69 (3H, s， C】s- Me),
1.80-1.95C1H, m), 1.89C1H, m, C6- H)， 2.11(3H, s， C18- e),
2.17C3H, s， Ci-OAc), 2.27(2H, m, C" - H). 2.49-3.05 (8H, m),
2.53C1H, m， C3- H), 3.83(3H, s, OMe), 3.86C1H. d， J=7Hz, C3-H),
4.10-4.53(2H, ra)， 4.15(1H, d， J=8Hz, C20- H)，
4.28(1H， d, J=8Hz, C20- H), 4.49(1H, dd, J=6Hz. 10Hz, C7-H),
4.84C1H, s), 4.92(1H, d， J=8Hz, C5- H), 5.36(1H, s),
5.66C1H, d, J=7Hz， C2-H), 6.32(1H, t， J=8Hz, C】3- H)，
6.40 (3H, m， 。- H, furyト H， oxazolidine-H), 6.88-6.91 (2H, m, ArH), 7.32-7.64(5H, m, ArH), 8.06-8.08(2H, m, ArH).
SIMS m/z ： 1224(M+H)+
実施例 2
13-0 - [3- (tert -ブトキシカルボニルァミノ）- 3- (3-フリル） - 2-ヒドロキシプロ ピオ二ル]- 10-0- (4-ピペリジノピペリジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチ ン II K化合物 1-1)
実施例 1の化合物 (2-1)(60 mg, 0.049讓 oi)をメタノール（9 mL)に溶解し、 p- トルエンスルホン酸 (25 mg, 0.146 mmo )を加え、 室温で 12時間搜拌した。 反応 混合物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出し、 さらにこ の有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカ ゲルクロマトグラフ法（クロ口ホルム -メタノール =95： 5)により精製し、 さらに 逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： lOm リン酸ニ水素力リゥム-ァセトニ トリル（1:1)]により精製し無色固体の標記化合物 (22 mg, 46%) を得た。
-NMI CDC ） ： 1.14C3H. s， C17 or C16- Me),
1.26C3H, s， C or C16 - Me), 1.34(9H， s， t- Bu), 1.48-1.96(9H, m), 1.67C3H, s， Ci9-Me), 1.89(3H, s), 2.35 (3H, s, C4- OAc),
2.35C1H, m, C14- H), 2.50-2.58(1H, m, C6- H), 2.52-3.47(8H, m),
3.8K1H, d， J=6Hz， C3- H)， 4.17-4.32(2H, m)，
4.18C1H, d, J=8Hz, C2。- H), 4.3K1H, d, J=8Hz, C20- H),
4.44(1H, m， C7 - H)， 4.54C1H, s, C2. - H)， 4.97(1H， d， J=8Hz, C5 - H)， 5.10-5.12C1H, m), 5.20(1H, d, J=10Hz, C3- -H),
5.67(1H, d, J=7Hz， C2- H)， 6.25(1H, t, J=8Hz, C13-H)，
6.26(1H, s， Co-H), 6.45(1H, s, furyl H), 7.42-7.65(5H, m， ArH).
8.10-8.14C2H, in, ArH).
SIMS m/z： 992 (画) +
実施例 3
13-0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4- (3-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボ二ル]- 10- 0 -（4-メチルビペラジノカルボニル） -7-0-トリェチルシリ ル- 10-デァセチルバッカチン I II (化合物 2-2)
10-0 -（4-メチルビペラジノカルボニル） - 7-0 -トリェチルシリル -10-デァセチル パッカチン 111(100 mg， 0.127隨 0 と 3_ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメ チル -4- (3-フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸 (200 mg， 0.57隱。 、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 （60 mg, 43 %) を得た。
- NMR(CDC ） 5 ： 0.56- 0.62(6H， m, Si- CH2x3)，
0.93C9H, t, J=8Hz, -Mex3), 1.19(3H, s， C16-Me or C - Me),
1 i 1.20C3H, s, Cie-Me or C17- Me),
1.66-1.72(9H, m, Ci9-Me and oxazolidine ex2),
1.80- 1.94(1H， m)， 2.13C6H, m, C18- Me and C4- 0Ac)，
2.22C2H, m, C - H)' 2.32(3H, s， N- Me), 2.39-2.55(5H, m)，
3.38-3.90 (4H, m)， 3.84(1H, d， J=7Hz, C3 - H)，
4.14C1H, d, J=8Hz, C20—H)， 4.29(1H， d， J=8Hz, C20- H)，
4.47(1H， dd, J=7Hz, 11Hz, C7- H), 4.60(1H, s),
4.93C1H, d, J=8.1Hz， C5_H). 5.38(1H, s), 5.67(1H, d， J=7Hz, C2- H), 6.22(1H, t, J=8Hz, C13- H)， 6.39(3H, m， C10- H， and furyl-H),
7.27-7.64C10H, m, ArH)， 8.05-8.08(2H, m, ArH).
実施例 4
13 - 0-[3- (tert-ブトキシカルボニル了ミノ）- 3 -（3 -フリル）- 2 -ヒドロキシプロ ピオ二ル]- 10- 0- (4-メチルビペラジノカルポ二ル）- 10-デァセチルバッ チン Π I (化合物卜 2)
実施例 3 の化合物 (2-2) (50 mg, 0.045匪 o )をエタノール（16 mL)に溶解し、 0.1 塩酸(4.5 mL)を加え、 室温で 17時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留 物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物にメタノール (5 mい、 水 (0.5 mL)及び、 10%パラジウム活性炭 (20 mg)を加え、 水素雰囲気下、 常温常圧 で 3時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固後、 残留物に飽 和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を硫酸ナトリ ゥムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し残留物 (28 mg)を得た。 さらに、 このものをテ トラヒドロフラン（8 mL)に溶解し、 炭酸水素ナトリウム (20 mg)及び、 二炭酸ジ -tert-ブチル (9 mg, 0.04圆 o を加え、 室温で 20時間撹拌した。 反応混合物に 飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナ トリウム溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物 をシリカゲルクロマトグラフ法 [クロ口ホルム -メタノール（95： 5))により精製し、 さらに逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： lOraMリン酸ニ水素力リウム-ア セトニトリル (3:2)]により精製し無色固体の標記化合物（10 mg， 23%) を得た。 'H- NMR(CDC ） ( ： 1.15C3H, s， C,7 or C16— Me),
1.26C3H. s. C, 7 or CI6-Me). 1.34(9H, s， t- Bu), 1.68C3H, s, Ci9-Me), 1.89(1H, m)， 1.90 (3H, s, C18- Me), 2.35 (6H, s， C4-0Ac and N-Me),
2.35 (2H, m， C"-H)， 2.42-2.58 (5H, m)， 3.40-3.75 (4H, m),
3.8K1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.18(1H, d, J=9Hz, C2。- H),
4.3K1H, d, J=9Hz， C20-H)， 4.44C1H, dd， J=7Hz, 11Hz, - H)，
4.54(1H, d, J=2Hz, C2. -H)， 4.97(1H, d, J=8Hz, C5- H),
5.1K1H, d, J=10Hz), 5.20C1H, d, J=10Hz), 5.67(1H, d， J=7Hz, C2- H)， 6.24(1H, t, J=8Hz， C13- H)， 6.28(1H, s, Cio-H), 6.45(1H, s, furyl H)， 7.43-7.44(1H, m， ArH)， 7.48-7.52C3H, m, ArH), 7.58-7.62(1H, m, ArH), 8.10-8.14C2H, m, ArH).
SIMS m/z： 92秦 H) +
実施例 5
13 - 0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2,2- ジメチル- 4- (2-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボ二ル]- 10- 0-(4 -ジプロピルァミノピペリジノカルボニル） -7 - 0 -トリ ェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2 - 3)
10- 0 -（4 -ジプロピルァミノピぺリジノカルボニル）-7-0_トリェチルシリノレ -10-デァセチルバッカチン 111(100 mg, 0.127画 o と 3-ベンジルォキシカルボ ニル -2.2- ジメチル- 4-(2-フリル） -5-ォキサゾリジンカルボン酸（183 mg， 0.52 mmoi), を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物（130 mg, 93%) を得た。
-NMR CDC ） <5 ： 0.55- 0.63(6H, m, Si - CH2x3),
0.86(9H, t, J=8Hz， - Mex3)， 0.87(6H， m), 1·19(3Η, s， C. e-Me or C, T-Me), 1.2K3H, s， - Me or 7- Me),
1.30-1.80(8H, m)， 1.67(3H, s， C13- Me),
1.70- 1.80(6H， m, oxazolidine Mex2), 1.80- 1.94(1H, m)，
2.13(3H， s， C18-Me or C4- 0Ac)， 2.17(3H, s, C,8-Me or C4- 0Ac)，
2.22C2H, m, C"-H)， 2.35- 3.02(7H， m)， 2.50(1H, m, C6- H),
3.85C1H, d, J=7Hz， C3 - H)， 4.06-4.51 (2H, m),
4.13(1H， d， J=8Hz， C20- H), 4.29(1H, d， J=8Hz, C20- H),
4.47C1H, dd. J=7Hz, 11Hz, C7_H), 4.78(1H， s),
4.92C1H, d, J=8Hz, C5- H)， 4.93- 5.20(2H， m), 5.43(1H, s),
5.67(1H, d, J=7Hz， C2- H), 6.20(1H, ra, C13-H),
6.30-6.42C2H, m, Ci0- H， and furyl-H), 7.10-7.50 (8H, m, ArH),
7.59-7.63C1H, m. ArH), 8.05-8.08(2H, m, ArH).
実施例 6
13- 0-[3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3- (2-フリル） - 2 -ヒドロキシプロ ピオニル] -10 - 0-(4 -ジプロピルァミノピペリジノカルボニル） - 10-デァセチルバ ッカチン IIK化合物卜 3)
実施例 5の化合物 (2-3) (140 mg, 0.118議 οί) を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 さらに逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： 10mMリン酸ニ水素 カリウム-ァセトニトリル (3:2)]により精製し無色結晶の標記化合物 (34 mg, 30 %) を得た。
'H-NMRCCDC ） (5 ： 0.84- 0.94(6H, m)， 1.15C3H, s, C,7 or Cie- Me),
1.26C3H, s, Civ or C1S- Me), 1.34-1.99C7H, m), 1.35C9H. s, t- Bu), 1.68C3H, s， Ci9-Me), 1.89C1H, m), 1.9K3H, s， C18_Me)，
2.25-3.10 (7H, m), 2.35 (2H, m, C14- H), 2.40 (3H, s, C4- 0Ac)，
2.55(1H, m)， 3.82(1H, d, J=7Hz, C3 - H)， 4.10 - 4.32(2H, m),
4.18(1H， d. J=9Hz, C20-H), 4.3K1H, d, J=9Hz, C20-H), 4.44(1H, m， C7- H)， 4.72C1H, s， C2. - H), 4.98(1H, d, J=8Hz， C5- H).
5.22(1H, d， J=10Hz), 5.35(1H, d, J=10Hz), 5.67(1H, d， J=7Hz, C2-H)，
6.25C1H, br-t, C13- H), 6.27(1H， s， C10-H),
6.31-6.33(1H, m, furyl H), 6.37-6.38(1H, m, furyl H),
7.41-7.42(1H, m, ArH)， 7.48-7.52(3H, m， ArH), 7.58-7.62(1H, m, ArH),
8.11-8.14(2H, m, ArH).
SIMS m/z： 1008(M+H)+
実施例 7
13-0- [3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2 - ジメチル- 4 - (2-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボ二ル]- 10-0_(4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリ ル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2-4)
10-0- (4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチル パッカチン ΠΚ100 mg， 0.125讓 0 と 3-ベンジルォキンカルボニル- 2, 2-ジメ チル -4- (2-フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（195 mg， 0.56瞧 o を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 (140 rag, 99 %) を得た。
^ - NMR CDC ） (5 ： 0.55- 0.62(6H, m， Si - CH2x3)，
0.92(9H, t, J=8Hz, - Mex3), 1.1 3H, t， J=7Hz, - Et)，
1.19C3H, s, C16- Me or C17- Me), 1.20C3H, s, C16 - Me or C17_Me)，
1.30 - 1.40C1H, m), 1.67C3H. s, C19- Me),
1.73C6H, m, oxazolidine Mex2), 1.82-1.97(2H, m),
2.13(3H, s, Cis-Me or C4- 0Ac)， 2.17(3H, s, C18- Me or - 0Ac)，
2.22(2H, m), 2.40-2.56C4H, m), 2.45 (2H, q, J=7Hz, - Et)，
3.33 - 3.92(4H, m), 3.85(1H, d, J=7Hz, C3- H)，
4.13(1H, d, J=8Hz, C20- H)， 4.28(1H, d, J=8Hz, C20- H),
4.47(1H. dd， J=7Hz， 11Hz, Cマ- H)， 4.63C1H, s)，
4.92GH, d, J=8Hz, C5-H), 4.93-5.20 (2H, m)， 5.43C1H, s)， 5.67(1H, d, J=7Hz, C2_H)， 6.20(1H, t, J=8Hz, C13- H),
6.34(2H， br-s, fury卜 H)， 6,39(1H， s, C10- H)， 7.10-7.42C6H, m, ArH), 7.45-7.49 (2H, m， ArH), 7.59-7.63C1H, m， ArH),
8.05-8.08 (2H, m, ArH).
実施例 8
13-0 - [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）-3- (2 -フリル） -2-ヒドロキシプロ ピオニル] -10-0- (4-ェチルピペラジノカルポ二ル）- 10-デァセチルバッカチン Π ί (化合物 1 - 4)
実施例 7の化合物 (2-4) (140 mg， 0.124画 oi) を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 さらに逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： 10mMリン酸ニ水素 カリウム-ァセトニトリル (3:2)]により精製し無色結晶の標記化合物（60 mg, 53 %) を得た。
^ - NMR(CDC ） <5 ： 1.10-1.15(6H, ra, CIT or C16- Me and N- Et),
1.26C3H, s， C17 or d 6- Me), 1.35(9H, s， t-Bu), 1.68C3H, s, C13- Me), 1.89C1H, m)， 1.90C3H, s, 8—Me), 2.35C2H, m, C14_H),
2.38 (6H, s， C4- OAc), 2.45-2.62(7H, m), 3.40- 3.85(4H. m),
3.82C1H, d, J=7Hz, C3_H), 4.18(1H, d, J=9Hz, C2。- H),
4.3K1H, d, J=9Hz, C20- H), 4.46(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, H),
4.72C1H, d. J=2Hz, C2. - H), 4.98(1H, d, J=8Hz, C5- H),
5.23C1H, d, J=10Hz), 5.35(1H, d, J=10Hz), 5.67C1H, d, J=7Hz, C2- H), 6.25(1H, t, J=8Hz， C13- H)， 6.28(1H, s， C10-H)，
6.32-6.33C1H, m, furyl H), 6.38-6.39(1H, m, furyl H),
7.41-7.42(1H, m， ArH), 7.48- 7.52(2H， m, ArH), 7.59-7.63(1H, m， ArH), 8.11-8.12C2H, m, ArH).
SIMS m/z： 938(M+H)+
実施例 9 13-0- [3-ァリルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル -4- (2-フリル） -5-ォキサゾリ ジンカルボニル] -10-0- (4 -メチルビペラジノカルボニル） -7 - 0-トリェチルシリル -10-デァセチルバッカチン II K化合物 2 - 5)
10- 0-(4-メチルビペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシリル- 10-デァセチル バッカチン 111(138 mg, 0.18隨 οί) を無水トルエンに溶かし、 3-ァリルォキシ カルボニル -2, 2-ジメチル- 4-(2-フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（93 mg, 0.31隱0 、 0 (0.18讓0 及び01^?(0.01 mmoi) を加え、 室温で 3時間撹拌した。 反応混合物を濾過し、 ろ液を濃縮した後、 残留物を飽和炭酸水素ナトリウム水溶 液で洗浄し、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ法（クロ口ホルム-メ夕 ノール混液 [97： 3Dにより精製し、 溶出する TLC単一スポッ ト画分を合わせて減 圧下濃縮乾固し、 標記化合物 (164mg， 88%) を得た。
Figure imgf000019_0001
1.16C3H, s)， 1.17(3H, s), 1.64C3H, s), 1.65C3H, s)， 1.72C3H, s)， 1.82C3H, s). 1.83(1H, m)， 2.14C3H, s), 2.30 (3H. s).
2.05-2.56 (7H, m)， 3.32-3.65 (4H, m)， 8.04(2H, d， J=8.Hz),
3.8K1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.1K1H, d, J=8Hz， C20_H)，
4.26C1H, d， J=8Hz, C20- H), 4.38-4.61 (3H, m)， 4.78C1H, d， J=6Hz)， 4.9K1H, d, J=9Hz， C5- H)， 5.08-5.25(2H, m)， 5.53(1H, d， J=6Hz),
5.64C1H, d, J=7Hz, C2- H), 5.73C1H, m), 6.19(1H, brs, C13- H),
6.36C1H, s， Cio-H), 6.34- 6.38(2H， m)， 7.38(1H, t， J=lHz),
7.54(2H, t, J=8Hz), 7.59(1H, t， J=7Hz).
実施例 10
13- 0- [3-ベンゾィルァミノ- 3- (2-フリル）- 2-ヒドロキシプロピオニル] -10- 0- (4 -メチルビペラジノカルボニル） - 10-デァセチルノくッカチン 111 (化合物 1 -5) 実施例 9の化合物 (2- 5)(55tng, 0.05画 ο をテトラヒドロフラン（2mL)に溶かし、 Pd(PPh3 ) 4(8mg, 0. 007 讓 oi) とジメ ドンを加え室温で 12時間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 残留物をエタノ一ルに溶かし、 0. 1N-塩酸 (2. 5mL)を加え室温で 36 時間撹拌した。 反応混合物を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液で洗浄し、 クロ口ホ ルムで抽出した。 有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥、 減圧下溶媒を留去し、 残留物に塩化メチレン（3mし)、 無水安息香酸 (9mg， 0. 04 國 oi) 及びトリヱチルァ ミン (4mg，0. 04 mmo ) を加え、 氷浴中で 3時間撹拌した。 溶媒を減圧下留去し、 残留物をシリカゲルクロマトグラフ法 [クロ口ホルム -メタノール混液 (95 ： 5) ]に より精製し、 さらに逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： lOmMリン酸ニ水 素力リゥ厶-ァセトニトリル（1 : 1) ]により精製し無色結晶の標記化合物 (40 mg， 85%) を得た。
Figure imgf000020_0001
： 1.06C3H, s), 1. 17(3H. s), 1. 62C3H. s).
1. 80(1H, ra) , 1. 83C3H, s), 2. 18- 2. 65(7H， m), 2.33(3H, s),
2.37(3H, s)， 2. 98C1H, brs), 3· 32 - 3. 70(4H, m)，
3.75C1H, d, J=7Hz. C3- H), 4. 13(1H, d. J=9Hz， C2。- H)，
4.25C1H, d， J=8Hz, C2。_H)， 4.38(1H, m, C7- H)，
4.76C1H, d， J=2Hz, . - H), 4. 90(1H， d, J=10Hz, C5- H),
5. 6K1H, d, J=7Hz， C2- H)， 5. 83(1H, dd， J=9Hz, 2Hz, C3' - H),
6.20C1H. t, J=9Hz, C i s-H), 6. 33- 6.34 (2H, m), 6.2K1H, s. 。 _H)， 6.80(1H, d， J=9Hz, NH), 7.32-7. 39C6H, m)， 7. 44C2H, t, J=8Hz)，
7. 54C1H, t， J=7Hz), 7. 68 (2H, d, J=7Hz)， 8. 07(2H, d， J=7Hz).
SIMS m/z 928(M+H)+
実施例 11
13-0 - - (2 -フリル )-2 -ヒドロキン - 3 - n-ペンチルカルボニルァミノプロピオ ニル] - 10-0- (4-メチルビペラジノカルボニル） -10 -デァセチルバッカチン I Π (化 合物 1-6)
実施例 9の化合物 (2- 5) (55mg, 0. 05 瞧 o と n-ペンチルカルボニルクロリ ド (5 mg， 0. 04隱 o を用い、 実施例 10と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (8mg，35%)を得た。
Figure imgf000021_0001
： 0.77C3H, t, J=7Hz), 1. 07C3H, s), 1. 19(3H, s).
1. 16 - 1.22(4H, m)， 1. 49(2H, m), 1. 6K3H, s), 1.79(1H， m),
1.83C3H, s), 2. 32(3H, s), 2.35 (3H, s), 2. 64-2.08 (9H, m)，
3.00(1H, s)， 3.70-3.30 (4H, m)， 3.73(1H, d, J=7Hz, C3- H),
4. 12C1H. d. J=9Hz, C20- H)， 4.24(1H， d, J=8Hz. C20- H)，
4.38(1H, m, C7-H), 4. 66(1H, d, J=2Hz, C2. 40，
4. 90(1H, d. J=7Hz， C5- H)， 5.58-5. 63C2H, m), 6.06(1H, d, J=9Hz， NH)， 6. 16(1H, t, J=9Hz， C1 3-H), 6.2K1H, s, C1 0-H), 6.26C1H, d, J=3Hz), 6.32C1H, dd， 3Hz， 2Hz), 7.36(1H, d， J=lHz), 7. 44(2H, t, J=8Hz), 7.54C1H, t, J=7Hz), 8.05 (2H, d, J=7Hz).
MS m/z 922删 +
実施例 12
13-CK3- (2 -フリル)- 2-ヒ ドロキシ- 3 - (2-テノィルァミノ） プロピオニル] - 10 -0-C4-メチルビペラジノカルポ二ル)- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 1 - 7) 実施例 9の化合物 (2- 5) (55mg, 0.05mmoi)と 2-テノイルク口リ ド（6mg, 0. 04議 o を用い、 実施例 10と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (3 mg, 12 %)を 得た。
'H-NMRCCDCia) ^ ： 1.05C3H, s)， 1. 19C3H, s), 1. 62(3H, s),
1.83(3H， s), 1.85(ra, 1H), 2.33 (3H, s). 2. 35 (3H, s), 2.21-2. 97(7H, m), 3.59(lH, s)， 3.37-3. 98(4H, m), 3. 74C1H, d, J=7Hz, C3- H),
4. 13C1H, d, J=9Hz, C20- H), 4.24(1H, d， J=9Hz, C20- H)，
4.38C1H, m， C广 H)， 4.76(1H， d, J=2Hz， C2- -H),
4.89(1H， d, J=8Hz, C5- H), 5. 60(1H, d， J=7Hz, C2- H)，
5.79C1H, dd, J=9Hz, 2Hz, C3. . - H). 6. 19(1H, t, J=9Hz, C1 3- H), 6.2K1H, s, do-H), 6.32-6.35 (2H, m)， 6.68(1H. d, J=9Hz, NH),
7.00C1H, dd, J=5Hz, 4Hz), 7.38-7.48(5H, m), 7.56C1H, t, J=7Hz), 8.07(2H, d， J=7Hz).
MS m/z 932[ +H]+
実施例 13
13-0- [3-ァリルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-(2-フリル） -5-ォキサゾリ ジンカルボニル] - 10-0- (4 -モルホリノピペリジノカルボニル） -7-0 -トリエチルシ リル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2-6)
実施例 9と同様の方法で、 10- 0- (4 -モルホリノ ピぺリジノカルボ二ル）- 7 - 0 -ト リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン II K64mg， 0.075画 0 と 3-了リルォ キシカルボニル -2， 2-ジメチル- 4- (2-フリル）- 5-ォキサゾリ ジンカルボン酸 (30mg, 0.1隱 0 から標記化合物 (85mg， 100%) を得た。
'H-NMRCCDC s) δ ： 0.53-0.59(6H, m)， 0.90(9H, t, J=8Hz), 1.14(3H, s), 1.17(3H， s). 1.64C3H, s)， 1.65C3H, s). 1.72C3H, s). 1.82C3H, s), 1.30-1.93C5H, m), 2.13(3H， s), 2.00-3.09(10H, m), 3.62-3.75 (4H, m), 3.80(1H, d, J=7Hz, C3- H)， 4.10(1H, d， J=8Hz, C2。-H)，
4.10-4.60(5H, m)， 4.25(1H, d, J=8Hz， C2。- H), 4.78(1H, d, J=6Hz), 4.90C1H, d， J=10Hz, C5- H), 5.24-5.06(2H, m)，
5.64(1H. d, J=7Hz, C2_H), 5.73C1H, brs), 6.17C1H, brs, C13- H),
6.30-6.37(2H, m), 6.35(1H. s, C10-H), 7.38(1H. d, J=lHz),
7.46C2H, t, J=8Hz), 7.59C1H, t， J=7Hz), 8.04(2H, d, J=8Hz).
実施例 14
13-0- [3-(3, 3- ジメチルァクリロイルァミノ）-3- (2 -フリル）- 2 -ヒ ドロキシプ 口ピオニル] - 10 - 0- (4 -モルホリノ ピペリジノカルボニル） - 10 -デァセチルバッカ チン IIK化合物卜 8)
実施例 13の化合物 (2- 6)(42mg， 0.037隱 o と 3， 3-ジメチルァクリロイルク口 リ ド (5mg, 0.04讓 o )を用い、 実施例 10と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記 化合物 (9 mg, 25 %)を得た。
Figure imgf000023_0001
： 1.07(3H. s)， 1.19(3H. s)， 1.32-2.00 (5H, m),
1.60C3H. s), 1.76C3H. s)， 1.83(3H. s)， 1.95C3H. s),
2.15-3.10C10H, m), 2.35(3H. s)， 3.25-3.95 (4H, m),
4.1K1H, d. J=9Hz, C2。- H)， 4.10-4.27(2H, m)，
4.24C1H, d, J=8Hz, C2。- H), 4.38(1H, m, C7- H), 4.86C1H, brs, C2. - H),
4.90(1H, d， J=8Hz. C5- H), 5.52(1H, s), 5.62(1H, brs, C3- - H),
5.67(1H, d, J=7Hz, C2- H)， 6.16(1H, brs, C13- H), 6.20(1H, s, C10-H),
6.26C1H, d， J=3Hz), 6.3K1H, dd, J=3Hz, 2Hz),
7.36C1H, d, J=2Hz), 7.43(2H, t, J=7Hz)， 7.54C1H, t， J=7Hz),
8.05 (2H, d, J=7Hz).
MS m/z 976[M+H]+
実施例 15
13-0- [ 3-ベンジルォキシカルボ二ル- 2， 2- ジメチル- 4- (4-フロロフエ二ル） - 5 - ォキサゾリジンカルボニル] - 10-0- (4-メチルビペラジノカルボ二ル）- 7 - 0-トリェ チルシリル- 10-デァセチルバッカチン I Π (化合物 2-7)
10- 0 -（4-メチルビペラジノカルボニル） -7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバ ッカチン 111(100 mg, 0.128 mmo と 3-ベンジルォキシカルボニル _2， 2-ジメチル - 4 -（4-フロロフエ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（191 mg, 0.512瞧 o 、 を 用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して無色結晶の標記化合物（118mg， 81%) を得た。
'Η -隱 (CDC ） (5 ： 0.53-0.63 (6Η, m), 0.93 (9H, t， J=8Hz),
1.17 (3H， s)， 1.20 (3H, s), 1.55-1.61 (3H, m), 1.66 (3H, s)，
1.75 (3H， s), 1.80-1.92 (2H, m), 1.81 (3H, s), 1.96 (3H, s)，
2.08 (3H, s)， 2.17 (2H, d' J=9Hz)， 2.48-2.66 (m, 5H), 3. 55-3. 80 On, 4H), 3. 79 (1H, d, J=7Hz), 4. 10 (1H, d, J=9Hz) ,
4. 27 (1H， d, J=9Hz), 4. 43-4. 47 (m, 2H)， 4. 80-5. 03 (m, 1H)，
4. 88-4. 90 (1H, m), 5. 21 (brs， 1H), 5. 65 (1H， d, J=7Hz),
6. 23 (1H, t, J=10Hz), 6. 39 (1H, s)， 6. 83 (1H, brs),
7. 00-7. 29 (m, 9H), 7. 49 (2H， t, J=8Hz), 7. 63 (1H' t, J=7Hz) ,
8. 04 (2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 1140 [M†H] +
実施例 16
13-0- [3-(tert-ブトキンカルボニルァミノ）- 3- (4-フロロフヱ二ル）- 2-ヒドロ キシプロピオニル] -10-0- (4-メチルビペラジノカルボニル） - 10-デァセチルノくッ 力チン I I 1 (化合物 9)
実施例 15の化合物 (2- 7X110 mg， 0. 097 讓 of) をエタノール (30 mL)に溶解し、 氷冷攪拌下 0. 1N塩酸 (9. 7 mL， 0. 97 麵 oi)を加え、 室温で 3日間撹拌した。 溶媒を 減圧下留去し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 酢酸ェチルで抽 出した。 有機層を水、 飽和食塩水で洗浄し無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を 減圧留去した。 残留物をシリ力ゲルカラムクロマトグラフ法 [クロロホルム一メ タノ一ル混液 (30 : 1) ]により精製した。 次いで、 この残留物にメタノール（10 mい、 水（1 mし)及び、 10%パラジウム炭素 (31 mg， 0. 029 國 o を加え、 水素雰囲気下、 常温常圧で 3時間激しく撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固 後、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機 層を水、 飽和食塩水で洗浄し、 無水硫酸ナトリウムにて乾燥後溶媒を減圧下濃縮 乾固し無色油状物 (80 mg, 88%)を得た。 さらに、 このものをテトラヒドロフラ ン（20mL)に溶解し、 炭酸水素ナトリウム（74mg, 0. 88讓 0 及び、 二炭酸ジ- tert - ブチル（23 mg, 0. 106 讓 0 を加え、 室温で 19時間撹拌した。 反応混合物に飽和 炭酸水素ナトリウム溶液を加え、 酢酸ェチルで抽出し、 有機層を飽和塩化ナトリ ゥ厶溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシ リ力ゲル力ラムクロマトグラフ法 [クロ口ホルム一メタノ一ル混液（50: 1) ]により 精製し、 さらに逆相の高速液体クロマトグラフ法 [溶出液： lOmMリン酸ニ水素力 リウ厶-ァセトニトリル (55:45)]により精製し無色固体の標記化合物（15 mg， 18 %) を得た。
'H-NMRCCDC 3) δ ： 1.14 (3Η, s)， 1.26 (3H, s), 1.33 (9H， s)，
1.68 (3H， s)， 1.85-1.92 (m, 5H), 2.25 (3H， m)， 2.37 (3H, s)，
2.44 (3H， s), 2.50-2.63 (4H, m), 3.45-3.80 (m, 4H)，
3.80 (1H， d, J=7Hz), 4.18 (1H, d, J=8Hz), 4.31 (1H, d， J=8Hz)，
4.44 (1H， dd, J=7, 11Hz), 4.60 (1H， s), 4.94-4.97 (1H, m),
5.24-5.26 (1H, m), 5.38-5.40 (1H， m), 5.66 (1H， d, J=7Hz),
6.24-6.28 (1H, m)， 6.28 (1H， s)， 7.06-7.11 (2H. m),
7.36-7.39 (2H, m), 7.50 (2H. t， J=8Hz)， 7.59-7.63 (1H. m)，
8.11 (2H, d, J=7Hz).
SI-MS m/z ： 952 [M+H]+
実施例 17
13 - 0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4- (2-フリル） -5-ォキサゾ リジンカルボニル] - 10- 0 -（4-メチルビペラジノカルボニル） - 7-0-トリェチシリル - 10-デァセチルノ'ッカチン 111 (化合物 2 - 8)
10-0- (4 -メチルピペラジノカルボニル） - 7 - 0-トリェチルシリル- 10-デァセチル パッカチン 111(100 mg, 0.127議 0 と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2,2- ジメ チル- 4- (2-フリル) -5-ォキサゾリジンカルボン酸（190 mg， 0.55隨 οί)、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 （140 mg， 99%)を得た。
Figure imgf000025_0001
： 0.56-0.62(6H, m, Si- CH2x3),
0.93C9H, t， J=8Hz， - Mex3)， 1.19(6H, s， C16-Me and C17- Me),
1.66-1.73C9H, m， C13- Me and oxazolidine Mex2). 1.82-1.92C1H, m)，
2.05 (3H, s), 2.13(3H, s)， 2.22(2H， m， C14- H), 2.39-2.55(5H, m), 2.4K3H, s)， 3.39- 3.99 (4H, m), 3.84(1H， d， J=7Hz， C3-H)，
4. 14(1H, d, J-8Hz, C2。— H)， 4.28(1H， d, J=8Hz, C2。— H),
4.47C1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7- H)， 4.78C1H, s),
4. 93(1H， d， J=8Hz， C5- H), 4. 95- 5. 18(2H， m), 5. 45C1H, s),
5. 66C1H, d, J=7Hz. C2- H), 6.22(1H, t, J=8Hz, C1 3-H)，
6.34(2H, m), 6. 39 (3H, s， C1 0-H)， 7. 10- 7.40(6H, m, ArH),
7. 45-7. 49C2H, m， ArH) , 7. 59-7. 64(1H, m, ArH),
8.05-8. 07(2H, m， ArH).
実施例 18
13-0- [3- (tert-ブトキンカルボニルアミノ）- 3- ( 2 -フリル）- 2-ヒ ドロキシプロ ピオニル] -10- 0- (4-メチルピペラジノカルボニル) -10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1-10)
実施例 17の化合物 (2- 8) (130 mg, 0. 117 隨 o を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (22 mg， 21%) を得た。
'H-NMR(CDC ） 5 ： 1. 14(3H, s, C1 7 or C" - Me).
1.26C3H, s, CI 7 or C】s - Me), 1. 35C9H, s， t~Bu), 1. 68C3H, s, 9- Me),
1.89C1H, m), 1. 92C3H, s， C1 8- Me), 2. 35 (2H, m， C1 4- H)，
2. 39 (3H, s)， 2. 40 (3H, s)， 2.50-2. 60(6H, m), 3. 15C1H, s)，
3. 40- 3.85 (4H, m)， 3. 82(1H, d, J=7Hz. C3- H),
4. 18C1H, d， J-9Hz. C20- H). 4.3K1H. d, J-9Hz, C20_H).
4. 46C1H, dd, J=7Hz, 11Hz, Cマ- H)， 4.72(1H， d， J=2Hz, C2. - H)，
4. 97C1H, d, J=8Hz, C5- H), 5.27(1H, d, J=10Hz), 5. 35(1H, d, J=10Hz),
5. 67(1H, d， J=7Hz, C2- H), 6.25C1H, t， J=8Hz, C1 3- H),
6.28(1H, s， d o-H), 6. 32-6.33(1H, m， furyl H)，
6. 37-6. 38C1H, m, furyl H)， 7. 43- 7.44(1H. m, ArH),
7. 48-7. 53(2H, m, ArH), 7.59- 7. 64(1H， m， ArH), 8.11-8.13(2H, m， ArH).
SIMS m/z： 924(M+H)+
実施例 19
13 - 0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2， 2-ジメチル- 4-(2-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボニル] -10-0- (4-モルホリノピペリジノカルボニル） -7-0 -トリェチル シリル- 10-デァセチルバッカチン I II (化合物 2-9)
10- 0- (4 -モルホリノピぺリジノカルボニル） - 7 - 0-トリェチルシリル -10-デァセ チルバッカチン II 1(100 mg, 0.117隨 o と 3-ベンジルォキンカルボニル -2.2- ジメチル- 4- (2-フリル） -5-ォキサゾリジンカルボン酸（174 mg， 0.50讓0 、 を 用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物 （130 mg, 94%)を得た。 !H-N (CDCi3)(5 ： 0.56-0.62(6H, m， Si - CH2x3)，
0.93C9H, t， J=8Hz, -Me 3), 1.18C6H, s， C16-Me and Ci7-Me),
1.59-1.73C9H, m, Ci9-Me and oxazolidine Mex2), 1.82-1.92(1H, m)， 2.1K3H, s)， 2.17(3H, s), 2.22(2H, m, C14-H), 2.48-2.55(1H, m), 2.49- 3.10(6H, m)， 3.70-4.00(4H, m)， 3.84(1H, d， J=7Hz, C3 - H)，
4.13C1H, d, J=8Hz. C20- H), 4.28(1H, d, J=8Hz, C2。- H),
4.47(1H, dd， J=7Hz， llHz， C7- H)， 4.78(1H， m),
4.93C1H, d, J=8Hz， C5_H)， 4.95-5.20(2H, m), 5.43(1H, m),
5.67C1H, d, J=7Hz, C2- H)， 6.20(1H, t, J=8Hz, C13- H)，
6.34(2H, m), 6.39 (3H, s, C10_H)， 7.10- 7.40 (6H, m, ArH),
7.45-7.49(2H, m， ArH) ， 7.59-7.63(1H, m, ArH),
8.05-8.07(2H, m, ArH).
実施例 20
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルアミノ） _3_(2-フリル）- 2-ヒ ドロキシプ 口ピオニル] -10-0-(4 -モルホリノピペリジノカルボニル） - 10 -デァセチルバッカ チン II K化合物 1-11) 実施例 19の化合物 (2- 9) (130 mg, 0.11謹 οί)を用いて実施例 4と同様に反応後 処理し、 無色結晶の標記化合物 (23 mg, 21%) を得た。
- NMR(CDCi3)<5 ： 1.14C3H, s， C,T or C16- Me),
1.26(3H， s, Ci7 or 6- Me), 1.35C9H, s， t - Bu)， 1.40-2.00(6H, m)， 1.67(3H, s, Ci 9-Me), 1.9K3H, s, C18- Me), 2.32-2.45 (2H, m. C】4- H), 2.40 (3H, s)， 2.50-2.72C5H, m), 2.75-3.20 (2H, m)， 3.13(1H, s)，
3.70-3.95 (5H, m), 4.19- 4.32(2H， m)， 4.19(1H, d, J=9Hz, C2。- H),
4.3K1H. d, J=9Hz, C2。- H)， 4.44(1H, dd, J=7Hz, llHz, C7- H),
4.72C1H, d, J=2Hz, C2' - H), 4.98C1H, d， J=8Hz, C5-H)，
5.25C1H, d, J=10Hz)， 5.36(1H, d， J=10Hz), 5.66(1H， d, J=7Hz, C2- H), 6.25C1H. t， J=8Hz, C13- H), 6.27C1H, s, C10- H),
6.31-6.33(1H, m, furyl H), 6.37 - 6.39(1H， m, furyl H),
7.41-7.42(1H, m, ArH)， 7.50-7.53 (2H, m, ArH), 7.59-7.64(1H, m, ArH), 8.11-8.12C2H, m, ArH).
SIMS m/z： 994圈] +
実施例 21
10 - 0-(4 -ジェチルァミノピペリジノカルボニル） -7-0-トリェチルシリル- 10-デ ァセチルバッカチン ί II (化合物 2- 10)
7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111(100 mg， 0.15mmoi) をテ トラヒドロフラン（ 5mL)に溶解し、 アルゴン雰囲気下- 40°Cで、 1.6M n-ブチルリ チウムへキサン溶液 (0.13 mL, 0.206 mmo を加え 1時間攪拌した。 さらに、 4- ジェチルァミノ ピペリジノカルボニルクロリ ド（37.1 mg, 0.17 mmo をテトラヒ ドロフラン（1 mL)に溶解した溶液を加え、 - 20°Cで攪拌し徐々に温度を上げ、 室 温でー晚攪拌した。 次いで、 反応混合物に塩化アンモニゥ厶水溶液 (50 mL)を加 え、 酢酸ェチルで抽出した。 有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、 無水 硫酸ナトリゥ厶で乾燥後、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリ力ゲルクロマトグ ラフ法 [クロ口ホルム -メタノ一ル (95 : 5)]により精製し、 溶出する TLC単一スポ ット画分をあわせて減圧下濃縮乾固し、 標記化合物 (67 mg, 54%) を得た。
'H-NMR(CDCi3)(5： 0.55-0.65(6H, m， Si-CH2x3).
0.93(9H, t, J=8Hz, - Mex3)， 1.00-1.20C6H. m),
1.04C3H, s, Civ or C16- Me), 1.18(3H， s， C17 or C16- Me),
1.40-1.50(1H, m)， 1.64(1H, s), 1.68C3H, s, C19- Me),
1.80- 1.92C2H, m), 2.17-2.32(3H, ni), 2.25C3H, s). 2.28 (3H, s),
2.49-2.58C1H, m), 2.60- 3.00(7H. m), 3.90(1H， d, J=7Hz, C3 - H),
4.15C1H, d， J=8Hz, C20- H), 4.20- 4.50(2H， m),
4.30(1H, d, J=8Hz, C20- H)， 4.48(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, - H),
4.8K1H, m)， 4.96C1H, d, J=8Hz, C5- H)， 5.64(1H, d, J=7Hz， C2- H), 6.39 (3H, s， Cio-H), 7.46-7.50 (2H, m, ArH) , 7.58-7.61 (1H, m, ArH), 8.10- 8.12(2H， m, ArH).
実施例 22
13 - 0- [ 3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4- (2-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボニル] - 10 - 0- (4-ジェチルァミノピペリジノカルボニル） -7-0-トリエ チルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2- 11 )
実施例 21の化合物 (2-10) (67 mg, 0.079讓 o と 3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2 -ジメチル- 4- (2 -フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（138 mg, 0.39讓 oi)、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 （93 mg, 99 %)を得た。
-NMI CDC 3) ( ： 0.56-0.62(6H, m， Si-CH2x3)，
0.92(9H， t. J=8Hz. - Mex3)， 1.17-1.23(12H, ra), 1.40-2.00 (5H, m),
1.67C3H, s, Ci9-Me), 1.67-1.80(6H, m, oxazolidine ex2),
1.81- 1.9K1H, m), 2.1K3H, s), 2.17(3H, s)， 2.22(2H, m, C" - H)，
2.48-2.56C1H, m)， 2.70-3.15(6H, m)， 3.84(1H, d, J=7Hz， C3- H)，
4.13C1H, d, J=8Hz, C20- H)， 4.20-4.50 (2H, m)， 4.28(1H, d, J=8Hz, C20— H), 4. 47(1H, dd， J=7Hz, 11Hz, C7— H)，
4.78(1H， m), 4. 93(1H, d, J=8Hz, C5- H)， 4. 95-5.20(2H, m),
5. 43(1H, m)， 5. 67C1H, d， J=7Hz, C2_H), 6.20(1H, t, J=8Hz, C1 3- H), 6.35 (2H, m)， 6. 39 (3H, s, C1 0- H)， 7. 10-7. 43(6H, m， ArH),
7. 45-7. 49 (2H, m, ArH), 7.59-7. 63(1H, m, ArH), 8. 05-8. 07(2H, m, ArH). 実施例 23
13-0- [ 3- ( ter t -ブトキンカルボニルァミノ） - 3 -（ 2 -フリル）- 2-ヒ ド口キシプ 口ピオニル] - 10 - 0 -（4 -ジェチルァミノピペリジノカルボニル） - 10 -デァセチルバ ッカチン I I K化合物 1-12)
実施例 22の化合物 (2- 11) (93 mg， 0. 081 匪 o を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (29 mg, 37%) を得た。
'H-NMRCCDCis) δ 1. 10-1. 16(9H, m), 1.26(3H, s, C or C】6 - Me),
L 35C9H, s， t-Bu), 1.50-2.05 (5H, m), 1. 67(3H, s, 9- Me),
1.89C1H, m), 1.9K3H, s, C1 8- Me), 2.30-2.40 (2H, m， C1 4- H),
2. 40 (3H, s), 2.55C1H, m)， 2. 60-3. 10 (6H, m)， 3. 17(1H, s),
3. 82(1H, d, J=7Hz. C3_H)， 4. 18C1H, d, J=9Hz, C2。- H)，
4. 18-4. 34(2H, m)， 4. 3K1H, d， J=9Hz, C2 0_H),
4.46(1H， dd， J=7Hz, 11Hz, Cマ- H)， 4.72C1H, d, J=2Hz， C2. -H),
4. 97C1H, d， J=8Hz, C5_H)， 5.25(1H, d， J=10Hz), 5.35(1H, d, J=10Hz),
5. 67C1H. d, J=7Hz, C2 - H)， 6.25(1H, t, J=8Hz, C1 3- H)，
6.27C1H, s， d o-H), 6. 32-6. 33(1H, m. furyl H),
6.37-6. 38C1H, m, furyl H)， 7. 41-7. 42C1H, m, ArH),
7. 48-7. 53C2H, m， ArH), 7.59-7. 64(1H, m, ArH),
8. 11-8. 12(2H, m， ArH).
SIMS m/z： 980[M+H] +
実施例 24 10-0 -（4-ジ- n-ブチルァミノピペリジノカルボニル） -7 - 0 -トリェチルシリル- 10 -デァセチルバッカチン 111 (化合物 2- 12)
7 - 0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (100 mg, 0. 15mraoi) と 4 - ジ- n-ブチルァミノピぺリジノ力ルポニルクロリ ド（46.5 mg, 0. 17mmoi) を用い、 実施例 21と同様に反応、 後処理して標記化合物 （79 mg, 59 % ) を得た。
'H-NMR CCDCis ) (5 ： 0.55-0. 65(6H, m, Si - CH2 x3)， 0. 89-1. 00(6H, m),
0. 93(9H, t, J=8Hz, -Mex3), 1. 05(3H, s， C or C1 6-Me)，
1. 17C3H, s, C, 7 or C1 6-Me), 1. 23 - 2. 18(13H， m)， 1. 62(1H, s),
1. 68(3H, s， 9- Me), 1.80- 1. 92(1H， m), 2.23-2. 30 (2H, m),
2.23C3H, s), 2.29 (3H, s), 2. 40-3. 10(6H, m), 2. 49-2. 58(1H, m),
3. 90C1H, d， J=7Hz， C3- H)， 4. 15(1H， d， J=8Hz, C20- H)，
4.20-4.52(2H, m), 4. 3K1H, d， J=8Hz, C20- H)，
4.48(1H, dd, J=7Hz, llHz， C广 H), 4.84(1H, m),
4.96C1H, d, J=8Hz, C5- H), 5. 64C1H, d, J=7Hz, C2- H),
6. 39(3H, s, C i o-H), 7. 46-7. 50(2H, m, ArH) ， 7.59- 7. 62(1H, m, ArH). 8. 10-8. 12(2H, ra, ArH).
実施例 25
13 - 0-[3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-(2-フリル） -5-ォキサブ リジンカルボ二ル]- 10- 0-(4-ジ- n-ブチルァミノピペリジノカルボ二ル）- 7-0 -ト リェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2- 13)
実施例 24の化合物（2- 12) (79 mg, 0.088 隱 o と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2. 2-ジメチル- 4- (2 -フリル） -5-ォキサゾリジンカルボン酸（152 mg, 0. 44 隨 o 、 を用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物 （107 mg, 99%)を得た。
Figure imgf000031_0001
： 0. 56-0. 62(6H, ra, Si- CH2 x3), 0. 90-0. 99(15H. m),
1. 19(6H, s, C i e-Me and C1 T-Me), 1.25-1. 40(4H, m), 1. 50-2. 00(9H, m), 1.66C3H, s， C i s-Me), 1. 66-1.80(6H, m， oxazol idine e x2), 1.81- 1.9K1H, m), 2.09 (3H, s)， 2.17(3H, s), 2.18-2.25 (2H, m, C14- H),
2.46-2.56(1H. m), 2.500-3.10(6H, m), 3.84(1H, d, J=7Hz, C3-H)，
4.13C1H, d, J=8Hz, C2。-H)， 4.25-4.50 (2H, m)，
4.28C1H, d， J=8Hz， C2。-H)， 4.47(1H， dd, J=7Hz， llHz，C7-H)，
4.78(1H, m), 4.93C1H, d, J=8Hz， C5 - H)， 4.95-5.20 (2H, m),
5.43C1H, m), 5.66(1H, d， J=7Hz, C2- H)， 6.20(1H, t, J=8Hz, C,3-H),
6.34C2H, ra), 6.39 (3H, s, C10- H), 7.10-7.41 (6H, m, ArH),
7.45-7.49 (2H, m， ArH), 7.59- 7.63(1H， m, ArH), 8.05- 8.07(2H， m， ArH). 実施例 26
13-0-[3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3- (2-フリル） -2-ヒ ドロキシプロ ピオニル] - 10-0-(4-ジ- n-ブチルァミノ ピペリジノカルボ二ル）- 10 -デァセチルバ ッカチン III(化合物 1- 13)
実施例 25の化合物 (2-13) (107 mg， 0.087匪 o を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (20 mg, 23%) を得た。
'H-NMR(CDC 3) δ： 0.88-0.98(6H, m), 1.15(3H, s, C or Cie- e),
1.20-2.00(13H, m). 1.26(3H, s, C17 or C16- Me), 1.35C9H, s, t- Bu),
1.67(3H, s, Ci 9-Me), 1.89C1H, m), 1.9K3H, s， C18- Me),
2.30-2.40 (2H, m, C14- H)， 2.40(3H, s)， 2.45-3.05C7H, m)，
3.20(1H, s), 3.82C1H, d. J=7Hz, C3- H), 4.18C1H, d, J=9Hz, C2。- H),
4.18-4.32(2H, ra), 4.30(1H, d， J=9Hz, C20- H)，
4.46(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C -H), 4.72(1H, d， J=2Hz. C2' - H).
4.97C1H, d, J=8Hz, C5- H)， 5.27C1H, d， J=10Hz), 5.35C1H, d, J=10Hz),
5.67(1H, d, J=7Hz, C2— H)， 6.25(1H, t, J=8Hz， C13— H)，
6.26C1H, s, Co-H), 6.32-6.33(1H. m， furyl H)，
6.37- 6.38(1H, m, furyl H), 7.43- 7.44(1H， m， ArH),
7.48-7.53(2H. m, ArH), 7.59-7.64C1H, m, ArH), 8.11-8.13C2H, m, ArH).
SIMS m/z： 1036[M+H]+
実施例 27
10- 0 -（4-プロピルピペラジノカルボニル）-7-0-トリエチルシリル- 10 -デァセチ ルバッカチン ΙΠ (化合物 2- 14)
7 - 0-トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111(400 mg， 0.61画 o と 4 - プロピルピペラジノカルボニルクロリ ド (232 mg, 1.22腿 0 を用い、 実施例 21 と同様に反応、 後処理して標記化合物 （344 mg, 70%)を得た。
'H-NMRCCDCis) 5 ： 0.56-0.63(6H, m. Si- CH2 x3), 0.89- 0.99(3H， m),
0.93(9H, t, J=8Hz, - Mex3)， 1.05C3H, s， C I T or C1 6- Me),
1.15C3H, s， C or Cls- Me), 1.65-2.00 (2H, m), 1.68 (3H, s， C19 - Me), 1.84- 1.90(1H, m)， 2.23- 2.80(6H， m)， 2.23(3H, s)， 2.29 (3H, s)，
2.49-2.57C1H. m)， 3.89(1H, d, J=7Hz, C3 - H),
4.15C1H, d, J=8Hz, C20- H), 3.50- 4.10(4H, m),
4.3K1H, d, J=8Hz, C2。- H), 4.49(1H, dd, J=7Hz, 11Hz, Cマ- H),
4.83-4.87C1H, m), 4.95-4.97(1H, m, C5 - H)， 5.63(1H, d， J=7Hz, C2- H)， 6.40 (3H, s， C o-H). 7.46-7.50(2H. m, ArH), 7.59-7.63C1H, m， ArH), 8.10-8.12C2H. m, ArH).
実施例 28
13 - 0- [3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2-ジメチル- 4- (2-フリル）- 5-ォキサゾ リジンカルボ二ル]- 10- 0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリエチルシ リル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2-15)
実施例 27の化合物 (2-14) (100 mg, 0.123翻 0 と 3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2 -ジメチル- 4- (2 -フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（170 mg, 0.54 mmoi) を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 （140 mg, 99%)を得た。
Figure imgf000033_0001
5 ： 0.51-0.66C6H, m)， 0.92(3H, t, J- 7Hz), 0. 92(9H, t, J= 8Hz), 1. 18C3H, s), L 20(3H， s). 1.51-1.56C2H, m), 1. 67(3H, s)， 1. 74C6H, s)， 1.84- 1. 93(2H, m)， 2. 13C3H, s),
2. 17(s， 3H), 2.20-2.23(1H, m)， 2. 32- 2. 36(2H, m), 2. 41-2. 55C5H, m)， 3.39-3. 92 (4H, m)， 3.84(1H, d， J= 7Hz), 4. 13(1H, d, J= 8Hz)，
4.28C1H' d， J= 8Hz), 4.47(1H, dd, J= 7, 11Hz), 4.78(1H, brs),
4. 91-4. 93(1H, m), 5. 02-5.20(2H, m)， 5. 43C1H, brs),
5. 67(1H. d， J= 7Hz), 6. 18-6.22(1H, m), 6.33-6. 39(2H, m)，
6. 39(1H, s)， 7. 16-7. 40(6H, m)， 7. 47(2H, t， J= 8Hz),
7. 59-7. 63(1H, m), 8. 04-8.07(2H， m).
実施例 29
13- 0 - [3-(tert-ブトキンカルボニルァミノ） -3-( 2 -フリル）- 2 -ヒ ドロキシプ 口ピオ二ル]- 10- 0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチ ン i l l (化合物卜 14)
実施例 28の化合物 (2-15) (130 mg， 0. 114議 o を用いて実施例 16と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (65 mg, 60%) を得た。
噴 CDCi3) 5 : 0. 95(3H, t, J= 7Hz), 1. 14C3H, s),
1.26C3H, s), 1. 35C9H, s, t-Bu), 1. 68(3H, s), 1. 82-1. 88(3H, m).
1. 92C3H, s), 2.32-2.38 (2H, m), 2. 40(3H, s), 2.29-2. 70(6H, m),
3. 12(1H, s)， 3.32-3. 85C4H, m)， 3.73-3.76(2H, m)，
3. 82C1H, d, J= 7Hz), 4. 18C1H, d, J= 8Hz), 4. 3K1H, d, J= 8Hz),
4.42-4. 48(1H, ra), 4.72(1H, d， J= 2Hz, C2- - H), 4. 96-4.98(1H, m)，
5.23-55C1H, m)， 5.33-5.36C1H, m), 5. 67(1H, d, J=7Hz),
6.23-6.27(1H, m)， 6.28(1H. s), 6. 32-6. 33(1H, m), 6. 38-6. 39(1H, m)，
7.42-7. 43C1H, m), 7.48-7.52(2H, m), 7.59-7. 63C1H, m)，
8. 11-8. 13(2H, m).
SI -MS m/z : 952[M+H] + 実施例 30
13-0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4 - {2 - (5-メチルフリル） } -5 -ォキサゾリジンカルボニル] -10-0 - (4-メチルビペラジノカルボ二ル）- 7 - 0-ト リエチルシリル- 10 -デァセチルバッカチン 111 (化合物 2- 16)
10 - 0 -（4 -メチルピペラジノカルボニル） -7-0 -トリェチルシリル- 10-デァセチル ノくッ力チン 111 (100 mg， 0. 127 國 0 )と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2- ジメ チル- 4- (2-フリル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（198 mg, 0.55 画 oめ、 を用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物 （100 mg, 70%)を得た。
- NMR CDC ） <5 ： 0.56- 0. 62(6H， m， Si-CH2 x3),
0. 93(9H, t, J=8Hz. - Me x3)， 1. 19(6H， s, C - Me and C1 7- Me),
1. 67C3H, m, C1 9_Me), 1. 67-1.75(6H, m, oxazolidine Mex2),
1.83-1. 92C1H, m). 2. 12(3H, s), 2. 16(3H, s), 2.22(2H. m, C1 4- H),
2.27C3H, s)， 2.39-2.55 (5H, m)， 2.39C3H, s)， 2.39- 2. 70 (4H, m),
3.40-4.00 (4H, m)， 3.84(1H， d, J=7Hz, C3- H),
4. 14C1H, d, J=8Hz, C2。- H), 4.28(1H, d, J=8Hz, C2。- H),
4.47(1H， dd, J=7Hz， 11Hz, C7- H), 4.78C1H, s)，
4. 93C1H, d, J=8Hz, C5- H)， 4. 95-5.20 (2H, m), 5. 45(1H, s),
5. 66C1H, d, J=7Hz, C2_H), 5.88-6. 12(2H, m),
6.20C1H. t, J=8Hz. C1 3-H)， 6. 39(3H. s， C1 0-H)，
7. 10-7. 40(5H, m, ArH), 7. 45 - 7. 49 (2H, m, ArH) ，
7.59-7. 64(1H, m, ArH), 8.05-8.07(2H, m, ArH).
実施例 31
13-0-[3- (tert -ブトキシカルボニルァミノ） - 3- - (5-メチルフリル） } - 2 -ヒ ドロキシプロピオニル] -10- 0-(4-メチルビペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチル パッカチン I I I (化合物 1-15)
実施例 30の化合物 (2- 16) (100 mg, 0.088瞧 of) を用いて実施例 4と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (20 mg， 25%) を得た。
]H-NiR(CDCi3) δ ： 1.15C3H, s, C17 or C16- Me),
1.26C3H, s, C, 7 or C. e-Me), 1.35C9H, s, t-Bu), 1.68C3H, s， C13- Me), 1.89(1H, m), 1.92C3H, s， C18- Me), 2.29 (3H, s),
2.32-2.40 (2H, m， C14- H)， 2.36(3H, s), 2.42(3H, s)， 2.46-2.59(5H, m), 3.17(1H， s)， 3.40-3.78(4H, m)， 3.82(1H， d， J=7Hz, C3- H)，
4.18C1H. d, J=9Hz, C2。- H), 4.3K1H, d, J=9Hz, C2。- H),
4.46C1H, dd, J=7Hz, 11Hz, CT-H), 4.69(1H, d, J=2Hz， C2. - H),
4.98 1H, d, J=8Hz， C5- H)， 5.22(1H, d， J-lOHz), 5.30(1H, d, J=10Hz)， 5.67(1H, d， J=7Hz. C2- H), 5.94-5.95C1H, m, furyl H),
6.17-6.18C1H, m, furyl H)， 6.23(1H, t, J=8Hz, 3- H)，
6.28C1H, s， Cio-H), 7.48-7.53(2H, m, ArH), 7.59-7.64(1H, m， ArH), 8.11-8.12(2H, m, ArH).
SIMS m/z： 938[M+H]+ '
実施例 32
13- 0- [3-ベンジルォキシカルポニル- 2, 2-ジメチル- 4- (4-フロロフヱニル） -5- ォキサゾリジンカルボニル] -10 - 0 - [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピ ペラジノカルボニル ] -7-0-トリェチルンリル- 10 -デァセチルバッカチン 111 (匕合 物 2- 17)
10-0-[4-（ィソプロピルアミノカルボニルメチル）ピペラジノカルボ二ル]- 7 - 0 - トリェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン 111(100 mg, 0.115 mmoi)と 3_ベン ジルォキシカルボニル- 2, 2 -ジメチル -4- (4-フロ口フエ二ル）- 5-ォキサゾリジン カルボン酸（172 mg, 0.460隱 0 、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して 標記化合物（140 mg, 99%)を得た。
'H-NMR(CDCi3)d ： 0.53-0.63C6H, ffl), 0.92(9H. t, J=8Hz),
1.18(6H， s)， 1.19(6H, d, J=7Hz)， 1.66C3H, s), 1.75C3H, s), 1. 80 - 1. 92(1H， m), 1. 81(3H， s)， 1. 96C3H, s), 2.09(3H, s)，
2. 17C2H, d， J=8Hz)， 2.46-2.54C1H, m), 2.40- 3. 10(4H， m),
3.47-4. 15 (5H, m)， 3.79(1H， d， J=7Hz)， 4. 10C1H, d, J=8Hz)，
4.26(1H, d. J=8Hz), 4. 43- 4.48(2H， m)， 4.80-5.03(2H, m),
4.88-4. 90C1H, m), 5.20(brs, 1H), 5. 65(1H, d. J=7Hz),
6.21-6.25(1H, m), 6. 38(1H, s), 6. 85-7. 36(m, 9H)， 7. 47-7.52(2H, m),
7. 60-7. 64C1H, m), 8. 02-8. 05(2H, m).
SI -MS m/z ：
実施例 33
13-0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3 - (4-フロロフヱ二ル）- 2 -ヒ ドロ キシプロピオニル] - 10-0 - [4- (ィソプロピルァミノカルボニルメチル）ピペラジノ 力ルポ二ル]- 10-デァセチルバッカチン I Π (化合物 1-16)
実施例 32の化合物 (2-17) (140 mg, 0. 114讓 o を用いて実施例 16と同様に反応後 処理し、 無色結晶の標記化合物 (27 mg, 23%) を得た。
'Η - NMR CDC ） 5 ： 1. 10(3H, s)， 1. 19(6H， d, J=7Hz)， 1.26C3H, s)，
1.33C9H, s), 1. 67(3H, s), 1. 88(3H, s), 1. 85-1. 91(1H, m),
2.29-2. 32 (2H, m)， 2. 37(3H, s)， 2. 50-2. 73C5H, m), 3. 08 (3H. brs), 3.55-3.75 (m, 4H)， 3.79(1H. d， J=7Hz), 4.06- 4. 15(1H， m),
4. 17(1H, d, J=9Hz), 4. 30(1H, d, J=9Hz), 4.41- 4.46(1H, m),
4. 60-4. 61 (1H, m)， 4. 95-4. 97(1H, m), 5.24-5.27(1H, m),
5. 46-5. 48(1H, m)， 5. 66(1H, d， J=7Hz), 6.24-6.28(1H, m)，
6.28(1H, s)， 7. 06-7. 11 (2H, m)， 7. 36-7. 39(2H, m)， 7. 50 (2H, t， J=8Hz),
7.59-7. 63C1H, m), 8. 10 (2H, d, J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1037[M+H] +
実施例 34
13-0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2， 2-ジメチル- 4_ (4-フロ πフヱ二ル）- 5 - ォキサゾリジンカルボニル] - 10-0 -（4 -ピペリジノピペリジノカルボ二ル）- 7-0 -ト リエチルシリル- 10-デァセチルバッカチン II 1(化合物 2- 18)
10-0-(4-ピペリジノピペリジノカルボニル） - 7 - 0-トリェチルシリル -10 -デァセ チルバッカチン II 1(100 mg, 0.117瞧 o と 3-ベンジルォキシカルボニル -2.2 -ジ メチル -4-(4-フロロフエ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（175mg， 0.469隱0 、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 (140 mg, 99%) を得た。 'H-N RCCDC s) δ ： 0.55- 0.62(6H， m), 0.92(9H, t, J=8Hz),
1.19(6H, s)， 1.55-1.6K10H, m), 1.65C3H, s)， 1.75C3H, s),
1.88-1.9K1H, m), 1.8K3H, s), 1.95(3H, s)， 2.08 (3H, s)，
2.17(2H. d， J=10Hz), 2.46- 2.54(1H， m), 2.60-3.00 (7H, m),
3.79C1H, d, J=7Hz), 4.10(1H, d， J=9Hz), 4.20- 4.46(4H， m),
4.27(1H, d, J=9Hz), 4.80-5.10 (2H, m)， 4.88- 4.90(1H, m),
5.20C1H, brs). 5.66C1H, d， J=7Hz), 6.21-6.25(1H, m),
6.38(1H, s)， 6.83(1H, brs), 7.00-7.37(9H, m), 7.47- 7.51(2H， m),
7.61-7.65C1H, m)， 8.03-8.05(2H, m).
SI -MS m/z ： 1208[M+H]+
実施例 35
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3-(4-フロロフエ二ル）- 2-ヒドロ キシプロピオ二ル]- 10-0 -（4 -ピペリジノピペリジノカルボニル） - 10-デァセチル パッカチン II 1(化合物 1-17)
実施例 34の化合物 (2- 18) (140 mg， 0.116mmoi) を用いて実施例 16と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (43 mg, 26%) を得た。
'Η -画 (CDC ） <5 ： 1.15C3H, s), 1.26C3H, s)， 1.33C9H, s)，
1.48- 1.94(11H， m), 1.67(3H， s), 1.86(3H, s)， 2.30-2.32(2H, m)，
2.37C3H, s), 2.52-3.10 (8H, m). 3.80(1H, d， J=7Hz),
4.16(1H, d, J=8Hz), 4.20- 4.30(2H, m), 4.3K1H, d, J=8Hz), 4.41-4.47C1H, m)， 4.60(1H, s)， 4.95- 4.97(1H, m)， 5.21- 5.26(2H， m), 5.66C1H, d, J=7Hz), 6.26-6.31 (1H, m)， 6.25(1H, s)， 7.06-7.11 (2H, m), 7.36-7.39 (2H, m), 7.50 (2H, t. J=7Hz), 7.59- 7· 63(1H， m),
8.1K2H, d' J=7Hz).
SI-MS m/z ： 1020[M+H]+
実施例 36
13- 0- [3-ベンジルォキンカルボニル- 2, 2- ジメチル -4- (2-フロ口フヱニル） - 5 - ォキサゾリジンカルボ二ル]- 10 - 0-(4 -メチルビペラジノカルボニル） - 7-0-トリエ チルシリル- 10 -デァセチルバッカチン 111 (化合物 2-19)
10 - 0- (4 -メチルビペラジノカルボニル） -7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチル パッカチン II 1(100 mg, 0.128瞧0 と 3-ベンジルォキシカルボニル -2， 2-ジメチ ル -4- (2-フロロフヱ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（191 mg, 0.512删 o ) 、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物（127 mg, 87%) を得た。
墮 (CDC ） (5 ： 0.51-0.65C6H, m), 0.92(9H， t， J=8Hz),
1.19(3H, s)， 1.20C3H, s), 1.66(3H, s)， 1.75C3H, s)，
1.80-1.89C1H, m), 1.8K3H, s), 1.96(3H, s), 2.10 (3H. s),
2.17(2H, d， J=9Hz), 2.45 (3H. s), 2.48-2.80(5H, m)，
3.50-3.97C4H, m)， 3.80(1H, d, J=7Hz), 4.1K1H. d, J=8Hz),
4.27(1H, d, J=8Hz), 4.43- 4.48(m, 2H)， 4.80-5.15C3H, m),
5.21(brs, 1H)， 5.65(1H, d， J=7Hz), 6.21-6.25(1H, m)， 6.38(1H, s), 6.84(1H, brs), 7.00-7.38 (m, 9H), 7.47-7.51 (2H, m)，
7.61-7.64C1H, m)， 8.03-8.05(2H, m).
SI -MS ra/z ： U40[M+H] +
実施例 37
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ） - 3- (2 -フロロフヱニル） - 2 -ヒドロ キシプロピオ二ル]- 10 - 0-(4 -メチルビペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッ 力チン I I K化合物 1-18)
実施例 36の化合物 (2- 19) (120 mg， 0. 105ramoi) を用いて実施例 16と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物（17 mg, 17%) を得た。
'Η-匿 (CDCi3) 5 ： 1. 14(3H, s), 1.26C3H, s), 1. 33C9H, s),
1. 67C3H, s), 1.84-1. 940n， 4H)， 2.22- 2. 33 (2H. m), 2. 36(3H, s),
2. 4K3H, s), 2. 47-2. 63(5H, m), 3. 40-3.80(4H, m)，
3.80C1H, d, J=7Hz), 4. 18(1H, d, J=8Hz), 4. 30(1H, d, J=8Hz),
4.44C1H, dd， J=7, 11Hz), 4. 60-4. 61 (1H, m)， 4. 95-4. 97(1H, m),
5.24-5.26C1H, m), 5. 39-5. 41 (1H, m), 5. 66(1H, d, J=7Hz),
6.24-6.27(1H, m), 6.27(1H. s). 7.06-7. 11 (2H. m). 7. 36-7.39(2H, m), 7.50(2H, t, J=8Hz)， 7.59-7. 63(1H, m)， 8. 10(2H, d, J=7Hz).
SI -MS m/z ： 952[M+H] +
実施例 38
13 - 0- [3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4- (2-フロロフエニル） - 5 - ォキサゾリジンカルボ二ル]- 10- 0- (4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 7-0-トリエ チルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 2- 20)
10 - 0-(4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 7 - 0-トリエチルシリル- 10 -デァセチル パッカチン I I 1(100 mg, 0. 125議 o >と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチ ル -4-(2-フロロフエ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（187mg, 0.500mmoi) 、 を 用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 (143 mg, 99%) を得た。
- NMR CDC ）5 ： 0.53- 0. 63(6H, m)， 0. 92(9H, t, J= 8Hz),
1. 14-1. 18C3H, m), 1.20C6H, s)， 1.58-1. 63C1H, m), 1. 66C3H, s)，
1. 95C3H, s), 2. IKS, 3H)， 2. 18(1H, d, J= 9Hz), 2. 35-2. 65 (7H, m), 3.50-4.07C4H, m). 3. 8K1H, d. J= 7Hz), 4. 12(1H, d. J= 8Hz)，
4.25(1H, d， J= 8Hz), 4. 45(1H, dd， J- 7, 11Hz), 4. 55(1H, d， J= 5Hz), 4.88-5.08C3H, m), 5. 58(1H, d, J=6Hz), 5. 65(1H, d, J= 7Hz), 6. 20-6. 25(1H, m), 6. 39(1H, s), 6. 85(1H, brs), 7. 00-7. 40 (9H, m) ,
7. 49 (2H, t, J=8Hz), 7. 63(1H, t， J= 7Hz), 8. 04- 8. 06(2H, m).
SI -MS m/z ： 1154[M+H] +
実施例 39
13-0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）-3- (2-フロ口フエ二ル）- 2-ヒドロ キシプロピオ二ル]- 10-0- (4-ェチルビペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッ 力チン I I K化合物卜 19)
実施例 38の化合物 (2- 20) (143 mg， 0. 124議 oめ を用いて実施例 16と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (32 mg， 27%) を得た。
Figure imgf000041_0001
δ ： 1. 13, (3Η, t, J-7Hz), 1. 14C3H. s)， 1. 28C3H, s),
1. 30C9H. s)， 1. 67C3H, s), 1. 84 - 1. 94(m, 4H), 2. 20 - 2. 31 (2H, m)，
2. 43(3H, s) , 2. 50C2H, q, J=7Hz), 2. 51-2. 56(5H, m) , 3. 40-3. 80(m, 4H)， 3. 80C1H, d， J=7Hz), 4. 18(1H, d， J=8Hz), 4. 3K1H, d， J=8Hz)，
4. 46(1H， dd， J=7, 11Hz), 4. 60-4. 61 (1H, m), 4. 97-4. 99(1H. m),
5. 49-5. 51 (1H, m), 5. 56-5. 59(1H, m)， 5. 66(1H, d, J=7Hz),
6. 25-6. 29C1H, m), 6. 27(1H( s), 7. 08-7. 21 (2H, m), 7. 29- 7. 38(2H， m)， 7. 50 (2H, t, J=8Hz)， 7. 58- 7. 62(1H， ra), 8. 12(2H, d, J-7Hz).
SI -MS m/z ： 966[M+H] +
実施例 40
13-0- [ 3-ベンジルォキシカルボニル -2， 2-ジメチル- 4- (2-フロロフエニル） _5_ ォキサゾリジンカルボニル] - 10- 0 -（4-モルホリノピペリジノカルボニル） -7 - 0-ト リェチルシリル- 10-デァセチルバッカチン Π I (化合物 2- 21)
10- 0- (4 -モルホリノピペリジノカルボニル） - 7 - 0 -トリェチルンリル- 10-デァセ チルバッカチン I H (100 mg, 0. 117 mmo と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジ メチル -4- (2-フロロフエ二ル）- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（175mg, 0. 468匪 o 、 を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 (140mg， 99%) を得た。
Figure imgf000042_0001
1. 19C6H, s)， 1. 55-1.92C5H, m), 1. 66(3H, s)， 1. 77C3H. s)，
1. 82C3H, s), 1. 94C3H, s)， 2. 10 (3H, s)， 2.20 (2H, d, J=9Hz)，
2. 45-2.52C1H, m)， 2.53-3. 10(4H, m), 3. 76-3. 81 (5H, m),
4.05-4. 44(4H, m), 4. 12(1H, d, J=8Hz)， 4.25(1H, d, J=8Hz),
4. 45C1H, dd, J=7, 11Hz), 4. 55(1H, d， J=6Hz), 4. 87- 5.08(3H， m)，
5.58C1H, d, J=5Hz)， 5. 66(1H, d, J=7Hz), 6.22(1H, t, J-9Hz),
6. 38(1H, s), 6. 85(1H, brs), 7.00-7. 31 (m, 9H), 7. 49 (2H, t, J=8Hz),
7. 63(1H, t, J=7Hz), 8. 03-8. 06(2H, m).
実施例 41
13 - 0- [3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3- (2-フロロフエ二ル）- 2-ヒドロ キシプロピオ二ル]- 10- 0-(4 -モルホリノピペリジノカルボニル） - 10 -デァセチル パッカチン Π Κ化合物卜 20)
実施例 40の化合物 (2-21) (140 mg， 0. 116瞧 Οί) を用いて実施例 16と同様に反応 後処理し、 無色結晶の標記化合物 (29 mg， 25%) を得た。
'H-NMRCCDCis) δ ： 1. 15C3H. s), 1.28(3H, s)， 1.33C9H, s),
1. 40-1. 90(4H, m)， 1. 67(3H. s), 1. 85-1. 88(1H, m), 1. 92(3H. s),
2.20-2. 38C2H, m)， 2.43 (3H, s)， 2. 49-3. 12(7H, m), 3.74- 3. 78(4H， m), 3. 80(1H, d， J=7Hz), 4. 06-4. 24(2H, m), 4. 18(1H, d, J=8Hz),
4. 3 1H, d， J=8Hz), 4. 43-4. 48(1H, m), 4. 61- 4. 62(1H, m),
4. 96-4. 99(1H, m), 5. 47C1H. d, J=10Hz), 5. 56-5. 59(1H, m)，
5. 66(1H, d， J=7Hz), 6.26-6. 30(1H, m), 6.26(1H, s),
7.08-7.21 (2H, m), 7.29- 7.39(2H， m), 7. 50(2H, t, J=8Hz),
7. 58-7. 62(1H, m)， 8. 12(2H, d, J=8Hz).
SI -MS m/z ： 1022[M+H] +
実施例 42 13 - 0 - [3 -（2 -フリル） -3- n-へキサノィルァミノ- 2-ヒ ドロキシプロピオニル] - 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1-21)
実施例 28の化合物 (2- 15) (215 mg， 0. 188瞧0 を用いてエタノール（33 mL)に 溶解し、 0. 1N -塩酸 (19 mL)を加え、 室温で 17時間掼拌した。 溶媒を減圧下留去 し、 残留物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、 減圧下濃縮乾固し、 残留物にメタノール (25 mし)、 水 (2. 5 mL)及び、 10%パラジウム活性炭 (49 mg)を加え、 H2雰囲気下、 常温 常圧で 3時間撹拌した。 反応混合物をろ過し、 ろ液を減圧下濃縮乾固し、 残留物 に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、 クロ口ホルムで抽出した。 有機層を硫 酸ナトリウムで乾燥、 減圧下濃縮乾固し、 無色結晶を得た。 更にこのもの（llOmg, 0. 129 tmoi) を用いて酢酸ェチル (7 mL)に溶解し、 飽和炭酸水素ナトリゥム水溶 液 (7. 1 mL)及び精製水 (7 mL)を加え、 攪拌しながら n-へキサノイルクロリ ド（19 mg, 0. 1 4 議 οί)を滴下し、 室温で 15分間撹拌した。 反応混合物を酢酸ェチルで 抽出し、 有機層を飽和塩化ナ卜リウ厶溶液で洗浄し、 硫酸ナトリウムで乾燥 し、 減圧下濃縮乾固した。 残留物をシリカゲルクロマトグラフ法 [CHCi3- MeOH(96 : 4) ]により精製し、 無色結晶の標記化合物 (100 mg, 55%)を得た。
lH-NMR(CDCi3) δ ： 0.78-0.82(3H, m，）， 0. 89(3H, t， 7Hz)， 1. 12(3 H, s),
1. 18C7H, m), 1. 47-1. 59C4H, m), 1. 65C3H, s, C1 9- Me),
1. 80-1. 89(1H, m)， 1. 86 (3H, s, C1 8- Me), 2. 14-2.20 (2H. m),
2.25-2. 40 (5H. m)， 2. 36(3H, s), 2.40-2.55 (4H, m ), 3. 15(1H, br- s)， 3. 35-3. 73C4H, m)， 3.76(1H, d, J=7Hz， C3_H)， 4. 17(1H, d, J=9Hz, C2。- H), 4.26(1H, d, J=9Hz, C2。- H)， 4. 42(1H, dd， J=7Hz, llHz， -H),
4. 70C1H, d, J=2Hz, · - H). 4. 94(1H, d， J=8Hz, C5- H),
5. 67(2H, d， J=7Hz), 6. 15(1H, d， J=9Hz), 6.20(1H, t, J=8Hz, C1 3- H), 6.24(1H, s, C1 0-H), 6. 27-6. 30(1H, m), 6.34- 6.37(1H, m ), 7.37-7. 40C1H), 7. 44-7. 51(2H， m)， 7.55- 7. 6K1H, m), 8. 06-8. 11 (2H, m). SIMS m/z ： 950(M+H)+
実施例 43
13-0- [3- (3, 3-ジメチルアタリロイルアミノ）- 3-( 2 -フリル) - 2-ヒ ドロキシプ 口ピオニル] - 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチ ン Π ί (化合物 1-22)
実施例 28の化合物 (2- 15) (215 mg， 0. 188 mmo^) と 3, 3-ジメチル了クリロイル クロリ ド（17mg, 0. 14 睡 0 を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶 の標記化合物 (90 mg, 51%)を得た。
'H-NMRCCDCia) 0： 0. 92(3H, t， 7Hz), 1. 14(3H, s)， 1. 24C3H, s),
1. 49-1. 59C2H, m), 1. 67C3H, s, C1 9- e), 1. 79C3H. s)，
1.89C3H. s， C, 8-Me), 2.02(3H, s). 2.28-2. 43C5H. m), 2. 4K3H, s),
2. 44-2. 58 (4H, m), 3. 17(1H, br_s)， 3.37-3.75 (4H, m)，
3.8K1H, d, J=7Hz, C3- H), 4. 18(1H, d, J=9Hz, C20-H),
4.30C1H, d, J=9Hz, C20- H)， 4. 44 (1H, dd, J=7Hz, 11Hz, C7- H),
4. 74C1H, d, J=2Hz， C2. - H)， 4. 98C1H, d, J=8Hz， C5- H) ，
5.58C1H, s), 5. 65-5.73(2H. m), 6. 05(1H, d. J=9Hz),
6.23(1H, t, J=8Hz, C1 3- H)， 6 .26C1H, s， 。- H)， 6. 30-6. 34(1H, m)，
6.35-6. 39(1H, m), 7. 40 - 7. 43(1H, m)， 7.49-7.52(2H, m),
7.57-7. 63(1H, m), 8. 10-8. 13 (2H, m).
SIMS m/z： 934(M+H)+
実施例 44
13-0-[3-( 2 -フリル） - 2 -ヒドロキシ- 3-( 2 -テノィルァミノ）プロピオニル] -10 -0- (4-プロピルピペラジノカルポ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1- 23)
実施例 28の化合物（2- 15) (215 mg, 0. 188 隱 o ) と 2 -テノイルクロリ ド（21mg. 0. 14 腿 0 を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (80 mg, 44 )を得た。
^- MRCCDC^) ^ ： 0. 92C3H, t, 7Hz), 1. 14(3H, s), 1.24C3H, s)，
1. 49-1.58C2H, m)， 1. 69(3H, s, C1 9- Me), 1. 83 - 1. 93(1H, m),
1. 89C3H, s, C i a-Me), 2. 27- 2. 43(5H， m)， 2. 4K3H, s),
2.44-2. 58(4H, m)， 3. 15(1H, br- s), 3. 37-3. 76(4H, m)，
3. 80C1H, d, J=7Hz, C3— H) ， 4.2K1H, d， J=9Hz, C2。— H),
4.30(1H， d, J=9Hz, C20_H), 4. 44(1H, dd， J=7Hz, 11Hz, C7-H)，
4.82(1H, d, J=2Hz， C2. _H)， 4. 98(1H, d, J=8Hz. C5- H)，
5. 67(1H, d, J=7Hz, C2- H), 5, 85(1H， m)， 6.26(1H, t， J=8Hz, C1 3- H)， 6.26C1H, s, d o-H), 6. 38-6. 42(2H, m), 6.7K1H, d， J-9Hz),
7. 05-7. 08C1H, m), 7. 43-7. 55 (5H, m), 7. 61-7. 65(1H, m),
8. 10-8. 15C2H. m).
SIMS m/z ： 962(M†H)+
実施例 45
13-0- [3- ( 2 -フロイルァミノ） -3 -（2 -フリル）- 2-ヒドロキシプロピオ二ル]- 10 - 0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン Π K化合物 1-24) 実施例 28の化合物 (2- 15) (2 mg， 0. 188 隱 ο ） と 2 -フロイルクロリ ド（18mg， 0. 14 瞧 0 を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物（101 mg, 56%)を得た。
'H-NMRCCDC ） δ 0. 92C3H, t, 7Hz), 1, 14(3H， s), 1.24(3H, s),
1. 49-1. 58 (2H, m)， 1. 68 (3H, s, C1 9- Me), 1. 85-1. 94(1H, m),
1.89(3H. s， C1 8- Me). 2.27- 2. 43(5H, ra)， 2.42(3H, s),
2. 44-2. 58C4H, m), 3. 15(1H, m), 3. 37-3.76(4H, m),
3.8K1H. d， J=7Hz, C3 - H), 4.2K1H, d, J=9Hz, C20- H)，
4.30(1H, d， J=9Hz, C20- H)， 4. 44(1H, m)， 4.82C1H, d， J=2Hz, C2. - H), 4· 98(1Η, d, J=8Hz， C5- H)， 5. 67(1H, d, J=7Hz, C2- H), 5. 83C1H, m), 6.26C1H, t, J=8Hz, C1 3- H), 6.26(1H, s. C1 0-H). 6. 38-6. 42(2H. m),
6. 47C1H, m)， 7.01- 7.09 (2H, m)， 7. 44- 7.55(5H， m), 7. 60-7. 65(1H, m), 8. 12-8. 15C2H, m).
SIMS m/z ： 946(M+H)+
実施例 46
13 - 0 - [3- ( 2 -フリル） -2 -ヒ ドロキシ -3 -イソプロピルォキシカルボニルアミノ -プロピオ二ル] - 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッ力 チン I I 1 (化合物 1-25)
実施例 28の化合物 (2 - 15)(215mg， 0. 188 謹 o とイソプロピルクロ口ホルメ一 ト（17 mg, 0. 139mmoi)を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記 化合物 (60 mg, 34 )を得た。
'H-NMRCCDCis) δ ： 0. 92(3H, t, J=7Hz)， 1. 1K3H, d， J=6Hz),
1. 15(3H, s)， 1. 17(3 H, d， J=6Hz), 1.26C3H, s)， 1. 49-1.58C2H, m), 1. 68C3H, s, C1 9-Me), 1.87-1. 96(1H, m), 1. 9 3H, s, C1 8- Me),
2.25-2. 43(5H, m), 2.40 (3H, s). 2. 44- 2.58(4H， m), 3.20(1H, br- s), 3. 40-3. 76(4H, m)， 3. 8K1H, d. J=7Hz, C3- H), 4. 19(1H, d, J=9Hz, C2。- H), 4.29(1H, d, J=9Hz, C20- H)， 4. 44(1H, dd， J=7Hz, 11Hz, H)，
4. 73C1H, s), 4.75-4.83C1H, m), 4. 98C1H, d， J=8Hz, C5- H),
5. 38 (2H, s), 5. 67C1H, d， J=7Hz, C2- H), 6.27(1H, t, J=8Hz， C1 3-H), 6.27C1H, s, C o-H), 6. 30- 6. 34(1H, m), 6.37 - 6. 39(1H, m),
7. 40-7 . 44(1H, m)， 7. 49-7. 53 (2H, m)， 7. 59-7. 65(1H, m),
8. 10-8. 15(2H, m).
SIMS m/z： 938(M+H)+
実施例 47
13-0-[3-(tert-Tミルォキシカルボニルァミノ） -3 -（2 -フリル） - 2 -ヒ ドロキシ プロピオ二ル]- 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカ チン III (化合物 1-26)
実施例 28の化合物 (2- 15) (215 mg, 0.188 mmoi) とジ十ァミルジカルボネート (35 mg, 0.141隱 0め を用いて実施例 4と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記 化合物 (81 mg, 45%)を得た。
^-NMI CDC ） δ： 0.80C3H, t, J=7Hz), 0.92(3H， t, J-7Hz),
1.15C3H, s)， 1.26C3H, s ), 1.3K6H, d， J=4Hz), 1.49-1.58(2H, m), 1.68 (3H, s, Cis-Me), 1.85-1.96(1H, m), 1.92(3H, s, C18- Me),
2.28-2.43(5H, m), 2.40 (3H, s)， 2.45-2.58 (4H, m), 3.19(1H, br- s)， 3.40-3.76C4H, m), 3.8K1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.19(1H, d， J=9Hz, C2。- H)， 4.29(1 H, d， J=9Hz, C2。- H), 4.44(1H, m, C7_H), 4.72(1H, s),
4.981H' d， J=8Hz， C5-H)， 5.21-5.27(1H, m)， 5.32- 5.38(1H， m)，
5.67C1H, d, J=7Hz， C2— H)， 6.25C1H, t, J=8Hz, C13- H)，
6.27(1H, s， Cio-H), 6.30— 6,34(1H， m)， 6.36— 6.39(1H, m).
7.40-7.44(1H, m), 7.48-7.53(2H, m), 7.59-7.65(1H. m),
8.10-8.14C2H, m).
SIMS m/z： 966(M+H)+
実施例 48
13- 0- [3-シクロへキシルカルボニル了ミノ- 3_(2-フリル）- 2-ヒドロキシプロ ピオ二ル]- 10- 0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ΠΙ (化合物 1-27)
実施例 28の化合物（2-15) (215 mg， 0.188 mmo ) とシクロへキシルカルボニル クロリ ド (21 mg, 0.138隱 0 を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結 晶の標記化合物（102 mg, 56%)を得た。
'H-NMRCCDC/s) 6： 0.92(3H, t, J=7Hz), 1.15(3H， s), 1.18-1.42(2H. m), 1.26C3H, s)， 1.49-1.58C2H, m)， 1.60- 1.95(9H， m)， 1.68C3H, s, C - Me)' 1.85-1.96C1H , m), 1.89(3H， s, C18- Me),
2.28-2.43 (5H, m)， 2.39 (3H, s), 2.43-2.58 (4H, m), 3.15( 1H, m)，
3.40-3.76(4H, m)， 3.8K1H, d, J=7Hz， C3 - H)， 4.19(1H, d， J=9Hz, C2。- H)，
4.29(1H, d, J=9Hz, C2。 - H)， 4.44(1H, m, - H)，
4.73(1H, d， J=2Hz, C2. - H)， 4.98(1H, d , J=8Hz, C5- H)，
5.64 -5.7K2H, m)， 6.12- 6.17(1H, m), 6.20(1H, t， J=8Hz, C13- H)，
6.27(1H, s， Cio-H), 6.30 - 6.33(1H, m), 6.37 - 6.40(1H, m),
7.40-7.44(1H, m)， 7.48- 7.53(2H, m), 7.59-7.65(1H, m)，
8.10-8.14(2H, m).
SIMS ra/z： 962(M+H)+
実施例 49
13-0-[3-シクロペンチルカルボニルァミノ- 3- (2-フリル）- 2-ヒ ドロキシプロ ピオ二ル]- 10- 0- (4 -プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ΙΠ (化合物 1-28)
実施例 28の化合物 (2-15) (215 mg, 0.188睡 θί) とシクロペンチルカルボニル クロリ ド（18 mg， 0.138議 οί) を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結 晶の標記化合物（106mg， 60 )を得た。
'H-NMRCCDCis) δ : 0.92(3H， t， J=7Hz)， 1.15C3H, s)， 1.26C3H, s),
1.49-1.58 (2H, m), 1.55-1.75(9H, m). 1.68C3H, s， C19- Me),
1.86-1.96C1H. m), 1.90(3H, s， C,8-Me), 2.28-2.42(5H, ra),
2.39(3H, s), 2.43-2.58 (4H, m)， 3.16(1H, m), 3.40-3.76(4H, m),
3.8K1H, d, J=7Hz, C3- H), 4.19(1H, d, J=9Hz, C2。-H),
4.29(1H， d， J=9Hz, C20- H), 4.44(1H， m, C7-H)，
4.73C1H, d， J=2Hz, C2. -H)， 4.98(1H, d, J=7Hz, C5- H)， 5. 67-5.71 (2H. m), 6.10-6.15C1H, m), 6.2K1H, t. J=8Hz, C13- H), 6.27(1H, s, 。- H), 6.30-6.33(1H, m)， 6.37-6.40 (1H, m)， 7.41-7.44(1H, m)， 7.48- 7.53C2H, m), 7.59-7.65 (1H， m)， 8.10-8.14C2H, m).
SIMS m/z： 948(M十 H)+
実施例 50
13 - 0-[3-シクロへキシルォキシカルボニルァミノ- 3-(2-フリル） -2-ヒドロキ シプロピオ二ル]- 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） - 10-デァセチルバッ 力チン II K化合物 1-29)
実施例 28の化合物 (2- 15) (215 mg, 0.188隱 0 とシクロへキシルクロロホル メート（23 rag, 0.14讓 0 )を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の 標記化合物 (72 mg, 40 )を得た。
!H -麵（CDC ) δ ： 0.93C3H, t, J=7Hz), 1.15(3H, s), 1.26C3H, s)，
1.49- 1.58C2H, m)， 1.60-1.75C11H, m)， 1.68 (3H, s， C - Me),
1.85-1.96C1H, m), 1.9K3H, s, C18- Me), 2.22-2.45 (5H, m),
2.41 (3H, s)， 2.46-2.59(4H, m), 3.19(1H, m), 3.40-3.76(4H, in),
3.8K1H, d， J=7Hz, C3- H)， 4.18(1H, d, J=9Hz， C2。 - H),
4.30C1H, d， J=9Hz， C2。_H)， 4.46(1H, m， CT-H),
4.74C1H, d， J=2Hz, C2. _H), 4.98C1H, d, J=8Hz, C5— H)，
5.32-5.43 (2H, m). 5.66C1H, d, J=7Hz. C2- H), 6.2K1H, t. J=8Hz, C13- H),
6.27(1H， s, C10— H), 6.31-6.35(1H, m)， 6.38-6.41 (1H, m),
7.41-7.45C1H, m), 7.47- 7.54(2H， m), 7.59- 7.65(1H， m),
8.11-8.17(2H, m).
SIMS m/z： 978(M+H)+
実施例 51
13 - 0 - [3 -シクロペンチルォキシカルボニルァミノ -3- (2-フリル）- 2 -ヒ ドロキ シプロピオニル] -10- 0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッ 力チン IIK化合物 1-30)
実施例 28の化合物（2 - 15) (215 mg, 0.188 mraoi) とシクロペンチルクロロホル メート（21 mg, 0. 14讓 o を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の 標記化合物 (66 mg, 36%)を得た。
- NMR(CDCi3) δ 0. 92(3H, t， J=7Hz), 1. 15C3H, s)， 1.27(3H, s),
1. 49- 1. 58(2H, m)， 1. 60-1.75(9H, m)， 1. 68C3H, s, C1 3 - Me),
1.85-1. 96C1H, m), 1. 9 3H, s, C1 8- Me). 2.25-2. 42(5H, m),
2. 40C3H, s), 2. 44-2. 60 (4H, m)， 3. 19(1H, m), 3. 40-3.77(4H, m),
3. 8K1H, d, J=7Hz, C3-H), 4. 19(1H， d， J=9Hz, C2。- H),
4.30C1H, d， J=9Hz， C20 - H ), 4. 44(1H, m, CT-H),
4.73C1H, d, J=2Hz, C2' - H)， 4. 97(1H, d, J=8Hz, C5- H)，
5.30- 5.43(2H， m), 5. 67(1H, d， J=2Hz, C2- H), 6.27C1H, t, J=8Hz, C1 3-H), 6.27(1H, s， C1 0-H), 6. 30-6.34(1H, m), 6. 37- 6.40(1H， m),
7. 40-7. 45C1H, m), 7. 46-7.55 (2H, m), 7. 58- 7. 65C1H, m)，
8. 10-8. 16(2H, ra).
SIMS m/z ： 964(M+H)+
実施例 52
13-0-[3-シクロプロパンカルボニルァミノ- 3- (2 -フリル） - 2 -ヒドロキシプロピ ォニル ] - 1 0-0- (4-メチルビペラジノカルボニル） - 10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1-31)
実施例 17の化合物 (2 - 8) (0. 12 g， 0. 11 腿 θί) 及びシクロプロパンカルボニルク ロリ ド（10 mg, 0. 1 隱 Οί) を用い、 実施例 42と同様に反応、 後処理して標記化合 物 (26 tng, 20 )を得た。
'H-NMR (CDC ） (5 ： 0. 65-0.71 (m, 2H), 0.75 - 0. 84(m, 2H), 1. 08(s, 3H),
1. 19(s, 3H)， 1. 32(m, 1H)， 1. 61(s. 3H)， 1.70(s, 1H)，
1. 80(m, 1H, Ce-H), 1.83(s. 3H), 2. 17(m， 1H, C 1 4- H),
2.27(m, 1H, C" - H), 2.28 (s, 3H). 2. 32(s, 3H), 2. 35 - 2. 52(m， 5H),
3.07(d. J=4Hz， 1H)， 3. 31- 3. 68 (m, 4H), 3. 73(d, J=7Hz, 1H, C3 - H), 4. 11(d, J=8Hz, 1H, C2。_H), 4.22(d, J=8Hz, 1H, C2。- H),
4. 38 (m. 1H, C7- H), 4. 66(d, J=3Hz, 1H, C2. - H),
4.89(d, J=7Hz, 1H， C5- H)， 5. 60(d， J=7Hz， 1H, C2- H)，
5. 62(dd，J=9， 2Hz， 1H. C - H)， 6. 16(t， J=10Hz, 1H， C1 3- H),
6.20(s, 1H, C i o-H), 6.23(d, J=9Hz， 1H, NH), 6.29(m, 1H),
6. 32(m, 1H)， 7. 36(m, 1H)， 7. 43(t, J=8Hz, 2H)， 7.54(t, J=7Hz, 1H)，
8.04(d, J= 8Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 892 [M+H] +
実施例 53
13 - 0- [3-(2-フリル）- 2-ヒ ドロキシ- 3-トリフルォロアセチルァミノプロピオ二 ル] - 10-0- (4-メチルビペラジノカルポニル) - 10-デァセチルノくッカチン I Π (化合 物 ト 32)
実施例 17の化合物 (2-8) (0. 12 g, 0. 11 mraoi) 及び無水トリフルォロ酢酸 (21 mg. 0. 1 moi)を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (5 mg, 5%) を得た。
!HrNMR (CDC 3) 5 ： 1. 08(s, 3H), 1. 19(s, 3H), 1. 62(s. 3H), 1. 68(s, 1H), 1.78(m, 1H， C6-H)， 1.81(s， 3H), 2. 1-2.28 (m, 2H, C1 4-Hx2),
2.29(s, 3H)， 2. 30(s, 3H), 2.38- 2.50 On, 5H), 3.06(s, 1H),
3.37-3. 66(m, 4H), 3.73(d. J=7Hz, 1H, C3- H), 4. 14(d， J=8Hz, 1H, C20- H), 4.23(d, J=8Hz, 1H， C20- H)， 4.36(m, 1H, H)，
4.71(d, J=2Hz, 1H, . - H)， 4. 88(d, J=8Hz, 1H, C5-H),
5. 60(d, J=7Hz, 1H, C2 - H), 5. 61(dd，J=9, 2Hz, 1H， C3. - H),
6.20(s, 1H, d o-H), 6.21(t, J=10Hz. 1H, C1 3_H),
6.35-6.36(m, 2H), 7.03(d, J=9Hz, 1H, NH), 7. 39(m, 1H),
7.43(t, J=8Hz. 2H), 7. 54(t, J=7Hz, 1H)， 8. 03(d , J=8Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 919 [M+H]+ 実施例 54
13 - 0- (3-ベンジルォキシカルボニル- 2, 2-ジメチル- 4-ェチル -5-ォキサゾリジ ンカルボニル） -10 - 0 -（4-メチルビペラジノカルボニル） - 7-0 -トリェチルシリル - 10-デァセチルバッカチン I Π (化合物 2-22)
10-0- (4-メチルピぺラジノ力ルボニル） -7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチル パッカチン IIK100 mg, 0.13隨 o と 3-ベンジルォキシカルボニル- 2， 2-ジメチ ル- 4-ェチル -5-ォキサゾリジンカルボン酸 (200mg， 0.65 mmoi) を用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物 (140 mg, 100 %)を得た。
Figure imgf000052_0001
9H), 0.92(t, J=8Hz, 3H), 1.14(s, 3H), 1.18(s， 3H), 1.54(s. 3H), 1.60(s， 3H), 1.65(s. 3H), 1.70-1.95(m, 3H), 2.06(s, 3H), 2.18-2.90 (m, 7H), 2.33 (s, 3H)，
2.50(s, 3H), 3.20-3.90(m, 4H), 3.82(d, J=7 Hz, 1H, C3- H)，
4. ll(d, J=9Hz, 1H, C20-H), 4.26-4.33(m，2H),
4.32(d, J=9Hz, 1H, C2。- H), 4.46(m, 1H， C7- H)，
4.92(d, J=10Hz, 1H, C5- H), 5. ll(brs, 1H), 5.17(d, J=12Hz, 1H),
5.65(d, J=7Hz, 1H, C2-H), 6.16(t. J=9Hz. 1H, C13- H),
6.38(s, 1H, Co-H), 7.30-7.40 (m, 5H), 7.46(t, J=8Hz, 2H),
7.60(t, J=7Hz, 1H), 8.05(d, J=8Hz, 2H)
実施例 55
13-0- [3-(tert-ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -ヒドロキシバレリル]- 10- 0- (4 - メチルビペラジノカルボニル) - 10-デァセチルバッカチン Π I (化合物 1 -33) 実施例 54の化合物 (2-22) (0.14 g, 0.13 mmo 及び二炭酸ジ- tert-ブチル（32 mg, 0.15隱 0 を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (20 mg， 18%)を得た。
'Η -臓 (CDCi3) δ ： 0.94(t, J=7Hz， 3H)， 1.19(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1.26(s， 9H), 1.61(s. 3H), 1.65(ra, 2H). 1.81(m, 1H, - H), 1. 85(s, 3H), 2.20-2. 98 (m, 7H), 2. 33 (s, 3H), 2. 36(s, 3H),
3. 14(s, 1H), 3.23-3. 92(m, 4H)， 3.73(d, J=7Hz, 1H, C3- H)，
3.98(m, 1H, C3. - H), 4. ll (d， J=9Hz, 1H, C20-H),
4.21(d， J=3Hz, 1H, C2' - H), 4.25(d, J =9Hz, 1H， C2。— H),
4.36(m, 1H, C7- H), 4.58(d， J-lOHz, 1H, NH),
4. 91(d, J=10Hz, 1H, C5-H), 5. 60(d, J=7Hz, 1H， C2- H)，
6. 14(t, J=9Hz, 1H, C 1 3-H), 6.22(s, 1H, C1 0- H)， 7. 43(t, J=7Hz， 2H)，
7.55(t, J=7Hz， 1H), 8.05(d, J=7Hz， 2H)
SI-MS m/z ： 886 [M+H] +
実施例 56
13 - 0_ [3-ベンジルォキシカルボニル -4- (tert-ブチル）-2， 2-ジメチル- 5-ォキサ ゾリジンカルボニル] -10-0-（4-メチルビペラジノカルボニル） -7 - 0 -トリェチルシ リル - 10-デァセチルバッカチン Π I (化合物 2-23)
10- 0-(4 -メチルビペラジノカルボニル） - 7 - 0 -トリエチルシリル -10-デァセチル パッカチン I I K 100 mg， 0. 13瞧 of)と 3-ベンジルォキシカルボニル -4- (tert - ブチル）- 2, 2-ジメチル -5-ォキサゾリジンカルボン酸 (80 mg, 0.24 mmoi) を用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物（ 0. 14 g， 98 %)を得た。
】H- R(CDCi3) δ ： 0.57(m, 6H), 0. 91 (t， J=8Hz, 9H)， 0. 93(s, 9H),
1. 16(s， 3H)， 1. 17(s, 3H)， 1.53(s, 3H), 1. 64(s, 3H), 1. 66(s, 3H), 1.86(m, 1H， C6- H)， 2. ll(s， 3H)， 2. 17-2. 90 (m, 7H), 2.34(s, 3H)，
2.42(s, 3H), 3. 35- 4· 05 On, 4H), 3. 85(d. J=7Hz. 1H, C3- H),
4. 16(d, J=8Hz, 1H， C20- H), 4. 30(d, J=8Hz, 1H, C2。- H)，
4.40(d, J=2Hz， 1H), 4. 45(dd, J=9Hz, 6Hz, 1H, C7- H), 4.55(brs, 1H)， 4. 93(d, J=8Hz, 1H， C5 - H), 5. 10(brs, 1H), 5. 15(d, J=12Hz, 1H),
5. 66(d, J=7Hz, 1H， C2- H), 6. 14(t， J=9Hz, 1H, C1 3 - H)，
6.38(s, 1H, C i o-H), 7.27-7. 38 (m, 5H), 7.46(t, J=8Hz, 2H). 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8. 07(d, J=8Hz, 2H)
実施例 57
13 - 0-[3 -（tert -ブトキシカルボニルァミノ） -4, 4 -ジメチル -2 -ヒ ドロキシバレ リル] -10- 0-(4-メチルビペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン I I K化 合物 1-34)
実施例 56の化合物 (2- 23) (0.08 ， 0. 08 mmo ) 及び二炭酸ジ- tert-ブチル（ mg, 0. 07腿 0 を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (9 mg, 14
^を得た。
Ή-NMR (CDC ） 5 ： 1. 03(s, 9H), 1. 09(s, 3H), 1.24(s, 3H), 1.28(s, 9H), 1. 65(s. 3H), 1. 86(m, 1H， Cs- H), 1. 90(s， 3H), 2.20-3. 02(m, 7H),
2.37(s， 3H), 2. 40(s, 3H), 3.05(s, 1H), 3.20-3. 97(m, 4H)，
3.76(d, J=7Hz, 1H, C3_H), 3.77(m, 1H， C3. - H)，
4. 16(d. J=8Hz, 1H, C20- H)， 4. 30(d, J=8Hz, 1H. C20- H),
4. 41(m， 1H' CT-H), 4.55(d, J =2Hz, 1H, C2. - H)'
4.87(d, J=llHz, 1H, NH)， 4. 96(d, J=8Hz, 1H， C5- H)，
5. 65 (d, J=7Hz， 1H， C2 - H), 6. 17(t, J-9Hz, 1H, C1 3- H)，
6.28 (s, 1H, d o-H), 7. 48(t, J=7Hz, 2H), 7. 60(t, J=7Hz, 1H),
8. 11(d, J=7Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 914 [M+H] +
実施例 58
13 - 0-(3-ベンジルォキシカルボニル- 4-シクロプロピル- 2, 2-ジメチル -5-ォキ サゾリジンカルボニル） - 10-0- (4-メチルビペラジノカルボニル） -7-0-トリエチル シリル- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2-24)
10 - 0 -（4 -メチルビペラジノカルボニル） - 7-0-トリェチルシリル- 10-デァセチル バッカチン Π Κ 503 mg, 0. 64 議 o と 3-ベンジルォキシカルボニル- 4-シクロブ 口ピル- 2, 2-ジメチル -5-ォキサゾリジンカルボン酸 (306 mg, 0. 96 議 οί)を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物（ quant. )を得た。
'H-NMRCCDCis) δ : 0.21(m， 1H)， 0. 45 (ra, 1H), 0.52- 0.81(m， 8H),
0.90(t, J=8Hz. 9H). 1. 06(m, 1H), 1. 17(s. 3H), 1. 18(s, 3H)，
1. 63(s, 3H)， 1. 65(s, 3H), 1. 66(s, 3H), 1.86(m, 1H, C3- H),
2. 12(s， 3H)， 2.22(m, 2H), 2.26-2.55(m, 5H), 2.30(s, 3H)，
2. 34(s， 3H), 3.23-3. 80 (m, 4H)， 3. 85(d, J=7Hz, 1H, C3- H)，
3.90 (m, 1H), 4. 13(d, J=8Hz, 1H， C20- H), 4.29(d, J=8Hz, 1H， C20- H), 4.44(d, J=2Hz, 1H). 4. 47(m, 1H, C7_H), 4. 93(d, J=8Hz, 1H, C5 - H), 5. 09(d, J=12Hz, 1H), 5. 16(d， J=12Hz, 1H), 5. 66(d, J=7Hz， 1H, C2- H), 6. 13(t, J=9Hz, 1H， C s-H), 6. 37(s, 1H, d。- H), 7. 30- 7. 40(m, 5H), 7. 45(t ， J=8Hz， 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8. 06(d, J=7Hz， 2H)
実施例 59
13 - 0-[3- (tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3-シクロプロピル- 2-ヒドロキシ プロピオニル] - 10 - 0- (4-メチルビペラジノカルボニル) - 10-デァセチルバッカチ ン Ι Π (化合物 1-35)
実施例 58の化合物 (2- 24) (0. 15 g， 0. 14 腿 0 及び二炭酸ジ- tert-ブチル（32 mg, 0. 15醒 0） を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (22mg, 17 %)を得た。
'H-NMR (CDCi3) δ ： 0.25 (m, 1H), 0. 46(m, 1H), 0. 56-0. 68(m, 2H),
1. 12(s， 3H), 1. 21 (m， 1H), 1.23(s， 3H), 1. 30(s. 9H), 1. 58(s， 3H)， 1. 65(s, 1H)， 1. 86(m, 1H， C6- H)， 1. 90(s, 3H), 2. 00-2. 10(m, 2H), 2. 31 (m, 1H. Ce-H), 2. 33(s, 3H), 2. 34(s, 3H), 2. 36 -2.58(m, 4H), 3. 12(s, 1H)， 3.28(dt, J=9, 2Hz， 1H), 3. 36-3. 76(m, 4H),
3. 77(d, J=7H z, 1H, C3 - H)， 4. 15(d, J=8Hz, 1H， C20- H),
4.29 (d, J=8Hz, 1H， C20- H)， 4. 37(d, J=2Hz , 1H)， 4.43(m, 1H， C7- H), 4.86(d, J=8Hz. 1H, NH), 4. 96(d, J=7Hz, 1H， C5- H), 5.64( d, J=7Hz, 1H, C2- H)， 6.16(t, J=9Hz, 1H, C13 - H)，
6.25(s, 1H， C10-H), 7.48(t, J=8Hz . 2H), 7.59(t, J=7Hz， 1H)，
8.09(d, J=7Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 898 [M+H] +
実施例 60
13 - 0 -（3-ブチリルァミノ- 3-シクロプロピル - 2-ヒドロキシプロピオニル） - 10 - 0 - (4-メチルビペラジノカルボ二ル)- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 1-36) 実施例 58の化合物 (2-24) (0.15 g, 0.14隱 of)及びプチリルクロリ ド（13 mg， 0.12mmo ) を用い、 実施例 42と同様に反応、 後処理して標記化合物（19 mg, 15¾) を得た。
'H-NMR(CDC/3) δ ： 0.31(m, 1H)， 0.43(m, 1H), 0.56-0.73(m, 2H)，
0.89(t, J=7Hz, 3H), 1.14(s, 3H)， 1.25(s, 3H), 1.28(m, 1H),
1.57(m， 2H), 1.68(s， 3H)， 1.82(m, 1H， C6_H)， 1.91(s， 3H),
2·120η' 2H), 2.26 - 2.38 On' 3H), 2.36(s, 3H), 2.37(s， 3H)，
2.42 -2.58 (m, 4H)， 3.14(s, 1H)， 3.40-3.79 (m, 4H)，
3.61(dt, J=9.1Hz, 1H), 3.78(d, J=7Hz， 1H, C3— H),
4.19(d， J=8Hz, 1H， C2。- H)， 4.31(d, J=8Hz, 1H. C2。- H),
4.43(d, MHz, 1H), 4. 5(m, 1H. C7_H)， 4.98(d, J=9Hz, 1H, C5- H), 5.68(d, J=7Hz, 1H, C2_H)， 5.84(br, 1H， NH)，
6.16(t, J=9Hz， 1H， C13- H)， 6.27(s， 1H, 。- H),
7.50(t, J=8Hz. 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8. ll(d, J=8Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 867 [M+H]+
実施例 61
13-0- (3 -シクロプロピル- 3- n-へキサノィル了ミノ- 2 -ヒドロキシプロピオニル） -10- 0- (4-メチルビペラジノカルポ二ル）- 10-デァセチルバッカチン I Π (化合物 1 - 37) 実施例 58の化合物（2-24) (0. 15 g， 0. 14 誦 o 及び n_へキサノィルクロリ ド (16 mg， 0. 12mmoi) を用い、 実施例 42と同様に反応、 後処理して標記化合物（11 mg, 9%)を得た。
JH- NMR(CDCi3) (5 ： 0. 31(m, 1H), 0.43(m, 1H)， 0. 56-0. 73(m, 2H),
0. 84(t， J=7Hz, 3H), 1. 14(s， 3H). 1.22-1.34 (m, 5H)， 1.26(s, 3H), 1. 55(m, 2H), 1. 67(s, 3H)， 1. 84(m, 1H, C6 - H), 1. 91(s， 3H)，
2. 12(m, 2H), 2.26- 2. 39(m， 3H), 2. 34(s， 3H), 2.38(s, 3H),
2. 41-2. 58(m, 4H), 3. 12(s, 1H), 3. 36-3. 79(m, 4H).
3. 61 (dt, J=10, 2Hz, 1H)， 3. 78(d , J=7Hz, 1H， C3- H),
4. 19(d, J=8Hz, 1H, C2。- H), 4.31(d, J-8Hz, 1H, C2。- H)，
4. 43(d, J=2Hz, 1H)， 4. 45 (m, 1H, C7-H)， 4. 98(d, J=7Hz, 1H, C5- H)， 5. 68(d, J=7Hz, 1H. C2- H ), 5.77(d, J=9Hz, 1H, NH),
6. 17(t, J=9Hz, 1H, C i 3-H), 6.26(s, 1H, 。- H),
7.50(t, J=8Hz, 2H), 7. 61(t, J=7Hz, 1H), 8. 11(d, J=7Hz, 2H)
SI-MS m/z ： 896 闘 +
実施例 62
13-0-(3-ベンジルォキシカルボニル -4-シクロプロピル- 2， 2-ジメチル- 5-ォキ サゾリジンカルボ二ル）- 10-0-(4-プロピルピペラジノカルボニル） -7-0-トリェチ ルシリル- 10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 2-25)
実施例 27の化合物（2- 14) ( 820mg, 1. 00 mmo と 3-ベンジルォキシカルボ ニル- 4-シクロプロピル- 2, 2-ジメチル- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（500mg， 1. 56 議 0 を用い、 実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物（ quant. )を得た。 'H-NMRCCDCis) 0 ： 0.21 (m, 1H), 0. 46(m, 1H), 0.50-0. 58(m, 8H),
0. 90(t, J=8Hz, 3H), 0. 95(t, J=8Hz, 9H), l. lKs, 3H), 1.21(m, 1H), 1.22(s， 3H), L 52(m, 2H), 1. 64(s, 3H), 1. 65(s, 3H)， 1. 66(s, 3H), 1.75-2. 00 (m, 3H)， 1. 94(s， 3H), 2.23(m, 2H), 2. 33 (m, 1H), 2. 34(s, 3H), 2. 40-2. 61 (m, 4H), 3. 34-3.73 (m, 4H)，
3. 81(d， J=7Hz, 1H, C3- H)， 3. 89 (m, 1H), 4. 13(d, J=8Hz, 1H， C2。-H)， 4.30(d, J=8Hz, 1H, C2。- H)， 4.45(d， J=3Hz, 1H), 4. 50(m, 1H， C7- H), 4. 97(d, J=8Hz, 1H, C5- H)， 5. 09(d, J=12Hz, 1H), 5. 16(d, J=12Hz, 1H)， 5. 64(d, J=7Hz, 1H， C2- H)， 6. 17(t， J=8Hz, 1H, C1 3- H)，
6.25(s, 1H, C i o-H), 7.27- 7. 38 On, 5H), 7.47(t, J=8Hz, 2H),
7. 60(t, J=7Hz, 1H), 8.06(d, J=7Hz, 2H)
実施例 63
13-0 - [ 3 -（ t er t -ブトキシカルボニルァミノ）- 3-シクロプロピル- 2 -ヒドロキシ プロピオ二ル]- 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカ チン〖[〖（化合物 1-38)
実施例 62の化合物 (2-25) (0.20 g， 0.20 匪 o 及び二炭酸ジ- tert-ブチル（85 mg， 0. 40mmoi) を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (33 mg， 18%)を得た。
Figure imgf000058_0001
δ ： 0.26(m， 1H), 0.45(m, 1H), 0. 60 - 0. 64 On, 2H)，
0. 90(t, J=7Hz, 3H), 1. 12(s, 3H), 1.20(m， 1H)， 1.23(s, 3H),
1.30(s, 9H). 1. 52(m, 2H)， 1. 65(s, 3H) , 1. 66(s, 1H),
1. 86(m， 1H, C6-H), 1. 90(s， 3H), 2.25 - 2. 38 (m， 5H)， 2. 34(s, 3H), 2.41-2.58(m. 4H)， 3. 15(s, 1H), 3.29(dt, J=10, 2Hz, 1H),
3.36-3.74 (m, 4H), 3.77Cd, J= 7Hz, 1H, C3 - H),
4. 15(d, J=8Hz, 1H, C20- H), 4.29(d, J=8Hz. 1H, C20_H),
4.37(d, J=2 Hz, 1H), 4. 43(m, 1H, C7- H)， 4.86(d, J=9Hz, 1H, NH), 4. 96(d, J=8Hz, 1H， C5- H)， 5. 64(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6. 16(t, J=9Hz, 1H, C1 3-H), 6.25(s , 1H， 。- H), 7. 47(t, J= 8Hz, 2H), 7.59(t, J=7Hz, 1H), 8.09(d, J=7Hz， 2H)
SI -MS m/z ： 926 [M†H]+ 実施例 64
13-0- [3-シクロプロピル - 2-ヒドロキシ -3 - (2-テノィルァミノ）プロピオニル] - 10-0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン I I I (化合物 1-39)
実施例 62の化合物 (2-25) (0.20g, 0.20腿 o 及び 2 -テノイルク口リ ド (48mg, 0.33 薩 0 を用い、 実施例 42と同様に反応、 後処理して標記化合物 (70 mg， 33 %)を得た。
'H-NMRCCDCis) δ ： 0.38 (m, 1H)， 0.52(m, 1H), 0. 60-0.75(m, 2H)，
0. 90(t, J=7Hz， 3H), 1. ll(s, 3H)， 1.20(s, 3H), 1. 35(m, 1H)，
1. 50(m, 2H), 1. 66(s, 3H), 1. 71 (s, 1H), 1. 88(s, 3H),
1. 90(m, 1H， Cs- H)， 2.20-2.35(m, 3H), 2. 40(s, 3H), 2. 41-2.58(m, 6H), 3. 13(s, 1H)， 3. 34-3.74(m, 5H)， 3. 77(d, J=7Hz, 1H， C3-H)，
3.83(dt, J=9, 1Hz, 1H), 4. 19(d, J=8Hz, 1H， C2。- H),
4.28 (d, J=8Hz, 1H， C2。- H), 4.43(m. 1H， Cマ- H), 4.51(d, J=lHz, 1H), 4. 96(d, J=8Hz, 1H, C5- H), 5. 64(d, J=7Hz, 1H, C2-H),
6.23(t, J=10Hz, 1H, C1 3- H), 6.26(s, 1H, C1 0- H),
6.33(d, J=9Hz, 1H, NH), 7.03(dd， J=4, 5Hz, 1H), 7.24- 7.47(m， 2H), 7.50(t, J=8Hz, 2H), 7. 60(t, J=7Hz. 1H), 8. l Kd, J=7Hz. 2H)
SI-MS m/z ： 936 [M十 H] +
実施例 65
13-0 - [3 -（3， 3 -ジメチルァクリロイルァミノ） -3-シクロプロピル - 2 -ヒ ドロキシ プロピオニル] - 10-0- (4-プ口ピルピペラジノカルボニル) - 10-デァセチルバッカ チン Ι Π (化合物 1-40)
実施例 62の化合物 (2-25) (0.20 g, 0.20 删 0 )及び 3, 3-ジメチルァクリロイル クロリ ド（18 mg, 0. 15議 οί) を用い、 実施例 42と同様に反応、 後処理して標記化 合物 (20 mg， 11%) を得た。 'H-NMRCCDC s) δ ： 0.24(m, 1H), 0. 37(m, 1H), 0.51-0. 65 (m, 2H)，
0. 85(t, J=7Hz， 3H), 1.07(s， 3H), 1. 18(s, 3H), 1.21(m, 1H),
1. 46 (m, 2H)， 1. 60(s, 3H), 1.73(d, J=lHz, 3H), 1. 80(m， 1H， -H), 1.84(s, 3H), 1. 92(d, J=lHz. 3H)， 2.20- 2. 34(m， 5H), 2.33(s, 3H), 2.35-2. 50 (m, 4H)， 3.09(s, 1H), 3. 31- 3. 70 (m， 4H),
3. 55(dt, J=10, 2Hz， 1H), 3.72(d, J=7Hz, 1H, C3- H)，
4. 11 (d， J=8Hz, 1H, C20- H), 4.37(d, J=8Hz, 1H, C20— H),
4.37(d， J=2Hz, 1H), 4.48 (m, 1H, C7- H), 4. 92(d, J=8Hz, 1H. C5-H), 5. 46(s, 1H)， 5 . 60(d, J=7Hz， 1H, C2- H)， 5. 64(d， J=8Hz， 1H， NH), 6. ll(t, J=9Hz, 1H， C1 3-H), 6.20( s, 1H, C1 0- H), 7. 42(t, J=8Hz, 2H), 7.54(t， J=7Hz, 1H)， 8.03(d， J=7Hz, 2H)
SI -MS m/z ： 908 圆+
実施例 66
13-0- [ 3-ベンジルォキシカルボニル- 2， 2-ジメチル- 4- (4-フロロフエニル） -5 - ォキサゾリジンカルボニル] -10-0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 7- 0 -トリ ェチルシリル - 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 2- 26)
実施例 27の化合物（2-14) (2. lg， 2.59隱 0ί)、 3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2 -ジメチル- 4- (4-フロロフエ二ル)- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（1. 16 g， 3. 11 mo を用い、 実施例 1と同様に反応、 後処理して標記化合物 (3.02 g, 99 )を得 た。
- NMR CDC ) δ 0.53-0. 65C6H, m, SiCH2),
0. 92(3H, t， J=7Hz, CH2CH2CH3), 0. 92(9H , t, J=8Hz, SiCH2CH3),
1. 19C2X3H, s, C1 S. ) , 1. 48-1. 57C2H, m, CH2CH2CH3),
1. 66C3H, s, C1 9)， 1.75C3H, s, isopropylidene),
1.8K3H, s， isopropylidene), 1. 82 - 1. 9 0(1H， m， C6), 1. 97(3H, s), 2. 12(s, 3H)， 2. 16C2H, d, J=9.0Hz, C1 4)， 2.31-2. 35C2H, m， CH2CH2CH3 ) , 2. 36-2.55 (4H, m, piperazine), 2. 45-2. 53(1H, m, C6)，
3.35-3. 90(4H, m, piperazine), 3.8K1H. d， J-6.8Hz, C3),
4. 1K1H, d, J=8. 4Hz, C2。）， 4.26(1H, d， J=8. 4Hz, C2 o) ,
4. 43-4. 47(1H, m， C7), 4. 47(1H， d' J=6. 1Hz, C2. )，
4.80-5. 10 (2H, m, PhCH2)， 4. 89-4. 91 (1H, m， C5), 5.2K1H, brs, C3. ), 5. 66C1H, d， J=7. 1Hz， C2)， 6.21-6.25(1H, m, C1 3)， 6.38(1H, s， C1 0), 6.80-7. 40C9H, m， aromatic), 7. 49 (2H, t， J =7.7Hz, Bz),
7. 60-7. 64(1H, m, Bz), 8, 03— 8.05(2H， m, Bz).
実施例 67
13 - 0 - [3-(tert-ブトキシカルボニルァミノ）- 3 -（4 -フロロフヱニル） - 2 -ヒドロ キンプロピオ二ル]- 10- 0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバ ッカチン I I I (化合物 1-41)
実施例 66の化合物 (2-26) (0. 16 g， 0. 13 隱 o 及び二炭酸ジ- tert-ブチル (32 mg, 0. 15mmoi) を用い、 実施例 16と同様に反応、 後処理して標記化合物 (88 mg, 75%) を得た。
'H-NMRCCDCis) δ 0. 96(t, J=7Hz, 3H), 1. 13(s, 3H), 1.24(s, 3H),
1. 31(s, 9H), 1. 51(m, 2H), 1. 65(s, 3H)， L 68(s, 1H), 1. 85(s, 3H), 1. 86(m, 1H， Ce-H), 2.26-2.38 (m, 4H)， 2. 34(s, 3H), 2. 45-2. 57(m, 5H), 3. 14(s， 1H), 3. 30-3.76(m. 4H), 3.78(d, J= 7Hz, 1H, C3-H),
4. 15(d, J=8Hz， 1H, C2。- H)， 4.28(d， J=8Hz， 1H, C2。- H),
4.42(m, 1H. C7- H), 4.58(s， 1H, C2. - H)， 4.94(d. J=8Hz， 1H, C5- H), 5. 18(brs, 1H, NH), 5.32(d, 1H, J=9Hz, · - H),
5. 64(d, J=7Hz, 1H, C2- H)， 6.24(m, 1H， C1 3- H), 6.24(s ， 1H, C1 0 - H)， 7.07(t， J=9Hz, 2H), 7. 36(m, 2H), 7. 48(t， J=8Hz, 2H),
7.59(t, J=7Hz, 1H), 8. 0 9(d, J=7Hz, 2H)
実施例 68 13-0- [3 - (4 -フロ口フェニル )- 3-(n-へキサノィルァミノ） - 2 -ヒドロキシプロピ ォニル ]-10- 0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ΙΠ (化合物 1-42)
実施例 66の化合物（2- 26) (361mg, 0.309 mmoi) と n -へキサノイルクロリ ド（46mg， 0.342mmo を実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (201 rag, 75%)を得た。
'Η- R(CDC ） δ ： 0.83 (3Η. t, J=7.0Hz, hexanoyl - CH3)，
0.92(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3)， 1.15(3H, s， Cie or
1.21- 1.26C4H, m, hexanoyl- CH2 x2), 1.26(3H. s, C16 or C17),
1.48-1.57C4H, m, hexanoyl一 GH2 and NCH2CH2CH3)， 1.68 (3H, s， C19)，
1.85-1. 94(1H, m， C6)， 1.86C3H, s, C18)， 2.16-2.20 (2H, m' C14)，
2.30-2.37(4H, m, hexanoyl -CH2 and CH2CH2CH3), 2.33(3H, s),
2.45-2.56C4H, m, piperazine), 2.50-2.60(1H, m， C6)，
3.17(1H, d, J=3.4Hz， OH), 3.40-3.75C4H, m, piperazine),
3.78C1H, d, J=6.8 Hz, ）， 4.19(1H， d, J=8.4Hz, C20),
4.30(1H. d， J=8.4Hz, C2。）， 4.40— 4.45(1H, m, 11Hz, C7),
4.65(1H, d, J=2.4Hz, C2. )， 4.94- 4.96(1H, m, C5)，
5.56-5.59C1H, m， C3- ), 5.67(1H, d, 1=1.1Hz, C2)，
6.22- 6.25(1H, ra, C13), 6.22-6.26(1H, brs, NH),
6.26C1H, s， Co), 7.06-7.11 (2H, m, 4FC6H4),
7.38-7.42(2H, m， 4FC6H4), 7.49-7.52(2H, m, Bz)，
7.59-7.63C1H, m， Bz), 8.10- 8.12(2H, m， Bz).
SIMS m/z ： 977(M)+
実施例 69
13- 0 - [3- (4-フロロフエニル） -2-ヒ ドロキシ- 3- (2 -テノィル了ミノ） -プロピオ 二ル]- 10- 0- (4-プロピルピペラジノ力ルポニル） -10-デァセチルバッカチン I I K化合物卜 43)
実施例 66の化合物 (2- 26) (361 mg, 0. 309 mmo と 2-テノイルクロリ ド (50 mg, 0. 342 腿 οί)を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物（65 mg, 21° )を得た。
'H-NMRCCDCis) δ 0. 92(3H, t， J=7.3Hz, CH2CH2CH3).
1. 13C3H, s, C, 6 or C1 7)， 1.22(3H, s, C, 6 or C1 7)，
1.48-1. 57C2H, m， CH2CH2CH3), 1. 68(3H, s, C1 3)， 1. 83C3H, s, C1 8 )， 1. 87-1. 93C1H, m, Ce), 2.24- 2.37(4H, m, d 4 and CH2CH2CH3),
2.36C3H, s)， 2. 40-2 .55(5H, m， piperazine and C6),
3.20(1H, brs, Cマ- 0H)， 3. 41-3.71 (4H, m， piperazine) ，
3. 78(1H, d, J=7. 1Hz, C3), 4.20(1H, d, J=8. 4Hz, C20)，
4.29(1H， d， J=8. 4Hz, C2。）， 4.39- 4. 44(1H， m, )，
4. 75C1H. d, J=2. 4Hz, C2' )， 4.94- 4. 96(1H, m, C6).
5. 66C1H, d， J=7. 1Hz, C2), 5.73 - 5. 75(1H, m, C3- ),
6.23-6.27(1H, m, C1 3)， 6.24(1H, s, C1 0),
6. 93-7. 11 (4H, m, 4FC6H4, thenoyl and NH), 6. 38-6.39(1H, m),
7. 46-7.53(6H, m, Bz, 4FC6H4 and thenoyl), 7. 60-7. 64(1H, m, Bz), 8. 12(2H, d, J-7.3Hz, Bz).
SIMS m/z ： 989(M)+
実施例 70
13- 0- [3 -（3， 3-ジメチルァクリロイルアミノ） - 3 -（4-フロロフヱ二ル）- 2-ヒ ド 口キシプ□ピオ二ル]- 10- 0- (4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチル パッカチン I I K化合物 1-44)
実施例 66の化合物 (2-26) (361 mg, 0. 309 匪 of)と 3， 3_ジメチルァクリロイル クロリ ド（ 41 mg, 0. 342 讓 0 を用いて実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結 晶の標記化合物（100mg， 36%)を得た。 ■H-NMRCCDCis) δ ： 0. 93(3H, t, J=7.3Hz CH2CH2CH3),
1. 14(3H, s， C1 6 or 7)， 1.25(3 H, s, CI 6 or C1 7)，
1. 52-1. 62C2H, m, CH2CH2CH3), 1. 68 (3H, s, C1 9), 1. 8K3H, s)，
1. 82-1. 92C1H, m, C6), 1. 86(3H, s， C1 8), 2. 0K3H, s)，
2.26- 2. 4K4H, m, C1 4 and CH2CH2CH3)， 2.37(3H, s),
2. 49-2. 60 (5H, m， piperazine and C6), 3. 13C1H, brs, C7- 0H)，
3. 40- 3.73 (4H, m， piperazine), 3.79(1H, d, J=6.8Hz, C3)，
4. 18(1H, d， J=8. 3Hz, C20), 4.30(1H, d， J=8.3Hz, C20)，
4. 41- 4. 45C1H, m, CT) , 4. 66(1H, d, J=2. 4Hz, C2- ) ,
4. 95 -4. 97C1H, m， C5), 5. 58C1H, s, acryloyl),
5.58-5. 62(1H, m, C3. ), 5. 67(1H, d, J=7. lHz, C2)，
6. 12(1H， d, J=9.0Hz, NH)， 6.22-6.26(1H, m, 3),
6.26(1H, s, C o), 7. 05 -7. 10(2H, m, 4FCSH4)，
7.39-7. 42(2H, m， 4FC6H4), 7. 48-7.52(2H, m， Bz)， 7. 59-7. 63(1 H， m， Bz)，
8. 10-8. 12C2H, m， Bz).
SIMS m/z ： 961 (M)+
実施例 71
13 - 0- [ 3-ベンジルォキシカルボ二ル- 2, 2-ジメチル- 4- (2-メチルプロピル） -5 - ォキサゾリジンカルボニル] -10- 0- (4-プロピルピペラジノカルボニル） -7-0-トリ ェチルシリル- 10 -デァセチルバッカチン I I I (化合物 2- 27)
実施例 27の化合物 (2-14) ( 2. 1 g. 2. 59醒 0 、 3-ベンジルォキシカルボニル -2, 2 -ジメチル- 4-(2 -メチルプロピル)- 5-ォキサゾリジンカルボン酸（1. 04g， 3. 11 moi) を用い実施例 1 と同様に反応、 後処理して標記化合物（1. 86 g, 64%)を得 た。
'H-NMR(CDCi3) δ ： 0.51-0. 66C6H, m, SiCH2)， 0. 90-0. 94(6H, m, iBu- CH3), 0.92(3H, t， J=7. 4Hz, CH2CH2CH3), 0. 92(9H, t, J=7.9Hz, SiCH2CH3), 1.19(3H, s' C16 or C17)， 1.21 (3H, s' C16 or Ci-),
1.48-1.57(2H, m， CH2CH2CH3), 1.60-1.67(3H, m, iBu-CH, CH2),
1.61 (3H, s， isopropylidene), 1.65 (3H, s, isopropylidene),
1.68C3H, s, Ci9), 1.85-1.92C1H, m， C6), 2.15(s, 3H),
2.24(2H, d, J=9.0Hz, C"), 2.31-2.34C2H, m， CH2CH2CH3),
2.36 (3H, s)， 2.36-2.55 (4H, m, piperazine), 2.45-2.56C1H, m, C6), 3.38-3.85(4H, m, piperazine), 3.87C1H, d， J=6.8Hz, C3),
4.15(1H, d, J=8.3Hz, C2。）， 4.3K1H, d , J=8.3Hz. C20)，
4.32C1H, brs, C2. or C3. ), 4.49(1H, dd, J=6.6, 10.5Hz, C-),
4.52(1H, brs, C2' or C3- ), 4.95- 4.97(1H, m, C5),
5.07-5.21 (2H, m, PhCH2)， 5.68(1H , d， J=7.1Hz, C2),
6.15-6.20C1H, m， CI3), 6.40(1H, s， 。）， 7.31-7.37(5H, m, Z),
7.46-7.50 (2H, m, Bz)， 7.59-7.63(1H, m, Bz), 8.08-8.10 (2H, m， Bz).
実施例 72
13 - 0-[3 -（n-へキサノィルァミノ） - 2 -ヒドロキシ- 5-メチルへキサノィル] -10-0 -（4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン ΠΚ化合物 1-45) 実施例 71の化合物（化合物 2-27) (334 mg, 0.296 nimoi)と n-へキサノイルクロリ ド (48mg， 0.355睡 0め を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記 化合物（182 mg, 66%)を得た。
'H-NMRCCDCis) δ： 0.84(3H, t， J=6.9Hz, hexanoyl-CH3),
0.92(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3), 0.98(3H, d, J=6.6Hz, iBirCH3), 0.99(3H, d， J=6.6Hz， iBu- CH3)， 1.14(3H, s, C16 or C17)，
1.24C3H, s， C16 or CY), 1.25-1.37(2H, m, hexanoy卜 CH2),
1.48-1.94C10H, m, hexanoy卜 CH2 x2， NCH2CH2CH3, C6， iBu-CH2 and iBu-CH), 1.68(3H, s, C19)， 1.90C3H, s， C18), 2.08-2.13(2H, m， C14),
2.33-2.41 (4H, m, hexanoyl-CH2 and CH2CH2CH3)， 2.37(3H, s), 2. 47-2. 52C4H, m, piperazine), 2.50-2. 57(1H, m, C6)，
3. 17(1H, brs， C7-0H), 3. 43-3.73(4H, m， piperazine),
3. 79C1H, d， J=7. 1Hz, C3), 4.20(1H, d, J=l. 7Hz. C2. )，
4.23C1H, d, J=8. 4Hz, C2。）， 4.29(1H, d, J=8. 4Hz, C20),
4. 44-4.49(2H, m , NH)， 4. 97- 4. 99(1H， m, C5),
5. 53-5. 57(1H, m, C )， 5. 67(1H, d, J=7. 1Hz, C2) ,
6. 13-6. 17C1H, m, C1 3), 6.25(1H, s， d o) , 7. 44- 7. 48(2H， m, Bz)，
7.57-7. 61 (1H, m, Bz)， 8. 10-8. 12(2H, m， Bz).
SIMS m/z ： 940CM+H)+
実施例 73
13-0- [2-ヒドロキシ- 5-メチル- 3- (2-テノィルアミノ）へキサノィル]- 10- 0 -（4 - プロピルピペラジノカルボニル) - 10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1 -46) 実施例 71の化合物 （化合物 2 - 27) (334 mg, 0.296 mmoi) と 2-テノイルクロリ ド (52mg， 0. 355國 Οί) を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化 合物（124 mg, 44%)を得た。
-匿 (CDCi3) δ ： 0. 92(3H, t， J=7. 3Hz, CH2CH2CH3),
1. 00-1. 02C6H, m, iBu - CH3 x2)， 1. 13(3H, s, C1 6 or C,マ）,
1.22C3H, s， C i e or C1 7)，
1. 42-1. 92C6H, m, CH2CH2CH3, C iBu-CH2 and iBu-CH),
1. 68(3H, s， C1 3)， 1. 89(3H, s, C1 8), 1. 87-1. 93C1H, m, C6),
2.29-2. 39 (4H, m， C1 4 and CH2CH2CH3), 2. 42(3H, s)，
2. 46-2.58(5H, m, piperazine and C6), 3. 16C1H, brs, C7- OH),
3. 41-3.73C4H, m， piperazine), 3. 80(1H, d, J=7. 1Hz, C3) ，
4.24C1H, d, J=8.4Hz, C20), 4.30(1H, d, J-8. 4Hz. C2 0)，
4.32(1H, d, J=1. 9Hz, C2- ), 4.42- 4. 47(1H, m, C7),
4. 63— 4. 69(1H, m, C3- ), 4. 97-5. 00(1H, m， C5), 5.67(1H, d， J=7.1Hz, C2)， 6.18-6.23(2H, m， C13 and NH),
6.25(1H, s, Ci o), 7.46-7.53(3H, ra, Bz and thenoyl),
7.59-7.61 (1H, m, Bz), 8.13-8.15C2H, m, Bz).
SIMS m/z ： 951 (M)+
実施例 74
13-0 - [3- (3,3-ジメチルァクリロイルァミノ） - 2-ヒ ドロキシ -5-メチルへキサノ ィル] - 10-0- (4-プ口ピルピぺラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン Π I (化合物 1-47)
実施例 71の化合物 (2 - 27) (334 mg， 0.296讓 οί) と 3.3 -ジメチルァクリロイルク ロリ ド (42mg ，0.355圆 o ) を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の 標記化合物 (91 mg, 33¾ )を得た。
■H-NMRCCDC/s) δ 0.89C3H, t, J=7.4Hz CH2CH2CH3),
0.96(3H, d, J=6.8Hz, iBu-CH3)， 0 .96(3H, d, J=6.8Hz, iBu_CH3)， 1.1K3H, s， Ci e or C17)， 1.2K3H, s， C16 or C17)，
1.31- 1.90(6H, m, CH2CH2CH3, C iBu- CH2 and iBu-CH),
1.66C3H, s, Ci9), 1.76C3H, s) , 1.87C3H, s, C】s)， 1.94 (3H, s),
2.31-2.40(4H, m, C14 and CH2CH2CH3), 2.37C3H, s),
2.47-2.59(5H, m， piperazine and C6), 3.15(1H, brs, C7-OH),
3.40-3.70 (4H, m, piperazine), 3.77(1H, d, J=6.8Hz, C3)，
4.19C1H, d， J=8.2Hz, C2。）， 4.20(1H， d, J=2.0H z， C2. )，
4.27(1H, d， J=8.2Hz. C2。）， 4.40-4.45(2H, m, C7 and C3- ),
4.95-4.97(1H, m， C5), 5.41— 5.44(1H, m), 5.48(1H, s, acryloyl),
5.64(1H, d, J=7.1Hz, C2)， 6.13- 6.17(1H， m, C,3), 6.23(1H, s， C10), 7.42-7.46(2H, m, Bz), 7.55-7.59C1H, m, Bz), 8.08-8.10(2H, m， Bz).
SIMS m/z ： 924画 +
実施例 75 13 - 0 - [3-(tert -ブトキシカルボニルアミノ） _2 -ヒ ドロキシ- 5_メチルへキサノ ィル] - 10-0-(4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン【II (化合物 1-48)
実施例 71の化合物 (2-27) (334 mg, 0.296画 oめ と二炭酸ジ- tert-ブチル (50mg， 0.229隱 of) を用い、 実施例 16と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (15 mg, 32%)を得た。
'Η-隱 (CDC 3) δ： 0.93C3H, t, J=7.4Hz CH2CH2CH3),
0.97-0.99(6H, m， iBu_CH3 x2), 1.14(3H, s, C16 or C17)，
1.24C3H, s， Ci 6 or C17), 1.3K9H, s， tBu),
1.49-1.95C6H, m， CH2CH2CH3> C6, iBu- CH2 and iBu-CH), 1.68C3H, s, C' ,
1.92C3H, s， Cis), 2.31-2.40 (4H, m, C14 and CH2CH2CH3), 2.38C3H, s),
2.47-2.59 (5H, m, piperazine and C6), 3.15(1H, brs， - 0H)，
3.40-3.72(4H, m, piperazine), 3.80(1H, d, J=6.8Hz, C3)，
4.10-4.18 (2H, m， C27 and NH)， 4.20(1H, d, J=8.7Hz, C20),
4.30C1H, d, J=8.7Hz, C20), 4.43-4.48(1H, m, Cv),
4.60C1H, d, J=9.5Hz, C3- ), 4.96-4.99C1H, m, C5)，
5.66(1H, d, J=7.1Hz, C2)， 6.17-6.21 (1H, m, C13)， 6.27(1H, s, Co),
7.46-7.49 (2H, m, Bz)， 7.59-7.62(1H, m, Bz)， 8.11-8.13(2H, m, Bz).
SIMS m/z ： 941 (M)+
実施例 76
13-0- [ 3 -べンジルォキシカルボニル- 4-シクロプロピルメチル -2, 2-ジメチル -5 -ォキサゾリジンカルボニル] -10- 0- (4-プロピルピペラジノカルポ二ル）- 7 - 0 - トリエチルシリル- 10 -デァセチルバッカチン II K化合物 2- 28)
実施例 27の化合物 (2- 14) (300 mg, 0.369謹 οί), 3-ベンジルォキシカルボ二 ル- 4-シクロプロピルメチル- 2, 2-ジメチル -5-ォキサゾリジンカルボン酸（ 135mg, 0.405讓 0Λ)を用い実施例 1と同様に反応後処理し、 無色固体の標記化合物 (330 mg, 79%)を得た。
'H-NMRCCDCig) δ -0.01-0.20(2H. m， cPr- CH2)，
0.40-0.50(2H, in, cPr- CH2)， 0.54-0.66 (7H, m, SiCH2 and cPr-CH),
0.92C3H, t, J=7.3Hz, CH2CH2CH3), 0.92(9H, t， J=7.9Hz， SiCH2CH3), 1.20C3H, s， Cie or C17)， 1.2K3H, s， C16 or Civ),
1.48-1.57(2H， m, CH2CH2CH3), 1.60-1.67(2H, m， CH2),
1.6K6H, s， isopropylidene), 1.68 (3H, s, C19), 1.85 -1.92(1H, m. C6), 2.16(s, 3H), 2.24-2.27C2H, m, CM), 2.31-2.34(2H, m, CH2CH2CH3), 2.35 (3H, s). 2.36-2.55 (4H, m. piperazine), 2.47-2.56(1H, m, C6), 3.38- 3.88(4H， ra, piperazine), 3.87(1H, d， J=6.8Hz, C3)，
4.15C1H, d, J=8.4Hz， C2。）， 4.49(1H, d， J=8.4Hz, C20),
4.49(1H. dd, J=6.6, 10.5Hz, 4.54(1H, br, C2. and C3- ),
4.95 -4.97(1H, m, C5)， 5.05-5.19 (2H, m, PhCH2),
5.69(1H, d, J=7.1Hz, C2)， 6.16-6.20(1H , m, 3)， 6.40(1H, s， C10), 7.31-7.40C5H, m, Z), 7.46-7.50 (2H, m, Bz), 7.59-7.63 (1H, m, Bz), 8.07-8.9(2H, m, Bz).
実施例 77
13-0- [4-シクロプロピル - 3-(n -へキサノィルァミノ） - 2 -ヒ ドロキシプチリル] - 10-0- (4-プロピルピペラジノカルポ二ル）- 10-デァセチルバッカチン 111 (化合物 1-49)
実施例 76の化合物（2- 28) (56 mg， 0.0494讓 o ) と n-へキサノイルクロリ ド（8mg, 0.0593匪 0 を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物（17 mg, 37%)を得た。
Figure imgf000069_0001
δ ： 0.13-0.21 (2Η, m， cPr-CH2)，
0.50-0.59 (2H, m， cPr-CH2), 0.66- 0.75( 1H, m, cPr-CH),
0.83(3H, t. J=7.0Hz. hexanoyl- CH3)， 0.94(3H, t, J=7.3Hz, NCH2CH2CH3), 1.14(3H, s, Ci6 or C ), 1.20- 1.26(4H, m, hexanoyl - CH2 x2)，
1.26C3H, s, Cie or C17)，
1.48-1.65C6H, m, hexanoyl- CH2, NCH2CH2CH3 and CH2), 1.68C3H, s, C19)， 1.85-1.93(1H, m， C6). 1.9K3H, s. C18),
2.04-2.58(11H, m， C14, hexanoyl- CH2 , CH2CH2 CH3, piperazine and Ce),
2.42(3H, s)， 3.15(1H, brs, CT-0H), 3.40- 3.73(4H， m， piperazine),
3.79(1H, d, J=7.1Hz, C3), 4.21 (1H, d, J=8.4Hz. C20),
4.3K1H, d, J=8.4Hz， C2。）， 4.41- 4.46(2H， m, C7 and C3- ),
4.47(1H, d, J=1.7Hz, C2. ), 4.96-4.99(1H, m. C5)，
5.67-5.69(2H, m, C2 and NH), 6.16-6.20(1H. m. C13),
6.27(1H, s， Cio), 7.48-7.54(2H, m, Bz), 7.59-7.63(1H, m, Bz),
8.11-8.14(2H, m， Bz).
SIMS m/z ： 938綱) +
実施例 78
13-0- [4-シクロプロピル - 2-ヒドロキシ- 3 - (2-テノィルァミノ）プチリル] -10- 0 -(4-プロピルピペラジノカルボニル） -10-デァセチルバッカチン ί Π (化合物 1-50) 実施例 76の化合物 (2-28) (56 mg, 0.0494隱 οί)と 2-テノイルクロリ ド（9 mg, 0.0593讓 Οί)を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (21 mg, 45%)を得た。
!H-NMR(CDCi3) δ 0.15-0.23(2H, m, cPr- CH2), 0.51-0.60(2H, ID, cPr- CH2), 0.75-0.80C1H, m, cPr-CH), 0.93C3H, t, J=7.4Hz, CH2CH2CH3),
1.13C3H, s, Cie or C ）， 1.22C3H , s， C16 or C ）'
1.54-1.93(5H, m, CH2CH2CH3, C6 and iBu- CH2), 1.68C3H, s. C19),
1.89C3H, s， Cis), 2.25-2.31 (2H, m, C14), 2.38- 2.44 (2H, m, CH2CH2CH3), 2.43(3H, s) ， 2.50-2.59(5H, m, piperazine and C6),
3.14(1H, brs. 0H)， 3.40-3.80(4H. ra, piperazine), 3.80(1H, d, J=7.1Hz, C3), 4.22(1H, d, J=8.3Hz, C20)，
4.3K1H, d， J=8.3H z， C20), 4.40— 4.47(1H, m, C7)，
4.56C1H, d, J=2.0Hz, C2' )， 4.62-4.68(1H, m, C3. ) ,
4.97- 4.99C1H, m, C5), 5.67(1H, d, J=7. lHz, C2),
6.21-6.25(1H, m, C13)， 6.25(1H, s, 。）， 6.30(1H, d， J=9.3Hz, NH)，
7.02-7.04C1H, m, thenoyl). 7.42- 7.45(2H， m, thenoyl),
7.51-7.54(2H, m， Bz), 7.60-7.64(1H, m, Bz), 8.14-8.16(2H, m, Bz).
SIMS m/z ： 949(M)+
実施例 79
13 - 0 - [4-シクロプロピル- 3- (3, 3 -ジメチルァクリロイルァミノ）- 2 -ヒ ドロキシ ブチリル]- 10-0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン IIK化合物 1-51)
実施例 76の化合物 (2-28X56 mg, 0.0494隱 οί)と 3， 3-ジメチルァクリロイル クロリ ド (7mg， 0.0593議 0 を用い、 実施例 42と同様に反応後処理し、 無色結晶 の標記化合物（17 mg, 37%)を得た。
'H-NMRCCDCis) δ ： 0.15-0.19(2H, m， cPr-CH2)，
0.53-0.55(2H, m, cPr- CH2), 0.70-0.78 (1H, m， cPr-CH),
0.95(3H, t, J=7.3Hz CH2CH2CH3), 1.14(3H, s， C16 or C17)，
1.25C3H , s， Ci 6 or C17), 1.50-1.90(5H, m, CH2CH2CH3, C6 and CH2), 1.68(3H, s, C19)， 1.79 (3H. s)， 1.9K3H, s, C18), 1.98C3H, s),
2.29-2.41 (4H, m, C" and CH2CH2CH3), 2.45 (3H， s),
2.47-2.58(5H, m, piperazine and C6)， 3.11(1H, brs， Cマ- OH),
3.47-3.80 (4H, m， piperazine), 3.80C1H, d, J=6.8Hz， C3)，
4.19C1H. d, J=8.5Hz, C2。）， 4.32(1H, d, J=8.5Hz, C20),
4.41-4.47(2H, m， C7 and C3' )， 4.50(1H, d, J=2.0Hz, C2. )，
4.98- 4.99(1H. m, C5), 5.50(1H. s， acryloyl), 5.56-5.58C1H, m, NH), 5.68C1H, d， J=7.1Hz, C2), 6.18-6.23C1H, m, C13), 6.28(1H, s， Co), 7.48-7.52C2H, m, Bz)， 7.59-7.63(1H , m, Bz), 8.11-8.13(2H, m, Bz).
SIMS m/z ： 922(M+H)+
実施例 80
13 - 0- [4-シクロプロピル - 3- (tert-ブトキシカルボニルアミノ）- 2 -ヒドロキシ ブチリル] -10- 0-(4-プロピルピペラジノカルボ二ル）- 10-デァセチルバッカチン IIK化合物 1-52)
実施例 76の化合物 （2-28)(56 mg， 0.0494 mmoi)と二炭酸ジ- tert-ブチル（13mg， 0.0593隱 0 を用い、 実施例 16と同様に反応後処理し、 無色結晶の標記化合物 (23 mg， 48%)を得た。
]H-N R(CDC/3) δ 0.15-0.20(2H, m, cPr-CH2),
0.51-0.55C2H, m， cPr-CH2)， 0.67-0.75 (1H, m, cPr-CH),
0.94(3H, t， J=7.3Hz CH2CH2CH3)， 1.14(3H， s, C16 or Civ),
1.26C3H , s, Cie or C17), 1.30C9H. s, tBu),
1.51- 1.92(5H， m， CH2CH2CH3, C6 and CH2), 1.67 (3H, s， C19),
1.92C3H, s, C,8), 2.31-2.70 (9H, m, C14， CH2CH2CH3, piperazine and C6), 2.42C3H, s)， 3.15(1H， brs, C7-OH), 3.40- 3.80(4H， m, piperazine), 3.81C1H, d, J=7. lHz， C3)， 4.18(1H, d， J=8.4Hz， C20)，
4.32(1H, d, J=8.4Hz, C20)， 4.43-4.48(2H, m. CT and C3- ),
4.46C1H, d， J=2.0Hz， C2. ), 4.72(1H, d， J=9.5Hz, NH),
4.97-4.99C1H, m， CB), 5.67(1H, d, .1Hz, C2), 6.20-6.24(1H, m, C13), 6.28C1H, s， C10), 7.49-7.52C2H, m, Bz), 7.60-7.63(1H, m, Bz),
8.12-8.14C2H, m, Bz).
SIMS m/z ： 93900 +
上記実施例 1〜 80で製造した化合物を表 1〜表 13に示す。 表
Figure imgf000073_0001
化合物番号 A1 Z
Figure imgf000073_0002
Cbz ^O
Me-N N—
Figure imgf000073_0003
Figure imgf000073_0004
表 2
Figure imgf000074_0001
化合物番号 A1 Z
Figure imgf000074_0002
表 3
Figure imgf000075_0001
化合物番号 Ai Z
Figure imgf000075_0002
/ ^ \
(2—14) Pr-N N' 表 4
Figure imgf000076_0001
化合物番号 Z
(2-15) Pr-N N-
Figure imgf000076_0002
Figure imgf000076_0003
表 5
Figure imgf000077_0001
化合物番号 Z
(2-19) Me-N N—
Figure imgf000077_0002
Figure imgf000077_0003
Figure imgf000077_0004
表 6
Figure imgf000078_0001
化合物番号 A1 Z
Cbz ^O
(2-22) Me-N Ν·
Et CO
CbzN^O
(2-23) Me-N N'
Figure imgf000078_0002
表 7
Figure imgf000079_0001
化合物番号 A2 X
Me-N 一
Figure imgf000079_0002
.0.
(1 -4) \\ // Boc Et-N N— ヽ ^ /
Figure imgf000079_0003
表 8
Figure imgf000080_0001
化合物番号 A2 X Al
Figure imgf000080_0002
表 9
Figure imgf000081_0001
化合物番号 A2 X
Figure imgf000081_0002
Figure imgf000082_0001
。「ヽ 1 1
o o
Figure imgf000083_0001
化合物番号 A2 X A1
(1一 31) CO (1一 32) CF3-C0 MMPPPMM
ΘΘΓΓΓΘΘΘΘ Θ一一一一
NNNNNNNNN N
(1 - 33) Et— Boc ( 1 -34) tBu— Boc
( 1一 36)
Figure imgf000083_0002
(1 -37) CO
Figure imgf000083_0003
表 1 2
Figure imgf000084_0001
化合物番号 A2 X
Figure imgf000084_0002
1 3
Figure imgf000085_0001
化合物番号 A2 X A!
Figure imgf000085_0002
試験例 1
新規な水溶性タキサン誘導体の溶解度
I ) 検量線の作成
化合物（1-4) の 2.3 mgを秤取し、 ァセトニトリル 2.3 mLを加えて溶解し、 標準 溶液とした。 標準溶液の 10 /Lにっき、 HPLC法 (操作条件 1)で試験を行った。 標 準溶液のクロマトグラフから得られる化合物（1-4)のピーク面積を自動積分法で 測定し、 3回測定の平均値として得られた面積を 10 しあたりの化合物 (1-4)の量 (10ug)に対してプロッ 卜し、 検量線を作成した。
化合物（1-4)の検量線： Y=l.518X10— 5X[X : ピーク面積、 Y：化合物（1-4)の量 (〃g)][HPLC 法操作条件 1 ]カラム ： Inertsil 0DS-2 (5-250)， 40 deg.移動相： 0.01M KH2PO4-CH3CN (3： 2). 流量： 1.0 mし/分. 検出：紫外吸光光度計 C225nm), 0.2AUFS.
II) 化合物（1-4)の溶解度試験：
化合物 (1-4)の 3.7 mgを秤取し、 精製水 2.0 mLに懸濁し、 この懸濁液に 0.1 N塩 酸 41.3 し（1.05 eq. )を加え超音波処理して均一な懸濁液とし室温で 2時間振とう した。 混合物をメンブランフィル夕一（0.22 zm)を用いてろ過し、 ろ液を試料溶 液とした。 試料溶液の 5 /Lにっき、 HPLC法 (操作条件 1 )で試験を行った。 3回測 定の平均値として得られた面積から化合物（1-4)の溶解度を求めた。
3回測定の平均値として得られた化合物 (1-4)面積値 (X)： 518226
化合物（1-4)の溶解量 (Y)： 7.87 /g/5 /L (1.574 mg/mL).
ちなみにタキソ一ルの溶解量 (Y)は、 0.4 u g/mLであつた。
試験例 2
タキサン誘導体 （ 1 ) の増殖阻害活性：
材料と方法
細胞
ヒト口腔癌由来の KB細胞は、 大日本製薬 （株） より購入し、 当研究所にて凍 結保存していたものを用いた。 KB細胞は 1 0%ゥシ胎児血清を含む Dulbecco's modefied Eargle' s medium (曰水製薬) で、 5 C02- ari、 37°Cの条件下で培養、 維持した。
薬剤
各化合物は DMS0にて lOmgZmLの濃度に溶解して用いた。
薬剤処理
(1) KB
対数増殖期にある細胞を Day- 1に SOOOceUsZlOO l/wellに 96—ゥエル マ イクロタイタ一プレート （Falcon » 3072) に 10%ゥシ胎児血清を含むフヱノー ルレツド不含培地 (Dulbecco' s molefied Eargle' s medium(Sigma))を用いて植え 込み、，ー晚培養した。 Day 0に 0.03〜10. OOOngZmLになるように、 同培養液で希 釈した各化合物を各ゥエルに 100 1 ずつ加え、 3日間培養した。 各薬剤濃度に ついて 3ゥエルを用い、 各プレートごとに培養液のみのブランク 3ゥエル、 薬剤 未処理コントロールとして 8ゥエルを設けた。
XTTアツセィ
XTT(Sigma)は使用時、 1 mgZmしの濃度に血清を含まない各培養液に溶解し、 こ れに 5 mMの濃度に PBSに溶解したフエノジン メ トサルフエ一ト（Sigma)を 1 Z200容加えた。 これを各ゥエルに 50 1ずつ加え、 4時間培養後、 ELISAを用い て 450nmで 0Dを測定した。
50%増殖阻害濃度 (GI 5。）の算出
GI5。は濃度一増殖阻害率 （G I R) カーブより内挿法により算出した。 ただし、
G I Rは下記式により求めた。
ODTreated(Day3) - ODControl(Day0)
G I R = 1 00 x 1 00
ODControl(Day3)一〇 D Control(DayO)
参考文献
Scudiero DA, et al(1988)Cancer Rds. 48： p4827- 4833. 制癌剤スクリーニング特別委員会報告 （ 1 9 9 4 ) 癌と化学療法 21 ： P 1306- 1307.
試験結果を表 1 4に示す。
Figure imgf000088_0001
産業上の利用可能性
本発明のタキサン誘導体は、 水に対する溶解性が非常に高いため、 特殊な溶剤 を用いることなく注射剤等の液剤とすることができ、 更に抗腫瘍活性にも優れる

Claims

請求の範囲
1 . 次の一般式 （ 1 )
Figure imgf000089_0001
〔式中、 A1 は基- N NR1 (ここで R 1 は水素原子又は置換基を有していても よいアルキル基を示す） R2 (ここで R2 は、 アミノ基、 モノ若
Figure imgf000089_0002
しくはジ一アルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリノ基を 示す） を示し、 Xは水素原子、 アルコキシカルボニル基、 フッ素原子が置換して いてもよいアルカノィル基、 アルケノィル基、 チェニルカルボニル基、 フロイル 基、 又はベンゾィル基を示し、 Yは水素原子又トリアルキルンリル基を示し、 A2 はフリル基、 アルキルフリル基、 アルキル基又はフルオロフヱ二ル基を示し、 A cはァセチル基を、 B zはベンゾィル基を示す〕
で表わされるタキサン誘導体又はその塩。
2 . 次の一般式 （2 ) 〔式中、 A 又は置換基を有していて もよいアル で R2 は、 アミノ基、 モ
Figure imgf000090_0001
ノ若しくはジーアルキルアミノ基、 ピペリジノ基、 ピロリジノ基又はモルホリ ノ基を示す） を示し、 Yは水素原子又はトリアルキルシリル基を示し、 Zは水 素原子又は基
Figure imgf000090_0002
(ここで、 R3 は水素原子、 アルコキシカルボニル基、 ァリルォキシカルボニル 基又はべンジルォキシカルボ二ル基を示し、 R4 及び R5 は水素原子、 アルキル 基又はアルコキシフヱニル基を示すが、 R4 及び R5 の双方が水素原子の場合は なく、 また R4 及び R5 のいずれか一方が、 アルコキシフエニル基である場合、 他方は水素原子であり、 A2 はフリル基、 アルキルフリル基、 アルキル基又はフ ルオロフェニル基を示す） を示し、 Acはァセチル基を示し、 Bzはベンゾィル 基を示す〕
で表わされるタキサン誘導体又はその塩。
3 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする医薬。
4 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩を有効成分とする抗腫瘍剤。
5 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩及び薬学的に許容される担体を含 有する医薬組成物。
6 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の医薬としての使用。
7 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の抗腫瘍剤として使用。
8 . 請求項 1記載のタキサン誘導体又はその塩の有効量を投与することを特徴と する腫瘍の処置方法。
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