KR20010033131A - 시스테인 프로테아제의 조절제 - Google Patents

시스테인 프로테아제의 조절제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 피코나바이러스 3C 프로테아제 및 기타 유사한 단백질의 활성 조절제에 관한 것이다. 이러한 조절제는 3C 프로테아제의 억제(예를 들면 바이러스성 감염) 또는 아포파인과 같은 3C 프로테아제와 유사한 단백질의 활성 증강(아폽토시스의 유도)을 위한 약제학적 조성물에 사용될 수 있다.

Description

시스테인 프로테아제의 조절제{Modulators of cysteine protease}
시스테인 프로테아제는 시스테인 잔기의 티올 그룹이 촉매 작용시 친핵체로서 작용하는 프로테아제로 정의되는, 펩티드-결합-절단-하이드롤라제의 주요군이다. 모든 공지된 시스테인 펩티다제는 촉매 작용을 위해 제2 잔기-인접한 히스티딘-을 요구한다. 히스티딘의 역할은 익히-공지된 세린 프로테아제와 유사하게 일반적 염기인 것으로 가정되었지만, 이론적인 연구에서 촉매적 히스티딘은 염기로서 작용할 수 없으며 오히려 기질에 양성자를 제공한다는 것이 명백하게 증명되었다. 시스테인 프로테아제는 바이러스, 세균성 원생동물, 식물, 포유동물 및 진균류에서 이미 발견되었다.
시스테인 프로테아제에 대해 현재 38개 분류(C1 내지 C38)가 알려져 있으며 대부분이 5개의 각기 진화된 클랜(clan)(CA 내지 CE)으로 분류된다. 클랜 CB 효소는 His/Cys 다이아드(diad)(촉매적 히스티딘이 선형 서열에서 촉매적 시스테인에 선행)를 함유하는 키모트립신-유사 시스테인 프로테아제이며, pol 폴리단백질(RNA 폴리머라제 함유)의 단백분해적 절단에 관여한다. 이들 효소들은 통상적으로 글루타미닐 결합을 가수분해하며, 추가 기질로서 중요한 세포 단백질에 작용한다.
필수 포유동물 효소(파파인, 카텝신)를 포함하는 클랜 CA의 펩티다제는, 일반적인 활성에 필수적인 펩티드이며, 따라서 이들 효소는 어떠한 유형의 약제학적 조성물로도 억제되지 않는다.
파핀-유사 바이러스성 펩티다제의 16개 부류를 포함하는 클랜 CC(C6 내지 C9, C16, C21, C23, C27 내지 C29, C31 내지 C36)는 cys/his 다이아드를 포함한다. 클랜 CA 효소와의 서열 유사성에도 불구하고, 이들 바이러스 단백질은 바이러스 폴리단백질을 분해하는 클랜 CB 효소와 기능적으로 유사하다.
클랜 CD는 단일 부류(C14)로 대표되며, 아폽토시스(계획된 세포 사멸)의 진행에 수반되는, 단지 동물로부터만 알려진 사이토졸 엔도펩티다제를 포함한다.
유형 분류되지 않은 효소뿐만 아니라, 클랜 CE(C5 부류 아데노바이러스 엔도펩티다제)의 펩티다제에 대해서는 구조적 데이터가 없다. 그러나, 하나의 유형 분류되지 않은 효소인 C13[쉬스토소마 만소니(Schistosoma mansoni) 헤모글로비나제와 같은 의학적으로 중요한 프로테아제를 함유]은, 클랜 CB 효소 기질 특이성(글루타미닐 결합과 비교되는 아스파라지닐 결합)과 유사할 뿐만 아니라, E64에 대한 낮은 감성을 갖는다. 후자의 특성은 클랜 CB 키모트립신-유사-효소와 유사한 폴드(fold)를 나타낼 수 있다.
피코나바이러스는 단백질 캡시드중에 캡슐화된 일본쇄 포지티브 RNA 바이러스이다. 이들 바이러스는 일반적인 감기, 척수회백질염, A형 간염, 뇌염, 수막염 및 수족구 질환을 포함하는 사람 및 동물의 광범위한 질환 뿐만 아니라, 감자의 포티(potty) 질병과 같은 식물의 질병의 원인이 된다. 피코나바이러스성 RNA는 숙주 세포로 들어간 후에 해독중 및 해독후 절단되어 11개의 성숙한 단백질을 생성하는 247-kDa 단백질로 해독된다. 피코나바이러스의 자체 폴리단백질의 일부인 2A 및 3C로 표기되는 시스테인 프로테아제가 이들 절단에 관여한다. 2A 프로테아제는 구조적 및 비-구조적 단백질 사이를 해독중에 절단하며, 3C 프로테아제는 1개의 부위를 제외한 잔여 절단 부위를 해독후 절단한다.
3C 및 2A 프로테아제는 성숙에 관여하기 때문에 피코나바이러스의 생활 주기에 있어 중요한 단백질로서 인지되는 한편, 최근 몇년 동안의 광범위한 구조적 및 기작 연구의 주요 표적물이었으며, 이의 기작 및 구조적 특징이 규명되었다[참조: Kreisberg et al, Organic Reactivity: Physical and Biological Aspects, 110-122(1995)].
X-선 연구[참조: Matthews et al, Cell, 77:761-771, (1994)]에 의해 확인된 부위-지시된 돌연변이 유발 연구[참조: Cheah K.C. et al, J.Biol.Chem., 265(13):7187-7189(1990)] 결과, 3C의 촉매적 부위가 하기 아미노산으로 조성된다는 것이 밝혀졌다: 146번 위치의 Cys, 71번 위치의 Glu/Asp 및 40번 위치의 His. 3C 효소의 촉매적 부위에 있는 이들 3개의 아미노산은 시스테인 프로테아제 및 세린 프로테아제의 촉매적 부위에 있는 아미노산들 사이에서 하이브리드를 구성한다.
3C(및 보다 적은 정도로 2A) 프로테아제는 성숙에 관여하기 때문에 피코나바이러스의 생활 주기에 있어 중요한 단백질로서 인지되는 한편 , 최근 몇년 동안의 광범위한 구조적 및 기작 연구의 주요 표적물이었다. 기질-특이성, 기작 및 구조적 특징과 같은 양태가 규명되었다. 3C 프로테아제는 돌연변이유발 및 결정학에 의해 his/cys 다이아드(His 40, Cys146 - 리노바이러스 넘버링)에 기인하는 것으로 밝혀졌다. 3C 프로테아제중 제3의 보존된 잔기인 Asp 71은 초기에는 Asn 175(파파인의 촉매적 트리아드(triad)중의 제3의 구성원)와 유사하게 여겨졌지만, 결정학에 의해 이 잔기는 낮은 촉매적 중요성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
미생물 감염(바이러스 및 세균) 내지 염증 및 종양 진행의 많은 질환 및 질병에 있어 다양한 시스테인 프로테아제가 관여하기 때문에, 최근에 시스테인 프로테아제에 대한 억제제를 발견하기 위한 많은 시도가 있었다[참조: Otto and Schimeister, Chem. Rev., 97:133-171, 1997].
또한, 바이러스 감염을 치료하기 위한 피코나바이러스 3C 및 2A 프로테아제의 적합한 억제제를 발견하기 위한 시도도 있었다. 이는, 이들 프로테아제를 억제시키면 바이러스 프로테아제의 절단 활성을 대신할 수 있는 어떠한 천연 세포성 프로테아제도 존재하지 않기 때문에 새로운 바이런의 생성을 피할 것이라는 것에 기인한다. 따라서, 3C 및/또는 2A 피코나바이러스 프로테아제에 대한 효과적인 억제제를 발견하면 사람 및 동물에 있어 다수의 바이러스성 질환에 대한 항-바이러스 약제학적 조성물의 생성을 유도할 것이다.
3C 프로테아제의 억제제로서 밝혀진 첫번째 제제는 티사노포라 페니실로이데스(Thysanophora peniciloides)로부터 수득된 항생제 화합물인 티사논(Thysanone)이다[참조: Singh et al, Tetrahedron Lett., 32:5279-82(1991)]. 그러나, 이 화합물은 적혈구중에 존재하는 효소 엘라스타제의 효과적인 억제제인 것으로 밝혀졌기 때문에 약제학적 조성물로 개발되지 않았다.
진균 기원의 2개의 추가의 항생제 화합물인 시트리닌 하이드레이트 및 라디시닌이 미생물 추출물을 스크리닝함으로써 수득되었다[참조: Kadam et al, J. Antibiotics 7:836-839(1994)]. 이들 신규한 2개의 화합물은 티사논보다 낮은 수준의 억제성을 나타내었다. 같은 해에, 칼라펀진(kalafungin)으로 불리우는 항생제 화합물인 신규한 화합물이 라디시닌과의 구조적 비교에 의해 발견되었으며, 라디시닌 및 시트리닌 하이드레이트보다 3배 우수한 억제제임이 밝혀졌다[참조: McCall et al, Biotechology, 12:1012-1016(1994)].
또한 또다른 그룹의 억제제인 치환된 이사틴이 조사되었다[참조: S.E.Webber, et al., Med. Chem., 39:5072-5082, 1996]. 이 그룹의 특정 구성원은 나노몰 농도 범위에서 3C 프로테아제에 대해 상당한 억제성을 나타내지만, 독성이 강하다. 이 그룹의 다른 구성원은 비교적 무독성이지만, 낮은 항바이러스 활성을 갖는다. 최근에, 펩티딜 마이클(Michael) 수용체가 10 초과의 치료 지수로 낮은 마이크로몰 농도[참조: Kong et al., J.Med.Chem., 41:2579-2587(1998)] 또는 나노몰 농도[참조: Dragovich et al., J.Med. Chem., 41:2819-2834(1998)]에서 리노바이러스 복제를 억제한다는 것이 밝혀졌다. 따라서, 상기 억제제중 어떠한 것도 유리한 독물학 및 생체이용 프로파일로 충분히 높은 치료 지수를 갖는 임상적으로 유용한 것으로 입증되지 않았다.
변이-상태의 유사체는 효소 및 프로테아제 억제제로서 잘 입증되어 있다[참조: Barrett, A.J. and Salvesen, G., Proteinase Inhibitors, Elsevier, 1986]. 케톤, 알데하이드, 클로로메틸-케톤(REVS) 및 최근의 이사틴과 같은 작용성 그룹은 세린 및 시스테인 프로테아제의 억제제로서 광범위하게 사용된다. 부류-특이성은 포스핀 또는 붕소 기하학(세린 프로테아제) 또는 에폭사이드와 같은 그룹[참조: Albeck,M., Fluss, S. and Persky, R., J. Am. Chem. Soc., 118:3591-3596, 1996], 사이클로프로페논[참조: Ando, R. and Morinaka, Y., J. Am. Chem. Soc., 115:1174-1175, 1993] 및 비닐-설폰[참조: Brommc, D., et al., Biochem. J., 315:85-89, 1996]의 사용에 의해 성취된다.
이러한 접근, 즉 변이-상태 모방을 통한 프로테아제 억제는, 표적물 특이적 아미노산 잔기 또는 이의 펩티드모방적 등가물과 배합되는 경우, 고도의 강력한 억제제를 수득한다. 강력한 TS-동족체의 고분자량 및 복합성은 흔히 수송 문제를 야기시키며, 생체내 유효성을 떨어뜨린다.
시스테인 프로테아제를 활성화시키는 것이 바람직한 다른 질환이 있다. 이러한 질환은 부적당한 아폽토시스, 즉 불충분하게 계획된 세포 사멸을 특징으로 한다. 이들 질환은 특정 유형의 암, 바이러스성 질환 및 특정 자가면역 질환을 포함한다.
동정된 주요 아폽토시스 인자중의 하나는 아포파인[카스파스(caspase) 3]이다[참조: Nicholson, Nature Biotech., 14:297-301(1996)]. 이 단백질의 조절제가 아폽토시스의 조절 및 신규한 치료제의 제공에 요구된다. 아포파인의 억제제는 알츠하이머, 파킨슨 및 헌팅턴과 같은 신경변성 질환 및 허혈성 심장 손상과 같은 심장혈관 질환을 포함하는 과도한 아폽토시스가 발생하는 질환에 대한 치료에 유용하다. 이러한 단백질의 증강제는 암, 바이러스성 감염 및 특정 자가면역 질환과 같이 불충분한 아폽토시스가 나타나는 질환에 대한 치료에 유용하다.
본 발명은 시스테인 프로테아제 조절제를 제조하는데 매우 바람직하며, 다양한 약제학적 및 의학적 목적으로 환자에게 투여될 수 있다.
발명의 요약
본 발명은 시스테인 프로테아제의 조절제, 더욱 특히 피코나바이러스 3C-시스테인 프로테아제 및 유사 단백질의 조절제에 관한 것이다.
본 발명은 피르코나바이러스 3C-시스테인 프로테아제를 억제할 수 있는 몇몇의 화학적 화합물의 발견을 기본으로 한다.
따라서, 본 발명의 제1 양태인 "억제 양태"에 따라, 피르코나바이러스 3C 프로테아제의 억제제 및 유사 활성을 갖는 단백질의 억제제가 제공된다.
본 발명은 아포파인(Apopain) 및 리노바이러스 3C 프로테아제 사이의 구조적 유사성이 존재한다는 x-선 분석에 의해 밝혀진 추가의 발견을 기본으로 한다. 2개의 효소 사이의 활성 부위 및 촉매적 기구의 유사성은 유사한 기작 및 활성을 제시한다. 따라서, 3C 프로테아제를 증진시키거나 억제시키는 화합물은 또한 아포파인에 대해서도 활성을 가질 것으로 추정된다.
따라서, 제2 양태인 "증강 양태"에서, 본 발명은 아포파인과 같은 3C-유사 프로테아제의 증강제에 관한 것이다.
본 발명에 따라, 약제학적으로 허용되는 담체 및 활성 성분으로서 하기 화학식 I로부터 선택된 하나 이상의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다:
상기식에서,
Z는 C, Si, P 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
X1, X2는 독립적으로 O, S 또는 NR6이며;
R1은 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄[여기서, R11및 R6는 각각 독립적으로 (ia) C1-C4알킬(R111로 치환 또는 비치환), C2-C4알케닐(R111로 치환 또는 비치환), C2-C3알킬릴(R111로 치환 또는 비치환), C1-C3알콕시(R111로 치환 또는 비치환), C3-C8사이클로알킬(R111로 치환 또는 비치환); (ib) 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, 하이드록시, 아다만틸, 카바밀, 카바밀옥시 또는 아세틸; (ic) 1 내지 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩티드 및 (id) NR13R14, CO2R13, O(C=OR13), SO2R13, SOR13R14, (C=O)NR13R14또는 NR14(C=O)R13로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R13은 수소, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고, R14는 수소, 하이드록실, C1-C4알킬 또는 벤질이다];
(ii) 1 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드;
(iii) C3-C7사이클로알킬(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C6-C10비사이클로알킬(1 내지 4개의 불포화 포함 또는 비포함), (C3-C7사이클로알킬)메틸 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C7-C10아르알킬(알킬에 1개의 불포화 포함 또는 비포함), 메틸나프틸(α 또는 β), 아다만탄, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5-C8헤테로사이클릭 환 시스템(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 또는 (C5-C9헤테로사이클릭 환 시스템) 알킬 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템 또는 방향족 환(0 내지 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)메틸에 융합된 (C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템); 및
(iv) C1-C5알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), NH-W(여기서, W는 상기 (i) 내지 (iii)에서 정의된 바와 같은 치환체이다) 또는 상기 (i) 내지 (iii)중에서 독립적으로 선택된 2개의 W에 연결된 N으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
A, A'는 독립적으로 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 아세틸, 알릴, 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 8의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다); 및
(ii) CONR13R14, SONR13R14(설파밀) SO2NR13R14(여기서, R13, R14는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
(iii) A, A'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함 또는 포함하지 않고 Y, R3, Y', Z'로 완전히 치환된 방향족 환을 형성하거나;
(iv) A, A'는 커플링된 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하고;
Y는 수소, OH, CH2OH, CH2SH, 할로겐, CF3, CN, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이고;
Z'는 수소, OH, C1-C4알콕시(1 내지 2개의 불포화를 포함 또는 비포함 및 1 내지 3개의 R15로 치환 또는 비치환), 또는 R1(1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 비포함)에 연결된 C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이며;
R15는 페닐(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 나프틸(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 또는 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 3개의 R14로 치환 또는 비치환)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템이고;
Y'는 수소, OH, 할로겐, 니트로, CN, CF3, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이며;
R3은 H, OH, 메틸, C1-C3알콕시, 알릴, 아미노이거나; 달리는
Z' 및 Y'는 페닐 환을 형성하도록 결합되어 나프탈렌 시스템을 생성할 수 있거나; 달리는
Z' 및 Y'는 9 내지 11원의 비사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 불포화, 1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하도록 결합되거나; 달리는
Z' 및 R1은 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합되거나;
Z' 및 R1은 C5-C7헤테로사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 불포화, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합될 수 있고;
R111는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아세틸, 카복스아미드, NO2, 설파미드, 페닐 또는 설파밀이다.
본 발명의 약제학적 조성물은 피코나바이러스 3C-프로테아제 및 3C 프로테아제-유사 단백질, 즉 유사한 구조 및 활성을 갖는 단백질과 같은 프로테아제의 활성 조절에 사용될 수 있다.
본 발명에서의 용어 "조절"은 프로테아제의 억제제 및 증강제 모두를 포함한다. 용어 "3C 프로테아제-유사 단백질"은 상동성 또는 x-선 분석에 의해 밝혀진 바와 같이, 피코나바이러스 3C 프로테아제와 유사한 활성 부위 구조를 갖는 시스테인 프로테아제를 나타낸다. 이러한 프로테아제의 예는 아포파인이다.
본 발명의 약제학적 조성물중의 활성 성분은 하기 화학식 II 내지 VI의 화합물이 바람직하다:
(상기식에서, A 및 A'는 상기 (i) 또는 (ii)에 정의된 바와 같다)
(상기식에서, R6는 상기 정의된 바와 같거나, R6및 R1은 함께 1 내지 2개의 불포화를 포함하거나 포함하지 않고 1 내지 2개의 R11으로 치환되거나 비치환된, C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환을 형성할 수 있거나, R6및 R1은 대안적으로 0 내지 3개의 헤테로 원자 및 0 내지 4개의 불포화를 포함하는 C8-C10비사이클릭 환을 형성할 수 있다)
화합물이 화학식 III의 화합물인 경우 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 활성 성분은 하기 화학식 III(i) 내지 III(xii)로부터 선택되는 화합물이며, 3C 프로테아제 억제 활성을 갖는다:
화합물이 화학식 III(i)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 CH3이고;
Z'가 H, O-메틸, OH 또는 OCH2CONH2이며;
Y'가 Cl, H, F, Br, OH, CN, 메탈 또는 OCH3이고;
R3가 H, O-메틸, 메틸 또는 OH이며; 및
Y가 H, Cl, NO2, Br, CN 또는 COO 에틸이고;
Y' 및 Z'는 0 내지 2개의 불포화 및 1 내지 2개의 헤테로 원자를 함유하고 4개의 R11(메틸, 옥소, 아세틸, 하이드록실로부터 선택)로 치환된 9-원 비사이클릭 환을 형성할 수 있다.
화합물이 화학식 III(ii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 CH2CH3이고;
Z'가 H이며;
Y'가 OH이고;
R3및 y는 각각 H이다.
화합물이 화학식 III(iii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 (CH2)4(CH3)이고;
Z'가 H, OCH2CONH2, OH 또는 O-메틸이며;
Y'가 Cl 또는 H이고;
R3가 OH 또는 O-메틸이며;
Y가 H 또는 Cl이다.
화합물이 화학식 III(iv)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 H이고;
Z'가 H 또는 OH이며;
Y'가 H, Cl, NO2또는 I이고;
R3가 H 또는 OH이며;
Y가 H, Cl 또는 I이다.
화합물이 화학식 III(v)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 NHW이고;
Y 및 Y'가 NO2이며;
Z'가 H이고;
R3가 H이며;
W가 CH2페닐, CH2CH2페닐 또는 (CH2)7CH3이다.
화합물이 화학식 III(vi)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
Y', Z'가 벤조융합된 시스템이고;
R1이 CH3이며;
Y가 H이고;
R3가 H이다.
화합물이 화학식 III(vii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 o-페놀이고;
Z'가 H이며;
Y'이 H이고;
R3가 O-메틸이며; 및
Y가 H이다.
화합물이 화학식 III(viii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1이 CH2CO 페닐이고;
Z'가 H이며;
Y'가 Cl, Br 또는 H이고;
R3가 H 또는 메틸이며; 및
Y가 H이다.
화학식 III(ix)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
Z가 OH이며;
R1-Z가 함께 C=C-C=O를 형성하고;
Y, Y', R3가 각각 H이다.
화합물이 화학식 III(x)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
R1이 OMe이며;
Z가 OH이고;
Z'가 H, OH이며;
Y'가 H, Cl이고;
Y가 H, Cl이며;
R3가 H, Me이다.
화합물이 화학식 III(xi)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
R1이 (CH2)2Ph이며;
Z가 OH이고;
Z'가 H, OH이며;
Y'가 H, Cl이고;
Y가 H, Cl이며;
R3가 H, OH이고;
R11가 H, OH이다.
화합물이 화학식 III(xii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다.
R1(Z')가 C=C(O-Z')-페닐이며;
Z가 OH이고;
Y'가 H, Cl이며;
Y가 H, Cl이고;
R3가 H, OH이며;
R11이 H, OH이고;
R12가 H, OH이다.
화합물이 화학식 II의 화합물인 경우, 본 발명의 바람직한 활성 성분은 하기 치환체를 갖는다:
X1및 X2가 O이며;
R1이 CH3, 페닐(1 내지 3개의 R1으로 치환 또는 비치환);
A가 CH3또는 페닐이며;
A'가 COCH3또는 H이다.
화합물이 화학식 IV의 화합물인 경우, 본 발명의 바람직한 활성 성분은 하기 치환체를 갖는 것이 바람직하다:
X2가 OH이며;
Y, R3, Y'가 H이고; 및
R11이 OH 또는 H이다.
화합물이 화학식 V의 화합물인 경우, 본 발명의 약제학적 조성물의 바람직한 활성 성분은, 억제제로서 작용하는 V(i) 및 V(ii)중에서 선택된다.
화합물이 화학식 V(i)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
R1(R6)가 O-(o-R6)페닐이며;
Z가 OH이고;
Z'가 H이며;
Y'가 H, Cl이고;
Y가 H, Cl이며;
R3가 H이다.
화합물이 화학식 V(ii)의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다:
R1(R6)가 C=C=NH-R6이며;
Z가 OH이고;
Z'가 H이며;
Y'가 H, Cl이고;
Y가 H, Cl이며;
R3가 Me, H이다.
화학식 VI
화합물이 화학식 VI의 화합물인 경우, 치환체는 하기가 바람직하다;
R1이 H이며;
Z가 OH이고;
Z'가 H이며;
Y'가 H, Cl이고;
Y가 H이다.
상기에서 사용된 용어 " 아미노산"은 20개의 천연적으로 발생하는 아미노산; 예를 들면 하이드록시플로린, 포스포세린 및 포스포트레오닌을 포함하는 흔히 생체내에서 해독후 변형되는 아미노산; 및 2-아미노아디프산, 하이드록시라이신, 이소데스모신, 노르-발린, 노르-류우신 및 오르니틴을 포함한 이로써 제한되지는 않는 기타의 예외의 아미노산을 포함한다. 추가로, 용어 "아미노산"은 D- 및 L-아미노산을 포함한다. 용어 "올리고펩티드"는 펩티드 결합으로 연결된 일련의 아미노산을 나타낸다.
아미노산의 적합한 서열이 문헌[참조: Cordingley et al., J.Biol Chem, 265(16): 9062-9066(1990)]의 기술에 따라 선택될 수 있으며, 다양한 아미노산을 하기에 따라 스크리닝할 수 있다: 3C 피코나바이러스 프로테아제와 같은 목적하는 프로테아제를 고체 지지체에 고정시킨다. 후보 서열은 고정화된 프로테아제와 접촉시킨다. 고정화된 프로테아제와 결합하는 이러한 잔기를 후보 서열로서 선택한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 CB 클랜(C3, C4, C24, C30, C37 및 C38 부류), CD 클랜(C14 부류), CE 클랜 및 C13 부류의 시스테인 프로테아제가 연관된 징후를 갖는 질병을 치료하는데 적합하다.
용어 "시스테인 프로테아제에 의존적인 징후를 갖는 질병"는 CB 클랜, CD 클랜, CE 클랜 및 C13 부류의 시스테인 프로테아제의 억제에 의해 치료, 예방, 완화 및 치유될 수 있는 질병을 나타낸다. 바람직하게는, 억제란 "피코나바이러스 3C-유사 시스테인 프로테아제"의 억제로서, 이러한 프로테아제는 히스티딘 및 시스테인의 촉매적 다이아드를 갖는 3C 프로테아제의 활성 부위와 유사한 활성 부위를 갖는 시스테인 프로테아제이며, 가장 바람직하게는, 3C-시스테인 프로테아제의 억제이다.
따라서, 보다 바람직하게는, 본 발명의 억제 양태에 따른 본 발명의 약제학적 조성물은, 바이러스성 감염 및 과도한 아폽토시스와 연관되어 있고 아폽토시스가 감소되어야 하는 질환, 가장 바람직하게는 피코나바이러스성 감염, 신경변성 질환 및 특정의 심장 혈관 질환의 치료를 위한 것이다.
본 발명의 억제 양태에 따른 본 발명의 약제학적 조성물은, 일반적인 감기,알러지성 비염, 척수회백질염, A형 간염, 뇌염, 수막염, 수족구 질환, 뇌심근염, 여름 유행성 감기(장내 바이러스성 상부 기도 감염), 천식, 각종 알러지, 심근염, 급성 출혈성 결막염, 전염성 신생아 감염 및 보르놀름 질환(Borhnolm's disease) 질환의 치료에 적합하다. 상기한 질병은 이의 징후가 CB 클랜의 시스테인 프로테아제의 활성의 의존적인 것이다.
본 발명의 약제학적 조성물의 억제제는 기본적으로 바이러스가 프로테아제의 천연 기질을 코딩하고, 프로테아제에 대한 기질과 경쟁함으로써 선택적으로 피코나바이러스 프로테아제와 결합한다. 이러한 경쟁은 바이러스의 성장을 억제하는 것으로 작용하며, 따라서 생체내에서 질병의 진행을 억제한다.
본 발명의 약제학적 조성물은 또한 CD 클랜 시스테인 프로테아제의 활성에 의해 징후되는 질환, 즉 암에서의 아폽토시스 활성화 뿐만 아니라 억제(신경변성 질환에서)를 포함하는 아폽토시스-연관된 질환의 치료에 적합하다.
또한 본 발명의 약제학적 조성물은 아데노바이러스-연관된 질환의 치료에 적합하다.
따라서, 억제 양태에 따르는 본 발명은 추가로 임의의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 프로테아제 억제 활성을 갖는 화학식 I 내지 VI의 화합물을 약제학적으로 하용되는 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 바이러스성 감염, 특히 피코나바이러스 감염의 치료 방법을 제공한다.
억제 양태에 따르는 본 발명은 추가로 임의의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 프로테아제 억제 활성을 갖는 화학식 I 내지 VI의 화합물을 약제학적으로 하용되는 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 허혈성 심장 손상과 같은 심장 혈관 질환의 치료 방법을 제공한다.
억제 양태에 따르는 본 발명은 추가로 임의의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 프로테아제 억제 활성을 갖는 화학식 I 내지 VI의 화합물을 약제학적으로 하용되는 양을 치료를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 알츠하이머, 파킨슨 및 헌팅턴과 같은 신경변성 질환의 치료 방법을 제공한다.
선행 기술에 정통한 사람들에 의해 의심없이 평가되는 바와 같이, 상기 화학식 I 내지 VI의 화합물은 억제제 및 증진제인 다수의 가능한 화합물을 포함하며, 상기로부터의 억제제는 나머지보다 상기 형태의 시스테인 프로테아제의 더욱 효과적인 억제제이다.
억제 양태에 따르는 3C 프로테아제 억제제로서 적합한 화합물을 결정하기 위하여, 화합물을 하기 검정중 하나에 따라 억제 활성에 대해 스크리닝할 수 있다:
피코나바이러스 프로테아제 억제제를 스크리닝하기 위한 검정
I. 버치 등[참조: Birch et al., Protein Expression and Purification, 6:609-618(1995)]은 키네틱 파라미터를 측정하고, 잠재적인 HRV14 3C 프로테아제 억제제를 스크리닝하기 위한 연속적인 형광 분석 검정을 개발하였다. 이 검정은 N 말단에서 형광 공여체 그룹(안트라닐산; Anc) 및 P4 위치에서 수용체 그룹(p-NO2-Phe; Pnp)과 접촉하는 리노바이러스의 교감 펩티드로 이루어지며, 양쪽 그룹은 갈라지기 쉬운 그룹(Gln/Gly)을 플랭킹한다. 기질 펩티드는 하기 서열로 이루어진다: Anc-Thr-Leu-Phe-Gln-Gly-Pro-Val-Pnp-Lys. 기질이 분해됨에 따라 형광 강도는 선형 시간에 의존하여 증가하며, 반응을 연속적으로 모니터링한다. 웰 당 1개의 억제제를 함유하는 다중웰 플레이트를 각각의 웰중의 형광 강도를 측정함으로써 즉시 스크리닝한다.
II. 하인츠 등[참조: Heinz et al., Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 267-270(1996)]은 기질 바이오틴-Arg-Ala-Glu-Leu-Gln-Gly-Pro-Tyr-Asp-Glu-Lys-플루오레세인-이소티오시아네이트를 사용하여 3C 프로테아제 활성 및 억제를 측정하기 위한 방법을 개발하였다. 억제제를 함유하는 분해 혼합물을 애비딘 비드와 결합시키고, 그후에 세척한다. 비드의 생성된 형광도는 억제 등급에 비례한다.
III. 맥콜 등[참조: McCall et al., Bio/Technology, 12, 1012-1016(1994)]은 후보 억제제의 최상의 억제 효과 및, 또한 HRV-1B의 3C 프로테아제를 억제하는 화합물을 높게 스크리닝하기 위한 이의 세포로의 침투 능력의 측정을 개발하였다. 검정은 프로테아제 및 최소량의 3C 프로테아제 분해 서열을 함유하기 위하여 개질된 테트라사이클린 저항 유전자를 발현하는 이. 콜리의 재조합 스트레인을 사용한다. 테트라사이클린을 함유하는 마이크로티터 플레이트중에 성장하는 배지를 잠재적 억제제를 사용하여 처리한다. 3C 프로테아제의 억제가 없는 배지는 필수 유전자 산물의 분해로 인해 성장이 감소한다. 일반 성장은 효과적인 3C 프로테아제 억제제를 함유하는 배지에서만 나타난다.
IV. 실험실에서 전개되는 검정은 DHFR로 융합된 3C 프로테아제로 이루어진 단백질을 기본으로 한다. 외부 3C 프로테아제(1A 형)에 의한 융합 단백질의 분해를 겔-전기 영동에 의해 모니터링한다. 분해 등급은 저분자량 단백질(3C 및 DHFR)과 온전한 융합 단백질의 비율에 비례하며, 겔상에서 관찰된다.
V. 기타 시스테인 프로테아제의 억제를 전개하기 위한 기타 검정은 선행 기술에 공지되어 있다.
"증가 양태"에 따르는 본 발명의 약제학적 조성물은 결핍된 아폽토시스에 의해 징후되는 질환, 즉 아포파인 및 기타 "3C 프로테아제-유사 단백질"의 부정당한 활성에 적합하다. 용어 "3C 프로테아제-유사 단백질"은 상동 또는 x-선 분석에 의해 발견된, 피코나바이러스 3C 프로테아제와 활성 부위 구조가 유사한 시스테인 프로테아제를 나타낸다. 이러한 프로테아제의 예는 아포파인이다. 특히, 질환은 불충분한 아폽토시스를 특징으로 하며, 자가면역 질환, 바이러스- 기인된 전염성 질환 및 특정 형태의 암을 포함한다.
질환은 아포파인 증가 활성을 갖는 본 발명의 조성물에 의해 치료, 예방, 완화 또는 치유될 수 있다.
불충분한 아폽토시스와 연관되는 질환은 아폽토시스의 일반적인 또는 과도한 수준을 유다하는 아포파인 증가에 의해 치유되며, 따라서, 예를 들면 프로그래밍된 세포사의 정상이하의 수준으로부터 기원한 특정 암은 제거되며, 이어서 아폽토시스의 일반적인 수준으로의 회복 또는 아폽토시스이 일반적인 수준보다 높은 증가가 따른다.
본 발명은 추가로 약제학적으로 허용되는 담체와 함께, 프로테아제 증가 활성을 갖는 화학식 I 내지 VI의 화합물의 약제학적으로 허용되는 순서로 이러한 치료를 필요로하는 환자에게 투여함으로써, 자가면역 질환, 바이러스-기인한 전염성 질환 및 특정 형태의 암뿐만 아니라, 허혈성 심장 손상과 같은 심장 혈관 질환의 치료 방법에 관한 것이다.
선행 기술에 정통한 사람들에 의해 의심없이 평가되는 바와 같이, 상기 화학식 I 내지 VI의 화합물은 억제제 및 증진제인 다수의 가능한 화합물을 포함하며, 상기로부터의 증진제는 나머지보다 상기 형태의 시스테인 프로테아제의 더욱 효과적인 증진제이다.
증진제로서 가장 적합한 화합물을 결정하기 위하여, 화합물을 하기 추가의 검정(VI)에 따라 스크리닝할 수 있다:
VI: 아포파인(Caspase-3) 조절 검정
다중웰 포맷중에 플루오르에이스(FluorAce) 아포파인 검정 키트(Bio-rad)를 사용한다. 검정되는 화합물을 증류수(에탄올 또는 DMSO중의 스톡 용액)중에 5배 희석시키고, 원심분리시킨다(5', 14K rpm). 부유물 10㎕를 증류수 100㎕ 및 6x 완충액(PIPES, 41.7mM pH 7.4, EDTA 8.3 mM, 0.42% CHAPS, DTT 20.8mM)을 함유하는 웰중에 추가로 희석시킨다. 이 방법을 2회 수행하여 각각의 화합물에 대한 복제 웰을 수득한다. 대조군 웰을 EtOH 및 DMSO(증류수중에 5배 희석)을 6x 완충액 및 증류수 (각각 40㎕ 및 100㎕)를 함유하는 웰중에 가하여 제조하여, 각각의 용매를 갖는 8개의 웰을 형성한다. 효소(증류수중에 10배 희석된 스톡 용액, 참조: Bio-rad booklet 4100119)를 화합물 함유 셀의 1개의 세트 및 8개의 대조군 웰(에탄올 4개 및 DMSO 4개)에 가한다. 플레이트를 ~80'으로 27 내지 28℃에서 미리 배양시킨다. 이어서 기질(Z-DEVD-AFC, 490μM, 40㎕)을 모든 웰에 가한다. 플레이트를 실온에서 정치시키고, 형광성(360/40↑530/20↓)을 각각의 시간에서 측정한다(FL500 형광계측기, Bio-tek instruments 제조). 효소-함유 웰의 형광성을 각각의 시간에서 배경-기질이며, 개시 속도는 선형 회귀(전형적으로 R2〉0.97)에 의해 측정한다. 억제 및 활성 퍼센트는 화합물의 경사와 대조군의 경사(적합한 용매)의 관계로 측정된다. IC50 수치를 추론한다.
약제학적으로 허용되는 담체는 선행 기술에 공지되어 있으며, 예를 들면 문헌[참조: Sprowl's American Pharmacy, Dittert, L. (ed.), J.B.Lippincott Co., Philadelphia, 1974, and Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, A.(ed.), Mack Publishing Co., Easton, Pennsylvania, 1985]에 기술되어 있다.
본 발명의 화합물을 약제학적 조성물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염은 비경구 투여를 위한 용액 또는 친액성 분말로서 제형화시킬 수 있다. 분말은 적합한 희석제 또는 앞서 사용된 기타 약제학적으로 허용되는 담체를 첨가하여 복원시킬 수 있다. 액상 제형은 일반적으로, 완충, 등장, 수성 용액이지만, 임의로 알콜을 갖는 프로필렌 글리콜과 같은 지방 친화성 담체가 본 발명의 화합물에 대하여 더욱 적합하다. 적합한 희석제의 예는 일반적인 등장 함염 용액, 완충된 나트륨의 물중의 표준 5% 덱스트로즈 또는 암모늄 아세테이트 용액이다. 이러한 제형은 특히 비경구 투여에 적합하지만, 또한 경구 투여 또는 살포를 위한 분무의 계량 투여 흡입중에 함유를 위해 사용될 수 있다. 에탄올, 폴리비닐피롤리돈, 젤라틴, 하이드록시 셀룰로즈, 아카시아, 폴리에틸렌 글리콜, 만니톨, 염화나트륨 또는 나트륨 시트레이트와 같은 부형제를 첨가하는 것이 바람직하다.
대안적으로, 본 발명의 화합물은 경구 투여를 위한 캡슐화, 정제화 또는 에멀젼 또는 시럽의 형태로 제조될 수 있다. 약제학적으로 허용되는 고체상 또는 액상 담체는 조성물을 증가 또는 안정화시키거나 조성물읠 제제를 촉진시키기 위해 가해질 수 있다. 액상 담체는 시럽, 두유, 땅콩유, 올리브유, 글리세린, 염수, 에탄올 및 물을 포함한다. 디메틸설폭사이드, 에탄올 또는 포름아미드와 같은 가용화제가 또한 첨가될 수 있다. 임의로 가용화 부형제를 갖는 오일과 같은 담체가 특히 적합하다. 오일은 지방 친화성 화합물을 용해시킬 수 있는 모든 천연 또는 합성 비이온성 수비혼화성 액체 또는 저융점 고체를 포함한다. 트리글리세라이드와 같은 천연 오일이 대표적이다. 사실적으로, 본 발명으 또 다른 양태는 화학식 I의 화합물 및 오일을 포함하는 약제학적 조성물이다.
고체 담체는 전분, 락토즈, 황산칼슘 디하이드레이트, 테라 알바, 마그네슘 스테아레이트 또는 스테아르산, 활성, 펙틴, 아카시아, 한천 또는 젤라틴을 포함한다. 디메틸설폭사이드 또는 포릉아미드와 같은 가용화제가 또한 첨가될 수 있다. 담체는 또한 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 지속적인 방출 물질을 단독 또는 왁스와 함께 포함할 수 있다. 약제학적 제제는 밀링, 혼합, 과립화 및 압착을 포함하는 통상적인 약제 기술에 따라 제조될 수 있다. 필요한 경우, 정제 형태를 위해 또는 경질 젤라틴 캡슐 형태를 위해 밀링, 혼합 및 충전시킬 수 있다. 액상 담체가 사용되는 경우, 제제는 시럼, 엘릭서제, 에멀젼 또는 수성 또는 비수성 현탁액의 형태이다. 이러한 액상 제형은 직접 경구 투여되거나 연질 젤라틴 캡슐중에 충전되어 투여될 수 있다.
직장 투여에서, 본 발명의 화합물의 분쇄 분말을 코코아 버터, 글리세린, 젤라틴 또는 폴리에틸렌 글리콜과 같은 부형제와 배합시키거나 좌약으로 성형시킬 수 있다. 분쇄 형태는 또한 오일 제제, 겔, 크림 또는 에멀젼, 완충 또는 비완충, 및 경피 패치를 통한 투여로 화합물화시킬 수 있다.
본 발명의 화합물의 비강 투여는 또한 일반적인 감기 및 알러지성 비염의 치료에 특히 바람직하다.
본 발명은 또한 피코나바이러스 감염의 검출 방법에 관한 것이다. 본 발명의 방법에 따라, 검출 수준(예를 들면, 이의 치환기중 하나와 접촉시킨)으로 산출되는 본 발명의 화합물은 화합물을 프로테아제와 결합시킬 수 있는 조건 하에, 피코나바이러스를 함유하는 것으로 예상되는 샘플과 함께 배양한다. 함유하는 몸체로부터 피코나바이러스 단백질을 방출시키기 위하여 샘플을 세포 용해제로 처리하는 것이 바람직하다. 이어서, 검정에서 모든 단백질과 결합된 본 발명의 화합물이 라벨화 되었는지를 측정한다. 양성의 응답(미리 측정된 대조군보다 뛰어난)은 검정되는 샘플중에 파코르나바이러스의 존재를 나타낸다.
본 발명은 추가로 하기 실시예 중에 기록된 몇몇의 신규한 화학적 화합물에 관한 것이다:
SA#121, SA#132, SA#116, SA#118, SA#134, SA#135, SA#120, SA#127, SA#128, SA#15*, SA#16*, SA#107*, SA#108*, SA#110**, SA#43, SA#109*, SA#139, SA#51.
* 전술됨.
** 시판됨.
본 발명은 실시예에 제한없이 참조로서 기술된다.
본 발명은 신규한 약제학적 조성물에 관한 것이다. 특히 본 발명의 약제학적 조성물은 시스테인 프로테아제의 조절제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 바이러스성 감염 및 부적절한 아폽토시스(apoptosis)로 인한 질환을 치료하기 위해 사용하는 것이 바람직하다.
합성
하기 실시예 번호는 SA#에 의해 수행되는 표중에 나타나는 화합물의 번호로 언급된다.
실시예 116
2,4-디하이드록시헥사노페논(Aldrich, 96%) 202mg(0.97mmol)을 메탄올 2 당량(81㎕, 1.98mmol, 피펫에 의해 첨가)을 함유하는 염화메틸렌(무수, 8㎖)중에 완전하게 용해시킨다. 밝은 갈색 용액에 새롭게 제조된 무수 디클로로메탄중의 1M 염화설푸릴 용액 2㎖를 실온에서 교반하면서 가한다. 용액의 색상이 약한 황색으로 즉시 바뀌며, 15분 후에 황색이 진해진다. 이 때, 출발 물질은 역상 HPLC(물중의 70% 아세토니트릴, 1㎖/분, 256nm)에 나타난 바와 같이 완전하게 소비된다. 반응을 45분 동안 추가로 지속하고, 후에 용매를 순간-증발시켜 베이지색 분말(269mg; ~100% 수율)을 수득하고, 고진공하에 밤새 건조시킨다. 분석 샘플을 CDCl3(활성 목탄을 사용하여 ~10mg/㎖, 백색 침상)로부터 결정화에 의해 정제한다.
융점(Corr.): 102-103℃. IR(KBr 디스크)ν1629.7 cm-1(strong). HPLC(70% H2O중의 아세토니트릴, 1㎖/분, 256NM): Rt=1.9'(100%).1H NMR(CDCl3): δ13.31(s, 1H), 7.69(s, 3H), 7.04 - 5.44(브로드 s, 1H), 2.88(t, 2H, J = 7 Hz), 1.84 - 1.54(m, 2H, J = 7 Hz), 1.54 - 5.44(m, 4H), 0.88(t, 3H).13C NMR(CDCl3, 60 MHz, 병렬 DEPT에 의한 인접 수소): 205.6(q), 38.6(s), 31.7(s), 24.6(s), 23.0(s), 14.5(p). MS(EI+): 276.0(M+, 19%), 205.0(M+-C5H11, 2 염소 원자, 100%).
실시예 120
디클로로메탄(~10㎖)중의 3,5-디니트로살리실산(1140mg, 5.0mmol)의 용액을 과량의 PCl5으로 실온에서 40분 동안 처리한다. 회전 증발에 의해 염화메틸렌을 제거하고, 생성된 오일을 헥산으로 3회 세척하고, 염화메틸렌(10㎖)중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 트리에틸아민(780㎕, 5.5mmol) 및 벤질아민(600㎕, 5.5 mmol)의 당량을 피펫을 사용하여 도입하고, 반응 혼합물을 40분 동안 실온까지 서서히 가온한다. 용액에 5% 수성 HCl을 가하여 중성화시키고, 에틸 아세테이트를 사용하여 2회 추출한다. 유기상을 배합하고, 증발시키고, 잔사를 페트롤 에테르로 세척하고, 냉각시켜 점성의 갈색 오일을 생성한다. 조오일을 플래쉬 크로마토그래피(0-10% EtAc 페트롤 에테르 60-80)에 의해 정제한다. 순수한 물질(TLC, 역상 HPLC)을 함유하는 분획 5(4% EtAc)을 증발시키고, 진공항에 밤새 정치시킨다(오일 펌프상에서). 수득된 유기 오일을 염화메틸렌중에 용해시키고, 수성 K2CO3를 사용하여 세척한다. 역상 HPLC(30% 물중의 아세토니트릴, 1㎖/분, 256nm, Rt= 2.2')에 의해 정제하여, 미세한 황색-오렌지색 침전물을 수득한다.1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ8.99(d, 1H, J = 3.2Hz), 8.82(d, 1H, J = 3.2Hz) 7.35 - 7.05(m, 5H), 3.64(t, 2H, J = 7.4Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.4Hz). MS(FAB+): 318.1(MH+, 76%).
실시예 121
버그스탈러 ＆ 워든(Burgstahler ＆ Worden)[참조: Organic Synthesis, Coll. Vol. V, 1973, pp.251-4]의 방법에 따라 윌리엄슨 에테르 합성을 수행한다.
자기 교반기 및 물-자켓팅된 환류 콘덴서가 장착된 25㎖ 환저 플라스크에 2,6-디하이드록시아세토페논(Sigma, 1.52g, 10.0mmol), 클로로아세트아미드(Aldrich, 953mg, 10.2mmol) 및 증류수(5.5㎖)를 가한다. 불투명한 현탁액을 오일조상에서 110℃에서 즉시 가열하고, 5N 수성 NaOH 용액 2㎖를 가한다. 맑은 암오렌지색 용액이 즉시 형성되며, 반응 혼합물을 광 환류하에, 탭-워터(tap-water) 냉각기를 사용하여 밤새 정치시킨다(오일조 온도: 110 내지 114℃). 암적색 용액을 실온까지 냉각시키고, 오렌지색 오일 밑의 적색 오일을 분리한다. 5N NaOH(1㎖)를 가하고, 용액을 경사분리시킨다. 고진공하에 오일을 건조시키고, 에틸 아세테이트중에 용해시키고, 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 에틸 아세테이트, 197 x 21 mm, 24g, 1.5 drops/분)에 의해 정제하여 438g을 수득한다. 분획 10 내지 12(밝은 황색-오렌지색)를 수집하여, 증발시켜 오렌지색 고체(106mg)을 수득한다.
융점(Corr.): 151 - 152℃. HPLC(물 중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm): Rt= 2.4'(100%).1H NMR(DMSO-d6): δ11.78(브로드 s, 1H), 7.44(브로드 s, 2H), 7.30(t, 1H, J = 8.3Hz), 6.53(d, 1H, J = 8.3Hz), 6.44(d, 1H, J = 8.3Hz), 4.53(s, 2H), 2.60(s, 3H). MS(EI+): 209.1(M+, 55%), 137.0(M+-(CH2)2CONH2, 100%).
실시예 127
디클로로메탄(10㎖)중의 3,5-디니트로살리실산(839mg, 3.68mmol) 용액을 과량의 PCl5로 실온에서 30분 동안 처리한다. 혼합물을 탈지면을 통해 여과시키고, 염화메틸렌을 건조시키고, 생성된 오일을 헥산으로 3회 세척하고, 염화메틸렌(10㎖)중에 용해시키고, 0℃까지 냉각시킨다. 트리에틸아미노(575㎕, 4.05mmol) 및 n-옥틸아민(510㎕, 4.06mmol)의 1.1 당량을 피펫을 사용하여 도입하고, 반응 혼합물을 실온으로 30분 동안 승온시킨다. 용액을 5% 수성 HCl을 가하여 중성화시키고, 염화메틸렌 층을 분리하고, MgSO4를 사용하여 건조시키고, 탈지면를 통해 여과시킨다. 투명한 여과물을 실리카 겔 60H와 혼합하고, 증발시키고, 컬럼상에 로딩시키고, 페트롤 에테르(비점 60 - 80, 200㎖)를 사용하고, 페트롤 에테르중에 5 내지 20%의 EtAc를 완만한 구배로 하면서 플래쉬 크로마토그래피하여 분리시킨다.
생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 플래쉬-증발에 의해 건조시키고, 수성 탄산나트륨을 사용하여 세척한다. 용매를 경사분리시키고, 침전된 오렌지색 입자를 유리 소결체을 사용하여 여과시키고, 빙수로 세척하고, 유리 막대로 분말화시키고, 염화메틸렌으로 세척하고, 1회 이상 분쇄하여, HPLC(물 중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 1.28')에 의해 정제하여 밝은 오렌지색 분말 360mg(30% 수율)을 수득한다.
1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ8.99(d, 1H, J = 3.2Hz), 8.82(d, 1H, J = 3.2Hz), 7.35 - 7.05(m, 5H), 3.64(t, 2H, J = 7.4Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.4Hz). MS(FAB+): 332.1 (MH+, 100%).
실시예 128
디클로로메탄(15㎖)중의 3,5-디니트로살리실산(1040mg, 4.56mmol)의 용액을 과량의 PCl5를 사용하여 실온에서 45분 동안 처리한다. 혼합물을 탈지면를 통해 여과시키고, 용매를 증발시킨다. 생성된 점성 적색 오일을 빙조상에서 0℃까지 냉각시키고, 헥산으로 사용하여 스크루빙하면서 2회 세척한다. 세척한 산 클로라이드를 0℃에서 염화메틸렌중에 재현탁시키고, 트리에틸아민(830㎕, 5.00mmol) 및 n-옥틸아민(712㎕, 5.03mmol) 1.1 당량을 피펫을 사용하여 도입한다. 반응 혼합물을 실온까지 4시간 동안 가온시키고, 말기에 5% 수성 HCl 20㎖를 가한다. 염화메틸렌 상을 분리하고, 실리카 겔 60H와 혼합하고, 증발시키고, 컬럼상에 로딩시키고, 페트롤 에테르 60 내지 80중의 2% EtAc를 사용한 플래쉬 크로마토그래피에 의해 분리한다. 생성물을 함유하는 분획을 수집하고, 플래쉬-증발에 의해 건조시키고, 수성 탄산나트륨을 사용하여 세척한다. 침전물을 진공하에 여과시키고, 염화메틸렌을 사용하여 세척한다. 이어서, 수득된 오렌지색 침전물을 역상 HPLC(물중의 아세토니트릴 30%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 1.37')에 의해 정제한다.
1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ9.02(d, 1H, J = 4Hz), 8.80(d, 1H, J = 4Hz), 3.46(t, 2H, J = 8Hz), 1.80 - 1.60(m, 2H), 1.60 - 1.12(m, 10H), 0.91(t, 3H, J = 8Hz). MS(FAB+): 340.2(MH+, 100%), 362.2(MNa+, 24%), 378.1(MK+, 32%).
실시예 132
환류 콘덴서, 염화칼슘 트랩 및 고무 격막이 장착된 3목 플라스크에 2,4,6-트리하이드록시벤조산(2.00g, 10mmol) 및 CaCl2-증류 에탄올(15.5㎖)을 가한다. 밝은색 용액에 붕소-트리플루오라이드-에테레이트(1.5㎖)을 주입하고, 약간의 백색 연무를 관찰한다. 용액을 실온에서 밤새 환류교반시킨다. 황색-오렌지색 용액을 물(50㎖)을 가하여 분해시키고, 에테르(50㎖)로 3회 및 에틸 아세테이트(50㎖)로 2회 추출한다. 에틸 아세테이트 추출물을 증발시켜, 목적하는 에틸 트리하이드록시벤조에이트를 함유하는 오렌지색 페이스티(pasty) 고체를 수득하고, 플로로글루시놀 및 기타 소량의 부산물(1.2g)로 오염시킨다. 에스테르의 분리는 컬럼 크로마토그래피(실리카 겔 60; 15% - 50% 에틸 아세테이트/석유 에테르 60-80)에 의해 성취한다. 분획 12 내지 13(50% 에틸 아세테이트)을 수집하고, 증발시켜 85% 순도(역상 HPLC, 물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 2.25')의 에틸 트리하이드록시벤조에이트 341mg을 수득한다(NMR). 이 물질을 진공하에 건조시키고, 호이쉬 응축(hoesch condensation)[Whalley,J.Chem.Soc., 1951, 3229에 의해 수행]시킨다. 동일한 장소에 HCl 기체-발생 시스템(H2SO4등압 깔대기, NH4Cl을 사용한 킵(Kipp) 장치, H2SO4및 공기 트랩의 직렬 연결)이 장착된 화염-건조되고 공기-자켓팅된 2목 플라스크중의 340mg(~1.5mmol)을 나트륨 건조 에테르 50㎖중에 용해시킨다. 투명한 용액에 오븐 건조된 ZnCl2(0.8g) 및 AlCl3(무수, 아르곤 하)를 가한다. AlCl3를 가하고, 이어서 격렬하게 반응시키면, 용액을 즉시 불투명한 황색으로 바뀐다. 아세토니트릴(HPLC 등급; 2㎖, 38mmol)을 가하고, 건조 염화수소 기체의 건조 기류를 혼합물을 통해 통과시킨다. 몇분 후에 투명하게된 용액은 1시간 후에 다시 불투명해지며, 밤새 실온에서 정치시킨다. 에탄올 용액을 진공하에 여과시키고, 백색 고체(케티마인 하이드로클로라이드)를 물(25㎖)중에 용해시키고, 핫 플레이트상에서 가열하여 가수분해시킨다. 수성 용액을 5㎖로 농축시키고, 냉각시킨다. 냉각하면서, 나타난 침상을 밤색 4℃에서 유지시킨다. 달콤한-냄새의 황색 침상으로 수득된 냉각된 여과물을 플래쉬 증발기중에 철저하게 건조시킨다(12mg). 물질은 역상 HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 3.50')에 의해 72% 정제된다.
1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ5.97(s, 1H), 4.13(q, 2H, J = 7.0Hz), 2.63(s, 3H), 1.51(t, 3H, J = 7.0Hz).
실시예 134, 135
메탄올 20㎕를 함유하는 염화메틸렌(무수, 1㎖)중에 2,4-디하이드록시-6-메톡시-헥사노페논(PCT 실시예 108; 0.06 mmol) 14mg을 용해시킨다. 교반된 불투명한 용액에 무수 디클로로메탄중의 1M 염화설푸릴용액 120㎕를 해밀턴 주입기를 통해 가한다. 옅은 황색을 나타내며, 용액을 교반하면서 밤새 공기중에 노출시킨다. 황색 침상이 플라스크의 측면에 나타나며(16mg, ~100% 수율), 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤 에테르 60 내지 80중에 에틸 아세테이트 20%, 50x5 mm, 1g, 0.5㎖ 분획)에 의해 정제한다. 분획 5를 증발시켜 실시예 134에 상응하는 2mg 이하의 황색 단편을 수득한다. HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 5.45').1H NMR(CDCl3, 200 MHz): δ13.23(s, 1H), 6.43(s, 1H), 6.2 - 6.0(브로드 s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.06(t, 2H, J = 7.4Hz), 1.8 - 1.6(m, 2H), 1.4 - 1.2(m, 4H), 0.91(t, 3H, J = 6.4Hz). MS(EI+): 272.1(MH+, 15.5%), 201.0(M+-C5H11, 1 염소 원자, 100%).
분획 7을 증발시켜 황색 단편으로서 실시예 135 3mg 이하를 수득한다. HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 5.78').1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ14.63(s, 1H), 6.14(s, 1H), 3.88(s, 3H), 3.00(t, 2H, J = 7.4Hz), 1.8 - 1.5(m, 2H), 1.5 - 1.3(m, 4H), 0.91(t, 3H).
실시예 139
합성을 상기 기술된 실시예 121에 따라 기본적으로 수행한다. 주요 차이점은 염기를 가할 때의 온도(실온 대 100℃)에 있다. 자기 교반기가 장착되어 있으며 수냉식 환류 콘덴서와 연결된 5㎖ 글래스 트랩중에 2,5-디하이드록시아세토페논(Sigma) 131mg를 넣는다. 반응 용기에 클로로아세트아미드(0.88 mmol) 82mg, NaOH(5N) 0.17㎖ 및 물 1.2㎖를 가한다. 오렌지색 용액을 오일조 상에서 즉시 가열하고(106 내지 110℃의 오일 온도), 이어서 완만하게 환류시킨다. 반응물을 밤새(24시간) 환류시키면서 정치시키고, 실온으로 냉각시키고, 용기의 벽면에 침전물을 갖는 암갈색 용액을 생성한다. pH는 중성으로 나타나며, 용액을 고진공하에 건조시킨다. 컬럼 크로마토그래피(SiO2, 페트롤 에테르 60 내지 80중의 에틸 아세테이트 40% 내지 100%, 128 x 12 mm, 5 g)에 의해 순수 물질을 수득한다(HPLC, TLC). 분획 12 내지 15(EtAc)를 수집하고, 증발시켜 황색 고체 7mg을 수득한다.
HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm, Rt= 2.5', 96%).1H NMR(DMSO-d6, 200MHz): δ12.2 - 10.8(브로드 s, 1H), 7.54(브로드 s, 1H), 7.39(d, 1H, J = 3.2Hz), 7.22(dd, 1H, J1= 9.5Hz, J2= 3.2Hz), 6.92(d, 1H, J = 9.5Hz), 4.42(s, 2H), 2.62(s, 3H).
실시예 43
자기 교반기 및 8" 환류 콘덴서가 장착된 25㎖ 환저 플라스크중에 메탄올(91㎕) 2당량을 함유하는 염화메틸렌(8㎖) 중에 2'-하이드록시-3-페닐프로피오페논(Aldrich) 256mg(1.13mmol)을 용해시킨다. 투명한 오일에 염화설푸릴(1M/염화메틸렌, 새롭게 제조) 2.26㎖를 가하고(유리 피펫을 사용하여), 색의 증가를 관찰한다. 혼합물을 교반하면서 실온(21℃)에서 4시간 동안 정치시킨다. 이때, 역상 HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm)에 의해 주생성물을 관찰하고, 총 혼합물의 55%로 이르게 한다. 1M 염화설푸릴 용액의 추가량(0.56㎖, 0.5당량)을 가하고, 혼합물을 실온에서 교반하에 2.5시간 동안 정치시키고난 후, HPLC는 주 생성물의 증가(72%)를 나타낸다. 용매를 증발(67℃에서 수조)시켜 황색 오일(384mg, ~100% 수율)을 생성하고, 냉각시켜 오렌지색 방울을 갖는 우유빛 고체를 형성시킨다. 조 혼합물을 몇방울의 염화메틸렌을 갖는 2% 에틸 아세테이트/페트롤 에테르 40 내지 60중에 용해시킨다. 옅은 황색 용액(오렌지색 방울이 거의 없는)을 컬럼 크로마토그래피(~8g SiO2, 메트롤 에테르 40 내지 60중의 2% 에틸 아세테이트, 185x12 mm, ~3㎖ 분획)에 의해 정제한다. 분획 6 및 7을 증발시켜, 강한 향의 무색 오일로서 순수한 생성물(HPLC) 22mg를 수득한다.
HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm): Rt= 12.9'.1H NMR (DMSO-d6, 트레이스 CDCl3, 200MHz): δ11.63(s, 1H, 샤프), 7.85(d, 1H, J = 2.3Hz), 7.52(dd, 1H, J1= 8.5Hz, J2= 2.3Hz), 7.38 - 7.05(m, 5H), 7.00(d, 1H, J = 8.7Hz), 3.43(t, 2H, J = 7.4Hz), 2.92(t, 2H, J = 7.5Hz). MS(EI+): 260.1(M+, 62%, 1 염소 원자), 155.1(M+-(CH2)2Ph, 100%, 1 염소 원자).
실시예 109
자기 교반기가 장착된 25㎖ 환저 플라스크중의 2,6-디하이드록시아세토페논(152mg, 1mmol)에 무수 메탄올(325㎕, 2당량) 및 디클로로메탄(8㎖)을 가하여, 거의 투명한 오렌지색 오일을 수득한다. 염화설푸릴(0.65㎖)을 실온에서 가하여, 황색 고체를 생성한다. 디클로로메탄(10㎖)을 가하여 고체 현탁액을 형성한다. 진공하에 여과시켜 옅은 황색 및 갈색의 가벼운 덩어리(622mg)를 수득한다. 추가량의 여과물(139mg)을 수득한다. 총 수율은 ~87%이다. 에탄올로부터 주 분획을 재결정화시켜 작은 황색 침상의 덩어리(187mg)를 수득한다. EtOH-물로부터 여과물을 재결정화시켜 황색을 띄지 않는 쉬스(off-yellowish sheath)(91mg)을 수득한다.
HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm): Rt= 4.6'.1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ10.05(샤프 s, 1H), 7.54(s, 1H), 2.79(s, 4H), MS(EI+): 220.0(M+, 44%), 205.0(M+-CH3, 97%).
실시예 15
무수 메탄올(0.25㎖)중의 2,6-디하이드록시-4-메톡시헥사노페논(실시예 107 참조; 28mg, 0.12mmol)의 교반된 용액을 실온에서 무수 디클로로메탄(10㎖)중에 희석시킨다. 무수 디클로로메탄중의 1M 염화설푸릴 용액(0.26㎖, 2.2당량)을 적가하고, 몇초간 생성된 혼합물 색의 옅은 황색에서 밝은 선명한 황색으로의 변화를 관찰한다. 20분 후에, 용매를 증발시키고, 진공하에 잔여 염화설푸릴을 제거하고, 황색 결정(34mg, 분량)을 수득한다. 융점 101℃.1H NMR (CDCl3, 200MHz): δ10.32(s, 2H), 3.98(s, 3H), 3.13(t, 2H), 1.71(t, 2H), 1.35(m, 4H), 0.91(t, 3H)[참조: Masento et al., 1988, Biochem. J.256: 23-28에 기술된 스펙트럼과 동일], MS(EI+): 306.0(M1, 21%), 235.0(M+-C5H11, 100%).
실시예 16
2,4-디하이드록시-6-메톡시헥산페논(실시예 108 참조; 10mg, 0.04mmol)을 상기 실시예 15에 기술된 바와 동일한 방법으로 염화설푸릴과 반응시킨다. 생성물을 진공-건조시키고, 오렌지색 결정(12mg)을 수득한다.1H NMR(CDCl3, 200MHz): δ14.02(s, 1H), 6.51(s, 1H), 3.91(s, 3H), 3.05(t, 2H), 1.69(t, 2H), 1.32(m, 4H), 0.89(t, 3H).
실시예 107 및 108
디하이드록시아니솔(1.113g, 7.9mmol), 헥사노니트릴(1.60㎖, 13.2mmol) 및 염화아연(700mg)을 나트륨-건조된 에테르 50㎖중에 용해시킨다. 교반된 용액을 일정한 흐름의 무수 염화수소 기체를 사용하여 포화시켜, 5분 후에 우유빛으로 변화시킨다. 10분 후에, 점성 오렌지색 오일을 분리하고, 혼합물을 밤새 정치시킨다. 무색 용액을 경사분리하고, 오일을 빙수 50㎖중에 넣는다. 생성된 투명한 오렌지-적색 용액을 에테르(50㎖)를 사용하여 2회 추출하고, 수성상을 핫-플레이트상에 끓이고, 원래 부피의 반으로 농축(대략 30㎖)시킨다. 여기서, 용액은 불투명하게 되면, 냉각시켜 갈색-오렌지색 고체(810mg)을 분리한다. 이러한 이성화된 메톡시-헥사노레소르시논 혼합물 750mg(3.15mmol)을 디클로로메탄으로 평형화시킨 실리카 겔 컬럼상에 로딩시킨다. 분획 6 내지 7은 순수한(TLC) 소수의 이성체를 함유한다. 용매를 증발시켜 실시예 107에 상응하는 백색 고체 78mg를 수득한다. 융점 121℃. TLC(디클로로메탄), Rf= 0.33.1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ5.90(s, 2H), 3.76(s, 3H), 3.03(t, 2H), 1.65(t, 2H), 1.35(m, 4H), 0.91(t, 3H). MS(EI+): 167.1(M+-C5H11, 100%), 238.2(M+, 15%). 분획 10-12 12(4:1 디클로로메탄:에테르는 분획 12에서 가해진다)는 순수한(TLC) 주 이성체를 함유한다. 용매를 제거하여 실시예 108에 상응하는 회색 고체 384mg을 수득한다. 융점. 109℃. TLC(디클로로메탄), Rf= 0.10.1H NMR(CD3OD, 200MHz): δ5.94(d, 1H), 5.87(d, 1H), 3.84(s, 3H), 2.93(t, 2H), 1.62(t, 2H), 1.34(m, 4H), 0.92(m, 3H). MS(EI+): 238.2(M+, 39%), 167.1(M+-C5H11, 100%). 실시예 107은 5-메톡시 레소시놀을 헥사노일 클로라이드로 에스테르화시키고 생성된 혼합물을 프라이즈(fries) 재배열시켜 제조한다.
실시예 110
무수 에테르(60㎖)중에 플로로글루시놀(1.2g, 9.5mmol)을 실온(26℃)에서 용해시키고, 투명한 용액에 ZnCl2(어떤 침전물중에 생성) 및 아세토니트릴(1.4㎖)을 가한다. 용액을 새롭게 발생시킨 염화수소 기체(총량 1mole)의 건조 흐름중에 통과시켜, 용액을 흐리게한다. 5분 후에, 오렌지색 오일이 형성되며, 용액이 밝아진다. 추가의 2분 후에, 용액을 오렌지색이 되며, 오일은 어두워진다. 약 50분 후에, 기체가 완전하게 통과하면, 시스템을 밀폐시키고, 용액을 고화시킨다. 냉각수(60㎖)를 오렌지색 결정에 가하고, 격렬하게 교반하여 고화를 성취한다. 용액을 에테르(120㎖)로 이회 추출하고, 증발시킨다(~30㎖까지). 냉각시켜 가변운 털모양의 무색 결정(1.157g, 73% 수율)이 나타난다. MS(EI+): 168.1(M+, 46%), 153.1(M+-CH3, 100%).
실시예 51
피리딘(5㎖)중에 시아노페놀(491mg, 4.12mmol)의 투명한 황색 용액에 염화아세틸(PCl5-환류된, 퀴놀린-증류시킨, 290㎕, 4.08mmol)을 가한다. 가열 및 침전을 관찰하고, 용액을 밤새 교반하에 정치시킨다. 역상 HPLC는 소수성 생성물(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm)로의 완전한 전환을 나타낸다. 반응물 함유물을 교반하면서 5% HCl(50㎖)중에 따르고, 이 혼합물을 염화메틸렌으로 세척한 반응 플라스크(20㎖)중에 가한다. 상분리 후에, 유기상을 중탄산나트륨(50㎖) 및 수성 NaCl(포화; 50㎖)로 세척하고, 건조시키고(Na2SO4), 여과시키고 증발시켜 오렌지색 오일을 수득한다. 이 오일(2.5mmol) 405mg를 오일조상에서 가열(137℃)시키고, 아로곤으로 플러싱시킨다. 플러싱 동안에 일부중에 AlCl3를 재빨리 가한다. 갈색-자주색 고체를 실온으로 냉각시키고, 얼음위에 놓고, 얼음하에 5% HCl(10㎖)을 가한다. 에테르(25㎖)를 가하고, 상을 분리시키고, 5% 중탄산나트륨(25㎖)을 사용하여 에테르 상을 추출한다. 오렌지색 수성상은 현탁액을 함유하며, 5% HCl(15㎖, 발포화를 중지할 때까지)을 가하여 산성화시킨다. 오렌지색 고체가 침전된다. 여과 및 재여과시켜 9mg을 수득한다.
HPLC(물중의 아세토니트릴 70%, 1㎖/분, 256nm): Rt= 3.6'(95-98%).1H NMR(CDCl3, 트레이스 DMSO-d6, 200MHz): δ13.00(s, 1H, 샤프), 8.01(dd, 1H, J1= 8.4Hz, J2= 1.7Hz), 7.79(dd, 1H, J1= 7.5Hz, J2= 1.9Hz), 7.04(t, 1H, J = 7.9Hz), 2.70(s, 3H). MS(EI+): 161.1(M+, 10%), 44.0(COH, 100%).
II. 항바이러스 검정-XTT 방법
항리노바이러스 활성 및 세포독성은, HIV-1[참조:Weislow et al., J. Nat. Canc. Inst., 81(8):577-586, 1989] 및 HRV-14[참조:Webber et al., J. Med. Chem. 5072-5086,1996]에 대해 전술한 바와 같이, XTT 검정으로 측정한다.
구체적으로, 각각의 화합물을 하기 절차에 따라 검정한다: 24시간 경과된 H1-Hela 세포[ATCC]를 96-웰 평판에 도말하고[약 30,000개 세포/웰, 약60% 컨플루언스(confluence)], PBS(100㎕)로 세척한 후, 흡출시킨다. 바이러스(HRV 1A, 1B, 14 또는 16, ATCC로 부터 입수)의 4개의 10배 희석물을 제조하고(PBSA중 - PBS중 0.1% BSA) 평판(레이아웃)의 상단 절반에 즉시 가한다(열당 1개의 희석물, 웰당 20㎕). 평판의 하단 절반을 웰당 PBSA 20μL를 가해 가감염시킨다(mock-infect). 세포를 실온(약 25℃)에서 1시간 동안 항온처리하고, 배지를 가한다[DMEM + 10% FCS: 30㎕ 및 라이보비취(Leibovitch) 배지(Biological Industries, Bet Haemek, Israel):50㎕].
검정되는 화합물의 작업 용액은 적합한 스톡 용액(DMSO 또는 에탄올중)을 라이보비취 배지에 40배 희석시켜 제조하고, 9개의 추가의 희석물을 라이보비취 배지에 제조한다(어떠한 독성 및 억제 효과도 DMSO 또는 에탄올 대조군에서 관측되는 않는다). 처음 10개의 컬럼 각각에 화합물(웰당 50㎕), 이어서 DMEM + 10% FCS(웰당 30㎕), 이어서 DMEM + 10% FCS(웰당 30㎕)의 감소되는 희석물을 가한다. 마지막 2개의 컬럼(비처리된 바이러스-감염된 세포및 가감염된 세포) 각각에 라이보비취 배지 50㎕ 및 30㎕의 DMEM + 10% FCS를 가한다. 웰당 100㎕의 최종 용적(약 3% FCS)을 얻는다.
검정은 후술하는 바와 같이 2개의 포맷으로 수행한다:
포맷 1
-1, -2, -3, -4: log10 바이러스 용량(각각 -1, -2, -3, -4).
.0,.1,.2, ..... 각각 0, 1, 2, .... 배 희석된 화합물로 처리된 웰.
T: 세포독성(처리됨, 가감염됨).
VC(검게 그늘진 면적): 바이러스 대조군(바이러스-감염됨, 비처리됨).
C(밝게 그늘진 면적): 세포 대조군(비처리되고 가감염됨).
이어서 평판을 34℃(5% CO2)에서 2 내지 3일 동안 항온처리하고, XTT(EMEM중 1mg/㎖)와 N-메틸페나소늄 메토설페이드(PMS)의 혼합물을 가한다(50㎕). 평판을 미세평판 판독기(SLT-Lab instruments-오스트리아, 모델 EAR-400)를 사용하여 450nm의 파장(참조 파장 620nm)에서, 즉시(0-시간 측정) 및 37℃에서의 3 내지 5 시간후(t-시간 측정) 측정한다. 세포 대조군의 평균 흡광도를 생존율 100%로 임의로 정하여, 보정된 흡광도(t-시간 측정치 - 0-시간 측정치)를 세포 생존율%로 전환시킨다(레이아웃 참조). TC50값(세포 성장을 50% 지연시키는 화합물의 농도로 정의됨)은 적합한 4번의 측정치의 삽입 또는 측정치의 외삽에 의해 얻는다(레이아웃). IC50은 세포 생존율에 있어 (처리된 비감염 대조군에 비해) 바이러스에 의한 감소를 50% 회복시키는 화합물의 농도로서 정의된다. 바이러스 작용으로부터 결과하는 생존율의 감소가 상응하는 세포독성에 대해 화합물 각각의 농도에서 측정된다. IC50값은 직선 삽입(일부의 경우엔 외삽)에 의해 측정된다.
포맷 2
평판 레이아웃은 하기와 같다:
A/B-화합물 A 또는 B.
A1,2,,3-화합물 A의 제1, 제2, 제3 2배 희석.
CC-세포 대조군(감염되지 않은 세포 단독, 화합물 비첨가).
VC- 바이러스 대조군(감염된 세포, 화합물 비첨가).
단일 세로 희석물을 평판당 시용한다. XTT 첨가 이전의 공정은 포맷 1과 동일하거나 하기와 같다: 화합물을 EMEM(50㎕중)에 2배 적정하고, 웰당 약 30,000 개 세포를 가한다(10% FCS를 갖는 EMEM 30㎕). 이어서, 바이러스의 적합한 희석물을 가한다(EMEM중 20㎕). FCS의 최종 농도는 약 3%이다. XTT의 첨가는 포맷 1과 유사하다. 항온처리 시간은 3 내지 12 시간이다(통상 3 내지 5시간). 평판 판독에 사용된 파장은 일반적으로 포맷 1에서와 같다. 그러나, 일부의 경우에서는, 측정 파장이 490nm이다(참조 파장 620nm). 결과는, 포맷 1에서와 같이, 2-포인트 직선 삽입(일부의 경우엔 외삽)에 의해 얻는다. 여기에 기술된 결과는 0 내지 25%의 VC 생존율에 상응한다(세포 대조군과 비교하여 바이러스에 대한 생존율 75 내지 100% 상실).
결과
A) 두가지 포맷에서 XTT 검정에 의해 수득한 결과가 하기 표에 나타나 있다(화합물들은 달리 언급이 없는한 Aldrich Chem. Corp.로부터 구입한 것이다). IC50및 TC50값은 μmol이다.
처리 II
포맷 1
포맷 2
처리 III
처리 III(i)
포맷 1
화합물 121 및 132는 실험실에서 합성한 것이다.
화합물 #14는 Sigma Chemical에서 구입한 것이다.
포맷 2
시판원, 109, 121은 제외.
처리 III(ii)
포맷 1
포맷 2
처리 III(iii)
포맷 1
실험실에서 합성한 화합물.
포맷 2
모든 화합물은 실험실에서 합성한 것이며, 단 SA-114는 제외.
처리 III(iv)
포맷 1
포맷 2
처리 III(v)
포맷 1
포맷 2
실험실에서 합성된 화합물.
처리 III(vi)
포맷 1
포맷 2
처리 III(vii)
포맷 1
포맷 2
처리 III(viii)
포맷 1
포맷 2
처리 III(ix)
포맷 1
포맷 2
처리 III(x)
포맷 2
처리 III(xi)
포맷 2
#43은 실험실에서 합성된 것이고, #91은 Sigma Chem.에서 구입한 것이다.
처리 III(xii)
포맷 2
Sigma Chem. Corp.에서 구입한 것이고, #100은 합성한 것이다.
처리 IV
포맷 1
(R11은 케톤으로부터 시계 방향으로 OH 및 H 모두에 대해 사용된다)
포맷 2
처리 V
처리 V(i)
포맷 2
처리 V(ii)
포맷 2
처리 VI
포맷 2
B) 아포파인 조절(억제 및 활성화)에 대한 결과는 검정 VI를 적용하여 수득하며, 하기 표예 열거되어 있다(화합물들은 달리 언급이 없으면 Aldrich Chem. Corp.로부터 구입한 것이다).
처리 III
처리 III(i)
51, 109, 110 합성됨
처리 III(iii)
합성됨
처리 III(iv)
처리 III(ix)
처리 xi(Z=OH, R1=CH2CH2Ph)
Sigma Chem.에서 구입.

Claims (39)

  1. 활성 성분으로서 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체를 함유하는 약제학적 조성물.
    화학식 I
    상기식에서,
    Z는 C, Si, P 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    X1, X2는 독립적으로 O, S 또는 NR6이며;
    R1은 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄[여기서, R11및 R6는 각각 독립적으로 (ia) C1-C4알킬(R111로 치환 또는 비치환), C2-C4알케닐(R111로 치환 또는 비치환), C2-C3알킬릴(R111로 치환 또는 비치환), C1-C3알콕시(R111로 치환 또는 비치환), C3-C8사이클로알킬(R111로 치환 또는 비치환); (ib) 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, 하이드록시, 아다만틸, 카바밀, 카바밀옥시 또는 아세틸; (ic) 1 내지 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩티드 및 (id) NR13R14, CO2R13, O(C=OR13), SO2R13, SOR13R14, (C=O)NR13R14또는 NR14(C=O)R13로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R13은 수소, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고, R14는 수소, 하이드록실, C1-C4알킬 또는 벤질이다];
    (ii) 1 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드;
    (iii) C3-C7사이클로알킬(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C6-C10비사이클로알킬(1 내지 4개의 불포화 포함 또는 비포함), (C3-C7사이클로알킬)메틸 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C7-C10아르알킬(알킬에 1개의 불포화 포함 또는 비포함), 메틸나프틸(α 또는 β), 아다만탄, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5-C8헤테로사이클릭 환 시스템(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 또는 (C5-C9헤테로사이클릭 환 시스템) 알킬 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템 또는 방향족 환(0 내지 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)메틸에 융합된 (C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템); 및
    (iv) C1-C5알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), NH-W(여기서, W는 상기 (i) 내지 (iii)에서 정의된 바와 같은 치환체이다) 또는 상기 (i) 내지 (iii)중에서 독립적으로 선택된 2개의 W에 연결된 N으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    A, A'는 독립적으로 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 아세틸, 알릴, 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 8의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다); 및
    (ii) CONR13R14, SONR13R14(설파밀) SO2NR13R14(여기서, R13, R14는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    (iii) A, A'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함 또는 포함하지 않고 Y, R3, Y', Z'로 완전히 치환된 방향족 환을 형성하거나;
    (iv) A, A'는 커플링된 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하고;
    Y는 수소, OH, CH2OH, CH2SH, 할로겐, CF3, CN, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이고;
    Z'는 수소, OH, C1-C4알콕시(1 내지 2개의 불포화를 포함 또는 비포함 및 1 내지 3개의 R15로 치환 또는 비치환), 또는 R1(1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 비포함)에 연결된 C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이며;
    R15는 페닐(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 나프틸(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 또는 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 3개의 R14로 치환 또는 비치환)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템이고;
    Y'는 수소, OH, 할로겐, 니트로, CN, CF3, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이며;
    R3은 H, OH, 메틸, C1-C3알콕시, 알릴, 아미노이거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 페닐 환을 형성하도록 결합되어 나프탈렌 시스템을 생성할 수 있거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 9 내지 11원의 비사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 불포화, 1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하도록 결합되거나; 달리는
    Z' 및 R1은 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합되거나;
    Z' 및 R1은 C5-C7헤테로사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 불포화, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합될 수 있고;
    R111는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아세틸, 카복스아미드, NO2, 설파미드, 페닐 또는 설파밀이다.
  2. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 II의 화합물인 약제학적 조성물.
    화학식 II
    상기식에서,
    A 및 A'는 제1항에서 정의한 (i) 또는 (ii)와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 III의 화합물인 약제학적 조성물.
    화학식 III
  4. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 IV의 화합물인 약제학적 조성물.
    화학식 IV
  5. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 V의 화합물인 약제학적 조성물.
    화학식 V
    상기식에서,
    R6은 제1항에서 정의한 바와 같거나,
    R6및 R1은 함께 1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 포함하지 않고 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환되는, C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로카보사이클릭 환을 형성할 수 있다.
  6. 제2항에 있어서, X1및 X2가 O이고, Rl이 CH3, 페닐, 2-하이드록시 벤젠 또는 5-클로로-2-하이드록시 벤젠이며, A가 CH3또는 페닐이고, A'가 CO CH3또는 H인 약제학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 활성 성분이 화학식 VI의 화합물인 약제학적 조성물.
    화학식 VI
  8. 제3항에 있어서, 활성 성분이 하기 화학식의 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
    화학식 III(i)
    화학식 III(ii)
    화학식 III(iii)
    화학식 III(iv)
    화학식 III(v)
    화학식 III(vi)
    화학식 III(vii)
    화학식 III(viii)
    화학식 III(ix)
    화학식 III(x)
    화학식 III(xi)
    화학식 III(xii)
  9. 제8항에 있어서, 화학식 III(i)에서 Z가 OH이고, R1이 CH3이며, Z'가 H, O-메틸, OH 또는 OCH2CONH2이고, Y'가 Cl, H, F, Br, CN, 메틸 또는 OCH3이며, R3가 H, O-메틸, 메틸 또는 OH이고, Y가 H, Cl, NO2Br, CN 또는 COO에틸이며, Y' 및 Z'는 0 내지 2개의 불포화를 포함하고 1 또는 2개의 헤테로원자를 포함하며 4개의 R11(메틸, 옥소, 아세틸, 하이드록실중에서 선택된다)로 치환된 9원 비사이클릭 환을 형성하는 약제학적 조성물.
  10. 제8항에 있어서, 화학식 III(ii)에서 Z가 OH이고, R1이 CH2CH3이며, Z'가 H이고, Y'가 OH이며, R3및 y가 각각 H인 약제학적 조성물.
  11. 제8항에 있어서, 화학식 III(iii)에서 Z가 OH이고, R1이 (CH2)4(CH3)이며, Z'가 H, OCH2CONH2, OH 또는 O-메틸이고, Y'가 Cl 또는 H이며, R3가 OH 또는 O-메틸이고, Y가 H 또는 Cl인 약제학적 조성물.
  12. 제8항에 있어서, 화학식 III(iv)에서 R1이 H이며, Z'가 H 또는 OH이고, Y'가 H, Cl, NO2 또는 I이며, R3가 H 또는 OH이고, Y가 H, Cl 또는 I인 약제학적 조성물.
  13. 제8항에 있어서, 화학식 III(v)에서 Z가 OH이고, R1이 NHW이며, Y 및 Y'가 NO2이고, Z'가 H이며, R3가 H이고, W가 CH2페닐, CH2CH2페닐 또는 (CH2)7-CH3인 약제학적 조성물.
  14. 제8항에 있어서, 화학식 III(vi)에서 Z가 OH이고, Y', Z'가 벤조융합된 시스템이며, R1이 CH3이고, Y가 H이며, R3이 H인 약제학적 조성물.
  15. 제8항에 있어서, 화학식 III(vii)에서 Z가 OH이고, R1이 O-페닐이며, Z'가 H이고, Y'가 H이며, R3가 O-메틸이고, Y가 H인 약제학적 조성물.
  16. 제8항에 있어서, 화학식 III(viii)에서 Z가 OH이고, R1이 CH2CO 페닐이며, Z'가 H이고, Y'가 Cl, Br 또는 H이며, R3가 H 또는 O-메틸이고, Y가 H인 약제학적 조성물.
  17. 제8항에 있어서, 화학식 III(ix)에서 Z가 OH이고, R1-Z'가 함께 C=C-C=O이며, Y, Y', R3가 각각 H인 약제학적 조성물.
  18. 제8항에 있어서, 화학식 III(x)에서 R1이 OMe이고, Z가 OH이며, Z'가 H, OH이고, Y'가 H, Cl이며, Y가 H, Cl이고, R3가 H, Me인 약제학적 조성물.
  19. 제8항에 있어서, 화학식 III(xi)에서 R1이 (CH2)2Ph이고, Z가 OH이며, Z'가 H, OH이고, Y'가 H, Cl이며, Y가 H, Cl이고, R3가 H, OH이고, R11이 H, OH인 약제학적 조성물.
  20. 제8항에 있어서, 화학식 III(xii)에서 R1(Z')가 C=C(O-Z')-페닐이고, Z가 OH이며, Y'가 H, Cl이고, Y가 H, Cl이며, R3가 H, OH이고, R11이 H, OH이며, R12가 H, OH인 약제학적 조성물.
  21. 제4항에 있어서, X2가 OH, OR, O-메틸이고, Y, R3, Y'가 H이며, R11이 OH 또는 H인 약제학적 조성물.
  22. 제5항에 있어서, 활성 성분이 화학식 V(i)의 화합물 및 V(ii)의 화합물로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
    화학식 V(i)
    화학식 V(ii)
  23. 제22항에 있어서, 화학식 V(i)에서 R1(R6)가 O-(0-R6)-페닐이고, Z가 OH이며, Z'가 H이고, Y'가 H, Cl이며, Y가 H, Cl이고, R3가 H인 약제학적 조성물.
  24. 제22항에 있어서, 화학식 V(ii)에서 R1(R6)가 C=C=NH-R6고, Z가 OH이며, Z'가 H이고, Y'가 H, Cl이며, Y가 H, Cl이고, R3가 Me, H인 약제학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 활성 성분이 R1이 H이고, Z가 OH이며, Z'가 H이고, Y'가 H, Cl이며, Y가 H인 화학식 VI의 화합물인 약제학적 조성물.
  26. 제1항 내지 제25항중 어느 한 항에 있어서, 3C 프로테아제 또는 3C 프로테아제-유사 단백질의 활성을 조절하기 위한 약제학적 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 조절이 억제인 약제학적 조성물.
  28. 제27항에 있어서, 클랜(CB, CD, CE 및 CE 부류)의 시스테인 프로테아제의 활성에 의존적인 징후를 갖는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  29. 제28항에 있어서, 3C-유사 시스테인 프로테아제의 활성에 의존적인 징후를 갖는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  30. 제29항에 있어서, 피코나바이러스 감염을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  31. 제30항에 있어서, 일반적 감기, 알러지성 비염, 척수회백질염, A형 간염, 뇌염, 수막염, 수족구 질환, 뇌심근염, 여름 유행성 감기(장내 바이러스성 상부 기도 감염), 천식, 각종 알러지, 심근염, 급성 출혈 결막염, 전염성 신생아 감염 및 보르놀름 질환(Borhnolm's disease)을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  32. 제26항에 있어서, 3C-프로테아제-유사 단백질이 아포파인인 약제학적 조성물.
  33. 제32항에 있어서, 조절이 증강인 약제학적 조성물.
  34. 제27항에 있어서, 조절이 억제인 약제학적 조성물.
  35. 제34항에 있어서, 자가면역 질환, 세균, 바이러스 및 진균에 의해 유발된 감염성 질환, 및 불충분한 아폽토시스에 의해 나타나는 암으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 질환을 치료하기 위한 약제학적 조성물.
  36. 제34항에 있어서, 질환이 신경변성 질환 및 심혈관 질환으로 이루어진 그룹중에서 선택되는 약제학적 조성물.
  37. (i) 샘플을 화학식 I 내지 VI의 화합물중 하나 이상과 접촉시킨 후,
    (ii) 화합물과 샘플내 성분사이에 나타난 결합이 있는지의 유무를 측정하는 단계를 연속적으로 수행하며, 양성 반응이 샘플내에 피코나바이러스의 존재를 나타내는, 피코나바이러스의 존재를 검출하는 방법.
  38. 화학식 I의 화합물의 유효량을 3C 프로테아제의 활성 조절 또는 3C 프로테아제-유사 단백질의 활성 조절이 필요한 환자에게 투여하여, 상기한 단백질의 활성을 조절하는 방법.
    화학식 I
    상기식에서,
    Z는 C, Si, P 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    X1, X2는 독립적으로 O, S 또는 NR6이며;
    R1은 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄[여기서, R11및 R6는 각각 독립적으로 (ia) C1-C4알킬(R111로 치환 또는 비치환), C2-C4알케닐(R111로 치환 또는 비치환), C2-C3알킬릴(R111로 치환 또는 비치환), C1-C3알콕시(R111로 치환 또는 비치환), C3-C8사이클로알킬(R111로 치환 또는 비치환); (ib) 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, 하이드록시, 아다만틸, 카바밀, 카바밀옥시 또는 아세틸; (ic) 1 내지 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩티드 및 (id) NR13R14, CO2R13, O(C=OR13), SO2R13, SOR13R14, (C=O)NR13R14또는 NR14(C=O)R13로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R13은 수소, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고, R14는 수소, 하이드록실, C1-C4알킬 또는 벤질이다];
    (ii) 1 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드;
    (iii) C3-C7사이클로알킬(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C6-C10비사이클로알킬(1 내지 4개의 불포화 포함 또는 비포함), (C3-C7사이클로알킬)메틸 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C7-C10아르알킬(알킬에 1개의 불포화 포함 또는 비포함), 메틸나프틸(α 또는 β), 아다만탄, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5-C8헤테로사이클릭 환 시스템(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 또는 (C5-C9헤테로사이클릭 환 시스템) 알킬 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템 또는 방향족 환(0 내지 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)메틸에 융합된 (C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템); 및
    (iv) C1-C5알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), NH-W(여기서, W는 상기 (i) 내지 (iii)에서 정의된 바와 같은 치환체이다) 또는 상기 (i) 내지 (iii)중에서 독립적으로 선택된 2개의 W에 연결된 N으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    A, A'는 독립적으로 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 아세틸, 알릴, 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 8의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다); 및
    (ii) CONR13R14, SONR13R14(설파밀) SO2NR13R14(여기서, R13, R14는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    (iii) A, A'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함 또는 포함하지 않고 Y, R3, Y', Z'로 완전히 치환된 방향족 환을 형성하거나;
    (iv) A, A'는 커플링된 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하고;
    Y는 수소, OH, CH2OH, CH2SH, 할로겐, CF3, CN, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이고;
    Z'는 수소, OH, C1-C4알콕시(1 내지 2개의 불포화를 포함 또는 비포함 및 1 내지 3개의 R15로 치환 또는 비치환), 또는 R1(1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 비포함)에 연결된 C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이며;
    R15는 페닐(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 나프틸(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 또는 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 3개의 R14로 치환 또는 비치환)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템이고;
    Y'는 수소, OH, 할로겐, 니트로, CN, CF3, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이며;
    R3은 H, OH, 메틸, C1-C3알콕시, 알릴, 아미노이거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 페닐 환을 형성하도록 결합되어 나프탈렌 시스템을 생성할 수 있거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 9 내지 11원의 비사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 불포화, 1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하도록 결합되거나; 달리는
    Z' 및 R1은 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합되거나;
    Z' 및 R1은 C5-C7헤테로사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 불포화, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합될 수 있고;
    R111는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아세틸, 카복스아미드, NO2, 설파미드, 페닐 또는 설파밀이다.
  39. 3C 프로테아제의 활성 조절 또는 3C 프로테아제-유사 단백질의 활성 조절을 위한 약제의 제조를 위한 화학식 I의 화합물의 용도.
    화학식 I
    상기식에서,
    Z는 C, Si, P 및 S로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    X1, X2는 독립적으로 O, S 또는 NR6이며;
    R1은 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 10의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄[여기서, R11및 R6는 각각 독립적으로 (ia) C1-C4알킬(R111로 치환 또는 비치환), C2-C4알케닐(R111로 치환 또는 비치환), C2-C3알킬릴(R111로 치환 또는 비치환), C1-C3알콕시(R111로 치환 또는 비치환), C3-C8사이클로알킬(R111로 치환 또는 비치환); (ib) 할로겐, 시아노, 니트로, 아미노, 옥소, 하이드록시, 아다만틸, 카바밀, 카바밀옥시 또는 아세틸; (ic) 1 내지 4개의 아미노산 잔기로 이루어진 올리고펩티드 및 (id) NR13R14, CO2R13, O(C=OR13), SO2R13, SOR13R14, (C=O)NR13R14또는 NR14(C=O)R13로 이루어진 그룹중에서 선택되고, R13은 수소, 페닐, 벤질, C1-C6알킬 또는 C3-C6사이클로알킬이고, R14는 수소, 하이드록실, C1-C4알킬 또는 벤질이다];
    (ii) 1 내지 5개의 아미노산으로 이루어진 올리고펩티드;
    (iii) C3-C7사이클로알킬(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C6-C10비사이클로알킬(1 내지 4개의 불포화 포함 또는 비포함), (C3-C7사이클로알킬)메틸 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), C7-C10아르알킬(알킬에 1개의 불포화 포함 또는 비포함), 메틸나프틸(α 또는 β), 아다만탄, 1개 이상의 질소, 산소 또는 황 원자를 포함하는 C5-C8헤테로사이클릭 환 시스템(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 또는 (C5-C9헤테로사이클릭 환 시스템) 알킬 (1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함), 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템 또는 방향족 환(0 내지 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함)메틸에 융합된 (C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템); 및
    (iv) C1-C5알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), NH-W(여기서, W는 상기 (i) 내지 (iii)에서 정의된 바와 같은 치환체이다) 또는 상기 (i) 내지 (iii)중에서 독립적으로 선택된 2개의 W에 연결된 N으로 이루어진 그룹중에서 선택되고;
    A, A'는 독립적으로 (i) 수소, 하이드록실, 페닐(1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환), 아세틸, 알릴, 1개 이상의 R11로 치환 또는 비치환된, 탄소수 약 1 내지 약 8의 직쇄, 포화 또는 불포화 탄화수소쇄(여기서, R11은 상기 정의한 바와 같다); 및
    (ii) CONR13R14, SONR13R14(설파밀) SO2NR13R14(여기서, R13, R14는 상기 정의한 바와 같다)로 이루어진 그룹중에서 선택되거나;
    (iii) A, A'는 1 내지 3개의 헤테로원자를 포함 또는 포함하지 않고 Y, R3, Y', Z'로 완전히 치환된 방향족 환을 형성하거나;
    (iv) A, A'는 커플링된 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 2개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하고;
    Y는 수소, OH, CH2OH, CH2SH, 할로겐, CF3, CN, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알콕시(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환), C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이고;
    Z'는 수소, OH, C1-C4알콕시(1 내지 2개의 불포화를 포함 또는 비포함 및 1 내지 3개의 R15로 치환 또는 비치환), 또는 R1(1 또는 2개의 불포화를 포함 또는 비포함)에 연결된 C5-C7카보사이클릭 또는 헤테로사이클릭 환 시스템이며;
    R15는 페닐(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 나프틸(1 내지 3개의 R14로 치환 또는 비치환), 또는 방향족 환(1 또는 2개의 비벤제노이드 불포화 포함 또는 비포함 및 1 또는 3개의 R14로 치환 또는 비치환)에 융합된 C3-C6헤테로사이클릭 환 시스템이고;
    Y'는 수소, OH, 할로겐, 니트로, CN, CF3, CONR12R13, SO2NR12R13, SONR12R13, C1-C3알킬(1 내지 3개의 R11로 치환 또는 비치환)이며;
    R3은 H, OH, 메틸, C1-C3알콕시, 알릴, 아미노이거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 페닐 환을 형성하도록 결합되어 나프탈렌 시스템을 생성할 수 있거나; 달리는
    Z' 및 Y'는 9 내지 11원의 비사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 또는 2개의 불포화, 1 내지 4개의 R11로 치환 또는 비치환)을 형성하도록 결합되거나; 달리는
    Z' 및 R1은 C5-C7카보사이클릭 환(1 내지 3개의 불포화 포함, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합되거나;
    Z' 및 R1은 C5-C7헤테로사이클릭 환(1 내지 3개의 헤테로원자, 1 내지 3개의 불포화, 1 내지 5개의 R11로 치환)을 형성하도록 결합될 수 있고;
    R111는 수소, 할로겐, 하이드록시, 메틸, 에틸, 아세틸, 카복스아미드, NO2, 설파미드, 페닐 또는 설파밀이다.
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