KR20010024078A

KR20010024078A - 치환된 크로만 유도체

Info

Publication number: KR20010024078A
Application number: KR1020007002824A
Authority: KR
Inventors: 스테판 베르그; 마츠 린더베르그; 스반테 로스; 세트-올로브 토르베르그; 벵트 울프
Original assignee: 아스트라제네카 악티에볼라그
Priority date: 1997-09-18
Filing date: 1998-09-09
Publication date: 2001-03-26
Also published as: HRP20000133A2; US6384225B1; EP1025096A1; SK2872000A3; US6387899B1; WO1999014213A1; DE69820103D1; CN1278809A; EE200000144A; HUP0100276A3; TR200000737T2; ATE255099T1; NO20001403L; IS5403A; AU9193398A; EP1025096B1; CA2303926A1; NO20001403D0; JP2001516755A; BR9812239A

Abstract

본 발명은, 유리 염기의 형태의 하기 화학식 I의 신규한 피페리디닐- 또는 피페라지닐-치환된-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 유도체의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 그의 제조 방법, 상기 치료적 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다:

＜화학식 I＞

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고;

Y는 NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂또는 NR₂SO₂이고, 여기서 R₂는 H 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₁은 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₃은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 또는 (CH₂)n-아릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 이들은 1회 또는 2회 치환될 수도 있으며;

n은 0 내지 4이며;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CONR₆R₇, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬이다), 또는 COR₈이며, 상기 정의에서 R₆, R₇및 R₈는 상기 정의된 바와 같다.

Description

치환된 크로만 유도체 {Substituted Chroman Derivatives}

우울증, 불안증 등과 같은 여러 가지 중추 신경계 질환는 신경전달물질인 노르아드레날린 (NA) 및 5-히드록시트립타민 (5-HT) (이는 세로토닌으로 공지되어 있다)의 장애와 관련되는 것으로 보인다. 우울증의 치료에서 가장 빈번하게 사용되는 약물은 이러한 생리학적 작용물질의 하나 또는 모두의 신경전달을 개선시킴으로써 작용하는 것이라 생각된다. 5-HT 신경전달의 증가는 주로 우울한 기분 및 불안에 영향을 미치는 것으로 보이며, 반면 노르아드레날린 신경 전달의 증가는 우울증 환자에게서 발생하는 지체 증상에 영향을 미치는 것으로 보인다. 본 발명은 5-HT 신경전달에 대해 효과를 갖는 화합물에 관한 것이다.

세로토닌, 또는 5-HT 활성은 다수의 상이한 형태의 정신병적 장애에 관련되는 것으로 생각된다. 예를 들어, 5-HT 활성의 증가는 불안증과 관련되는데 반하여, 5-HT 방출의 감소는 우울증과 관련되는 것으로 생각된다. 또한, 세로토닌은 식사 장애, 위장 장애, 심장혈관 조절 장애 및 성기능 장애와 같은 다양한 상태에 연관되어 진다.

5-HT 수용체

5-HT의 여러가지 효과는, 세로토닌성 뉴론이 각종 호르몬, 예를 들어 코르티졸, 프롤락틴, β-엔도르핀, 바소프레신 등의 분비를 자극하는 사실에 관련될 수 있다. 이러한 각각의 상이한 호르몬의 분비는 특정한 원칙에 따라 여러 가지 상이한 5-HT (세로토닌)수용체 아형에 의해 조절되는 것으로 보여진다. 분자 생물학 기술을 사용하여, 최근 이러한 수용체는 5-HT₁, 5-HT₂, 5-HT₃, 5-HT₄, 5-HT₅, 5-HT₆및 5-HT₇로 분류되었으며, 5-HT₁수용체는 더욱 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_1D, 5-HT_1E및 5-HT_1F아형으로 나뉘어진다. 각각의 수용체 아형은 상이한 세로토닌 작용에 관련되며 상이한 특성을 갖는다.

5-HT 전달의 조절

5-HT의 방출은 5-HT 수용체의 2 가지 상이한 아형에 의해 피드백-조절된다. 억제성의 5-HT_1A자가수용체는 핵 봉선에서 세포체 상에 위치하며, 이는 5-HT에 의한 자극시에 5-HT 뉴론에서의 충동 전달을 저하시키고, 이에 의해 신경 말단에서 방출되는 5-HT를 감소시킨다. 억제성의 5-HT 수용체의 다른 아형인 h5-HT_1B수용체 (설치류에서는 h5-HT_1B수용체)는 5-HT 신경 말단상에 위치하며, 이는 5-HT의 방출량을 조절함으로써 5-HT의 시냅스 농도를 조정한다. 따라서, 이러한 말단 자가수용체의 길항제는, 시험관내 및 생체내 실험에서 증명된 바와 같이, 신경 충동에 의해 방출되는 5-HT의 양을 증가시킨다.

따라서, 말단 h5-HT_1B자가수용체의 길항제를 사용하면 시냅스 5-HT 농도가 증가되고 5-HT 계에서의 전달이 향상된다. 즉, 항우울 효과를 생성하여, 우울증의 약제로서 유용하게 된다.

h5-HT_1B수용체 아형의 다른 집단도 또한 존재한다. 이러한 후시냅스 수용체의 대부분은 다른 신경원 계의 신경 말단상에 위치하는 것으로 보인다 (따라서 헤테로수용체라고 불린다). h5-HT_1B수용체는 억제 반응을 조정하기 때문에, 이러한 수용체 아형의 길항제는 또한 5-HT가 아닌 다른 신경전달물질의 방출을 증가시킬 수도 있다.

공지되어 있고 인정되어진 약리학적 시험에 따르면, h5-HT_1B활성을 갖는 화합물은 완전한 작용물질, 부분적 작용물질 및 길항제로 나뉘어질 수 있다.

본 발명은, 유리 염기 형태의 신규의 피페리디닐- 또는 피페라지닐-치환된 3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 유도체의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물, 그의 제조 방법, 상기 치료적 활성 화합물을 함유하는 제약 조성물 및 치료에서의 상기 활성 화합물의 용도에 관한 것이다.

본 발명의 목적은, 인간을 포함한 포유동물에서의 치료적 용도의 화합물, 특히 h5-HT_1B-수용체 (이전에는 5-HT_1Dβ-수용체라고 불리웠음)로 명명되는 5-히드록시트립타민 수용체의 아족에 대해 선택적 효과를 갖는 화합물을 제공하는데 있다.

또한, 본 발명의 목적은 경구 투여후에 치료적 효과를 갖는 화합물을 제공하는데 있다.

발명의 개시

본 발명의 목적은 h5-HT_1B수용체에 대해 선택적인 효과, 바람직하게는 길항제 특성을 갖고 또한 양호한 생체이용성을 갖는 화합물을 제공하는데 있다. 예를 들어 5-HT_1A, 5-HT_2A, D₁, D_2A, D₃, α₁및 α₂수용체에서 선택되는 다른 수용체에 대한 효과도 연구되어 있다.

따라서, 본 발명은 유리 염기 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 제공하며, 이는 h5-HT_1B수용체에 대해 높은 선택적인 효과를 갖고 또한 경구 투여후에 충분한 생체이용성을 나타낸다.

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고;

Y는 NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂또는 NR₂SO₂이며, 여기서 R₂는 H 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₁은 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₃은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 또는 (CH₂)n-아릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리로서, 이들은 R₄및(또는) R₅로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;

R₄는 H, C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페닐-C₁∼C₆알킬, 페녹시, C₁∼C₆알킬페닐, N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 및 페닐-C₁∼C₆알킬 중에서 선택된다), 또는 COR₈이며;

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H, C₁∼C₆알킬, 또는 C₃∼C₆시클로알킬이며;

R₈은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, 또는 N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;

R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃, 할로겐, C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆알콕시이고;

n은 0 내지 4이며;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CONR₆R₇, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬이다), 또는 COR₈이다.

본 명세서에서, C₁∼C₆알킬은 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C₁∼C₆알킬은 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, t-펜틸, 네오-펜틸, n-헥실 또는 i-헥실일 수 있다.

본 명세서에서, C₁∼C₆알콕시는 직쇄 또는 분지쇄일 수 있다. C₁∼C₆알콕시는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, t-펜틸옥시, 네오-펜틸옥시, n-헥실옥시 또는 i-헥실옥시일 수 있다.

본 명세서에서, C₃∼C₆시클로알킬은 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 또는 시클로헥실일 수 있으며, 바람직하게는 시클로헥실이다.

본 명세서에서, 할로겐은 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도일 수 있다.

본 명세서에서, N, O 또는 S에서 선택되는 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리는 5- 또는 6-원 헤테로방향족 고리이며, 푸릴, 이미다졸릴, 이속사졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미딜, 피롤릴, 티아졸릴 또는 티에닐일 수 있다. 헤테로방향족 고리는 치환되거나 또는 비치환될 수 있다.

본 명세서에서, N, O, S, SO 또는 SO₂에서 선택된 하나 또는 두 개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리는 임의로 카르보닐 작용기를 함유할 수도 있으며, 바람직하게는 5-, 6- 또는 7-원 헤테로시클릭 고리이고, 이미다졸리디닐, 이미다졸리닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피페리도닐, 피라졸리디닐, 피라졸리닐, 피롤리디닐, 피롤리닐, 테트라히드로피라닐, 티오모르폴리닐일 수 있으며, 바람직하게는 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, 티오모르폴리노 및 4-피페리돈-1-일이다.

본 발명의 바람직한 실시태양은 Y가 NHCO 또는 CONH, 즉 아미드인 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다. 이러한 화합물중에서, R₉가 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알콕시, OCHF₂또는 OCH₂F이고, R₃가 비치환된 페닐 또는 1회 또는 2회 치환된 페닐, 특히 오르토-, 메타- 또는 파라-치환된 페닐인 화합물, 특히 치환기 R₄가 페닐, 페닐-C₁∼C₆알킬, 시클로헥실, 피페리디노, 1-피페라지닐, 모르폴리노, CF₃, 4-피페리돈-1-일, n-부톡시 또는 COR₈(식 중 R₈은 페닐, 시클로헥실, 4-피페리돈-1-일, 1-피페라지닐, 모르폴리노, CF₃, 피페리디노 또는 NR₆R₇이다) 인 화합물이 바람직하다.

치환기의 조합 예는 다음과 같다:

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH_3,C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 CH_3,C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 시클로헥실이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₈는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 모르폴리노이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 모르폴리노이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₅는 시클로헥실이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈은 NR₆R₇, R₆R₇CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 모르폴리노이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₄는 COR₈이고, R₈는 모르폴리노이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 N이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 모르폴리노이고, R₅는 H이고, R₉는 OCH₃인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 N이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 피페리디노이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 CONR₂이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 (CH₂)₂-페닐이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물;

X는 CH이고, Y는 NR₂CO이고, R₁는 H, CH₃, C₂H₅또는 C₃H₇이고, R₂는 H이고, R₃는 CH₂-페닐이고, R₄는 페닐, 페닐메틸 또는 페닐에틸이고, R₅는 H이고, R₉는 CH₃, C₂H₅또는C₃H₇인 화합물.

바람직한 화합물은,

(S)-N-[8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-4-(디메틸아미노카르보닐)벤즈아미드 및

N-(4-모르폴리노페닐)-8-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드이다.

본 발명의 화합물은 유리 염기 형태의 라세미체 또는 (R)- 또는 (S)-거울상이성질체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물이다. (S)-거울상이성질체 형태의 화합물이 바람직한 것으로 생각된다.

본 발명의 화합물의 제약학적으로 허용되는 비-독성 산 부가염을 형성하기 위하여 유기 및 무기산을 모두 사용할 수 있다. 산의 일예로 황산, 질산, 인산, 옥살산, 염산, 포름산, 히드로브롬산, 시트르산, 아세트산, 락트산, 타르타르산, 디벤조일타르타르산, 디아세틸타르타르산, 팔모산, 에탄디술폰산, 술팜산, 숙신산, 프로피온산, 글리콜산, 말산, 글루콘산, 피루브산, 페닐아세트산, 4-아미노벤조산, 아트라닐산, 살리실산, 4-아미노살리실산, 4-히드록시벤조산, 3,4-디히드록시벤조산, 3,5-디히드록시벤조산, 3-히드록시-2-나프토산, 니코틴산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 히드록시에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 술파닐산, 나프탈렌술폰산, 아스코르브산, 시클로헥실술팜산, 푸마르산, 말레산 및 벤조산을 들 수 있다. 이러한 염은 당업자에게 공지된 방법에 의해 쉽게 제조된다.

본 발명의 화합물의 바람직한 용매화물은 수화물이다.

제약 제제

두 번째 측면에서, 본 발명은 임의로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께, 유효 성분으로서 유리 염기 형태의 화학식 I의 화합물의 거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 치료 유효량 포함하는(comprising) 제약 제제를 제공한다.

본 발명에 따르면, 본 발명의 화합물은 통상 유리 염기로서의 활성 성분 또는 제약학적으로 허용되는 비-독성 산 부가염, 예를 들어 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 락테이트, 아세테이트, 포스페이트, 술페이트, 술파메이트, 시트레이트, 타르트레이트, 옥살레이트 등을 제약학적으로 허용되는 투여 형태로 포함하는 제약 제제의 형태로 경구, 직장내 또는 주사에 의해 투여될 수 있다. 투여 형태는 고상, 반고상 또는 액상 제제일 수 있다. 통상 활성 물질은 제제의 0.1 내지 99 중량%를 차지하며, 더욱 구체적으로는 주사용 제제에 대해서는 0.5 내지 20 중량%, 경구 투여용으로 적절한 제제에 대해서는 0.2 내지 50 중량%를 차지한다.

경구 투여용의 투여 단위의 형태로 본 발명의 화합물을 함유하는 제약 제제를 제조하기 위하여, 선택된 화합물을 고체 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 예컨대 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트와 같은 윤활제, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 파라핀 등과 혼합한 다음 정제로 압축할 수 있다. 코팅 정제를 원하는 경우, 상기와 같이 제조된 코어를 예를 들어 아라비아 고무, 젤라틴, 탈크, 이산화티탄 등을 함유할 수 있는 농축된 당 용액으로 코팅할 수도 있다. 대안적으로는, 정제를 당업자에게 공지된 중합체로 코팅하고, 쉽게 휘발되는 유기 용매 또는 유기 용매의 혼합물에 용해시킬 수 있다. 상이한 활성 물질 또는 상이한 양의 활성 화합물을 함유하는 정제들을 쉽게 구분하기 위하여 코팅물에 염료를 첨가할 수도 있다.

연질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위하여, 활성 물질을 예를 들어 식물성유 또는 폴리에틸렌 글리콜과 혼합할 수 있다. 경질 젤라틴 캡슐은 상기 언급된 정제용 부형제, 예를 들어 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분 (예, 감자 전분, 옥수수 전분 또는 아밀로펙틴), 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴을 사용하여 활성 물질의 과립을 함유할 수 있다. 또한, 액상 또는 반고상의 약물을 경질 젤라틴 캡슐내에 충진할 수 있다.

직장내 투여를 위한 투여 단위는 용액 또는 현탁액일 수 있거나, 또는 중성 지방 베이스와의 혼합물에 활성 물질을 함유하는 좌약의 형태로 제조될 수 있거나, 또는 식물성유 또는 파라핀 유와 혼합된 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장내 캡슐로 제조될 수 있다. 경구 투여를 위한 액체 제제는 시럽 또는 현탁액의 형태, 예를 들어 본 발명의 활성 물질의 약 0.1 중량% 내지 약 20 중량%를 함유하는 용액의 형태일 수 있으며, 밸런스는 당 및 에탄올, 물, 글리세롤과 프로필렌 글리콜의 혼합물이다. 임의로, 이러한 액체 제제는 착색제, 향료, 사카린 및 증점제로서의 카르복시메틸-셀룰로스 또는 당업자에게 공지된 기타 부형제를 함유할 수도 있다.

비경구적 투여를 위한 주사용 용액은 수용성의 제약학적으로 허용되는 활성물질의 염의 수용액으로 제조될 수 있으며, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 10 중량%의 농도이다. 이러한 용액은 또한 안정화제 및(또는) 완충제를 함유할 수도 있으며, 통상적으로 여러 가지 투여 단위 앰풀로 제공될 수 있다.

인간의 치료에 있어서 본 발명의 화합물의 적절한 1 일 투여량은 경구 투여시 약 0.01 내지 100 mg/체중(kg)이고, 비경구 투여시 0.001 내지 100 mg/체중(kg)이다.

본 발명의 화합물은 5-HT 재흡수 억제제, 예컨대 플루옥세틴, 파록세틴, 시탈로프람, 클로미프라민, 세르트랄린, 아라프로클레이트 또는 플루복사민, 바람직하게는 파록세틴 또는 시탈로프람과의 조합으로 사용될 수 있다. 다른 가능한 조합은 본 발명의 화합물을 모노아민 옥시다제 억제제, 예컨대 모클로베미드, 트라닐시프라민, 브로파로미드 또는 페넬진, 바람직하게는 모클로베미드 또는 페넬진과 함께 사용하는 것이다. 또 다른 가능한 조합은 WO 96/33710에 개시된 화합물과 같은 5-HA_1A길항제, 바람직하게는(R)-5-카르바모일-3-(N,N-디시클로부틸아미노)-8-플루오로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란과 함께 본 발명의 화합물을 사용하는 것이다.

의약 및 제약학적 용도

또다른 측면에 있어서, 본 발명은 치료법에서 h5-HT_1B길항제, 부분적 작용물질 또는 완전한 작용물질로서, 바람직하게는 길항제로서의 화학식 I의 화합물의 치료 용도 및 5-히드록시트립타민 매개 질환의 치료에서의 용도를 제공한다. 이러한 장애의 예는, 우울증 (우울증, 대 우울성 에피소드, 정서이상, 계절적 감정의 장애, 이극성 장애의 침울기), 불안증 (강박반응장애, 임장공포증을 갖거나 갖지않는 공황장애, 사회공포증, 특이공포증, 일반적인 불안증, 외상후 스트레스 장애), 인격 장애(충동조절장애, 모발발거증), 비만, 식욕 부진, 대식증, 월경전 증후군, 성기능 장애, 알콜 중독, 니코틴 중독, 자폐증, 주의력 부족, 활동항진 장애, 편두통, 기억 장애 (연령과 관련된 기억 손상, 조로 및 노년성 치매), 병적 공격, 정신 분열증, 내분비 장애 (예, 과프로락틴혈증), 발작, 운동장애, 파킨슨병, 체온조절 장애, 통증 및 고혈압과 같은 CNS 에서의 장애이다. 히드록시트립타민에 의해 매개되는 장애의 다른 예는 요실금, 혈관 경련 및 종양(예, 폐 암종)의 증식 억제이다.

제조방법

본 발명은 또한 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 이러한 방법에 대한 하기 설명에 걸쳐, 적절하다면, 유기 합성 분야의 숙련가에게 쉽게 이해될 수 있는 방식으로 적절한 보호기를 여러 반응물 및 중간체에 첨가하고 이어서 그로부터 제거할 수 있는 것으로 이해된다. 적절한 보호기의 예 뿐만 아니라 이러한 보호기를 사용하기 위한 통상적인 절차는 예를 들어 문헌 ["Protective Groups in Organic Synthesis" T.W.Greene, Wiley-Interscience, New York, 1991]에 기재되어 있다.

중간체의 제조 방법

1. Y가 NR₂CO이고 X가 N인 경우

(i) 라세미체 (문헌 [Thorberg, S-O.; Hall, H.; Akesson,C.; Svensson, K.; Nilsson, J.L.G. Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169-182]에 기재됨) 또는 거울상이성질체 (특허출원 WO 93/07135호에 기재됨)로서의 하기 화학식 II의 화합물의 벤질화를 적절한 벤질화 시약, 예를 들어 벤질 브로마이드, 벤질 클로라이드와 같은 벤질 할라이드, 또는 활성화 알콜, 예를 들어 벤질-메실레이트 또는 토실레이트와의 반응에 의해 수행하여 하기 화학식 III의 화합물을 수득한다. 반응은 +20 ℃ 내지 +150 ℃범위내의 반응 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드, 아세톤 또는 아세토니트릴중에서 적절한 염기, 예를 들어 NaOH, NaHCO₃, K₂CO₃또는 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과 함께 화합물 II의 염 또는 염기를 사용함으로써 수행될 수 있다. 적절한 촉매, 예를 들어 요오드화 칼륨 또는 요오드화 나트륨과 같은 알칼리 금속 요오드화물이 존재하면 반응 속도가 증가될 수 있다.

(ii) 하기 화학식 III의 화합물의 탈메틸화는 상기 화합물을 적절한 용매중에서 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH, BBr₃, AlCl₃, 피리딘-HCl과 같은 산성 시약으로 처리하거나 또는 CH₃C₆H₄SNa 또는 C₂H₅SNa와 같은 염기성 친핵 시약으로 처리함으로써 수행될 수 있으며, 화학식 IV의 화합물이 수득된다. 적절한 용매는 염화메틸렌 또는 클로로포름일 수 있고 반응 온도는 -78 ℃ 내지 +60 ℃이다.

(iii) 하기 화학식 IV의 화합물의 하기 화학식 V의 화합물로의 전환은 화학식 IV의 화합물을 하기 화학식 VI의 화합물과 반응시킴으로써 수행될 수 있다. K₂CO₃, Na₂CO₃, KOH, NaOH, BuLi 또는 NaH와 같은 염기와의 반응에 의해 수득된 화학식 IV의 화합물의 염을 사용하여 방법을 수행할 수도 있다. 반응은 적절한 용매, 예를 들어 디옥산, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 톨루엔, 벤젠 또는 석유 에테르와 같은 비양성자성 용매중에서 수행될 수 있으며, 반응은 +20 ℃내지 +150 ℃범위에서 일어날 수 있다.

상기 식에서,

Lg는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기를 나타내고,

R_a및 R_b는 수소 또는 메틸과 같은 저급 알킬기이다.

(iv) 하기 화학식 V의 화합물의 화학식 VII의 화합물로의 재배열은 +20 ℃ 내지 +150℃ 범위내의 반응 온도에서 적절한 용매, 예를 들어 비양성자성 용매, 예컨대 N,N-디메틸포름아미드, 디옥산, 1,1,3,3-테트라메틸우레아, 테트라히드로푸란 또는 헥사메틸포스포릭 트리아미드중에서 적절한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, KOH, tert-부톡시화 칼륨 또는 NaH를 사용하여 수행될 수 있다. 용매중에 적절한 농도의 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미돈 또는 헥사메틸포스포린산 트리아미드와 같은 보조-용매가 존재하면 반응 속도를 증가시킬 수 있다.

＜화학식 V＞

(v) 화학식 VII의 화합물의 화합물 VIII로의 가수분해는, 적절한 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물중에서 H₂SO₄, HCl 또는 HBr과 같은 산을 사용하는 산성 조건하에서 수행될 수 있고, 반응은 +20 ℃ 내지 +100 ℃에서 일어날 수 있으며, 또는 적절한 용매, 예를 들어 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물중에서 + 20 내지 +100 ℃범위의 반응 온도에서 NaOH 또는 KOH와 같은 염기를 사용하는 염기성 조건하에서 수행될 수도 있다.

(vi) 하기 화학식 VIII의 화합물의 화학식 IX의 화합물로의 전환은, 하기 반응 a) 또는 반응 b)에 의해 수행될 수 있다.

a) 화학식 X의 화합물과의 반응:

상기 식에서, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다.

이 방법은 적절한 용매, 예를 들어 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 비양성자성/무수 용매중에서 N,N-카르보닐디이미다졸과 같은 결합제의 존재하에 수행될 수도 있으며 반응은 +20 ℃ 내지 +130 ℃에서 수행되었다. 반응 이후에 적절한 용매, 예를 들어 디에틸에테르 또는 테트라히드로푸란중에서 +20 ℃ 내지 환류 온도에서 이미드를 적절한 환원제, 예를 들어 LiAlH₄으로 환원시킨다.

b) 화학식 XI의 화합물과의 반응:

상기 식에서,

L_g은 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기이고,

R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬기이다.

이 방법은 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH와 같은 적절한 염기를 사용하여 +20 ℃ 내지 +150 ℃의 반응 온도에서 수행될 수도 있다.

(vii) 화학식 IX의 화합물의 화학식 XII의 화합물 (식 중, R_c는 브롬, 염소 또는 요오드를 나타낸다)로의 할로겐화는, 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 +20 내지 +50 ℃의 반응 온도에서 아세트산나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하거나 사용하지 않으면서 ICl 또는 Br₂, Cl₂또는 SO₂Cl₂와 같은 시약에 의해 수행될 수 있다.

(viii) 화학식 XII의 화합물 (식 중, R_c는 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐이다)의 화학식 XIII의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R_e는 C₁∼C₆알킬이다)로의 전환은 팔라듐-촉매의 카르보닐화에 의해 수행될 수 있다. 방법은 대기압 또는 높은 일산화탄소 압에서 디옥산 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에 +20 ℃ 내지 +120 ℃의 반응 온도에서 적절한 촉매, 예컨대 PdX₂, L₂Pd(0), L₂PdX₂(식 중, X는 염소 또는 브롬과 같은 할로겐 또는 아세테이트를 나타내고, L은 트리페닐포스핀, 1,3-비스(디페닐포스피노프로판) 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적절한 리간드를 나타낸다) 및 트리에틸아민과 같은 적절한 트리알킬아민의 존재하에 화합물 XII을 화학식 R_eOH (식 중, R_e는 C₁∼C₆알킬이다)의 알콜과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(ix) 화학식 XIII의 화합물의 화학식 XIV의 화합물 {식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₉는 CONR₆R₇(여기서, R₆및 R₇는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)이다}로의 전환은,

a) 메탄올, 테트라히드로푸란 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 물의 존재하에 20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 KOH, LiOH 또는 C₂H₅SNa와 같은 적절한 염기를 사용한 염기성 조건하에서 가수분해, 또는 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 수성 HBr, HI, HBr/CH₃COOH와 같은 산을 사용한 산성 조건하에서 가수분해하거나, 또는

염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 -78 ℃ 내지 +120 ℃의 반응 온도에서 BBr₃또는 TMSI와 같은 루이스산을 사용하여 분해하고,

b) -20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하거나 사용하지 않고, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 또는 SOCl₂또는 (COCl)₂원액과 같은 적절한 시약을 사용하여 상기 형성된 산을 산 클로라이드로 전환시키고,

c) 산 클로라이드를 염화메틸렌 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 -20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 화학식 NHR₆R₇(식 중, R₆및 R₇은 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)의 과량의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(x) 화학식 XIII의 화합물의 화학식 XV의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)로의 전환은, +20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매중에서 LiAlH₄또는 LiAlH₂(OCH₂CH₂OCH₃)₂와 같은 적절한 환원제로 환원시킴으로써 수행될 수도 있다.

(xi) 화학식 XIV의 화합물 (식 중, R₉은 CONR₆R₇이고, R₆및 R₇은 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₉은 CN 또는 CONR₆R₇이고, R₆및 R₇는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)로의 전환은, 아세트산 또는 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 팔라듐, 로듐, 백금 또는 니켈을 함유한 적절한 촉매상에서의 수소첨가반응에 의해 벤질기를 절단함으로써 수행될 수 있고, 반응은 +20 ℃ 내지 +120 ℃에서 일어날 수 있으며, 또는 메탄올과 같은 적절한 용매중에서 +20 ℃ 내지 +65 ℃의 반응 온도에서 포름산 암모늄 및 탄소상 팔라듐을 사용하여 탈벤질화시킴으로써 수행될 수 있다.

화학식 XIV의 화합물 (식 중, R₉는 CONH₂이다)의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₉는 CN이다)로의 전환은, a) 상기 기재된 바와 같이 탈벤질화시킨 다음, b) +20 ℃ 내지 +110 ℃의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매중에서 SOCl₂또는 P₂O₅와 같은 적절한 시약을 사용하여 탈수시킴으로써 수행될 수도 있다.

(xii) 화학식 XV의 화합물의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₉는 메틸이다)로의 전환은, 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 HCl 또는 HBr과 같은 강산을 사용하거나 사용하지 않으면서 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 벤질기를 절단시키고 벤질 알콜을 환원시킴으로써 수행될 수도 있다.

(xiii) 화학식 XII의 화합물의 화학식 XVII의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₉는 OH이다)로의 전환은, 테트라히드로푸란 또는 디에틸에테르와 같은 적절한 용매중에서 n-부틸리튬 또는 리튬과 같은 적절한 알킬리튬 또는 금속을 사용하여 금속-할로겐 교환반응시킨 다음, 트리메틸보레이트, 과아세트산 또는 과산화수소와 같은 과산화 산 및 아세트산과 같은 산으로 처리함으로써 수행될 수 있다. 반응은 -78 ℃ 내지 +20 ℃의 온도에서 수행될 수도 있다.

(xiv) 화학식 XII의 화합물의 화학식 XVII의 화합물 (식 중, R₉는 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬 또는 불소이다)로의 전환은, 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매중에서 n-부틸리튬 또는 리튬과 같은 적절한 알킬리튬 또는 금속을 사용하여 리튬-할로겐 교환반응시킨 다음, -78 ℃ 내지 실온의 반응 온도에서 요오드화메틸 또는 요오드화에틸과 같은 알킬 할로겐화물로 처리하거나 또는 N-플루오로벤젠술폰이미드와 같은 플루오르화제에 의해 처리함으로써 수행될 수도 있다.

(xv) 화학식 XVII의 화합물의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, F 또는 OH이다)로의 전환은 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화에 의해 수행될 수 있다.

(xvi) 화학식 XVII의 화합물 (식 중, R₉은 OH이다)의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₉은 C₁∼C₆알콕시 또는 OCHF₂이다)로의 전환은, +20 ℃ 내지 +80 ℃의 반응 온도에서 이소프로판올, N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 NaH, KOH 또는 NaOH와 같은 적절한 염기의 존재하에 할로겐화 알킬, 예를 들어 요오드화 메틸 또는 요오드화 에틸 또는 클로로디플루오로메탄과 같은 적절한 알킬화제로 알킬화시킨 다음, 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화시킴으로써 수행될 수 있다.

(xvii) 화학식 IX의 화합물의 화학식 XVI의 화합물 (식 중, R₉는 브롬, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐이다)로의 전환은, 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화시킨 다음, -20 ℃ 내지 +20 ℃의 반응 온도에서 아세트산, HCl/에탄올, 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매중에서 아세트산나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하거나 사용하지 않으면서 Br₂, Cl₂, SO₂Cl₂또는 ICl과 같은 적절한 시약을 사용하여 할로겐화시킴으로써 수행될 수도 있다.

(xviii) 화학식 XVI의 화합물의 화학식 XVIII의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₂는 H, C₁∼C₅알킬이고, R₉는 상기 화학식 I에서와 같다)로의 전환은, KOH, NaOH, K₂CO₃또는 트리알킬아민, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 적절한 염기의 존재하에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 화학식 R₂COOH (식 중, R₂은 H 또는 C₁∼C₅알킬이다)의 적절한 활성 카르복실산으로 아실화시킴으로써 수행될 수 있다.

＜화학식 XVI＞

카르복실산의 활성화는

a) +20 ℃ 내지 +110 ℃의 반응 온도에서 촉매량의 N,N-디메틸포름아미드를 사용하거나 사용하지 않고, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 SOCl₂또는 (COCl)₂와 같은 시약을 사용하여 카르복실산을 상응하는 산 클로라이드로 변형시킴으로써 달성될 수 있다.

(xix) 화학식 XVIII의 화합물의 화학식 XIX의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₂는 C₁∼C₆알킬이다)로의 전환은, +20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 디에틸에테르, 테트라히드로푸란 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 리튬 알루미늄 수소화물 또는 디보란과 같은 적절한 환원제로 환원시킴으로써 수행될 수 있다:

(xx) 화학식 VIII의 화합물의 화학식 XX의 화합물로의 전환은, 상기 방법 vi에 기재된 조건하에서 예를 들어 비스(2-클로로에틸)벤질아민 또는 벤질아미노디아세트산을 사용하여 수행될 수 있다.

(xxi) 화학식 XX의 화합물의 화학식 XXI의 화합물 (식 중, R_c는 브롬, 염소 또는 요오드이다)로의 전환은 상기 방법 vii에 기재된 조건하에서 수행될 수 있다.

(xxii) 화학식 XXI의 화합물의 화학식 XXII의 화합물로의 전환은,

a) 화학식 XXII에서의 R₉가 C₁∼C₆알킬 또는 불소인 경우에, 상기 방법 xiv에 기재된 조건하에서 리튬-할로겐 교환반응시키고 적절한 할로겐화 알킬 또는 플루오르화 제와 반응시킴으로써 수행될 수도 있으며,

b) 화학식 XXII에서의 R₉가 CONR₆R₇(식 중, R₆및 R₇는 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)인 경우에는, +20 ℃ 내지 +100 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 대기압 또는 높은 일산화탄소-압하에 L₂PdX₂{식 중, L은 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적절한 리간드이고, X는 염소, 브롬 또는 아세테이트이다}와 같은 적절한 촉매를 사용하여 화합물 XXI를 화학식 NHR₆R₇(식 중 R₆및 R₇는 상기 기재된 바와 같다)의 과량의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(xxiii) 화학식 XXII의 화합물의 화학식 XXIII의 화합물 (식 중, R₉는 C₁∼C₆알킬 또는 불소이고, R_d는 tert-부틸옥시카르보닐 또는 벤조일옥시카르보닐과 같은 적절한 보호기이다)로의 전환은, 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화시킨 다음, 0 ℃ 내지 +20 ℃의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 디-tert-부틸카르보네이트와 같은 적절한 아실화제 및 트리에틸아민과 같은 적절한 염기와 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(xxiv) 화학식 XX의 화합물의 화학식 XXIII의 화합물 (식 중, R₉는 브롬, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐이다)의 화합물로의 전환은,

a) 상기 방법 xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화시키고,

b) 상기 방법 vii에 기재된 조건하에서 할로겐화시키고,

c) 상기 방법 xxiii에 기재된 조건하에서 보호시킴으로써 수행될 수 있다.

2. Y가 CONR₂이고, X가 N인 경우

(i) 라세미체 (Thorberg, S-O.; Hall, H.; Akesson,C.; Svensson, K.; Nilsson, J.L.G. Acta Pharm. Suec. 1987, 24(4), 169-182에 기재됨) 또는 거울상이성질체로서의 하기 화학식 XXV의 화합물을 화학식 XXVI의 화합물로 전환시키는 것은 -20 ℃ 내지 실온의 반응 온도에서 아세트산 무수물, 염화메틸렌 또는 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 질산을 사용하여 친핵 방향족 치환시킴으로써 수행될 수 있다.

(ii) 화학식 XXVI의 화합물의 화학식 XXVII의 화합물 (식 중, R₉는 메톡시이다)로의 전환은, +20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 물, 에탄올, 메탄올, 아세트산 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 H₂SO₄, HCl 또는 HBr와 같은 산을 사용하는 산성 조건하에서의 가수분해에 의해 수행되거나, 또는 +20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 물, 에탄올, 메탄올 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 KOH, NaOH 또는 LiOH와 같은 염기를 사용하는 염기성 조건하에서의 가수분해에 의해 수행될 수 있다.

(iii) 화학식 XXVII의 화합물의 화학식 XXVIII의 화합물 (식 중, Y는 CONR₂이고, R₂및 R₃는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)로의 전환은, a) 상기 방법 1, xviii에 기재된 조건하에서 화학식 XXVII의 카르복실산을 활성화시키고,

b) -20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 트리에틸아민 또는 K₂CO₃와 같은 적절한 염기의 존재하에, 형성된 산 클로라이드를 화학식 NHR₂R₃(식 중, R₂및 R₃는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(iv) 화학식 XXVIII의 화합물의 화학식 XXIX의 화합물 {식 중, R₉는 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알콕시, CONR₆R₇(여기서, R₆및 R₇는 C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆시클로알킬이다)이고, Y는 CONR₂(여기서, R₂및 R₃는 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같다)이다}로의 전환은, +20 ℃ 내지 +120 ℃의 반응 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 대기압 또는 승압하 및 팔라듐, 백금 또는 니켈과 같은 촉매하에 수소를 사용하거나, 또는 +20 ℃ 내지 +80 ℃의 반응 온도에서 메탄올 또는 에탄올과 같은 적절한 용매중에서 소듐 디티오나이트 또는 염화주석 또는 포름산 암모늄 및 Pd/C와 같은 환원제에 의해 니트로기를 환원시킴으로써 수행될 수 있다.

(v) 화학식 XXVI의 화합물의 화학식 XXX의 화합물로의 전환은, 상기 방법 1 ii에 기재된 조건하에서 탈메틸화에 의해 수행될 수 있다. XXVI의 탈메틸화 동안에, 에스테르의 절단이 일어나고 이러한 경우에 당업자에게 공지된 방법에 의해 카르복실산이 재-에스테르화될 수 있다.

(vi) 화학식 XXX의 화합물의 화학식 XXXI의 화합물 (식 중, R_e는 C₁∼C₆알킬이다)로의 전환은, -78 ℃ 내지 0 ℃의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 화합물 XXX를 트리에틸아민 또는 리튬 디이소프로필아미드와 같은 적절한 염기 및 트리플루오로메탄술폰산 무수물 또는 N-(2-피리딜)트리플이미드와 같은 시약과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(vii) 화학식 XXXI의 화합물의 화학식 XXVII의 화합물 (식 중 카르복실산은 보호기 R_e를 갖는다)로의 전환은,

a) 화학식 XXVII에서의 R₉기가 C₁∼C₆알킬인 경우, +20 ℃ 내지 +100 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 LiCl의 존재하에 L₂PdCl₂과 같은 적절한 촉매 (식 중, L은 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적절한 리간드이다) 및 테트라메틸주석과 같은 알킬주석 시약을 사용한 스틸(Stille)-결합 반응에 의해 수행될 수 있거나, 또는

b) 화학식 XXVII에서의 R₉기가 CONR₆R₇(식 중, R₆및 R₇는 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)인 경우에는, +20 ℃ 내지 +100 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 디옥산과 같은 적절한 용매중에서 L₂PdX₂(식 중, L은 트리페닐포스핀 또는 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센과 같은 적절한 리간드를 나타내고, X는 염소, 브롬 또는 아세테이트이다)와 같은 적절한 촉매를 사용하여 대기압 또는 높은 일산화탄소-압에서 화합물 XXXI를 화학식 NHR₆R₇(식 중, R₆및 R₇는 상기 기재된 바와 같다)의 과량의 아민과 반응시킴으로써 수행될 수 있다.

(viii) 화학식 XXXI의 화합물의 화학식 XXXII의 화합물로의 전환은

a) 상기 방법 1, xi에 기재된 조건하에서 환원시키고,

b) 상기 방법 1, i에 기재된 조건하에서 벤질화시키고,

c) 상기 방법 1, ix에 기재된 조건하에서 에스테르를 가수분해시킴으로써 수행될 수 있다.

(ix) 화학식 XXXII의 화합물의 화학식 XXIX의 화합물 (식 중, R₉는 브롬, 염소 또는 요오드와 같은 할로겐이다)로의 전환은,

a) 상기 방법 1, xviii에 기재된 조건하에서 카르복실산을 활성화시키고,

b) 화학식 NHR₂R₃{식 중, R₂는 수소 또는 C₁∼C₆알킬이고, R₃는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 또는 (CH)_n-아릴이며, 여기서 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고, R₄및(또는) R₅에 의해 일- 또는 이-치환될 수도 있으며,

여기서, R₄는 수소, C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, C₁∼C₆알콕시, F, CF₃, OH, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페닐-C₁∼C₆알킬, 페녹시, C₁∼C₆알킬페닐, N, O, S, SO₂중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리이고, 치환기(들)는 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬, 페닐-C₁∼C₆알킬중에서 선택되며;

R₆및 R₇는 수소, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고,

R₅는 수소, OH, F, CF₃, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이며,

n은 0 내지 4이다} 의 아민과 반응시키고,

c) 상기 방법 1, xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화시키고,

d) 상기 방법 vii에 기재된 조건하에서 할로겐화시킴으로써 수행될 수 있다.

3. Y가 NR₂CO이고 X가 CH인 경우

(i) 화학식 XXV의 화합물의 화학식 XXXIII의 화합물로의 전환은, 0 ℃ 내지 +20 ℃의 반응 온도에서 아세트산 또는 아세토니트릴과 같은 적절한 용매중에서 Br₂또는 N-브로모숙신이미드와 같은 할로겐화 시약 및 아세트산나트륨과 같은 적절한 염기를 사용하여 친핵 방향족 치환반응에 의해 수행될 수 있다.

(ii) 화학식 XXXIII의 화합물의 화학식 XXXIV의 화합물로의 전환은,

a) 상기 방법 1,v에 기재된 조건하에서 에스테르를 가수분해하고,

b) 염화메틸렌 또는 톨루엔과 같은 적절한 용매중에서 SOCl₂과 같은 적절한 시약 및 트리에틸아민과 같은 적절한 염기에 의해 카르복실산을 아실 아지드로 변형시킨 다음, 형성된 산 클로라이드를 소듐 아지드와 함께 가열하거나 또는 메탄올 또는 물과 같은 적절한 용매중에서 환류하에 디페녹시포스포릴 아지드와 카르복실산을 반응시킴으로써 커르티우스(Curtius) 재배열에 의해 수행될 수 있다. 용매로서 메탄올을 사용한다면, 상기 방법 1,v에 기재된 조건하에서 형성된 카르바메이트를 아민으로 가수분해시킬 수도 있다.

(iii) 화학식 XXXIV의 화합물의 화학식 XXXV의 화합물로의 전환은 상기 방법 1,i에 기재된 조건하에서 벤질화에 의해 수행될 수 있다.

(iv) 화학식 XXXV의 화합물의 화학식 XXXVI의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)로의 전환은,

a) n-부틸리튬, 리튬 또는 마그네슘과 같은 알킬리튬 또는 금속을 사용하여 할로겐-금속 교환반응시킨 다음, -78 ℃ 내지 0 ℃의 반응 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매중에서 N-메틸-4-피페리돈과 같은 적절한 N-알킬-4-피페리돈으로 처리하고,

b) 형성된 벤질알콜을 0 ℃ 내지 +65 ℃의 반응 온도에서 테트라히드로푸란 또는 디에틸 에테르와 같은 적절한 용매중에서 붕수소화나트륨 또는 트리에틸실란과 같은 적절한 환원제 및 CF₃CO₂H 또는 CF₃SO₃H와 같은 산으로 환원시킴으로써 수행될 수 있다.

(v) 화학식 XXXVI의 화합물의 화학식 XXXVII의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)로의 전환은,

a) 상기 방법 1, ii에 기재된 조건하에서 탈메틸화시키고,

b) 상기 방법 2, xxx에 기재된 조건하에서 형성된 페놀을 트리플레이트화함으로써 수행될 수 있다.

(vi) 화학식 XXXVII의 화합물의 화학식 XXXVIII의 화합물로의 전환은,

a) 화학식 XXXVIII의 화합물의 R₉가 C₁∼C₆알킬인 경우, 방법 2, vii-a에 기재된 조건하에서 스틸(Stille)-결합반응에 의해 수행될 수 있고,

b) 화학식 XXXVIII의 화합물의 R₉가 CONR₆R₇(식 중, R₆및 R₇는 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이다)인 경우, 방법 1, xxii-b에 기재된 조건하에서 팔라듐-촉매 카르보닐화에 의해 수행될 수 있다.

(vii) 화학식 XXXVI의 화합물의 화학식 XXXVIII의 화합물로의 전환은,

a) 화학식 XXXVIII의 R₉가 메톡시인 경우, 상기 방법 1, xi에 기재된 조건하에서 탈벤질화에 의해 수행될 수 있고,

b) 화학식 XXXVIII의 R₉가 히드록시인 경우, 상기 방법 1, ii에 기재된 조건하에서 탈메틸화시킨 다음 상기 방법 1, xi에 기재된 바와 같이 탈벤질화시킴으로써 수행될 수 있고,

c) 화학식 XXXVIII의 R₉가 C₂∼C₆알콕시 또는 OCHF₂인 경우, 상기 방법 1,ii에 기재된 바와 같이 탈메틸화시킨 다음, 상기 방법 1, xi에 기재된 조건하에서 알킬화하고, 상기 방법 1, xi에 기재된 바와 같이 탈벤질화시킴으로써 수행될 수 있다.

(viii) 화학식 XXXVIII의 화합물의 화학식 XXXIX의 화합물 (식 중, R₉는 C₁∼C₆알킬, C₁∼C₆알콕시, OCHF₂또는 히드록시이고, R₂는 C₁∼C₆알킬이다)로의 전환은,

a) 화합물 XXXVIII을 상기 방법 1, xviii에 기재된 조건하에서 화학식 R₂CO₂H의 카르복실산 (식 중, R₂는 수소 또는 C₁∼C₅알킬이다)과 아미드화 반응시키고,

b) 상기 방법 1, xix에 기재된 조건하에서 환원시킴으로써 수행될 수 있다.

(ix) 화학식 XXXVII의 화합물의 화학식 XL의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R_e는 C₁∼C₆알킬이다)로의 전환은, 상기 방법 1,viii에 기재된 조건하에서 수행될 수 있다.

(x) 화학식 XL의 화합물의 화학식 XXXVIII의 화합물 (식 중, R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, R₉는 CN이다)로의 전환은,

a) 상기 방법 1,ix에 기재된 조건하에서 NH₃로 아미드화하고,

b) 상기 방법 1,xi에 기재된 조건하에서 1 차 아미드의 탈수 및 탈벤질화시킴으로써 수행될 수 있다.

최종 생성물의 제조방법

본 발명의 다른 목적은 화학식 I의 화합물을 제조하기 위한 방법 A(i), A(ii), A(iii), B(i), B(ii), C(i), C(ii), D 또는 E이다.

방법 A(i)

화학식 A의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CO이고, R₂가 수소이고, X,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 A의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중, Lg₁은 이탈기, 예를 들어 염소와 같은 할로겐이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용함으로써 아실화한다.

＜화학식 I＞

즉, 방법 A(i)에 따른 아실화는, -20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과 함께 적절한 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같고, Lg₁은 이탈기이다)을 사용하거나, 또는 +20 ℃ 내지 +150 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기와 N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스핀 클로라이드와 같은 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH (식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같다)을 사용함으로써 수행될 수 있다.

방법 A(ii)

화학식 B의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CO이고, R₂가 C₁∼C₆알킬이고, X,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 B의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중,Lg₁은 이탈기, 예를 들어 염소와 같은 할로겐이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용함으로써 아실화한다.

＜화학식 I＞

즉, 방법 A(ii)에 따른 아실화는, -20 ℃ 내지 환류 온도의 반응 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과 함께 적절한 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같고, Lg₁은 이탈기이다)을 사용하거나, 또는 +20 ℃ 내지 +150 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기와 N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스핀 클로라이드와 같은 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH (식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같다)을 사용함으로써 수행될 수 있다.

방법 A(iii)

화학식 C의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

R₁및 R₂가 수소이고, Y가 NR₂CO이고, R_d가 보호기이고, X,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 C의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중,Lg₁은 이탈기이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여 아실화한 다음, 보호기 R_d를 제거한다:

＜화학식 I＞

즉, 방법 A(iii)에 따른 아실화는, 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민과 함께 적절한 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같고, Lg₁은 이탈기이다)을 사용하거나, 또는 +20 ℃ 내지 +150 ℃의 반응 온도에서 N,N-디메틸포름아미드 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 N-메틸모르폴린과 같은 적절한 염기와 N,N'-카르보닐디이미다졸, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드 또는 디페닐포스핀 클로라이드와 같은 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH (식 중, R₃는 상기 정의된 바와 같다)을 사용함으로써 수행될 수 있으며, 그후에 +20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 트리플루오로아세트산과 같은 적절한 산으로 가수분해함으로써 보호기 R_d를 제거한다.

방법 B(i)

화학식 D 및 화학식 XI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

Y가 CONR₂이고, R₂,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 D의 화합물을 화학식 XI의 화합물 (식 중, Lg은 이탈기이다)과 반응시킨다.

＜화학식 XI＞

＜화학식 I＞

즉, 방법 B(i)에 따른 반응은 화학식 XI의 화합물 (식 중, R₁은 화학식 I에서 정의된 바와 같고, Lg는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기이다)을 사용하여 수행될 수 있다. 이 방법은 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH를 사용하거나 사용하지 않고 수행될 수 있으며, 반응은 +20 ℃ 내지 +150 ℃에서 일어날 수 있다.

방법 B(ii)

화학식 D 및 화학식 XLI의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

Y가 CONR₂이고, R₁은 H이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 촉매적 수소화반응에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 R₂,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 D의 화합물을 화학식 XLI의 화합물 (식 중, Lg은 이탈기이다)과 반응시킨다.

＜화학식 D＞

＜화학식 I＞

즉, 방법 B(ii)에 따른 반응은 화학식 XLI의 화합물 (식 중, Lg는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기이다)을 사용하여 수행될 수 있다. 이 방법은 에탄올, 부탄올, N,N-디메틸포름아미드, 아세토니트릴 또는 물과 아세토니트릴의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 K₂CO₃, NaHCO₃또는 KOH를 사용하거나 사용하지 않으면서 수행되고, 반응은 +20 ℃ 내지 +150 ℃에서 일어날 수 있으며, 이후에 +20 ℃ 내지 +100 ℃의 반응 온도에서 메탄올, 에탄올 또는 아세트산과 같은 적절한 용매중에서 HCl 또는 HBr과 같은 산을 사용하거나 사용하지 않으면서 대기압 또는 승압에서 팔라듐, 백금 또는 니켈과 같은 촉매를 사용하는 촉매적 수소화반응에 의해 벤질기를 제거함으로써 수행될 수 있다.

방법 C(i)

화학식 E1의 화합물로부터의 화학식 I의 화합물의 제조

Y가 NR₂SO₂이고, R₂가 H이고, R₁,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 E1의 화합물을 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민을 사용하여 적절한 활성화된 술폰산 R₃SO₂Lg₁(식 중, Lg₁은 할로겐, 예를 들어 염소와 같은 이탈기이다)과 반응시킨다.

＜화학식 I＞

방법 C(ii)

화학식 E2의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

Y가 NR₂SO₂이고, R₂가 C₁∼C₆알킬이고, R₁,R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 화학식 E2의 화합물을 염화메틸렌 또는 클로로포름과 같은 적절한 용매중에서 적절한 염기, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 트리알킬아민을 사용하여 적절한 활성화된 술폰산 R₃SO₂Lg₁(식 중, Lg₁은 할로겐, 예를 들어 염소와 같은 이탈기이다)과 반응시키며, 반응은 -20 ℃ 내지 +60 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

＜화학식 I＞

방법 D

Y가 NR₂CH₂또는 CH₂NR₂이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 특정 환원제에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 X, R₁, R₂, R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, Y가 NR₂CO 또는 CONR₂이고, X, R₁, R₂, R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물의 환원은, +20 ℃ 내지 환류 온도의 온도에서 디에틸에테르, 디옥산 또는 테트라히드로푸란과 같은 적절한 용매중에서 리튬 알루미늄 수소화물, 보란 또는 보란-디메틸술파이드와 같은 적절한 환원제를 사용하여 수행될 수 있다.

＜화학식 I＞

방법 E

화학식 B의 화합물로부터 화학식 I의 화합물의 제조

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CH₂이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 특정 알킬화반응에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 X, R₂, R₃및 R₉가 상기 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 적절한 알킬화제를 사용하여 화학식 B의 화합물을 알킬화할 수 있다:

＜화학식 B＞

＜화학식 I＞

즉, 알킬화는 트리에틸아민 또는 K₂CO₃와 같은 염기의 존재하에서 화학식 R₃Lg (식 중, Lg는 이탈기, 예를 들어 염소, 브롬 또는 요오드와 같은 할로겐, 또는 p-톨루엔술포닐옥시기와 같은 알칸- 또는 아렌술포닐옥시기이다)의 알킬화 시약을 사용하여 수행될 수 있으며, 반응은 아세토니트릴 또는 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적절한 용매중에서 +20 ℃ 내지 +50 ℃의 반응 온도에서 수행될 수 있거나, 또는 아세트산과 같은 산으로 pH를 약산성으로 조절하면서 메탄올 또는 테트라히드로푸란 또는 이들의 혼합물과 같은 적절한 용매중에서 화학식 R₃CHO의 알데히드 및 시아노붕수소화 나트륨과 같은 환원제를 사용한 환원적 알킬화에 의해 수행될 수 있으며, 반응은 +10 ℃ 내지 +50 ℃의 온도에서 수행될 수 있다.

중간체

본 발명은 또한 하기 화학식 E2, 화학식 C 및 화학식 D의 신규의 중간체들에 관한 것이다.

＜화학식 E2＞

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고;

R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₂는 수소 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, C₁∼C₆알콕시-C₁∼C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로 시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기는 C₁∼C₆알킬이다); 또는 COR₈이고,

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₈는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리 또는 N, O, S, SO 및 SO₂에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고, 여기서 R₆및 R₇는 상기 정의된 바와 같다.

＜화학식 C＞

상기 식에서,

X는 N이고;

R₉는 상기 정의된 바와 같으며;

R_d는 보호기이다.

＜화학식 D＞

상기 식에서,

Y는 CONR₂이고;

R₂는 수소 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₃는 상기 정의된 바와 같고,

R₉는 상기 정의된 바와 같다.

본 발명은 하기 실시예에 의해 예증되지만 이에 한정되지는 않는다.

실시예 1

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 히드로클로라이드

(S)-3-아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (45 g, 0.25 몰; WO 93/07135 호에 기재됨), K₂CO₃(120 g, 0.87 몰) 및 벤질브로마이드 (65 ml. 0.55 몰)를 질소 대기하에 아세토니트릴 (1000 mL)중에서 혼합하였다. 반응 혼합물을 45 시간동안 환류시켰다. 혼합물을 여과하고 용매를 진공하에 제거하고, 잔류물을 디에틸에테르와 포화 NaCl (수용액) 사이에 분배시켰다. 층 분리하고, 유기상을 건조 (MgSO₄)시키고 여과한 다음, 실온에서 염산염을 침전시켰다. 수율: 99 g (99 %). 분석용 시료를 베이스로 옮겼다: [α]²¹ _D+116° (c 1.0, 클로로포름). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 359 (28, M⁺)

실시예 2

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 히드로클로라이드 (67 g, 0.17 몰)을 질소 대기하에 염화메틸렌 (500mL)중에 용해시키고, 용액을 -75 ℃ 로 냉각하였다. 삼브롬화 붕소 (32 mL, 0.34 몰)를 5 분에 걸쳐 적가하였다. 이어서 온도를 서서히 +5 ℃에 달하게 하고 반응을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 교반하에 NH₃의 2 M 수용액으로 조심스럽게 억제하였다. 층을 분리하고 수성층을 염화메틸렌으로 2회 추출하였다. 유기층을 합하고 염수로 세척하고, 건조 (MgSO₄)시키고, 여과하고 용매를 진공하에 제거하여 갈색 유질 잔류물을 수득하고, 이를 실리카겔 컬럼상에서 염화메틸렌을 용리제로 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 수율: 50 g (86 %)의 표제 화합물: [α]²¹ _D+109° (c 1.0, 클로로포름). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 345 (5, M⁺)

실시예 3

(S)-2-(3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일옥시)-2-메틸프로판아미드

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-히드록시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (50 g, 0.14 몰)을 질소 대기하에 무수 1,4-디옥산 (450 mL)중에 용해시켰다. 수소화나트륨의 분산액 (오일중 60 - 65 %, 6.1 g, 0.15 몰)을 소량씩 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 2-브로모-2-메틸프로판아미드 (24 g, 0.14 몰; Coutts, I.G.C.; Southcott, M.R. J.Chem.Soc.Perkin Trans. 1 1990, 767-771)를 진녹색 용액에 첨가하고, 교반하에 3 시간동안 가열 환류시켰다. 추가량의 수소화나트륨 (오일중 60 - 65 %, 2.8 g, 70 밀리몰) 및 2-브로모-2-메틸프로판아미드 (4.6 g, 28 밀리몰)를 소량씩 첨가하고, 60 ℃에서의 가열을 17 시간동안 계속하였다. 냉각후에, 소량의 메탄올 (10 mL)을 첨가하고 용액을 여과하고 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (500 mL)와 포화 NaHCO₃용액 (50 mL)에 분배하였다. 유기층을 건조(MgSO₄)시키고, 용매를 진공하에 제거하여 갈색 잔류물을 수득하고 이를 에틸아세테이트/헥산으로부터 재결정하였다. 수율: 백색 고형물로서의 45 g (71 %)의 표제 화합물: mp 133 - 134 ℃; [α]²¹ _D+99° (c 1.0, 클로로포름). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 430 (9, M⁺)

실시예 4

(S)-5-아미노-3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

무수 N,N-디메틸포름아미드 (450 mL) 및 1,3-디메틸-3,4,5,6-테트라히드로-2(1H)-피리미디논 (45 mL)중의 (S)-2-(3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일옥시)-2-메틸프로판아미드 (46 g, 0.11 몰)의 용액에 질소 대기하에서 수소화나트륨 (오일중 60 - 65 %, 8.5 g, 0.21 몰)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 교반하에 13 시간동안 110 ℃에서 가열하였다. 혼합물을 냉각시키고, 용액을 에틸 아세테이트 (400 mL)와 2M NH₃용액 (200mL) 사이에 분배시켰다. 층 분리하고 수성층을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 건조 (MgSO₄)시키고 진공하에 농축시켜 갈색 오일을 수득하였다. EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 430 (3, M⁺).

수득된 물질 (0.11 몰)을 에탄올 (350 mL)에 용해시켰다. 6 M HCl 용액 (250 mL)을 첨가하고 반응 혼합물을 16 시간동안 가열환류시켰다. 교반후에, 혼합물을 35 ℃로 식히고 에탄올 용액을 진공하에 제거하고, 에틸 아세테이트를 수성 잔류물에 첨가하였다. 혼합물을 빙냉시키고, 진한 NH₃용액을 교반하에 서서히 첨가하였다. 층을 분리하고, 수성층을 다른 분량의 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 건조(MgSO₄)시키고 용매를 진공하에 제거하여 갈색 오일을 수득하고, 실리카겔 단컬럼상에서 정제 (용리제: 헥산/에틸아세테이트; 8:2)하여 담황색 오일로서의 목적 화합물 25 g (68 % 수율)을 수득하였다. 생성물은 냉각기에서 정치시에 서서히 결정화되었다. 분석용 시료를 디에틸 에테르/석유 에테르로부터 재결정하였다: mp 101-103 ℃; [α]²¹ _D+123° (c 1.0, 클로로포름). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 344 (17, M⁺)

실시예 5

(S)-1-(3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)-4-메틸피페라진-2,6-디온

무수 테트라히드로푸란 (575 mL)중의 N-메틸이미노디아세트산 (6.90 g, 46.9 밀리몰)의 분산액에 1,1'-카르보닐디이미다졸 (15.2 g, 93.9 밀리몰)을 첨가하고, 혼합물을 질소하에 2 시간동안 가열 환류시켰다. 테트라히드로푸란 (120 mL)중의 (S)-5-아미노-3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (15.0 g, 42.7 밀리몰)의 용액을 0.5 시간에 걸쳐 교반하에 첨가하였다. 반응 혼합물을 28 시간동안 가열 환류시킨 다음 냉각하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 단 컬럼상에서 정제 (용리제: 염화메틸렌 및 에틸 아세테이트)시켜 담황색 고형물로서의 표제 화합물 14.1 g (71 % 수율)을 수득하였다: mp 60 ℃ 이상에서 소결; [α]²¹ _D+89° (c 1.0, 클로로포름). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 455 (8, M⁺).

실시예 6

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

무수 디에틸에테르 (800 mL)중의 (S)-1-(3-N,N-디벤질아미노-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-5-일)-4-메틸피페라진-2,6-디온 (25.4 g, 55.8 밀리몰)의 교반 용액에 리튬 알루미늄 수소화물 (9.30 g, 246 밀리몰)을 소량씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 질소하에 6.5 시간동안 가열 환류시키고, 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물을 냉각(빙욕)시키고 물 (10 mL)을 첨가한 다음 15 % NaOH 수용액 (10 mL)과 추가 분량의 물 (30 mL)을 첨가하였다. 침전물을 여과해내고 소량의 따뜻한 테트라히드로푸란으로 수회 세척하였다. 유기층을 합하고, 용매를 진공하에 제거하였다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 (용리제: 클로로포름/에탄올; 95:5 +0.5 % 진한 NH₃)시켜 담황색 오일로서의 표제 화합물 13.6 g (57 % 수율)을 수득하였다: [α]²¹ _D+63° (c 1.0, 메탄올). EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 427 (5, M⁺)

실시예 7

(S)-3-N,N-디벤질아미노-8-요오도-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조-1-피란 (6.9 g, 16 밀리몰) 및 아세트산나트륨 (1.5 g, 18 밀리몰)을 아세트산 (430 mL)에 용해시켰다. 용액에 일염화요오드 (18 mL. 1M, 18 밀리몰)를 첨가하고 반응 혼합물을 빛으로부터 보호하면서 실온에서 24 시간동안 교반하였다. 추가의 일염화요오드 (2.5 mL, 1M, 2.5 밀리몰)을 첨가한 다음 3 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고, 잔류물을 염화메틸렌 (800 mL)과 2 M NaOH (120 mL)사이에 분배하였다. 수성상을 염화메틸렌 (100 mL)로 추출하고, 합한 유기층을 염수 (2 × 100 ml)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 증발시켜 8.6 g의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 에틸아세테이트/에탄올 (암모니아로 포화) (25:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물 (약 7 %의 출발 물질 함유) 4.1 g (43 수율%)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 553 (15, M+). 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 8

(S)-8-메톡시카르보닐-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-3-N,N-디벤질아미노-8-요오도-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (2.6 g, 4.8 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 (100 mL)에 용해시키고, 일산화탄소로 세정하였다. 용액에 팔라듐 아세테이트 (110 mg, 0.48 밀리몰), 1,3-비스(디페닐포스피노)프로판 (200 mg, 0.48 밀리몰), 메탄올 (25 mL) 및 트리에틸아민 (3.3 mL, 24 밀리몰)을 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃ 및 대기압에서 8 시간동안 일산화탄소와 반응시켰다. 용액을 여과하고, 용매를 증발시켰다. 잔류물을 크실렌 (2 ×50 ml)과 공-증발시키고, 염화메틸렌 (300 mL) 및 2 M NH₃(50 mL)사이에 분배시켰다. 수성상을 염화메틸렌 (50 mL)로 추출하고 합한 유기층을 염수 (2 ×50 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 증발시켜 4.0 g의 조생성물을 수득하였다. 용리제로서 염화메틸렌/에탄올 (암모니아로 포화) (50:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 고형물로서의 표제 화합물 (약 5 %의 상응하는 8-H 유사체 함유) 1.7 g (68 % 수율)을 수득하였다. EIMS (70 eV) m/z (상대강도) 485 (8, M⁺). 추가의 정제 없이 생성물을 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 9

(S)-3-N,N-디벤질아미노-8-히드록시메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-8-메톡시카르보닐-3-N,N-디벤질아미노-5-(메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (490 mg, 1.0 밀리몰)을 무수 테트라히드로푸란 (40 mL)에 용해시키고, 리튬 알루미늄 수소화물 (76 mg, 2.0 밀리몰)을 적가하였다. 반응 혼합물을 45 ℃에서 4 시간동안 교반하고 실온으로 식혔다. 물 (76 ㎕), 15 % NaOH (76 ㎕) 및 물 (225 ㎕)의 첨가에 의해 반응을 억제시키고 18 시간동안 교반하였다. 백색 침전물을 여과제거하고, 용액을 건조(MgSO₄)시켰다. 용매를 진공하에 증발시켜 520 mg 의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/에탄올 (암모니아로 포화) (15:1)을 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 황색 오일로서의 표제 화합물 (약 8 %의 상응하는 8-메틸 유사체 함유) 390 mg (85 % 수율)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 457 (15, M⁺).

실시예 10

(S)-3-아미노-8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-3-N,N-디벤질아미노-8-히드록시메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (420 mg, 0.90 밀리몰)을 메탄올 (60 mL)에 용해시키고, 암모늄 포르메이트 (460 mg, 7.3 밀리몰)을 첨가하였다. 용액을 질소로 세정하고 탄소상 팔라듐 (120 mg, 10%)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 16 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고, 용매를 진공하에 증발시켜 260 mg의 조 생성물을 수득하였다. 잔류물을 아세트산 (50 mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (120 mg, 10 %)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온 및 대기압에서 46 시간동안 수소첨가 반응시켰다. 촉매를 여과제거하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트 (120 mL) 및 2 M NaOH (10 mL) 사이에 분배시키고, 수성층을 에틸 아세테이트 (10 mL)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 mL) 로 세척하고, 건조시키고 (MgSO₄), 용매를 진공하에 증발시켜 200 mg의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/에탄올 (암모니아로 포화) (10:1)을 사용하여 실리카상에서 조제용 TLC에 의해 정제하여 오일로서의 표제 화합물 150 mg (64 % 수율)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 261 (100, M+).

실시예 11

(S)-N-[8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-4-메틸벤즈아미드

4-메틸벤조산 (22 mg, 0.16 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (27 mg, 0.17 밀리몰)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 75 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)중에 용해된 (S)-3-아미노-8-메틸-5-(메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (40 mg, 0.15 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4일동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 조 물질을 염화메틸렌 (40 mL)과 물 (10 mL)사이에 분배시켰다. 유기상을 물 (10 mL) 및 염수 (5 mL)로 세척하고 건조시켰다 (MgSO₄). 용매를 진공하에 증발시켜 48 mg의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/에탄올 (암모니아로 포화) (15:1)을 사용하여 실리카상에서 조제용 TLC에 의해 정제하여, 백색 고체로서의 표제 화합물 23 mg (40 % 수율)을 수득하였다: mp 191-192 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 379 (100, M⁺); [α]²¹ _D-7° (c 0.10, 클로로포름).

실시예 12

(S)-8-카르바모일-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-8-메톡시카르보닐-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (800 mg, 1.6 밀리몰) 및 수산화칼륨 (500 mg, 8.9 밀리몰)을 메탄올 (50 mL)에 용해시키고 65 ℃에서 3일동안 교반하였다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 톨루엔 (2 ×100 mL)으로 공-증발시켜 1.2 g의 조 물질을 수득하였다. 고체를 염화메틸렌 (40 mL)에 분산시키고, 염화티오닐 (1.2 mL, 16 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 가열환류시킨 다음, 진공하에서 용매와 과량의 염화티오닐을 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(100 mL)과 공-증발시키고 진공하에 건조시켰다. 조 산 클로라이드를 염화메틸렌 (40 mL)과 혼합하고 빙냉시켰다. 진한 암모니아 (5 mL, 65 밀리몰)을 첨가하고 반응 혼합물을 약 0 ℃에서 20 분동안 그리고 실온에서 40 분동안 교반하였다. 염화메틸렌 (100 mL) 및 물 (50 mL)을 첨가하고 염화메틸렌 (30 mL)으로 수성층을 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (30 mL)로 세척하고, 건조시키고(MgSO₄), 진공하에 용매를 증발시켜 790 mg의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/에탄올 (암모니아로 포화)을 사용하여 실리카상에서 조제용 TLC에 의해 정제하여, 백색 결정으로서의 표제 화합물 460 mg (59 % 수율)을 수득하였다: mp 173-174 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 470 (4, M⁺).

실시예 13

(S)-3-아미노-8-카르바모일-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란

(S)-8-카르바모일-3-N,N-디벤질아미노-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (120 mg, 0.95 밀리몰)을 메탄올 (40 mL)에 용해시키고, 탄소상 팔라듐 (480 mg, 10%)을 첨가하였다. 플라스크를 질소로 세정하고 암모늄 포르메이트 (480 mg, 7.6 밀리몰)을 첨가하고, 반응 혼합물을 50 ℃에서 18 시간동안 교반하였다. 촉매를 여과제거하고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔으로 공-증발시키고 진공하에 건조시켜 표제 화합물 300 mg (100 % 수율)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 290 (100, M⁺). 조 생성물을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.

실시예 14

(S)-N-[8-카르바모일-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-4-벤조일벤즈아미드

4-벤조일벤조산 (95 mg, 0.42 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (71 mg, 0.44 밀리몰)을 N,N-디메틸포름아미드 (2 mL)에 용해시키고, 75 ℃에서 1 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)중의 (S)-2-아미노-8-카르바모일-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (120 mg, 0.40 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4 일동안 교반하고 용매를 진공하에 증발시켜 290 mg의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/에탄올 (암모니아로 포화) (15:1)을 사용하여 실리카상에서 조제용 TLC에 의해 정제하여, 75 mg (38 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다: mp 259 ℃ (분해); EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 498 (38, M⁺); [α]²¹ _D-3° (c 0.1, 클로로포름).

실시예 15

(S)-N-[8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-4-(디메틸아미노카르보닐)벤즈아미드

4-(디메틸아미노카르보닐)벤조산 (Jurewicz, A.T.; 미국 특허 제 3,607,918호, 1971에 기재됨) (38 mg, 0.20 밀리몰) 및 1,1'-카르보닐디이미다졸 (34 mg, 0.21 밀리몰)을 무수 N,N-디메틸포름아미드 (4 mL)에 용해시키고 75 ℃에서 1.5 시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 실온으로 식히고, 무수 N,N-디메틸포름아미드 (5 mL)중의 (S)-3-아미노-8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란 (49 mg, 0.19 밀리몰)의 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물을 50 ℃에서 14 시간동안 교반하고, 용매를 진공하에 증발시켜 120 mg 의 조 생성물을 수득하였다. 용리제로서 클로로포름/메탄올/진한 NH₃(95:5:0.5)을 사용하여 조제용 TLC에 의해 정제하여, 백색 포말로서의 표제 화합물 40 mg (48 % 수율)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 436 (26, M⁺); [α]²¹ _D-9° (c 0.20, 클로로포름).

실시예 16

8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 에틸 에스테르

염화메틸렌 (50 mL)중의 8-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (Thorberg, S-O 등. Acta Pharm. Suec. 1987, 24 (4), 169-182에 기재됨) (5.5 g, 23 밀리몰)의 교반 용액에 0 ℃에서 65 % HNO₃(2.0 mL)를 적가하였다. 용액을 실온에서 2 시간동안 교반하고 물로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 용매를 진공하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르 (30 mL) 및 에틸 아세테이트 (5 mL)로 처리하여 1.5 g (5.3 밀리몰)의 6-니트로 이성질체의 결정을 수득하였다. 용리제로서 디이소프로필에테르를 사용하는 컬럼 크로마토그래피에 의해 모액을 정제하여 1.3 g (20 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다: mp 66-68 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 281 (100, M⁺);

실시예 17

8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산

에탄올 (150 mL) 및 2 M NaOH (15 mL)중의 8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2 H-1-벤조피란-3-카르복실산 에틸 에스테르 (5.8 g, 21 밀리몰)의 혼합물을 30 분동안 가열 환류시켰다. 용매를 진공하에 증발시키고 잔류물을 물에 용해시켰다. pH 2로 산성화하고 에틸 아세테이트로 추출한 다음, 진공하에 용매를 증발시켜 4.9 g (94 % 수율)의 표제 화합물을 수득하였다: mp 181-183 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 253 (55, M⁺);

실시예 18

N-(4-모르폴리노페닐)-8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드

톨루엔 (40 mL) 및 N,N-디메틸포름아미드 (1 mL)중의 8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복실산 (2.5 g, 10 밀리몰)의 용액에 염화티오닐 (3.6 mL, 50 밀리몰)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간동안 환류시키고 용매를 진공하에 제거하였다. 염화메틸렌 (30 mL)중의 4-(1-모르폴리노)아닐린 (Devlin, J.P. 등, J.Chem. Soc. Perkin Trans, 1. 1975, 830-841에 기재됨) (1.78 g, 10 밀리몰) 및 트리에틸아민 (2.0 g, 20 밀리몰)의 용액에 잔류 산 클로라이드를 첨가하고, 0 ℃에서 10분간 그리고 실온에서 1 시간동안 교반하였다. 용매를 진공하에 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 2 M NaOH로 세척하였다. 용매를 진공하에 증발시켜 백색 결정으로서의 표제 화합물 1.5 g (36 % 수율)을 수득하였다: mp 238-240 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 413 (5, M⁺).

실시예 19

N-(4-모르폴리노페닐)-5-아미노-8-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드

N,N-디메틸포름아미드(10 mL)중의 N-(4-모르폴리노페닐)-8-메톡시-5-니트로-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드 (1.2 g, 2.9 밀리몰)의 용액에 물 (5 mL)중의 소듐 디티오나이트 (2.1 g, 12 밀리몰) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 55 ℃에서 3 시간동안 교반하고 용매를 진공하에 제거하였다. 용리제로서 에틸아세테이트를 사용하여 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 잔류물을 정제하여 273 mg의 표제 화합물 (55 % 수율)을 수득하였다: EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 383 (100, M⁺).

실시예 20

N-(4-모르폴리노페닐)-8-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드

n-부탄올 (10 mL)중의 N-(4-모르폴리노페닐)-5-아미노-8-메톡시-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드 (270 mg, 0.7 밀리몰), 비스 (2-클로로에틸)-메틸아민 히드로클로라이드 (288 mg, 1.5 밀리몰) 및 탄산수소나트륨 (126 mg, 1.5 밀리몰)의 용액을 90 ℃에서 2.5 시간동안 교반하였다. 2 M 암모니아 (10 mL)를 50 ℃에서 첨가하고, 혼합물을 식히고 층을 분리하였다. 유기상을 진공하에 증발시키고, 잔류물을 에틸아세테이트/트리에틸아민 (100:8)을 용리제로 사용하는 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제하여, 백색 결정으로서의 표제 화합물 170 mg (50 % 수율)을 수득하였다: mp 202-204 ℃; EIMS (70 eV) m/z (상대 강도) 466 (100, M⁺);

약리학적 시험

기니아 피그의 후두 피질로 부터 [³H]-5-HT 방출의 전기장 자극

[³H]-5-HT는, [³H]-5-HT와 예비-배양되어진 기니아 피그의 후두 피질 조각으로부터 전기장 자극에 의해 방출된다. 이러한 방출은 배양 매질중의 Ca²⁺의 존재에 의존하여 신경 자극에 의해 유발되는 것, 다시말해서 세로토닌성 신경 말단으로부터의 세포외 방출과 유사하다. 5-HT 방출은 기니아 피그에서 (인체에서도 유사) h5-HT_1B수용체 아형에 속하는 자가수용체에 의해 신경 말단의 수준으로 조절된다. 즉, h5-HT_1B수용체의 작용물질은 전기장 자극에 의해 방출되는 [³H]-5-HT의 양을 감소시키고, 반면 수용체 유형의 길항제에 의해 방출이 증가된다. 따라서, 이러한 방법으로 화합물을 시험하는 것은, 신규한 h5-HT_1B수용체 작용물질 및 길항제의 효력과 작용 효과를 결정하기 위해 편리한 선별 기술이다.

방법 및 재료

완충액 조성 (mM) NaHCO₃(25), NaH₂PO₄·H₂O (1.2), NaCl (117), KCl (6), MgSO₄×7H₂O (1.2), CaCl₂, EDTA Na₂(0.03). 이러한 완충액을 사용전에 30 분이상동안 가스로 처리한다. 완충액의 pH는 실온에서 약 7.2이지만, 37 ℃에서는 약 7.4로 상승된다.

후두 피질 조각의 준비

기니아 피그 (200 ∼ 250 g)을 단두하고 뇌 전체를 제거하였다. 후두 피질을 절단하고 McIIwain 초퍼 기계로 0.4 ×4 mm의 조각으로 잘랐다. 잘라내기전에 조직의 백색 부분을 핀센트로 조심스럽게 제거해야 한다. 조각을 5 mM 파르길린 클로라이드의 존재하에 5 ml 완충액중에서 배양하였다. 추가로 30 분동안 0.1 mM [³H]-5-HT와 배양한 후에, 조각을 시험관으로 옮기고 동일한 부피의 완충액으로 3회 세척하였다. 조각을 플라스틱 피펫으로 과융해 챔버로 옮기고, 흡수 억제제인 시탈로프람 2.5 μM의 존재하에 0.5 ml/분의 유량으로 완충액으로 40 분동안 세척하였다.

5-HT 방출의 전기 자극

과융해된 완충액을 2mL/분획으로 수집하였다. 조각을 4 번째 및 13 번째 분획에서 3 분동안 주파수 3Hz의 펄스 열, 2ms 지속시간 및 30 mA 전류로 전기 자극하였다. 시험된 약물을 8 번째 분획으로 부터 실험 종료까지 첨가하였다.

결과

첫번째 전기 (또는 K⁺)자극에 의해 표준량의 [³H]5-HT가 방출된다 (S1). 첫번째 및 두번째 자극 사이에, h5-HT_1B길항제를 매질에 첨가하면, 두번째 자극 후의 방출(S2)이 투여량에 의존하여 증가된다. 도 1 참조

두번째 자극(S2)에서 방출된 [³H]5-HT의 퍼센트를 첫번째 자극(S1)에서의 퍼센트로 나눈 값인 S2/S1 비율을 사용하여 전달물질 방출에 대한 약물 효과를 평가하였다.

Claims

유리 염기 형태의 하기 화학식 I의 화합물의 (R)-거울상이성질체, (S)-거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.

＜화학식 I＞

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고;

Y는 NR₂CH₂, CH₂NR₂, NR₂CO, CONR₂또는 NR₂SO₂이며, 여기서 R₂는 H 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₁은 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₃은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 또는 (CH₂)n-아릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리로서, 이들은 R₄및(또는) R₅로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;

R₄는 H, C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페닐-C₁∼C₆알킬, 페녹시, C₁∼C₆알킬페닐, N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 및 페닐-C₁∼C₆알킬 중에서 선택된다), 또는 COR₈이며;

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이며;

R₈은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, 또는 N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;

R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃, 할로겐, C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆알콕시이고;

n은 0 내지 4이며;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CONR₆R₇, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 비치환되거나 또는 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬이다), 또는 COR₈이다.
제1항에 있어서, Y가 NR₂CO 또는 CONR₂인 화합물.
제1항 또는 제2항에 있어서, X가 N인 화합물.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R₁이 H 또는 C₁∼C₆알킬인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 (CH₂)_n-아릴인 화합물.
제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R₃가 R₄로 치환된 (CH₂)_n-아릴이며, R₄는 N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 또는 COR₈인 화합물.
제5항 또는 제6항에 있어서, n이 0인 화합물.
제6항에 있어서, R₈이 NR₆R₇또는 N 및 O에서 선택된 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리인 화합물.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R₉가 C₁∼C₆알킬, OCHF₂, 할로겐 또는 C₁∼C₆알콕시인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고, Y가 NR₂CO이고, R₉가 C₁∼C₆알콕시인 화합물.
제10항에 있어서, X가 N이고, Y가 NR₂CO이고, R₄가 모르폴리노 또는 COR₈이고, R₉가 C₁∼C₆알콕시인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고, Y가 NR₂CO이고, R₉가 C₁∼C₆알킬인 화합물.
제12항에 있어서, X가 N이고, Y가 NR₂CO이고, R₄가 모르폴리노 또는 COR₈이고, R₉가 C₁∼C₆알킬인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고, Y가 CONR₂이고, R₉가 C₁∼C₆알콕시인 화합물.
제14항에 있어서, X가 N이고, Y가 CONR₂이고, R₄가 모르폴리노 또는 COR₈이고, R₉가 C₁∼C₆알콕시인 화합물.
제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, X가 N이고, Y가 CONR₂이고, R₉가 C₁∼C₆알킬인 화합물.
제16항에 있어서, X가 N이고, Y가 CONR₂이고, R₄가 모르폴리노 또는 COR₈이고, R₉가 C₁∼C₆알킬인 화합물.
유리 염기 형태의 (S)-N-[8-메틸-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-일]-4-(디메틸아미노카르보닐)벤즈아미드 또는

N-(4-모르폴리노페닐)-8-메톡시-5-(4-메틸피페라진-1-일)-3,4-디히드로-2H-1-벤조피란-3-카르복사미드 화합물 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물.
임의로 희석제, 부형제 또는 불활성 담체와 함께, 유효 성분으로서 유기 염기 형태의 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항의 화합물의 거울상이성질체 또는 라세미체 또는 제약학적으로 허용되는 그의 염 또는 용매화물을 치료 유효량 포함하는(comprising) 제약 제제.
제19항에 있어서, 5-히드록시트립타민 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 제약 제제.
제19항 또는 제20항에 있어서, 우울증, 불안증, 인격 장애, 비만, 식욕 부진, 대식증, 월경전 증후군, 성기능 장애, 알콜 중독, 니코틴 중독, 자폐증, 주의력 부족, 활동항진 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격, 정신 분열증, 내분비 장애, 발작, 운동장애, 파킨슨병, 체온조절 장애, 통증, 고혈압, 요실금 또는 혈관 경련의 치료에, 또는 종양의 증식 억제에 사용하기 위한 제약 제제.
치료에 사용하기 위한 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물.
중추 신경계 질환의 치료에 사용하기 위한 제22항에 정의된 화합물.
우울증, 불안증, 인격 장애, 비만, 식욕 부진, 대식증, 월경전 증후군, 성기능 장애, 알콜 중독, 니코틴 중독, 자폐증, 주의력 부족, 활동항진 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격, 정신 분열증, 내분비 장애, 발작, 운동장애, 파킨슨병, 체온조절 장애, 통증 또는 고혈압의 치료에 사용하기 위한 제23항에 정의된 화합물.
요실금 또는 혈관 경련의 치료에 또는 종양의 증식 억제에 사용하기 위한 제22항에 정의된 화합물.
5-히드록시트립타민 매개 질환의 치료에 사용하기 위한 제22항에 정의된 화합물.
h5-HT_1B길항제로서 사용하기 위한 제26항에 정의된 화합물.
중추신경계 질환 및(또는) 요실금, 혈관 경련의 치료 또는 종양의 증식 억제를 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제28항에 있어서, 우울증, 불안증, 인격 장애, 비만, 식욕 부진, 대식증, 월경전 증후군, 성기능 장애, 알콜 중독, 니코틴 중독, 자폐증, 주의력 부족, 활동항진 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격, 정신 분열증, 내분비 장애, 발작, 운동장애, 파킨슨병, 체온조절 장애, 통증 또는 고혈압 치료용 약제의 제조에 있어서의 용도.
5-히드록시트립타민 매개 질환의 치료용 약제 제조에 있어서 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물의 용도.
제30항에 있어서, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물이 h5-HT_1B길항제로서 사용되는 용도.
중추신경계 질환 및(또는) 요실금, 혈관 경련의 치료 또는 종양의 증식 억제가 필요한 인간을 포함한 포유동물에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 치료 유효량 투여함으로써, 중추신경계 질환 및(또는) 요실금, 혈관 경련을 치료하거나 종양의 증식을 억제하는 방법.
제32항에 있어서, 우울증, 불안증, 인격 장애, 비만, 식욕 부진, 대식증, 월경전 증후군, 성기능 장애, 알콜 중독, 니코틴 중독, 자폐증, 주의력 부족, 활동항진 장애, 편두통, 기억 장애, 병적 공격, 정신 분열증, 내분비 장애, 발작, 운동장애, 파킨슨병, 체온조절 장애, 통증 또는 고혈압의 치료 방법.
5-히드록시트립타민 매개 질환의 치료가 필요한 인간을 포함한 포유동물에게 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 정의된 화합물을 치료 유효량 투여함으로써 5-히드록시트립타민 매개 질환를 치료하는 방법.
제34항에 있어서, 제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 h5-HT_1B길항제로서 사용하는 방법.
A(i)

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CO이고, R₂가 수소이고, X,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 A의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(여기서, Lg₁은 이탈기이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용함으로써 아실화하거나;

＜화학식 A＞

＜화학식 I＞

A(ii)

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CO이고, R₂가 C₁∼C₆알킬이고, X,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 B의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(여기서, Lg₁은 이탈기이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용함으로써 아실화하거나;

＜화학식 B＞

＜화학식 I＞

A(iii)

R₁및 R₂가 수소이고, Y가 NR₂CO이고, R_d가 보호기이고, X,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 C의 화합물을 활성화된 카르복실산 R₃-COLg₁(여기서, Lg₁은 이탈기이다)으로 아실화하거나 또는 활성화 시약과 함께 카르복실산 R₃-COOH를 사용하여 아실화한 다음, 보호기 R_d를 제거하거나;

＜화학식 C＞

＜화학식 I＞

B(i)

Y가 CONR₂이고, R₂,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 XI의 화합물 (여기서, Lg은 이탈기이다)과 반응시키거나;

＜화학식 D＞

＜화학식 XI＞

＜화학식 I＞

B(ii)

Y가 CONR₂이고, R₁은 H이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 접촉 수소화반응에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 R₂,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 D의 화합물을 하기 화학식 XLI의 화합물 (여기서, Lg은 이탈기이다)과 반응시키거나;

＜화학식 D＞

＜화학식 XLI＞

＜화학식 I＞

C(i)

Y가 NR₂SO₂이고, R₂가 H이고, R₁,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 E1의 화합물을 적절한 활성화된 술폰산 R₃SO₂Lg₁(여기서, Lg₁은 이탈기이다)과 반응시키거나;

＜화학식 E1＞

＜화학식 I＞

C(ii)

Y가 NR₂SO₂이고, R₂가 C₁∼C₆알킬이고, R₁,R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 E2의 화합물을 적절한 활성화된 술폰산 R₃SO₂Lg₁(여기서, Lg₁은 이탈기이다)과 반응시키거나;

＜화학식 E2＞

＜화학식 I＞

D

Y가 NR₂CH₂또는 CH₂NR₂이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 특정 환원제에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 X, R₁, R₂, R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, Y가 NR₂CO 또는 CONR₂이고, X, R₁, R₂, R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 적절한 환원제를 사용하여 환원시키거나;

＜화학식 I＞

E

R₁이 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고, Y가 NR₂CH₂이고, R₄및 R₉가 당업자에게 공지된 특정 알킬화 반응에 민감한 치환기인 경우를 제외하고는 X, R₂, R₃및 R₉가 상기 제1항의 화학식 I에서 정의된 바와 같은 경우에, 하기 화학식 B의 화합물을 알킬화;

＜화학식 B＞

＜화학식 I＞

하는 것을 포함하는, 상기 제1항에 따른 화학식 I의 화합물의 제조 방법.
하기 화학식 E2의 화합물.

＜화학식 E2＞

상기 식에서,

X는 N 또는 CH이고;

R₁은 C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₂는 수소 또는 C₁∼C₆알킬이고;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, C₁∼C₆알콕시-C₁∼C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기는 C₁∼C₆알킬이다); 또는 COR₈이고,

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₈는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리 또는 N, O, S, SO 및 SO₂중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이다.
하기 화학식 C의 화합물.

＜화학식 C＞

상기 식에서,

X는 N 이고;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, C₁∼C₆알콕시-C₁∼C₆알킬, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)는 C₁∼C₆알킬이다); 또는 COR₈이고,

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H,C₁∼C₆알킬 또는 C₃∼C₆시클로알킬이고;

R₈는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, N, O 및 S 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리 또는 N, O, S, SO 및 SO₂중에서 선택되는 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이고,

R_d는 보호기이다.
하기 화학식 D의 화합물.

＜화학식 D＞

상기 식에서,

Y는 CONR₂이고, 여기서, R₂는 수소 또는 C₁∼C₆알킬이며;

R₃은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 또는 (CH₂)n-아릴이고, 여기서 아릴은 페닐 또는 N, O 및 S에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로방향족 고리이며, 이들은 R₄및(또는) R₅로 1회 또는 2회 치환될 수 있으며;

R₄는 H, C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, 할로겐, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, OCF₃, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, 페닐, 페닐-C₁∼C₆알킬, 페녹시, C₁∼C₆알킬페닐, N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 임의로 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬 및 페닐-C₁∼C₆알킬에서 선택된다), 또는 COR₈이며;

R₆는 H, C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆시클로알킬이고;

R₇는 H, C₁∼C₆알킬, 또는 C₃∼C₆시클로알킬이며;

R₈은 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, CF₃, NR₆R₇, 페닐, 또는 N,O,S,SO 및 SO₂중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 고리이며;

R₅는 H, OH, CF₃, OCF₃, 할로겐, C₁∼C₆알킬 또는 C₁∼C₆알콕시이고;

n은 0 내지 4이며;

R₉는 C₁∼C₆알킬, C₃∼C₆시클로알킬, OCF₃, OCHF₂, OCH₂F, 할로겐, CONR₆R₇, CN, CF₃, OH, C₁∼C₆알콕시, NR₆R₇, SO₃CH₃, SO₃CF₃, SO₂NR₆R₇, N 및 O 중에서 선택된 1 또는 2개의 헤테로원자를 함유하는 치환되지 않거나 치환된 헤테로시클릭 또는 헤테로방향족 고리 (여기서, 치환기(들)는 C₁∼C₆알킬이다); 또는 COR₈이다.