KR20010012780A - 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-페닐프로피온산 유도체의제조방법 - Google Patents

3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-페닐프로피온산 유도체의제조방법 Download PDF

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KR20010012780A
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Abstract

본 발명은 항혈액응고작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체(일본국특개평 5-208946호 공보)의 중간체의 공업적 제조방법을 제공한다. 즉, 다음 반응공정식으로 표시되는 일반식(3)으로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법을 제공한다.
{식중, R1은 H 또는 알킬기를 나타낸다. R2는 H, 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기, 아랄킬옥시카르보닐기 등을 나타내고, R3는 H, 알킬기 또는 알카노일기를 나타낸다.}

Description

3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-페닐프로피온산 유도체의 제조방법 {PROCESS FOR PREPARING 3-(7-AMIDINO-2-NAPHTHYL)-2-PHENYLPROPIONIC ACID DERIVATIVES}
일반식(3)
{식중, R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타내고; R2는 수소원자, 알킬기, 포르밀기, 알카노일기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알킬카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 알카노일아미노기, 알카노일아미노알킬기, 아랄킬기 또는 알킬옥시카르보닐기를 나타낸다}로 표시되는 화합물 및 그의 염은 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재의 방향족 아미딘 유도체의 중간체로서 알려져 있다. 또한, 그의 제조방법도 동공보에 기재된 것이 알려져 있다.
그의 제조방법은 일반식(1)로 표시되는 화합물 (이하, 니트릴체(1)라 한다.) 또는 그의 염을 산존재하, 에탄올과 반응시키고, 얻어지는 일반식(4)로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 암모니아를 반응시킴으로서 일반식(3)으로 표시되는 화합물 (이하, 아미딘체(3)라 한다.) 또는 그의 염을 제조하는 방법이다.
{반응공정식 중, R1및 R2는 전술한 바와 같고, Et는 에틸기를 나타낸다.}
그러나, 전술한 제조방법에서는 R2가 산에 의해 절단되는 치환기(tert-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기 등)의 경우에는 부생성물을 생성하는 원인으로 된다. 또한, 일부 에피메리제이션이 진행하여 아미딘체(3)의 광학순도의 저하를 일으키기 때문에, 이 에피메리제이션을 억제하기 위하여 반응을 저온으로 유지하여야 한다. 그 결과, 니트릴체(1) 또는 그의 염으로부터 아미딘체(3) 또는 그의 염을 합성하기 위하여 1주일 이상을 소비하여야 한다. 또한, 대량의 염화수소가스와 암모니아가스를 사용하지 않으면 아니되는 등, 대규모 제조에 적합한 것이라고는 할 수 없다.
본 발명은 우수한 활성화 혈액응고 제X인자 저해작용에 의한 항혈액응고작용을 갖는 방향족 아미딘 유도체 (일본국 특개평 5-208946호 공보)의 제조 중간체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
이와 같은 실정을 감안하여, 본 발명자들은 예의 검토한 결과, 광학순도가 저하하지 않고, 양호한 수율로 단기간에 대규모 제조 가능한 공업적 제조방법을 발명하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 제조방법은 다음 반응공정식-I 및 반응공정식-II로 표시된다.
반응공정식-I
반응공정식-II
{반응공정식-1 및 반응공정식-II중, R3는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타내며, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}
즉, 본 발명방법은 니트릴체(1) 또는 그의 염 또는 일반식(I)로 표시되는 화합물(이하, 니트릴체(I)이라 한다.) 또는 그의 염에 히드록실아민류를 반응시켜 얻어진 일반식(2)로 표시되는 화합물(이하, 아미독심체(2)라 한다.) 또는 그의 염 또는 일반식(II)로 표시되는 화합물(이하, 아미독심체(II)라 한다.) 또는 그의 염을 환원함으로서 아미딘체(3) 또는 그의 염 또는 일반식(III)으로 표시되는 화합물(이하, 아미딘체(III)이라 한다.) 또는 그의 염을 제조하는 방법에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 제조중간체로서 유용한 상기 아미독심체(2) 또는 그의 염 및 아미독심체(II) 또는 그의 염에 관한 것이다.
[발명을 실시하기 위한 최선의 형태]
이하, 본 발명에 대하여 상세히 설명한다. 우선, 본 발명에 관한 화합물의 치환기에 대하여 설명한다.
R1은 수소원자 또는 알킬기를 의미한다. 알킬기로서는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기를 들 수 있으며, 구체적으로는 메틸기, 에틸기, 프로필기, i-프로필기, 부틸기, i-부틸기, t-부틸기, 펜틸기, 헥실기, 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기 등을 들 수 있다. 본 발명에서는 R1으로서 알킬기가 바람직하고, 그 중에서도 메틸기 또는 에틸기가 바람직하다.
R2는 수소원자, 알킬기, 포르밀기, 알카노일기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알킬카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 알카노일아미노기, 알카노일아미노알킬기, 아랄킬기, 아랄킬옥시카르보닐기 및 알카노일기를 의미한다.
알킬기로서는 전술한 R1의 경우와 동일한 것을 들 수 있으며, 알카노일기로서는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐로 되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아세틸기, 프로피오닐기 등을 들 수 있다.
모노알킬카르바모일기로서는 카르바모일기의 수소원자 1개가 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 재지 6의 알킬기에 의해 치환된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 모노메틸카르바모일기, 모노에틸카르바모일기, 모노이소프로필카르바모일기 등을 들 수 있다.
디알킬카르바모일기로서는 카르바모일기의 수소원자 2개가 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 동일 또는 상이한 알킬기에 의해 치환된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 디메틸카르바모일기, 디에틸카르바모일기, 에틸메틸카르바모일기 등을 들 수 있다.
알카노일이미도일기로서는 알킬기와 -C(=NH)-기로 된 기를 의미하며, -C(=NH)-C1-6알킬기로 표시되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아세토이미도일기 등을 들 수 있다.
알콕시카르보닐기로서는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알콕시기와 카르보닐기로 된 기들 들 수 있다. 구체적으로는 메톡시카르보닐기, 에톡시카르보닐기, 제 3급 부톡시카르보닐기 등을 들 수 있다.
카르복시알킬기로서는 카르복실기와 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 카르복시메틸기, 카르복시에틸기 등을 들 수 있다.
알킬카르보닐알킬기로서는 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬기와 카르보닐기와 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 메틸카르보닐메틸기, 메틸카르보닐에틸기, 에틸카르보닐메틸기 등을 들 수 있다.
아미노알킬기로서는 아미노기와 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 아미노메틸기, 아미노에틸기, 아미노프로필기 등을 들 수 있다.
알카노일아미노기로서는 상술한 알카노일기와 이미노기로 된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 포르밀아미노기, 아세틸아미노기, 프로피오닐아미노기 등을 들 수 있다.
알카노일아미노알킬기로서는 상술한 알카노일아미노기와 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 포르밀아미노메틸기, 아세틸아미노메틸기, 프로필오닐아미노에틸기 등을 들 수 있다.
아랄킬기로서는 페닐기, 나프틸기 등의 아릴기와 직쇄상, 분지상 또는 환상의 탄소수 1 내지 6의 알킬렌기로 되는 기를 들 수 있다. 구체적으로는 벤질기, 페네틸기, 트리페닐메틸기, 나프틸메틸기 등을 들 수 있다.
아랄킬옥시카르보닐기로서는 상술한 아랄킬기와 옥시카르보닐기로 된 기를 들 수 있다. 구체적으로는 벤질옥시카르보닐기, p-니트로벤질옥시카르보닐기 등을 들 수 있다.
본 발명에 있어서 R2로서는 수소원자, 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 알카노이미도일기, 아랄킬기, 아랄킬옥시카르보닐기가 바람직하고, 그 중에서도 수소원자, 아세틸기, tert-부톡시카르보닐기, 아세토이미도일기, 벤질기, 벤질옥시카르보닐기가 바람직하다.
R3로서는 수소원자, 알킬기, 또는 알카노일기를 의미하고, 알킬기 및 알카노일기로서는 전술한 R1의 경우와 동일한 것을 들 수 있다. 본 발명에서는 R3로서 수소원자가 바람직하다.
이하에 본 발명의 제조방법에 대하여 설명한다.
(공정 A) 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(II) 또는 그의 염의 제조방법
아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체 (II) 또는 그의 염은, 예를 들면, 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재된 방법 등에 의해 제조되는 니트릴체(1) 또는 그의 염 또는 니트릴체(I) 또는 그의 염에 히드록실아민류를 반응시킴으로서 제조할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 히드록실아민류로서는, 예를 들면 히드록실아민 및 그의 염, O-메틸히드록실아민, O-에틸히드록실아민 등의 O-알킬히드록실아민 및 그의 염 등을 들 수 있으며, 일반식 NH2OR3{식중, R3는 전술한 바와 같다.} 및 그의 염으로서 표시할 수 있다. 이들 히드록실아민류를 반응에 이용할 때에는, 자신이 갖는 성상(예를 들면, 액체, 고체, 기체) 그대로도 좋으며, 성상이 액체인 경우에는 적당한 용매와의 혼합액이어도 좋고, 또한 성상이 고체인 경우에는 적당한 용매에 용해시킨 용액으로도 좋다.
본 발명에 있어서, 히드록실아민류로서는 히드록실아민 및 그의 염이 바람직하고, 구체적으로는, 히드록실아민, 히드록실암모늄클로라이드 및 히드록실암모늄술페이트 등을 들 수 있다. 반응에 있어서는, 히드록실아민 수용액 및 히드록실암모늄클로라이드 및/또는 히드록실암모늄술페이트를 수산화나트륨 수용액에 용해시킨 용액이 보다 바람직하다.
니트릴체(1)이나 그의 염 또는 니트릴체(I)이나 그의 염과 히드록실아민류와의 반응은 용매중에서 행하는 것이 바람직하다.
용매로서는, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 부탄올 등의 탄소수 1 내지 6의 알코올, 테트라히드로푸란, 디이소프로필에테르 등의 에테르류, 디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 등의 아프로틱 극성용매, 아세톤 등의 케톤류 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독으로도, 2종 이상의 혼합 용매로도 좋다.
본 발명에서는 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 탄소수 1 내지 6의 알코올을 함유한 혼합 용매가 바람직하고, 그 중에서도 에탄올 및 에탄올을 함유한 혼합 용매가 바람직하다.
용매의 사용량으로서는 니트릴체(l) 또는 그의 염 또는 니트릴체(I) 또는 그의 염 1 g에 대해서, 2∼50 ㎖가 좋고, 5∼15 ㎖가 바람직하다. 또한, 반응은 통상 0℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 0.1∼48시간 행하면 좋고, 1∼6시간 환류하는 것이 바람직하다.
생성된 아미독심체(2) 또는 아미독심체(Ⅱ)는 반응액을 냉각 등에 의해 결정을 석출하여 분리하는 것도 가능하다. 또한, 반응액으로부터 아미독심체(2) 또는 아미독심체(Ⅱ)의 염으로서 결정을 석출하는 것도 가능하다. 염으로서는 염산염, 황산염 등의 광산염, 메탄술폰산염, p-톨루엔술폰산 등의 유기 술폰산염 등을 들 수 있다.
필요에 따라서, 반응액을 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 부탄올 등의 추출용매로 추출하고, 아미독심체(2) 또는 아미독심체(II)를 추출한 용액을 그대로 다음 공정에 제공해도 좋다.
(공정B) 아미딘체(3) 또는 그의 염 또는 아미딘체(Ⅲ) 또는 그의 염의 제조 방법
아미딘체(3) 또는 그의 염 또는 아미딘체(III) 또는 그의 염은 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(Ⅱ) 또는 그의 염을 환원함으로서 제조할 수 있다. 상세히는 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(Ⅱ) 또는 그의 염의 환원은 ① 금속 촉매에 의하는 수소화 반응, ② 아연, 철, 티타늄 등의 금속에 의한 금속환원 등에 의해 행해진다.
금속 촉매에 의한 수소화 반응에서의 금속 촉매로서는 닉켈계 촉매, 팔라듐계 촉매, 백금계 촉매, 로듐계 촉매 등을 들 수 있다. 닉켈계 촉매란 닉켈 화합물 및 이 화합물을 탄소, 황산바륨, 규조토 등에 담지시킨 것을 의미하고, 다른 팔라듐, 백금, 로듐 등의 금속에 있어서도 동일하다.
본 발명에서는 팔라듐계 촉매가 바람직하다. 팔라듐계 촉매로서는, 팔라듐흑, 황산바륨을 담지체로 한 팔라듐-황산바륨 및 팔라듐-탄소 등을 들 수 있다. 그 중에서도 팔라듐-탄소가 바람직하다.
금속 촉매의 사용량은 적당히 검토하면 좋으나, 예를 들면, 10% 팔라듐-탄소의 경우, 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(II) 또는 그의 염 1 g에 대해서 0.001∼0.5 g을 사용하면 좋다.
또한, 금속 촉매에 의한 수소화 반응에서, 수소원으로서는 수소 가스, 이소프로판올, 실란류, 포름산 및 포름산염을 들 수 있고, 그 중에서도 포름산이 바람직하다. 수소원의 사용량은 당량 이상이면 좋다. 예를 들면, 수소원이 포름산의 경우는 2∼10당량 사용하면 좋다.
반응은 용매중에서 행하는 것이 바람직하고, 용매로서는 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 6의 알코올, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로푸란 등의 에테르류, 에틸아세테이트, 에틸포르메이트 등의 에스테르류, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 물 등을 들 수 있고, 이들 용매는 단독 또는 2종이상의 혼합 용매이어도 좋다. 본 발명에서는 탄소수 1 내지 6의 알코올 및 에스테르류가 바람직하고, 그 중에서도 에탄올 및 에틸아세테이트가 바람직하다.
용매의 사용량으로서는 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(Ⅱ) 또는 그의 염 l g에 대해서 2∼25 ㎖이면 좋고, 2∼l5 ㎖가 바람직하다. 또한, 반응은 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 5∼30℃에서 0.1∼24시간 행하면 좋고, 0.5∼5시간 행하는 것이 바람직하다.
아연, 철, 티탄 등의 금속에 의한 금속 환원은 염산, 황산 등의 산 또는 염산암모늄 등의 염의 존재하, 당량 이상의 금속을 사용하여 행해진다. 금속 환원은 용매중에서 행하는 것이 바람직하고, 용매로서는 메탄올, 에탄올, 프로판올, 이소프로판올, 부탄올 등의 탄소수 1 내지 6의 알코올, N,N-디메틸포름아미드, 디메틸술폭시드 및 물 등을 들 수 있고, 이들의 용매는 단독 또는 2종이상의 혼합 용매이어도 좋다. 본 발명에서는 탄소수 1 내지 6의 알코올이 바람직하고, 그 중에서도 메탄올 및 에탄올이 바람직하다. 용매의 사용량으로서는, 아미독심체(2) 또는 그의 염 또는 아미독심체(Ⅱ) 또는 그의 염 1 g에 대해서 2∼50㎖으로 좋고, 5∼15 ㎖가 바람직하다. 또한, 금속 환원은 0℃ 내지 사용하는 용매의 비점까지의 온도, 바람직하게는 환류온도에서, 0.1∼24시간 행하면 좋고, 2∼8시간 행하는 것이 바람직하다. 금속 환원에서는 반응계중에 프로톤원이 있는 것이 바람직하고, 프로톤원으로서는 염산, 황산 질산 등의 광산 및 그의 염, 포름산, 아세트산 등의 유기산 및 그의 염을 들 수 있고, 그 중에서도 염산암모늄 등의 염산염이 바람직하다.
환원한 후의 반응액은 필요에 따라서, 에틸아세테이트, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 톨루엔, 부탄올 등의 추출 용매로 추출하고, 수세 등에 의해 불필요한 산 또는 염을 제거하는 것 만으로 다음 공정에 사용하는 것도 가능하다.
또한, 아미딘체(3) 또는 아미딘체(Ⅲ)은 반응액 또는 전술한 처리를 행한 용액으로부터 아미딘체(3) 또는 아미딘체(Ⅲ)의 염으로서 결정을 석출하거나, 정제하는 것이 가능하다. 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화수소산염, 4불화붕소산염, 과염소산염, 질산염, 황산염 등의 광산염, 메탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기 술폰산염 및 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 피바론산염, 옥살산염, 마론산염, 숙신산염, 글루탈산염, 아디핀산염, 타르타르산염, 말레인산염, 말산염, 만델산염, 벤조산염 등의 카르복실산염 등을 들 수 있다. 메탄술폰산염, 아세트산염, 푸말산염, 말레인산염, 숙신산염, 만델산염 및 벤조산염이 바람직하고, 그 중에서도 말레인산염이 특히 바람직하다.
또한, R3이 수소원자를 의미하는 경우에는 아미독심체(2) 또는 아미독심체(Ⅱ)의 환원은 아실화제에 의해 O-아실화한 후, 환원해도 좋다. O-아실화를 실시하는 쪽이 환원을 하기 쉬어 바람직하다. 환원의 방법으로서는 미리 아미독심체(2) 또는 아미독심체(Ⅱ)에 아실화한 후, 환원해도 좋고, 반응계중 아실화제의 존재하에 환원해도 좋다. 바람직하게는 반응계중에 아실화제 존재하에 환원하는 쪽이 간편하여서 좋다.
아실화제로서는, 무수 아세트산, 무수 벤조산, 무수 말레인산, 무수 프탈산 등의 산무수물, 기타 카르복실산으로부터 또는 카르복실산과 산무수물로부터 조정한 혼합 산무수물, 벤조일클로라이드, 아세틸클로라이드 등의 산클로라이드 등을 들 수 있다. 혼합 산무수물로서는 포름산 및 무수 아세트산으로부터 조정한 것 등을 구체적으로 들 수 있다. 본 발명에서는 아실화제로서 산무수물, 혼합 산무수물이 바람직하다.
이들은 아미독심체(2) 또는 아미독심체(Ⅱ)에 대해 당량이상 사용된다. 본 발명에서는 무수 아세트산 또는 포름산과 무수 아세트산으로부터 조정한 혼합 산무수물을 당량으로 사용하는 것이 바람직하다.
아미딘체(3) 또는 그의 염 또는 아미딘체(Ⅲ) 또는 그의 염의 피롤리디닐기의 질소원자의 치환기(R2)를 수소원자로 변환하기 위하여는 R2가 tert-부톡시카르보닐기 등의 알콕시카르보닐기, 벤질기 등의 아랄킬기, 벤질옥시카르보닐기 등의 아랄킬옥시카르보닐기, 아세틸기 등의 알카노일기, 즉 피롤리딘환의 질소원자의 보호기인 아미딘체[(3) 또는 (Ⅲ)] 또는 그의 염을 탈보호는 좋다. 구체적으로는, T. W. Green, P. G. M. Wuts저 "Protective Groups in Organic Synthesis. 2nd Edition"에 기재된 방법 등의 주지의 반응, 방법에 의해 행하면 좋다. 예를 들면, 알콕시카르보닐기의 경우, 산과의 반응에 의해 용이하게 진행한다. 산으로서는, 염산, 황산 등의 무기산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산등의 유기산을 들 수 있다. 산의 사용량으로서는, 당량∼대과잉량 사용하면 좋다. 반응은 용매중에서 하는 것이 바람직하고, 용매로서는, 에탄올, 에틸아세테이트, 톨루엔 및 N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있고, 이들의 용매는 단독으로도 또는 2종이상의 혼합 용매로도 좋다. 반응은 -10℃ 내지 용매의 비점까지의 온도에서 5분∼10시간 행한다.
예를 들면, 산으로서 염산을 사용하는 경우에는 아미딘체(3) 또는 그의 염 또는 아미딘체(Ⅲ) 또는 그의 염 1 g에 대해서 30중량%의 염화수소 함유 에탄올 용액을 1∼10 ㎖를 사용하여 실온 이하에서 5분간∼2시간 반응시키면 좋다. 또한, 황산, 메탄술폰산 또는 p-톨루엔술폰산을 산으로서 사용하는 경우에는 1∼5당량을 사용하여 에탄올에서 1∼5시간 환류하면 좋다.
아미딘체(3)의 피롤리디닐기의 질소원자에서의 치환기(R2)가 수소원자를 의미하는 화합물은 다음 일반식(3')으로 표시될 수 있다.
{식중, R1은 전술한 바와 같다.}
또한, 아미딘체(Ⅲ)에서 피롤리디닐기의 질소원자의 치환기(R2)가 수소원자를 의미하는 화합물은 다음 일반식(Ⅲ')으로 표시될 수 있다.
{식중, R1은 전술한 바와 같다. }
상기 반응에서 생성된 화합물은 반응액 또는 농축후에 이들 화합물의 염으로서 분리, 정제할 수 있다. 염으로서는 염산염, 브롬화수소산염, 요드화 수소산염, 4불화붕소산염, 과염소산염, 질산염, 황산염 등의 광산염, 메탄술폰산염, 2-히드록시에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등의 유기 술폰산염및 포름산염, 아세트산염, 프로피온산염, 부티르산염, 피바론산염, 옥살산염, 마론산염, 숙신염, 글루탈산염, 아디핀산염, 타르타르산염, 말레인산염, 말산염, 만델산염, 벤조산염 등의 카르복실산염 등을 들 수 있다. 또한, 본 발명에 있어서의 화합물 및/또는 그의 염은 화합물의 용매화물, 화합물의 염의 용매화물도 포함한다. 용매로서는, 물, 탄소수 1 내지 6의 알코올 등을 들 수 있다.
이렇게 하여 얻어진 아미딘체 [(3') 또는 (Ⅲ')] 또는 그의 염에, 알킬아세트이미데이트 또는 그의 염을 반응시키면, 이 화합물의 피롤리딘환상의 질소원자 또는 아세토이미도일기가 치환된 화합물, 2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노2-나프틸)프로피온산 알킬에스테르(아세토이미도일체) 또는 그의 염이 얻어지고, 더욱이 이를 가수분해하면 2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노2-나프틸)프로피온산 또는 그의 염이 얻어진다. 여기서, 아세토이미도일화 반응은 예를 들면 아미딘체(3') 또는 그의 염에, 적당한 용매중, 알킬아세토이미데이트 또는 그의 염을 트리에틸아민, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기 존재하에 반응시킴으로서 행해진다. 또한, 얻어진 상기 아세토이미도일체 또는 그의 염의 가수 분해는, 예를 들면 염산, 황산 등의 광산 또는 p-톨루엔술폰산 등의 유기산의 존재하에 -20℃∼ 환류온도의 조건에서 행해진다. 이들의 아세토이미도일화 반응 및 가수 분해는 일본국특개평 5-208946호 공보에 기재되어 있다.
실시예
이하에, 본 발명을 실시예에 의해 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이것들에 의해 한정되는 것이 아니다.
실시예 l
(2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산에틸 에스테르
실온에서 히드록실암모늄술페이트 32.83 g을 5N 수산화나트륨 수용액 76㎖에 용해했다. 이 용액을 에탄올 520 ㎖에 교반하면서 부었다. 실온에서 이 에탄올 용액에 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 51.46 g을 현탁하고, 이를 가열 교반하고, 2시간 환류했다. TLC(클로로포름:아세톤=3:1)로 반응의 종료를 확인하고, 방냉한 후, 석출한 무기염을 여과하여 제거하고, 여액을 실온에서 하룻밤 교반하여 결정을 석출시켰다. 이 현탁액에 물 520 ㎖를 가하고, 다시 3시간 실온에서 교반한 후, 결정을 흡인 여과하여 얻었다. 이 결정을 하루동안 풍건한 후, 50℃에서 8시간 감압 건조하여 표기 화합물 53.14 g을 무색 결정으로서 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ref. TMS=0.00ppm)δ : 1.00(3H, t, J=7Hz),
1.38(9H, d, J=5Hz), 1.9∼2.2(2H, m), 3.1∼3.6(6H, m),
3.9∼4.1(3H, m), 4.95(1H, m), 5.91(2H, br), 6.89(2H, d, J=8Hz),
7.29(2H, d, J=8Hz), 7.39(1H, d, J=9Hz), 7.67(1H, s)
7.7∼7.9(3H, m), 8.09(1H, s), 9.76(1H, br).
FAB-MS : 548 (M+1), 532
실시예 2
(2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 에틸에스테르 말레인산염
(2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노]메틸-2-나프틸]-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산에틸 에스테르 5.476 g 및 10% 팔라듐-탄소 0.548 g을 에탄올 50 ㎖에 현탁하고, 실온 교반하, 무수 아세트산 0.95 ㎖ 및 포름산 1.90 ㎖를 첨가했다. 실온에서 2시간 교반하고 반응의 종료를 확인한 후, 팔라듐-탄소를 제거했다. 여액을 감압 농축한 후, 그의 잔사에 에틸아세테이트 100 ㎖ 및 말레인산 1.161 g을 첨가하고, 외온 85℃에서 10분간 가열 교반했다. 냉각후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 50℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 5.168 g을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6, ref. TMS=0.00ppm)δ : 1.00(3H, t, J=7Hz),
1.39(9H, d, J=6Hz), 1.9∼2.2(2H, m), 3.1∼3.6(6H, m),
3.9∼4.2(3H, m), 4.95(1H, m), 6.02(2H, s), 6.89(2H, d, J=9Hz),
7.29(2H, d, J=9Hz), 7.62(1H, dd, J=8.1Hz), 7.74(1H, dd, J=8, 1Hz),
7.85(1H, s), 7.96(1H, d, J=8Hz), 8.08(1H, d, J=8Hz), 8.34(1H, s),
8.96, 9.40(each 2H, br).
실시예 3
(2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 에틸에스테르 2염산염
실온에서 히드록실암모늄술페이트 1.64 g을 5N 수산화나트륨 수용액 3.8㎖에 용해했다. 이 용액을 에탄올 52 ㎖에 교반하면서 부었다. 실온에서 이 에탄올 용액에 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7- 시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 5.15 g을 현탁하고, 이것을 가열 교반하고 4시간 환류했다. TLC(클로로포름:아세톤=3:1)로 반응 종료를 확인하고 방냉한 후, 감압 농축했다. 잔사에 에틸아세테이트 50 ㎖ 및 물 50 ㎖를 가하여 용해했다. 이 에틸아세테이트상을 분액하고, 다시 물 50 ㎖로 세정하여 (2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 에틸에스테르의 에틸아세테이트 용액을 얻었다. 여기에 10% 팔라듐-탄소 0.548 g을 현탁하고, 15℃에서 교반하, 무수 아세트산 0.95 ㎖ 및 포름산 1.90 ㎖를 첨가했다. 15℃에서 2시간 교반하고, 반응 종료를 확인한 후, 30% 염산-에탄올 27 ㎖를 가하고, 다시 동일 온도에서 30분간 교반했다. HPLC로 반응 종료를 확인하고, 용매를 약 반량으로 감압 농축했다. 반응액에 에탄올 27 ㎖를 가하여 희석한 후, 팔라듐-탄소를 제거했다. 여액을 감압농축하고, 그의 잔사에 물 50 ㎖를 가하고 실온에서 용해시키고, 그의 용액을 물과 아세토니트릴의 혼합물을 용출용매로 하는 하이포러스 폴리머형 합성 흡착제(스틸렌-디비닐벤젠 중합체: 다이야 이온 HP-20)의 컬럼크로마토그래피로 정제하여 목적물을 함유하는 부분에 소량의 묽은 염산을 가하고, 감압건고하여 표기 화합물 4.62 g을 얻었다. 이와 같이 하여 얻어진 (2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 에틸에스테르 2염산염은 일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 34에 기재된 방법에서 합성한 것과 일치했다.
참고예 1
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염
일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 34, 40 및 46기재의 방법에 의해 광학순도 99.7%의 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르 123.1 g으로부터 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염 103.6 g을 얻었다. 이것을 일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 46에 기재된 HPLC의 조건에서 광학순도를 측정한 바, 94.8%de이었다.
실시예 4
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 2염산염
실시예 3의 방법으로 합성한 (2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 에틸에스테르 2염산염 4.60 g으로부터 일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 40 및 46에 기재된 방법에 의해 표기 화합물 4.35 g을 얻었다. 이것을 일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 46에 기재된 HPLC의 조건으로 광학순도를 측정한 바, 99.1%de이었다. 또한 얻어진 표기 화합물을 일본국 특개평 5-208946호 공보의 실시예 52와 동일하게 처리함으로써 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 염산염 5수화물을 얻었다.
다음 반응식으로 표시되는
{식중, Et는 에틸기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다} 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재되어 있는 방법에서 식(Ia)로 표시되는 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-시아노-2-나프틸)프로피온산 에틸에스테르에서 식(IIIa)로 표시되는 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산의 2염산염을 유도하는 경우, 광학순도 99.7%de의 식(Ia)로 표시되는 화합물을 사용하여도 얻어지는 식(IIIa)로 표시되는 화합물의 광학순도는 94.8%de이었다(참고예 1. 참조).
한편, 다음 반응식으로 표시되는
{식중, Et는 에틸기를 나타내고, Boc는 tert-부톡시카르보닐기를 나타낸다} 본 발명의 제조방법에 의해 식(IIIa)로 표시되는 화합물을 합성한 경우, 광학순도 99.7%de의 식(Ia)로 표시되는 화합물로부터 얻어진 식(IIIa)로 표시되는 화합물의 염의 광학순도는 99.1%de인 높은 광학순도를 유지하고 있다(실시예 4 참조). 즉, 본 발명의 제조방법에서는 에피메리제이션은 거의 일어나지 않았다.
본 발명의 제조방법에 의하면, 일본국 특개평 5-208946호 공보에 기재된 방향족 아미딘 유도체의 중간체를 광학순도의 저하를 일으키지 않고, 공업적으로 제조할 수 있는 유용한 것이다.

Claims (24)

  1. 일반 식 (1)
    {식중, R1은 수소원자 또는 알킬기를 나타낸다. R2는 수소원자, 알킬기, 포르밀기, 알카노일기, 카르바모일기, 모노알킬카르바모일기, 디알킬카르바모일기, 포름이미도일기, 알카노이미도일기, 벤즈이미도일기, 카르복실기, 알콕시카르보닐기, 카르복시알킬기, 알킬카르보닐알킬기, 아미노알킬기, 알카노일아미노기, 알카노일아미노알킬기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기를 나타낸다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 히드록실아민류를 반응시키는 것을 특징으로 하는 일반식(2)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다. R3는 수소원자, 알킬기 또는 알카노일기를 나타낸다}로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조방법.
  2. 일반식(2)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원함을 특징으로 하는 일반식(3)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 .
  3. 일반식(1)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염에 히드록실아민류를 반응시켜 일반식(2)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 얻고, 이어서 생성된 일반식(2)로 표시되는 화합물 또는 그의 염을 환원함을 특징으로 하는 일반식(3)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염의 제조 .
  4. 청구항 1에 있어서, 일반식(1) 및 (2)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 일반식(2) 및 (3)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  6. 청구항 3에 있어서, 일반식(1), (2) 및 (3)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  7. 청구항 5기재의 방법에 의해 얻어진 일반식(3)중, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이것에 알킬아세토이미데이트 또는 그의 염을 반응시켜 2-[4-[[(3S)-l-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이어서 이를 가수분해함을 특징으로 하는 2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 또는 그의 염의 제조방법.
  8. 청구항 6기재의 방법에 의해 얻어진 일반식(3)중, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여 3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이것에 알킬아세토이미데이트 또는 그의 염을 반응시켜 2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노2-나프틸)프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이어서 이를 가수 분해함을 특징으로 하는 2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 또는 그의 염의 제조방법.
  9. 일반식(2)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  10. 3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-1-알콕시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
  11. 3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
  12. 3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
  13. 청구항 1에 있어서, 일반식(I)로 표시되는 화합물이 일반식(I)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 일반식(II)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물인 제조방법.
  14. 청구항 2에 있어서, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 일반식(II)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물이며, 일반식(3)로 표시되는 화합물이 일반식(III)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물인 제조방법.
  15. 청구항 3에 있어서, 일반식(1)로 표시되는 화합물이 일반식(I)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물이며, 일반식(2)로 표시되는 화합물이 일반식(II)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물이며, 일반식(3)로 표시되는 화합물이 일반식(III)
    {식중, R1및 R2는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물인 제조방법.
  16. 청구항 13에 있어서, 일반식(I) 및 (II)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  17. 청구항 14에 있어서, 일반식(II) 및 (III)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  18. 청구항 15에 있어서, 일반식(I), (II) 및 (III)에서, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 제조방법.
  19. 청구항 17기재의 방법에 의해 얻어진 일반식(III)중, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여 (2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이것에 알킬아세토이미데이트 또는 그의 염을 반응시켜 (2S)-2-[4-[[(3S)-l-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이어서 이를 가수분해함을 특징으로 하는 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 또는 그의 염의 제조방법.
  20. 청구항 18기재의 방법에 의해 얻어진 일반식(III)중, R2가 알카노일기, 알콕시카르보닐기, 아랄킬기 또는 아랄킬옥시카르보닐기인 화합물 또는 그의 염을 탈보호하여 (2S)-3-(7-아미디노-2-나프틸)-2-[4-[[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이것에 알킬아세토이미데이트 또는 그의 염을 반응시켜 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노2-나프틸)프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염을 얻고, 이어서 이를 가수 분해함을 특징으로 하는 (2S)-2-[4-[[(3S)-1-아세토이미도일-3-피롤리디닐]옥시]페닐]-3-(7-아미디노-2-나프틸)프로피온산 또는 그의 염의 제조방법.
  21. 일반식(II)
    {식중, R1, R2및 R3는 전술한 바와 같다.}로 표시되는 화합물 또는 그의 염.
  22. (2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-1-알콕시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
  23. (2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-1-tert-부톡시카르보닐-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
  24. (2S)-3-[7-아미노(히드록시이미노)메틸-2-나프틸]-2-[4-[(3S)-3-피롤리디닐]옥시]페닐]프로피온산 알킬에스테르 또는 그의 염.
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