NO313876B1 - FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne - Google Patents

FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne Download PDF

Info

Publication number
NO313876B1
NO313876B1 NO19995841A NO995841A NO313876B1 NO 313876 B1 NO313876 B1 NO 313876B1 NO 19995841 A NO19995841 A NO 19995841A NO 995841 A NO995841 A NO 995841A NO 313876 B1 NO313876 B1 NO 313876B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
compound
salt
formula
group
naphthyl
Prior art date
Application number
NO19995841A
Other languages
English (en)
Other versions
NO995841L (no
NO995841D0 (no
Inventor
Toru Makino
Yukio Yokoyama
Original Assignee
Daiichi Seiyaku Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Daiichi Seiyaku Co filed Critical Daiichi Seiyaku Co
Publication of NO995841D0 publication Critical patent/NO995841D0/no
Publication of NO995841L publication Critical patent/NO995841L/no
Publication of NO313876B1 publication Critical patent/NO313876B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/12—Oxygen or sulfur atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

En fremgangsmåte for industriell fremstilling av mellomprodukter av aromatiske amidinderivater med antikoagulerende aktivitet (japansk patentsøknad Laid-Open nr. 5-208946); dvs. forbindelser representert ved formel (3) eller salter av disse, ved å følge reaksjonsskjema (1), (2) og (3), hvor Rrepresenterer H, en alkanoylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en aralkylgruppe, en aralkyloksykarbonylgruppe eller lignende; og R3 representerer H, en alkylgruppe eller en alkanoylgruppe.

Description

Oppfinnelsens område
Foreliggende oppfinnelsen angår et mellomprodukt for fremstilling av aromatiske amidinderivater med utmerket antikoagulerende aktivitet, basert på hemmingen av aktivert blodkoaguleringsfaktor X (japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946), og en fremgangsmåte hvori mellomproduktet anvendes
Bakgrunn for oppfinnelsen
Japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946 beskriver som mellomprodukter for fremstilling av et aromatisk amidinderivat, en forbindelse representert ved formel (3):
hvor R<1> representerer et hydrogenatom eller en alkylgruppe; og R2 representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe, en formylgruppe, en alkanoylgruppe, en karbamoylgruppe, en monoalkylkarbamoylgruppe, en dialkylkarbamoylgruppe, en formimidoylgruppe, en alkanoimidoylgruppe, en benzimidoylgruppe, en karboksylgruppe, en alkoksykarbonylgruppe, en karboksyalkylgruppe, en alkylkarbonylalkylgruppe, en aminoalkylgruppe, en alkanoylaminogruppe, en alkanoylaminoalkylgruppe, en aralkylgruppe, eller en aralkyloksykarbonylgruppe;
og salter av disse. Nevnte publikasjon beskriver også en fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen og saltene.
Denne fremgangsmåten innbefatter følgende trinn:
hvor R<1> og R2 har samme betydning som beskrevet ovenfor, og Et representerer en etylgruppe. Fremgangsmåten innbefatter således å omsette en forbindelse representert ved formel (1) (i det etterfølgende betegnet som nitrilforbindelse (1)) eller et salt av denne, med etanol i nærvær av en syre, hvoretter den således fremstilte forbindelsen med formel (4) eller et salt av denne omsettes med ammoniakk, noe som gir en forbindelse med formel (3) (i det etterfølgende betegnet som amidinforbindelsen (3)) eller et salt av denne.
I denne fremgangsmåten når R2 er en substituent som spaltes av en syre (for eksempel en alkoksykarbonylgruppe så som tert-butoksykarbonyl), så dannes det imidlertid et biprodukt. I tillegg til dette skjer det en delvis epimerisering, noe som senker den optiske renheten på amidinforbindelse (3). For å undertrykke epimeriseringen må reaksjonstemperaturen holdes lavt, noe som gjør det nødvendig å anvende en uke eller mer for syntesen av amidinforbindelsen (3) fra nitrilforbindelsen (1) eller et salt av denne. Videre er fremgangsmåten ikke egnet for produksjon i større skala, bl.a. fordi det er nødvendig å anvende en stor mengde hydrogenkloridgass og ammoniakkgass.
Beskrivelse av oppfinnelsen
De foreliggende oppfinnere har nå utført omfattende undersøkelser på bakgrunn av det som er beskrevet ovenfor, og har funnet en industrielt fordelaktig fremgangsmåte for fremstilling av en amidinforbindelse (3) eller salter av denne, og hvor denne fremgangsmåten gjør det mulig å fremstille forbindelsen i stor skala med høyt utbytte innenfor en kort reaksjonstid uten å senke den optiske renheten på målforbindelsen.
Prosessen ifølge foreliggende oppfinnelse kan uttrykkes ved hjelp av følgende reaksjonsskjemaer I eller II:
hvor R3 representerer et hydrogenatom, en alkylgruppe eller en alkanoylgruppe; og R<1> og R2 er som definert ovenfor.
Foreliggende oppfinnelse angår således en fremgangsmåte for fremstilling av en amidinforbindelse (3) eller et salt av denne, eller en forbindelse med formel (III) (i det etterfølgende betegnet som amidinforbindelse (III)) eller et salt av denne, som innbefatter å omsette nitrilforbindelse (1) eller et salt av denne eller en forbindelse med formel (I) (i det etterfølgende betegnet som nitrilforbindelse (I)) eller et salt av denne, med en hydroksylaminforbindelse; og deretter redusere den således fremstilte forbindelsen med formel (2) (i det etterfølgende betegnet som amidoksimforbindelse (2)) eller et salt av denne, eller den således fremstilte forbindelsen representert ved formel (II) (i det etterfølgende betegnet som amidoksimforbindelse (II)) eller et salt av denne.
Foreliggende oppfinnelse angår også en amidoksimforbindelse (2) eller salter av denne, eller amidoksimforbindelse (II) eller salter av denne, og hvor disse forbindelser og salter kan brukes som mellomprodukter i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Beste måte for gjennomføring av oppfinnelsen
Foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet i detalj. Først vil substituentene på forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse bli beskrevet.
R<1> representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkylgruppe. Alkylgruppen innbefatter lineære eller forgrenede CrC6-alkylgrupper, så som en isopropylgruppe, en butylgruppe, en isobutylgruppe, en tert-butylgruppe, en pentylgruppe, en heksylgruppe. Av disse er mest foretrukket som R<1> en metylgruppe eller en etylgruppe.
R2 representerer et hydrogenatom eller en Ci-C6-alkoksykarbonylgruppe.
Eksempler på CrC6-alkoksykarbonylgruppen innbefatter en metoksykarbonylgruppe, en etoksykarbonylgruppe og en tertiær butoksykarbonylgruppe.
R3 representerer et hydrogenatom, en C-i-C6-alkylgruppe eller en C1-C6-alkanoylgruppe. I foreliggende oppfinnelser er R3 fortrinnsvis et hydrogenatom.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse vil nå bli beskrevet.
(Trinn A) Fremgangsmåte for fremstilling av amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne, eller amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne.
En amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne eller en amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne kan fremstilles ved å omsette en hydroksylaminforbindelse med nitrilforbindelse (1) eller et salt av denne, eller nitrilforbindelse (I) eller et salt av denne, hvor nitrilforbindelse (1) eller et salt av denne eller nitrilforbindelse (I) eller et salt av denne, fremstilles ved for eksempel den fremgangsmåten som er beskrevet i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946.
Eksempler på hydroksylaminforbindelsen innbefatter hydroksylamin eller et salt av dette, eller et O-alkylhydroksylamin eller et salt av dette, for eksempel O-metylhydroksylamin eller O-etylhydroksylamin. Slike hydroksylaminer kan være representert ved formelen NhfeOR3, hvor R<3> har samme betydning som angitt ovenfor. Disse hydroksylaminene kan brukes som sådanne; for eksempel i form av væske, faststoff eller gass i reaksjonen. Når hydroksylaminforbindelsen er flytende, kan forbindelsen brukes i en passende blanding med et løsemiddel, mens når forbindelsen er fast, kan den brukes som en løsning som fremstilles ved å løse forbindelsen i et passende løsemiddel.
Eksempler på foretrukne hydroksylaminforbindelser i foreliggende oppfinnelse innbefatter hydroksylamin eller et salt av dette. Spesifikke eksempler innbefatter hydroksylamin, hydroksylammoniumklorid og hydroksylammoniumsulfat. Når de skal brukes i reaksjonen, er det foretrukket å bruke en vandig løsning av hydroksylamin, hydroksylammoniumklorid og/eller hydroksylammoniumsulfat løst i en vandig løsning av natriumhydroksyd.
Reaksjon mellom en hydroksylaminforbindelse og nitrilforbindelse (1) eller et salt av denne eller nitrilforbindelse (I) eller et salt av denne, utføres fortrinnsvis i et løsemiddel.
Eksempler på egnede løsemidler i innbefatter d-C6-alkoholer så som metanol, etanol, propanol og butanol; etere som tetrahydrofuran og diisopropyleter; aprotiske polare løsemidler så som dimetylformamid og dimetylsulfoksyd; ketoner så som aceton; og vann. Disse løsemidler kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon av to eller flere løsemidler.
I foreliggende oppfinnelse er løsemidlet fortrinnsvis en Ci-C6-alkohol eller en løsemiddelblanding som inneholder en Ci-C6-alkohol, mest foretrukket etanol eller en løsemiddelblanding som inneholder etanol.
Løsemidlet brukes i en mengde på fra 2-50 ml basert på 1 g av nitrilforbindelse (1) eller et salt av denne eller nitrilforbindelse (I) eller et salt av denne, fortrinnsvis 5-15 ml. Reaksjonen utføres ved temperaturer fra 0°C til kokepunktet for det anvendte løsemiddel i et tidsrom fra 0,1-48 timer. Fortrinnsvis blir reaksjonsblandingen kokt under tilbakeløp i fra 1 til 6 timer.
Den således fremstilte amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II) kan isoleres ved utkrystallisering som utføres ved å avkjøle reaksjonsblandingen.
Alternativt kan amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II) utkrystalliseres fra reaksjonsblandingen som et salt. Eksempler på salter som kan brukes innbefatter mineralsyresalter så som hydroklorider og sulfater, og organiske sulfonater så som metansulfonat og p-toluensulfonat.
Reaksjonsblandingen kan eventuelt underkastes en ekstraksjon med et løsemiddel så som etylacetat, kloroform, diklormetan, dikloretan, toluen eller butanol. Det resulterende ekstrakt som inneholder amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II) kan brukes som sådan i det etterfølgende trinn.
(Trinn B) Fremgangsmåte for fremstilling av amidinforbindelse (3) eller et salt av denne eller amidinforbindelse (III) eller et salt av denne.
Amidinforbindelse (3) eller et salt av denne kan fremstilles ved en reduksjon av amidioksimforbindelse (2) eller et salt av denne, og amidinforbindelse (III) eller et salt av denne kan fremstilles ved en reduksjon av amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne. Spesifikt kan amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne eller amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne reduseres ved 1) hydrogenering ved hjelp av en metallkatalysator, eller 2) reduksjon i nærvær av et metall så som sink, jern, eller titan.
Eksempler på metallkatalysatorer som kan brukes under hydrogeneringen innbefatter nikkelkatalysatorer, palladiumkatalysatorer, platinakatalysatorer og rhodiumkatalyastorer. En nikkelkatalysator refererer seg til en nikkelforbindelse og en nikkelforbindelse plassert på karbon, bariumsulfat eller diatoméjord. Det samme gjelder de andre metallkatalysatorene så som palladium, platina og rhodiumkatalysatorene.
I fremgangsmåten er det foretrukket å bruke en palladiumkatalysator. Eksempler på palladiumkatalysatorer innbefatter svart palladium, palladium-bariumsulfat hvor bariumsulfatet tjener som en bærer, og palladium på karbon. Av disse er palladium på karbon å foretrekke.
Mengden av metallkatalysator som brukes i foreliggende fremgangsmåte kan passende bestemmes, og kan for eksempel være fra 0,001-0,5 g av 10% palladium på karbon i forhold til 1 g av amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne eller en amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne.
Ved hydrogeneringen ved hjelp av en metallkatalysator kan hydrogenkilden for eksempel være hydrogengass, isopropanol, silan, maursyre eller et maursyresalt. Av disse er maursyre spesielt foretrukket. Hydrogenkilden kan brukes i en mengde på 1 ekvivalent eller mer, og for eksempel når hydrogenkilden er maursyre, så kan denne brukes i en mengde på fra 2-10 ekvivalenter.
Hydrogeneringen utføres fortrinnsvis i et løsemiddel. Eksempler på anvendbare løsemidler innbefatter kloroform; diklormetan; dikloretan; toluen; Cr C6-alkoholer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol; etere som dietyleter, diisopropyleter og tetrahydrofuran; estere så som etylacetat og etylformat; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og vann. Disse løsemidlene kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon av to eller flere løsemidler. I fremgangsmåten er det foretrukket å bruke Ci-C6-alkoholer og estere, og av disse er etanol eller etylacetat spesielt foretrukket.
Mengden av løsemiddel som brukes i reaksjonen er fra 2-25 ml basert på 1 g av amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne eller amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne, fortrinnsvis fra 2-15 ml. Reaksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og kokepunktet på det brukte løsemidlet, fortrinnsvis mellom 5 og 30°C. Reaksjonstiden er fra 0,1-24 timer, fortrinnsvis fra J4-5 timer.
Reduksjon i nærvær av et metall som sink, jern eller titan utføres i nærvær av en syre så som saltsyre eller svovelsyre, eller et salt så som ammoniumhydroklorid, og metallet brukes i en mengde på 1 ekvivalent eller mer. Reduksjon i nærvær av et metall utføres fortrinnsvis i et løsemiddel. Eksempler på løsemidler innbefatter Ci-C6-alkoholer så som metanol, etanol, propanol, isopropanol og butanol; N,N-dimetylformamid; dimetylsulfoksyd; og vann. Disse løsemidlene kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon av to eller flere løsemidler. I foreliggende fremgangsmåte er det foretrukket å bruke Ci-C6-alkoholer, og av disse er metanol eller etanol spesielt foretrukket.
Mengden av løsemidlet er fra 2-50 ml basert på 1 g av amidoksimforbindelse (2) eller et salt av denne eller amidoksimforbindelse (II) eller et salt av denne, fortrinnsvis 5-15 ml. Reduksjonstemperaturen ligger mellom 0°C og kokepunktet for det brukte løsemidlet, fortrinnsvis ved koking under tilbakeløp. Reduksjonstiden er fra 0,1-24 timer, fortrinnsvis 2-8 timer. Når reduksjonen utføres i nærvær av et metall, så er det foretrukket å anvende en protonkilde. Eksempler på protonkilder innbefatter mineralsyrer så som saltsyre, svovelsyre og salpetersyre; salter av mineralsyrene; organiske syrer så som maursyre og eddiksyre; og salter av organiske syrer. Av disse er hydrokloridsaltene å foretrekke, da spesielt ammoniumhydroklorid.
Alt etter behov kan reaksjonsblandingen etter reduksjonen ekstraheres ved hjelp av løsemidler, for eksempel etylacetat, kloroform, diklormetan, dikloretan, toluen og butanol, og deretter vaskes med vann for å fjerne unødvendige syrer og salter, hvoretter den således behandlede reaksjonsblandingen brukes i neste trinn.
Amidinforbindelse (3) eller amidinforbindelse (III) kan renses ved utkrystallisering som et salt fra reaksjonsblandingen eller den ovenfor behandlede reaksjonsblanding. Eksempler på salter av amidinforbindelse (3) eller amidinforbindelse (III) innbefatter mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, tetrafluorboronater, perklorater, nitrater og sulfater; organiske sulfonater så som metansulfonater, 2-hydroksyetansulfonater, p-toluensulfonater og benzensulfonater; og karboksylsyresalter så som formater, acetater, propionater, butyrater, pivalonater, oksalater, malonater, succinater, glutarater, adipater, tartrater, maleater, malater, mandelater og benzoater. Av disse er metansulfonater, acetater, fumarater, maleater, succinater, mandelater og benzoater foretrukket, og spesielt foretrukket er maleater.
Når R<3> er et hydrogenatom så kan reduksjon av amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II) utføres etter o-acylering ved hjelp av et acyleringsmiddel. Etter o-acylering kan reduksjonen utføres meget enkelt, og dette er foretrukket. I dette tilfellet kan den på forhånd acylerte amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II) reduseres, eller disse forbindelser kan reduseres i nærvær av et acyleringsmiddel. Det er foretrukket at reduksjonen utføres i nærvær av et acyleringsmiddel av hensiktsmessighetsgrunner.
Eksempler på acyleringsmidler innbefatter syreanhydrider så som eddiksyreanhydrid, benzosyreanhydrid, maleinsyreanhydrid og ftalsyreanhydrid, blandede syreanhydrider fremstilt fra forskjellige karboksylsyrer eller fra karboksylsyrer og syreanhydrider; og syreklorider så som benzoylklorid og acetylklorid. Spesifikke eksempler på blandede syreanhydrider innbefatter en blanding fremstilt fra maursyre og eddiksyreanhydrid. I foreliggende fremgangsmåte blir et syreanhydrid og et blandet syreanhydrid fortrinnsvis brukt som et acyleringsmiddel.
Mengden av acyleringsmiddel som brukes under acylering er 1 ekvivalent eller mer med hensyn til amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II). I denne fremgangsmåten blir eddiksyreanhydrid eller et blandet syreanhydrid fremstilt fra maursyre og eddiksyreanhydrid fortrinnsvis brukt, og mengden av acyleringsmidlet er ekvivalent til mengden av amidoksimforbindelse (2) eller amidoksimforbindelse (II).
For å omdanne substituenten (R<2>) på nitrogenatomet i pyrrolidinyigruppen i amidinforbindelse (3) eller et salt av denne, eller amidinforbindelse (III) eller et salt av denne, til et hydrogenatom, må en avbeskyttelse utføres på amidinforbindelse ((3) eller (III)) eller et salt av disse, hvor R2 er en beskyttende gruppe for nitrogenatomet på pyrrolidinringen, heri inngår alkoksykarbonylgrupper så som en tert-butoksykarbonylgruppe; aralkylgrupper så som en benzylgruppe; aralkyloksykarbonylgrupper så som en benzyloksykarbonylgruppe; og alkanoylgrupper så som en acetylgruppe. Spesifikt kan avbeskyttelsen utføres ved hjelp av kjente reaksjoner og fremgangsmåter, for eksempel slik det er beskrevet i "Protective Groups in Organic Synthesis. 2. utgave av T. W. Green og P. G. M. Wuts. For eksempel i forbindelse med en alkoksykarbonylgruppe kan avbeskyttelsen lett skje ved en omsetning med en syre. Eksempler på syrer som kan anvendes, innbefatter uorganiske syrer så som saltsyre og svovelsyre, og organiske syrer så som metansulfonsyre og p-toluensulfonsyre. Syren kan brukes i en ekvimolar mengde eller mer, eller i et stort overskudd med hensyn til amidinforbindelse ((3) eller (III)). Reaksjonen utføres fortrinnsvis i et løsemiddel, og eksempler på løsemidler som kan brukes innbefatter etanol, etylacetat, toluen og N,N-dimetylformamid. Disse løsemidlene kan brukes enkeltvis eller i kombinasjon av to eller flere løsemidler. Reaksjonstemperaturen ligger mellom -10°C og kokepunktet for det anvendte løsemidlet, og reaksjonstiden er mellom 5 min. og 10 timer.
For eksempel når saltsyre brukes som en syre under avbeskyttelse, så vil fra 1-10 ml av en etanolløsning som inneholder 30 vekt-% saltsyre brukes med hensyn til 1 g amidinforbindelse (3) eller et salt av denne, eller amidinforbindelse (III) eller et salt av denne. I dette tilfellet kan avbeskyttelsen skje ved romtemperatur eller ved lavere temperatur i et tidsrom fra 5 min. til 2 timer. Når svovelsyre, metansulfonsyre eller p-toluensulfonsyre brukes som en syre under avbeskyttelsen, så kan disse syrene brukes i en mengde på fra 1-5 ekvivalenter og avbeskyttelsen kan uføres i etanol i et tidsrom fra 1-5 timer under koking med tilbakeløp.
En forbindelse som tilsvarer amidinforbindelse (3) hvor substituenten (R<2>) på nitrogenatomet på pyrrolidinylgruppen er et hydrogenatom, er representert ved følgende formel (3'):
hvor R<1> er som beskrevet ovenfor.
En forbindelse som tilsvarer amidinforbindelse (III) hvor substituenten (R<2>) på nitrogenatomet i pyrrolidinylgruppen er et hydrogenatom, er representert ved følgende formel (III'):
hvor R<1> er som beskrevet ovenfor.
EEtter reaksjon eller etter en konsentrering kan forbindelsen fremstilt ved hjelp av de ovenfor angitte omsetninger renses ved å isolere forbindelsen som et salt. Eksempler på salter innbefatter mineralsyresalter så som hydroklorider, hydrobromider, hydrojodider, tetrafluorboronater, perklorater, nitrater og sulfater; organiske sulfonater så som metansulfonater, 2-hydroksyetansufonater, p-toluensulfonater og benzensulfonater; og karboksylsyresalter så som formater, acetater, propionater, butyrater, pivalonater, oksalater, malonater, succinater, glutarater, adipater, tartrater maleater, malater, mandelater og benzoater.
I foreliggende fremgangsmåte vil en forbindelse og/eller et salt av forbindelsen innbefatte et solvat av forbindelsen eller et solvat av et salt av forbindelsen. Eksempler på løsemidler innbefatter vann og CrC6-alkoholer.
Den således fremstilte amidinforbindelsen ((3') eller (III')) eller et salt av disse kan omsettes med et alkylacetimidat eller et salt av dette, for derved å få fremstilt et alkyl-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionat (en acetimidoylforbindelse), som er en forbindelse hvor nitrogenatomet på pyrrolidinringen eller acetimidoylgruppen på amidinforbindelsen ((3') eller (III')) er substituert, eller for derved å fremstille et salt av forbindelsen. I tillegg kan den således fremstilte acetimidoylforbindelsen eller et salt av denne hydrolyseres, noe som gir 2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyre eller et salt av denne. Dette kan for eksempel utføres ved en omsetning mellom amidinforbindelsen (3') eller et salt av denne og et alkylacetimidat eller et salt av denne i et passende løsemiddel i nærvær av en base så som trietylamin, natriumhydroksyd eller kaliumhydroksyd. Den således fremstilte acetimidoylforbindelsen eller et salt av denne kan hydrolyseres i nærvær av en mineralsyre så som saltsyre eller svovelsyre eller en organisk syre så som p-toluensulfonsyre ved temperaturer mellom -20°C og kokepunktet for det anvendte løsemiddel. De forannevnte reaksjoner og hydrolysen er beskrevet i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946.
Eksempel 1
Etyl-(2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat
32,83 g hydroksylammoniumsulfat ble løst i 76 ml av en 5N vandig løsning av natriumhydroksyd ved romtemperatur. Løsningen ble tilsatt 520 ml etanol under røring. 51,46 g etyl (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tetr-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionat ble suspendert i den resulterende løsning ved romtemperatur fulgt av koking under tilbakeløp i 2 timer under røring. Etter at reaksjonen var fullstendig, noe som ble bekreftet ved hjelp av TLC (kloroform:aceton = 3:1), ble blandingen avkjølt og det utfelte uorganiske saltet ble fjernet ved frafiltrering. Filtratet ble underkastet utkrystallisering ved romtemperatur over natten med røring. 520 ml vann ble tilsatt den således dannede suspensjonen, og blandingen ble ytterligere rørt i 3 timer ved romtemperatur. De dannede krystaller ble frafiltrert med sug. Etter lufttørking i én dag ble krystallene tørket ved 50°C under redusert trykk i 8 timer, noe som ga 53,14 g av den forønskede forbindelse (fargeløse krystaller).
<1>H-NMR (DMSO-d6, ref. TMS = 0,00 ppm) 8:
1,00 (3H, t, J=7 Hz), 1, 38 (9H, d, J=5 Hz), 1,9-2,2 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,9 -4,1 (3H, m), 4,95 (1H, m), 5,91 (2H, br), 6,89 (2H, d, J=8 Hz), 7,29 (2H, d, J= 8Hz), 7, 39 (1H, d, J=9Hz), 7,67 (1H, s), 7,7-7,9 (3H, m), 8,09 (1H, s), 9,76 (1H, br).
FAB-MS: 548 (M+1), 532
Eksempel 2
Etyl-(2S)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionatmaleinsyresalt
5,476 g etyl (2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pirrolidinyl]oksy]fenyl]propionat og 0,548 g 10% palladium på karbon ble suspendert i 50 ml etanol. 0,95 ml eddiksyre og 1,90 ml maursyre ble tilsatt suspensjonen ved romtemperatur under røring. Den resulterende blanding ble rørt ved romtemperatur i 2 timer. Etter at reaksjonens fullstendighet var
bekreftet ble palladium på karbon fjernet ved filtrering. Etter at filtratet var konsentrert under redusert trykk ble resten tilsatt 100 ml etylacetat og 1,161 g maleinsyre. Den resulterende blanding ble holdt på 85°C i 10 min. under røring. Etter at blandingen var avkjølt ble de utfelte krystaller frafiltrert. Krystallene ble tørket ved 50°C under redusert trykk, noe som ga 5,168 g av målforbindelsen. <1>H-NMR (DMSO-de, ref. TMS = 0,00 ppm) 5: 1,00 (3H, t, J=7Hz), 1,39 (9H, d, J=6Hz), 1,9-2,2 (2H, m), 3,1-3,6 (6H, m), 3,9-4,2 (3H, m), 4,95 (1H, m), 6,02 (2H, s), 6,89 (2H, d, J=9Hz), 7,29 (2H, d, J=9Hz), 7,62 (1H, dd, J=8,1Hz), 7,74 (1H, dd, J=8,1Hz), 7,85 (1H, s), 7,96 (1H, d, J=8Hz), 8,08 (1H, d, J=8Hz), 8,34 (1H, s), 8,96, 9,40 (hver 2H, br).
Eksempel 3
Etyl-(2S)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionatdihydroklorid
1,64 g hydroksylammoniumsulfat ble løst i 3,8 ml av en 5N vandig løsning av natriumhydroksyd ved romtemperatur. Den resulterende løsning ble tilsatt 52 ml etanol under røring. I den resulterende blandingen ble det suspendert 5,15 g etyl (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionat. Suspensjonen ble oppvarmet under røring og kokt under tilbakeløp i 4 timer. Etter at reaksjonens fullstendighet var bekreftet ved hjelp av TLC (kloroform: aceton = 3:1), ble blandingen hensatt for avkjøling og konsentrert under redusert trykk. Resten ble løst i 50 ml etylacetat og 50 ml vann. Etylacetatfasen ble skilt ut og vasket med 50 ml vann, noe som ga en løsning av etyl (2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat i etylacetat. 0,548 g 10% palladium på karbon ble suspendert i løsningen. Den fremstilte suspensjon ble så tilsatt 0,95 ml eddiksyreanhydrid og 1,90 ml maursyre ved 15°C under røring. Etter at blandingen var rørt ved 15°C i 2 timer og reaksjonens fullstendighet var bekreftet, ble 27 ml 30% hydrogenklorid-etanol tilsatt, og den resulterende blandingen ble rørt ved 15°C i 30 min. Etter at reaksjonens fullstendighet var bekreftet ved hjelp av HPLC, ble løsemidlet konsentrert til ca. halvparten av det opprinnelige volum under redusert trykk. 27 ml etanol ble tilsatt den konsentrerte løsningen, og den resulterende blanding ble så fortynnet fulgt av en filtrering for
fjerning av palladium på karbon. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Resten ble tilsatt 50 ml vann og hensatt for oppløsning ved romtemperatur. Den fremstilte løsning ble så renset ved hjelp av kolonnekromatografi ved å bruke et syntetisert sterkt porøst absorpsjonsmiddel av polymertypen (styren-divinylbenzenpolymer; DIAION HP-20) mens en blanding av vann og acetonitril ble brukt som et løsemiddel. En mindre mengde fortynnet saltsyre ble tilsatt den fraksjonen som inneholdt målforbindelsen. Den resulterende blanding ble tørket til faststoff under redusert trykk, noe som ga 4,62 g av målforbindelsen. Det således fremstilte etyl (2S)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionatdihydroklorid var identisk med den forbindelsen hvis syntese er beskrevet i eksempel 34 i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946.
Referanse eksempel 1
(2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyredihydroklorid
103,6 g (2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyredihydroklorid ble fremstilt ved hjelp av den fremgangsmåten, som er beskrevet i eksempel 34, 40 eller 46 i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946 ved å bruke 123,1 g etyl (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl-3-(7-cyano-2-naftyl)propionat (optisk renhet: 99,7%). Optisk renhet på den fremstilte forbindelsen var 94,8% når denne egenskap ble målt under de HPLC-betingelser som er beskrevet i eksempel 46 i ovennevnte publikasjon.
Eksempel 4
(2S)-2-[4-[[(3S)-3-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyredihydroklorid
4,60 g etyl-(2S)-3-(7-amidino-2-naftyl)-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionatdihydroklorid fremstilt ved hjelp av den syntese som er beskrevet i eksempel 3, ble brukt i den fremgangsmåten, som er beskrevet
i eksempel 40 eller 46 i nevnte japanske patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946, for derved å få fremstilt målforbindelsen (4,35 g). Optisk renhet på den fremstilte forbindelsen var 99,1% når denne egenskap ble målt under de HPLC-betingelser som er beskrevet i eksempel 46 i ovennevnte publikasjon. Ved en behandling som tilsvarer den som er beskrevet i eksempel 52 i nevnte publikasjon, ble det fremstilt (2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyrehydrokloridpentahydrat.
Industriell anvendbarhet
Ved en fremgangsmåte som er beskrevet i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946; dvs.
{hvor Et representerer en etylgruppe og Boe representerer en tert-butoksykarbonylgruppe}, ble et (2S)-2-[4-[[(3S)-1-acetimidoyl-3-
pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-amidino-2-naftyl)propionsyredihydroklorid representert ved formel (Illa), avledet fra etyl (2S)-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]-3-(7-cyano-2-naftyl)propionat representert ved (la) og med en optisk renhet på 99,7%. I dette tilfellet hadde den fremstilte forbindelsen (Illa) en optisk renhet på 94,8% (se referanseeksempel 1).
I motsetning til dette ved hjelp av en fremgangsmåte ifølge foreliggende oppfinnelse, dvs.
{hvor Et og Boe har samme betydning som angitt ovenfor}, ble forbindelsen (Illa) avledet fra forbindelsen (la) med en optisk renhet på 99,7%. I dette tilfellet hadde den fremstilte forbindelse (Illa) en optisk renhet på 99,1% og en høy optisk renhet ble opprettholdt (se eksempel 4). En vesentlig epimerisering ble ikke observert i fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse.
Fremgangsmåten ifølge foreliggende oppfinnelse er fordelaktig ved at den i en industriell skala kan gi mellomprodukter for fremstilling av de aromatiske amidinderivater som er beskrevet i japansk patentsøknad Laid-Open (kokai) nr. 5-208946 uten at den optiske renheten senkes.

Claims (10)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse representert ved formel (3) eller et salt av denne: hvor R<1> er hydrogen eller Ci-C6-alkyl, R<2> er hydrogen eller Ci-C6-alkoksykarbonyl; karakterisert ved å omsette en hydroksylaminforbindelse med formelen H2N-OR3 hvori R<3> er hydrogen, Ci-C6-alkyl, CrC6-alkanoyl eller et salt derav med en forbindelse representert ved formel (1) eller et salt av denne: hvor R<1> og R2 har samme betydning som definert ovenfor, hvilket gir en forbindelse representert ved formel (2) eller et salt av denne: hvor R<1>, R2 og R<3> har samme betydning som ovenfor; og deretter reduserer den resulterende forbindelsen representert ved formel (2) eller et salt av denne.
2. F<:>orbindelse, karakterisert ved formel (2) eller et salt av dette: hvor R<1>, R2 og R<3> har samme betydning som definert ovenfor.
3. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen Ci-C6-alkyl-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1- d-C6-alkoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av dette.
4. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen C1-C6-alkyl-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av dette.
5. Forbindelse ifølge krav 2, karakterisert ved formelen CrC6-alkyl-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av dette.
6. Fremgangsmåte ifølge krav 1, karakterisert ved at forbindelsen representert ved formel (1) er en forbindelse med formel (I): hvor R<1> og R<2> har samme betydning som definert ovenfor, og forbindelsen representert ved formel (2) er en forbindelse med formel (II): hvor R<1>, R<2> og R<3> har samme betydning som angitt ovenfor, og forbindelsen representert ved formel (3) er en forbindelse med formel (III): hvor R<1> og R<2>,har samme betydning som angitt ovenfor.
7. Forbindelse, karakterisert ved formel (II) eller et salt av dette: hvor R<1>, R2 og R3 har samme betydning som angitt ovenfor.
8. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved formelen C1-C6-alkyK2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1- d-C6-alkoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av denne.
9. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved formelen CrC6-alkyK2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-1-tert-butoksykarbonyl-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av dette.
10. Forbindelse ifølge krav 7, karakterisert ved formelen Ci -C6-alkyK2S)-3-[7-amino(hydroksyimino)metyl-2-naftyl]-2-[4-[[(3S)-3-pyrrolidinyl]oksy]fenyl]propionat eller et salt av denne.
NO19995841A 1997-05-30 1999-11-29 FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne NO313876B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP14204297 1997-05-30
PCT/JP1998/002379 WO1998054132A1 (fr) 1997-05-30 1998-05-29 Procede de preparation de derives d'acide 3-(7-amidino-2-naphthyl)-2-phenylpropionique

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO995841D0 NO995841D0 (no) 1999-11-29
NO995841L NO995841L (no) 2000-01-20
NO313876B1 true NO313876B1 (no) 2002-12-16

Family

ID=15306044

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19995841A NO313876B1 (no) 1997-05-30 1999-11-29 FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne

Country Status (14)

Country Link
US (1) US6342609B2 (no)
EP (1) EP0990646B1 (no)
JP (1) JP3241741B2 (no)
KR (1) KR100527833B1 (no)
CN (1) CN1181053C (no)
AU (1) AU7454998A (no)
CA (1) CA2291665A1 (no)
DE (1) DE69823506T2 (no)
ES (1) ES2221984T3 (no)
HK (1) HK1027109A1 (no)
NO (1) NO313876B1 (no)
PT (1) PT990646E (no)
TW (1) TW513402B (no)
WO (1) WO1998054132A1 (no)

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6949567B2 (en) 2001-02-26 2005-09-27 4Sc Ag Compounds for the treatment of protozoal diseases
CH695999A5 (de) * 2002-02-28 2006-11-15 Wilex Ag Verfahren zur Herstellung von 3- Amidinophenylalanin-Derivaten.
WO2004050637A2 (en) 2002-12-03 2004-06-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. 2-(2-hydroxybiphenyl-3-yl)-1h-benzoimidazole-5-carboxamidine derivatives as factor viia inhibitors

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA928276B (en) * 1991-10-31 1993-05-06 Daiichi Seiyaku Co Aromatic amidine derivates and salts thereof.
JP3457694B2 (ja) * 1993-02-04 2003-10-20 第一製薬株式会社 インフルエンザ感染予防・治療薬
DE4424713A1 (de) * 1994-07-13 1996-01-18 Boehringer Ingelheim Kg Substituierte Benzamidine, ihre Herstellung und Verwendung als Arnzneistoffe

Also Published As

Publication number Publication date
CN1258275A (zh) 2000-06-28
US6342609B2 (en) 2002-01-29
NO995841L (no) 2000-01-20
CA2291665A1 (en) 1998-12-03
JP3241741B2 (ja) 2001-12-25
ES2221984T3 (es) 2005-01-16
US20010001802A1 (en) 2001-05-24
CN1181053C (zh) 2004-12-22
EP0990646A1 (en) 2000-04-05
DE69823506D1 (de) 2004-06-03
PT990646E (pt) 2004-09-30
AU7454998A (en) 1998-12-30
KR100527833B1 (ko) 2005-11-09
EP0990646A4 (en) 2001-01-17
EP0990646B1 (en) 2004-04-28
TW513402B (en) 2002-12-11
NO995841D0 (no) 1999-11-29
DE69823506T2 (de) 2004-09-23
WO1998054132A1 (fr) 1998-12-03
HK1027109A1 (en) 2001-01-05
KR20010012780A (ko) 2001-02-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2007257881B2 (en) Polymorphs of N-hydroxy-3-[4-[[[2-(2-methyl-1H-indol-3-yl)ethyl]amino]methyl]phenyl]-2E-2-propenamide
WO2011101861A1 (en) Process for preparation of dpp-iv inhibitors
US7781598B2 (en) Process for the preparation of substituted indoles
WO2003076374A1 (fr) Procede de production de derive d&#39;acide trans-4-amino-1-cyclohexanecarboxylique
KR20010033648A (ko) β-할로게노-α-아미노카르복실산 및 페닐시스테인유도체와, 그의 중간체의 제조 방법
NO328627B1 (no) Fremgangsmate for fremstillingen av iopamidol og de nye intermediater deri
US5179212A (en) Process for the preparation of 3-pyrrolidinols and intermediates therefor
NO178028B (no) Fremgangsmåte ved fremstilling av 3-(L-pyroglutamyl)-L-tiazolidin-4-karboksylsyre samt derivater derav
NO313876B1 (no) FremgangsmÕte for fremstilling av 3-(7-amidino-2-naftyl)-2- fenylpropionsyre-derivater og mellomprodukter i denne
KR20090110368A (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
NO179517B (no) Fremgangsmåte for fremstilling av 8-klorkinolonderivater
NO312195B1 (no) Fremgangsmåte for fremstilling av karboksamido-4-azasteroider
JP3266603B6 (ja) ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法
JP3266603B2 (ja) ３−（７−アミジノ−２−ナフチル）−２−フェニルプロピオン酸誘導体の製造方法
EP0844242B1 (en) Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same
US5981794A (en) γ-oxo-homophenylalanine derivatives and process for producing homophenylalanine derivatives by reducing the same
JP7279134B2 (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
US6252089B1 (en) Method of producing 4-hydroxy-2-pyrrolidinone and method of purifying the same
JP2552101B2 (ja) 新規ピリドンカルボン酸誘導体及びその調製方法
CA2004606C (en) Process for preparing optically active 2-oxoimidazolidine derivatives
KR900001080B1 (ko) 피라졸론 유도체의 제조방법
JP2001031647A (ja) ４−ヒドロキシ−２−ピロリジノンの精製方法
JP2023100917A (ja) プロリンアミド化合物の製造方法
KR100522392B1 (ko) 그라니세트론 염산염의 제조 방법
JP2001328993A (ja) 光学活性ホスフィン化合物

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application