KR20000057477A

KR20000057477A - 부신 피질 스테로이드제를 포함하는 액취 치료약

Info

Publication number: KR20000057477A
Application number: KR1019990705134A
Authority: KR
Inventors: 게이코 야마모토
Original assignee: 니시야마 겐이치; 게이코 야마모토
Priority date: 1996-12-10
Filing date: 1996-12-10
Publication date: 2000-09-15
Also published as: GB2334445A; GB2334445B; CA2274524A1; WO1998025624A1; AU1041597A; GB9912814D0; FR2756740A1; US6180101B1; DE19681774T1; IT1296613B1; ITTO971062A1; KR100341172B1; ITTO971062A0; AU728134B2

Abstract

본 발명은 기제 1g에 대해서 유효량의 부신 피질 스테로이드와 1∼10중량%의 범위의 유산 발효에 의한 생성 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 액취 치료약에 관한 것이다. 상기 유산 발효에 의한 생성 추출물은 유산균의 대사 생성물과 유산균의 균체 구성 성분을 함께 함유한다. 액취의 발생 원인인 악취성 스테로이드의 분비 자체가 억지됨으로써, 액취에 의한 이러한 스테로이드 화합물의 재대사·발생이 완전히 없어지고, 또한 그 때문에 이용되는 부신 피질 스테로이드에 의한 부작용을 일으킬 우려가 전혀 없다.

Description

부신 피질 스테로이드제를 포함하는 액취 치료약{REMEDY FOR AXILLARY OSMIDROSIS CONTAINING ADRENOCORTICOSTERIODAL PREPARATION}

이제까지 액취증의 대책 혹은 치료법으로서는 소취제에 의한 악취의 소실, 제한제(制汗劑) 등에 의한 세균 번식 환경의 억제, 항생 물질 및 살균제 등의 항세균 물질에 의한 세균의 활동 억지 및 살균 등 수 많은 시도가 이루어져 왔다.

액취증에 관련된 아포크린선 등의 상피 스테로이드 분비 조직은 콜레스테롤, 성호르몬 등의 다양한 스테로이드 화합물을 대사 및 분비하고 있다.

액취는 이들 중의 어느 한 종류의 스테로이드 화합물이 겨드랑이 아래 상피에서 정착하여 번식하고 있는 세균총에 의해 대사, 생산되어 생기는 악취성 스테로이드 화합물 : 5α-안드로스트-16-에-3-온(5α-A)에 의한 것이다. 그러나, 이 화합물 자체는 액취의 분비 조직으로부터의 분비액에서는 검출되지 않고 있으며, 일반적 학설에 따르면, 분비 조직내에서 대사 산출된 C₁₉스테로이드 화합물이 겨드랑이 아래에 정착하고 있는 세균에 의해서 재대사되어 생산되는 것으로 여겨지고 있다.

상피에 정착하고 있는 세균중 프로피오니박테리움, 코리네포름박테리움의 대부분과 포도상 구균의 일부에 스테로이드 대사 기능을 갖는 균종이 존재한다.

종래의 액취증의 대책은 주로 항생 물질 등을 겨드랑이 아래에 도포하여, 겨드랑이 아래 상피에 정착하고 있는 세균을 제거함으로써 악취성 스테로이드의 생산을 억제함으로써 행해지고 있다. 그러나, 이들의 효과는 일시적인 것에 지나지 않고, 액취증은 현재로서는 외과적 처치에 의해서밖에 근절할 수 없다.

본 발명자들은 외과적인 처치에 의하지 않고서 액취를 신속히 근절시킬 수 있는 치료약의 발견을 과제로 하여 연구한 결과, 부신 피질 스테로이드 및 보조제로서의 항세균 물질의 조합이 액취의 치료약으로서 유효하다는 것을 발견하여 이미 제안하고 있다(일본국 특개평3-66608호).

부신 피질 스테로이드제는 종래 액취 치료에는 전혀 이용된 적이 없다. 따라서 그 액취에 대한 구체적인 약리 작용은 반드시 분명한 것은 아니지만, 프로피오니박테리움이 부신 피질 스테로이드에 감수성을 갖는 것, 그리고 특히 부신 피질 스테로이드가 갖는 생리 작용의 하나인 생체 조직의 스테로이드 합성·분비를 억제하는 작용에 의해서, 겨드랑이 아래 상피 분비 조직으로부터의 악취성 스테로이드 원인 물질의 분비가 억제되는 것에 의한다고 생각된다.

부신 피질 스테로이드제에 의한 액취증의 치료 효과는 매우 현저하고 또한 신속하며, 당초의 임상 실험에 의하면, 증상에 따르기는 하지만, 약 2mg 이하의 유효량을 수회 도포함으로써 매우 효과적으로 치유되는 것이 판명되고 있었다. 그러나 스테로이드제 자체는 연속 사용에 의한 부작용의 영향이 우려되는 것으로, 고농도로 매우 짧은 기간에 이용하는 것이 바람직하다. 그러나, 체질, 증상 등에 의해 투여 횟수가 증대하는 경우에는 습진, 진무름, 태선모양 변화의 부작용 등을 발생시키고, 또 감염증을 병발하는 경우도 있으므로 그 투여량에는 한계가 있었다.

본 발명은 부신 피질 스테로이드제를 이용한 액취(腋臭) 치료약에 관한 것으로, 특히 상기 스테로이드제에 대하여 유산 발효에 의한 생성 추출물을 조합시켜 이용하는 액취 치료약에 관한 것이다.

본 발명자들은 유산 발효에 의해서 얻어지는 유산균의 대사 생성물이 피부에 대하여 수검 내지는 수복 작용을 갖는 동시에 세균에 대한 정균 내지는 살균 작용을 나타내는 것에 착안하여 여러가지 실험을 거듭하여, 액취에 대하여 특이한 치료 효과를 보이는 부신 피질 스테로이드에 대하여 유산 발효에 의해서 얻어지는 특정한 생성 추출물을 병용함으로써 전부신 피질 스테로이드에 의한 부작용이 실질적으로 억지되는 것을 발견했다.

즉, 본 발명에 따르면 기제(1g)에 대하여 유효량의 부신 피질 스테로이드와 1∼10중량% 범위의 유산 발효에 의한 생성 추출물을 포함하는 것을 특징으로 하는 액취 치료약이 제공된다.

부신 피질 스테로이드는 기제에 대하여 약 100ppm의 농도라도 이미 액취의 원인인 프로피오니박테리아에 대해 의미있는 효과를 보이지만, 실제의 액취 치료약으로서는 최저 300ppm의 농도로 이용하는 것이 바람직하며, 한편 약 30,000 ppm(30mg/g) 이상의 농도로 투여하더라도 효과는 그 이상 증대하지 않는다.

본 발명에 있어서 이용하는 부신 피질 스테로이드제로서는 예컨대, 프레도니졸론, 코티존, 코티졸, 하이드로코티존, 프레도니존, 메틸프레도니존, 메틸프레도니졸론, 트리암시놀론, 덱사메타존, 파라메타존, 베타메타존 및 베클로메타존 등 일반적으로 알려져 있는 부신 피질 스테로이드제의 대부분이 같은 효과를 나타낸다.

한편, 이러한 부신 피질 스테로이드에 의한 부작용은 상기 유산 발효에 의한 생성 추출물에 의해서 현저히 억제된다. 그 이유는 반드시 분명한 것은 아니지만, 상기 생성 추출물이 부신 피질 스테로이드의 부작용으로서 일어나는 피부의 상기 장해의 발생을 방지하는 동시에 피부의 상처나 변화를 정상적으로 회복시켜 감염증에의 유발을 억지하기 때문이라고 생각된다.

상기 생성 추출물은 기제에 대하여 1중량% 내지 10중량%의 범위에서 이용된다. 1중량%에서 이미 소기의 효과가 보이며, 이것은 농도와 함께 증대하지만, 10중량%을 넘으면 피부에 대한 자극감이 강하게 되어 실제의 치료에 지장을 일으킨다.

본 발명에 있어서 이용되는 유산 발효에 의한 생성 추출물로서는 유산 발효에 의해서 얻어지는 생성 추출물, 특히 유산 발효액을 가열 살균하여 멤브레인 필터 등에 의해 여과하여 얻어진 정제 유산액과, 여재(濾滓)로서의 유산균체를 마쇄함으로써 얻어지는 균체의 세포질로부터 연유되는 추출물과의 혼합물을 이용하는 것이 바람직하다.

상기 유산 발효에 의해서 얻어지는 생성 추출물중에는 균체로부터 배출된 대사 생성물(유산)에 더하여, 균체 세포의 구성질 자체로부터 유래되는 각종 아미노산, 단백질, 핵산, 지질, 당단백질, 다당류 등이 포함되어 있고, 여기에서는 그들을 합하여 유산 발효에 의한 생성 추출물이라고 한다.

본 발명에 이용되는 유산균은 그것이 복수의 다른 종류의 유산균을 동시에 배양함으로써 상호의 경합적인 생육 단계에서 선택적으로 얻어지는 균종인 것에 특색을 갖는다.

본 발명에 있어서 이용되는 유산균으로서는 여러가지의 것을 들 수 있고, 그 배양 방법도 다방면에 걸친다. 예컨대 I(B. bulgaricus A, B. acidophilus 1, M. lactisacidi), Ⅱ(B. bulgaricus B, B. acidophilus, M. lactisacidi), Ⅲ(Kornchenbacillus A, B. acidophilus, M. lactisacidi) 및 Ⅳ(Kornchenbacillus B, B. acidophilus W. lactisacidi)과 같이 각 군 (I)∼(Ⅳ)마다 각각 적어도 1종의 유산 간균 및 유산 구균을 포함하고, 또 균주가 각 군 상호간에 다른 복수의 유산균을 각 군마다 소정 조건으로 일차 배양하여, 얻어진 각 군의 배양물을 합치고 또한 동시에 이차 배양함으로써 바람직한 결과를 얻을 수 있다. 이 경우, 일차 배양시의 대사 생성물은 이것을 여과 등에 의해서 제거하고 균체만을 더욱 이차 배양하는 것이 바람직하다.

상기 이차 배양에 의해서 얻어진 유산균에 가열 살균, 그 밖의 처리를 실시하여, 배양중에 균체밖으로 배출된 대사 생성물을 예컨대 진공하에서 멤브레인 필터로 여과하여 분별하면, 여액으로서 투명한 산성의 액체(pH 3∼4)(유산)를 얻을 수 있다. 이 여액에 대하여 필터상의 여재로서의 균체를 분쇄·추출하여 얻어지는 균체 세포로부터 유래되는 상기 구성 물질의 성분을 가함으로써 유산 발효에 의한 생성 추출물를 얻을 수 있다.

이하 본 발명을 실시예에 의해 설명한다.

실험예 1

탈지분유 10kg 및 포도당 3kg에 정제수 87kg을 가하여, 100℃에서 60분 가열 살균후 37℃까지 냉각하여 배지를 조제했다. 이어서, 별도로 준비한 유산균(Streptococcus thermophilus)를 접종하여 37℃에서 48시간 배양했다. 배양액을 60℃로 가열하여 살균후 셀라이트로 여과하고, 또 멤브레인 필터를 이용하여 제균(除菌) 여과하여 pH 약 3∼4의 투명한 여액으로서의 발효 유산액를 얻었다. 또 필터상의 여재로서의 유산균체를 동결 마쇄하여, 균체의 세포질 등으로부터 유래하는 추출물을 얻어 이것을 상기 유산액과 혼합하여 유산 발효에 의한 생성 추출물 A를 얻었다.

실험예 2

I(B. bulgaricus A, B. acidophilus, M. lactisacidi), Ⅱ(B. bulgaricus B, B. acidophilus, M.lactisacidi), Ⅲ(Kornchenbacillus A, B. acidophilus, M. lactisacidi) 및 Ⅳ(Kornchenbacillus B, B. acidophilus, W. lactisacidi)의 각 군으로 나누어, 균주가 각 군간에 다른 유산균군 (I)∼(IV)에 대하여 하기 조성으로 이루어지는 유산균의 배양 배지를 이용하여 평균 온도 약 37℃의 조건에서 각각 120시간 배양했다.

트립티카제펩톤 … 10.000g

효모추출물 … 5.000g

인산칼륨 … 6.000g

시트르산암모늄 … 2.000g

포도당 … 20.000g

소르비탄모노올레에이트 … 1.000g

수화 아세트산나트륨 … 25.000g

황산마그네슘 … 0.575g

황산망간 … 0.120g

황산제1철 … 0.034g

한천 … 15.000g

pH 5.5

얻어진 배양물을 실시예 l과 같은 식으로 처리하여 유산 발효에 의한 생성 추출물 B를 얻었다.

실험예 3(프로피오니박테리움·아크네스의 부신 피질 스테로이드제에 대한 감수성 테스트)

계대 배양한 시험균을 증균용 배지에 접종하여, 35℃, 48시간 혐기하에서 배양하였다. 이어서 배양액을 균수가 약 10⁶/ml가 되도록 증균용 배지로 희석하여, 균체 1백금이량을 GAM 비욘(닛수이제약(주))에 이식하여, 35℃에서 24시간 혐기하에서 배양하여 접종용 균액을 만들었다.

GAM 한천 배지(닛수이제약(주))를 넣은 각 샤알레에 대하여, 상기 균액을 균수가 약 10⁶/ml가 되도록 15ml씩 나누어 붓고서 고정했다. 이어서 기제 크림 1g 에 대하여 부신 피질 스테로이드제로서의 프레도니졸론을 28mg의 농도로 포함하는 시편을 조제하여, 상기 크림에 의해서 또다시 1∼28,000배로 각각 단계적으로 희석했다. 얻어진 희석 시편을 도포한 직경 10mm의 감수성 디스크(여과지)를 배지상에 각각 올려 놓았다. 소정 시간후의 배양 종료시에 있어서의 할로 사이클(발육 저지 사이클)을 관찰했다. 결과를 하기 표에 나타낸다. 표로부터 분명한 바와 같이, 희석 배수 약 280(1000ppm)에서부터 이미 할로 사이클(4mm)의 형성이 인정된다. 또한 할로 사이클의 폭 W는 시편을 포함한 저지띠의 폭 T, 시편의 폭을 D로 했을 때, W=T-D/2로 주어진다.

시험균에 대한 할로 사이클 (발육저지대)의 생성

시험균	균농도(/ml)	검체희석배수	유효성분농도(ppm)	결과
프로피오니박테리움 아크네스	4.8 ×10⁶	1	28,000	+(18mm)
		7	4,000	+(14mm)
		28	1,000	+(11mm)
		280	100	+( 4mm)
		2,800	10	-
		28,000	1	-

실험예 4

상기 감수성 테스트의 결과로부터 분명한 바와 같이, 프로피오니박테리움은 100ppm 농도의 부신 피질 스테로이드제에 대하여 상당한 감수성을 보이고, 1000ppm 이상의 농도에서는 현저히 증대하고 있다. 액취증 환자에 대하여 농도 300ppm의 부신 피질 스테로이드제와 농도 3중량%의 유산 발효에 의한 추출 생성물 A의 조합으로 이루어지는 시약을 도포하는 치료 실험을 실시하였다.

실험에 있어서는 350명의 환자에 대하여 우선 기제로서의 연고 크림 1g중에 부신 피질 스테로이드제로서의 프레도니졸론 0.3mg(300ppm) 및 생성 추출물 A를 30mg(3중량%)의 양으로 포함하는 액취 치료제를 하루 일회 통상의 방법으로 겨드랑이 아래에 도포했다. 많은 환자에 있어서 개선이 보였지만, 증상에 따라서는 일단 경감 내지는 무취화한 액취가 일주일 정도 사이에 재발하는 예가 있어서, 프레도니졸론의 이 도포 농도는 어느 정도 유효하지만, 증상의 예에 따라서는 반드시 충분하지는 않았다.

실험예 5

기제 1g중의 프레도니졸론의 농도를 28mg(28000ppm)로 하여 추출 생성물 B를 30mg 혼합한 크림을 이용하여 150명의 액취증 환자에게 같은 식의 도포 치료를 실시했다. 이들의 대부분의 환자에서 장기간에 걸쳐 재발이 보이지 않고 있다. 또한 프레도니졸론에 의한 것이라고 보여지는 부작용은 전혀 생기지 않았다.

한편 이 시험에 있어서, 10명의 환자는 아토피증 등에 대한 치료로서 통상의 부신 피질 스테로이드를 반복 투여한 결과, 이미 액취 치료시에 겨드랑이부의 피부에 부작용으로서의 습진, 피진, 진무름 등이 생기고 있었다.

이들 환자에 대하여, 상기 실험중에 증상에 따라서 크림을 하루 2∼4회 도포한 결과, 8명에 있어서 모두 상기 부작용에 의한 피부 질환이 현저히 경감하고 2명은 완치되어 현재 액취증도 피부 질환도 재발하지 않고 있다. 또한 10사람중 다른 2명에 대해서는 효과가 보이지 않아서 도포를 중지했다.

본 발명에 따르면, 종래 근치가 곤란하다고 여겨지 있던 액취증에 대하여 단시일의 투약으로 현저한 치료 효과가 인정된다. 또 사용한 부신 피질 스테로이드제에 의한 부작용도 거의 보이지 않는다. 따라서 본 발명은 액취 치료약으로서의 유효한 용도를 갖는다.

Claims

기제 1g에 대하여 유효량의 부신 피질 스테로이드와 1∼10중량% 범위의 유산 발효에 의한 생성 추출물을 함유하는 것을 특징으로 하는 액취 치료약.
제1항에 있어서, 부신 피질 스테로이드를 0.3∼30mg 범위로 함유하는 것을 특징으로 하는 액취 치료약.
제1항에 있어서, 상기 유산 발효에 의한 생성 추출물이 유산균의 배양중에 균체로부터 생성되는 대사 생성물과, 배양물의 가열 여과에 의하여 얻어지는 균체를 분쇄, 추출하여 얻어지는 세포질 유래의 성분과의 혼합물인 것을 특징으로 하는 액취 치료약.
제3항에 있어서, 상기 유산균은 균주가 각 군간에 다른 복수 군의 유산균을 각 군마다 각각 일차 배양하여, 배양된 각 군의 유산균을 합하고 또 동시에 이차 배양하여 얻어지는 것을 특징으로 하는 액취 치료약.