KR20000048855A

KR20000048855A - 닭의 난황 항체를 경구 투여하여 질병을 치료하는 방법

Info

Publication number: KR20000048855A
Application number: KR1019990702857A
Authority: KR
Inventors: 콜레만마릴린에이; 카민스키미첼브이
Original assignee: 오비뮨, 인크.
Priority date: 1996-10-02
Filing date: 1997-10-02
Publication date: 2000-07-25
Also published as: AU729502B2; JP2001501622A; WO1998014209A1; NZ335170A; EP0930891A4; AU4741997A; CA2267421A1; EP0930891A1

Abstract

본 발명은 광범위하게 인간 및 비인간 포유류에서 전신 질병을 치료하는 난(卵) 항체 제제의 용도에 관한 것이다. 먼저 IgY 항체는 항체를 유발하는 데 특이적인 면역원성 결정인자를 함유하는 면역원을 주사하여 상기 1종 이상의 병원성 유기체에 대해 활성적으로 면역화된 가금류 암탉의 난(卵)에서 얻는다. 이어서, 병원성 유기체(들)에 의해 유발되거나 악화된 감염성 전신 질환을 앓고 있는 포유류에게 항체를 경구투여한다. 따라서, 본 발명은 면역성이 없거나 면역학적으로 순수한 환자에게 수동 면역을 제공할 수 있다. 항체를 난황에서 분리할 필요는 없으며, 따라서 처리 및 투여 과정이 편리하고 저렴하다. 특이 항원에 대해 면역화된 암탉의 난황으로부터 생성된 항체는 유독성 인자의 억제에 효과적인 데, 예컨대 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생동물, 독소, 염증성 매개체, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 트롬복신 및 기타 전령 분자, 육종 또는 암종 여부와 무관하게 장 뿐 아니라 장에서 먼 조직에서도 효과적이다. 면역 결정인자는 병원성 유기체의 특정 부분, 예컨대 바이러스의 루프 또는 외피나 섬모가 있는 박테리아의 섬모만을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 인간의 AIDS, 마우스의 TNF 매개 패혈증 쇼크의 치료와 젖소의 체세포 총수를 낮추는 데 효과적인 것으로 보인다.

Description

닭의 난황 항체를 경구 투여하여 질병을 치료하는 방법{Oral Administration of Chicken Yolk Antibodies To Treat Disease}

발명의 배경

본 발명은 손상된 면역계, 순수 면역계, 타협성 면역계를 가진 종을 비롯하여, 인간 및 비인간 종에 존재하는 각종 전신 병원체를 중화시키는 데 사용될 수 있는 난(卵) 항체 생성물의 제조에 관한 것이다. 대부분의 근래의 출원은, 인류 역사상 가장 참혹한 질병으로 인식되는 후천성 면역결핍증(AIDS)에 걸린 환자를 돕기 위한 것이다.

AIDS는 급격한 속도로 보급되고 있다. AIDS로 인한 사망의 첫 사례는 1980년에 있었다. 1992년 7월 1일 부터 1993년 7월 1일까지, 정부가 발표한 AIDS에 의한 공식적인 사망자수는 194,500이며, 모든 사례가 보고된 것은 아니기 때문에 실제 수는 10% 정도 더 많을 것으로 추측된다. 1992년 7월 1일 부터 1993년 7월 1일 사이에 AIDS로 진단된 새 환자 수는 375,000이었다. 이 당시 AIDS에 이미 걸린 것으로 보고된 환자는 315,000이었다. 추정 사망율이 60%이상이다.

작년에 AIDS 바이러스에 의해 사망한 개인의 건강 관리를 보조하기 위해서만 연간 $150,000.00∼$200,000.00의 비용이 들었다. 이 값은 아직까지 살아있는 개인을 돌보기 위해 현재 사용되는 비용은 포함하지 않는다. 건강 및 생명 보험 회사는 HIV 양성을 나타내는 개인은 보험에 가입시키지 않으며, 따라서 상기 언급한 금액은 결국 미국 납세자가 부담하는 것이다. 이는 작년 한해동안 미국 납세자가 AIDS 환자를 위해 $38,900,000,000을 지불한 것이 된다. 미국에서는 매 13분 마다 또 다른 새로운 사람이 HIV+을 나타내며, 결국 그/그녀는 AIDS에 걸리게 된다. AIDS를 치료할 방법이 없기 때문에, AIDS에 걸린 사람은 사망하게 되고 미국 납세자는 매 13분 마다 추가의 세금을 지불해야 한다.

AIDS 감염은 아프리카 또는 쿠바에서와 같이 미국에서 널리 보급된 것은 아니다. AIDS는 전세계 모든 나라로 서서히 보급되고 있다. 1992년 7월 1일 부터 1993년 7월 1일 까지 일본에서 AIDS로 인한 사망자수는 223명에 불과했다. 미국에서, 모든 100명의 남성당 한명, 모든 800명의 여성당 한명은 현재 HIV 양성이다. 이 병은 더 이상 "동성연애자"의 질병이 아니다. 현재 가장 급속도로 증가하는 부분은 바이러스를 보유한 사실을 모르고 있었던 HIV+ 여성이 출산한 아이들이다.

면역타협성 환자란 종종 생명을 위협당할 정도로 감염에 대한 증가된 위험에 노출된 개체를 의미한다. AIDS외에, 임상 실험에서 가장 흔하게 관찰되는 숙주 면역 방어 기능부전을 가진 환자로는 암, 골수증식 질병, 화상, 당뇨병, 심한 외상 또는 면역억제 약물 치료나 방사선조사를 받는 환자가 있다. 신생아의 미성숙 면역계 또는 순수 면역계로 의학적 문제가 있는 신생아들은 면역타협성 환자의 특정 아집단을 형성한다. 다른 한편으로는, 나이가 많아질수록 면역성이 저하된다는 것은 입증되어 있다.

위장로는 면역타협성 환자의 감염 상태와 관련이 있다. 장 감염은 흔한 일이며, 몸을 허약하게 하는 설사와 영양 흡수장애를 수반할 수 있다. 또한 장 유기체는 면역타협성 환자의 경우 패혈증 및 균혈증의 공급원으로서 연루되어 있다. 작년 한해 동안 미국에서만 130,000명이 균혈증과 관련되어 사망된 것으로 추정된다. 이들의 대다수는 정상적으로 장에 서식하는 미생물로부터 기인한 것이다. 정상적으로 비병원체라고 생각되는 유기체조차도 2차 균혈증의 국부적 감염을 초래할 수 있다. 무력화 위장 증후군은 기존의 AIDS 환자와 인간의 면역결핍 바이러스(HIV)감염의 초기 단계에 있는 환자에게 잘 일어나는 현상이다.

HIV 양성 환자는 바이러스 그 자체로 인해 사망하는 것은 아니다. 그 보다는 면역계에 대한 바이러스의 영향으로 결국 사망하게 된다. 재발성 및 진행성 기회 감염이 점차 악화되어 결국 환자의 사망을 초래한다. 쇠퇴해가는 임상적 결과로 위 면역성 뿐 아니라 전신 면역성이 저하된다. 위장 유기체 및 염증성 매개체는 개인의 방어계에 의해 중화되기 때문에 일반적으로 병원성이 아니다; 이러한 자연적인 방어를 하지 못하는 경우에만 질병이 생긴다. 위장 유기체가 선천적이고 특이적인 면역을 극복하는 경우, 이 유기체 및 관련 염증성 매개체가 국부적인 질병을 유발한다. 이들 인자는 장내막을 통해 이동되어 전신 질병을 유발한다. 환자가 영양 실조 상태에서 진행된 AIDS로 사망하는 경우, 환자가 앓고 있는 기회 감염은 환자가 "걸린" 질병이라기 보다는 살아있는 대부분의 동안 위장도에 보유하고 있었고 이에 대해 더 이상 방어할 수 없는 잠재적 병원성 유기체에 기인한 질병이다.

본래의 면역계는 잠재적으로 병원성 위장 유기체가 장내막에 결합하는 것을 방지하는 2가지 방어 계통으로 구성된다. 첫째, 선천적인 면역계로서 언급되는 비특이적 차단작용이다. 이들은 팽창된 유기체를 파괴하는 위산, 병원성 유기체나 화학물질을 장표면으로부터 걸러 청소하는 섬유, 혐기성 페이스트라고 불리우는 "친숙한" 박테리아의 코트를 포함한다. 비특이적 차단작용은 기회감염이 점막 또는 위 내막과 물리적으로 접촉하는 것을 방지하도록 조합된다. 둘째, 면역성은 림프구 의존성계로서 개체 장관에 존재하는 질병을 유발시키는 유기체 또는 물질이 파어어판이라고 알려진 소장의 수천 부위에서 "샘플 채취"된다. 이들 판에는 유기체 표면 상의 단백질을 확인하는 림프구가 모여있다. 대부분의 효과적인 항체는 렉탄으로도 알려진 유착부에 대해 생성된 것들이다. 유착부는 조직의 감수성 수용체 부위에 부착하여 감염되는 유기체의 결합 부위이다. 일반적으로, 수용체는 단백질아나 당지질 또는 인터그린이라 불리우는 펩티드일 수 있다. 렉탄은 급속하고, 선택적으로 그리고 가역적으로 이들 수용체와 결합할 수 있는 감염성 유기체에 존재하는 단백질의 종류이다. 파이어판내에 있는 T-림프구는 B-림프구로 유착억제 정보를 전달한다. 다시 B-림프구는 혈장 세포가 되는 순환 혈액으로 통과한다. 혈장 세포는 혈류내로 돌아다니다가 특이적 항체를 생성하는 영역에서 농축되어 공격 유기체가 유착을 방지하고 수화 표면을 피복한다. 병원성 유기체가 조직 표면에 유착될 수 없는 경우, 증식할 수도 감염을 유발할 수도 없으며 순환 항체들은 장과 멀리 떨어져 있는 세포에서 이 기능을 수행한다.

전술한 계가 작동하지 못하고 유기체가 조직 표면에 부착되는 경우, 염증 매개체, 예컨대 종양 괴사 인자(TNF), 인터류킨 1, 6 및 8 (IL-1, IL-6, IL-8) 등이 방출된다. 그 후 이들 매개체는 프로스타글란딘, 류코트리엔 및 트롬복신 등의 기타 매개체의 생성을 개시한다. "다단계 작용"은 질병의 대사 변화 및 생리적 변화와 관련이 있다. 무능력 장은 유기체와 질병 관련 인자, 예컨대 염증성 매개체 및 내독소가 장 루멘으로부터 전신 순환계로 전위가능하도록 하여 장 루멘과 먼 부위에서 질병을 유발한다.

면역 억제된 개체의 전술한 특정 부류에서, 환자가 1차 질병이나 기회 감염에 의해 죽지 않는 경우 항체 생성은 정상으로 복구된다. 그러나, HIV 감염의 경우, 면역적응 회복이 발생할 수 없다. 그 이유는 HIV 바이러스가 선호하는 부위가 고유판이라 불리우는 장내막 층이기 때문이다. 고유판은 점막 바로 아래에 있는 층 또는 표면 막을 포함하며, 혈장 세포가 농축되어 잠재성 병원체의 렉탄을 중화시키는 항체를 생성하는 위치이다. 2차 IgA라고 불리우는 항체는 장 내막의 표면상에 분비되어 유기체 유착부와 결합하여, 부착을 방지한다.

혈장 세포는 직접적으로 또는 림프구와 생성에 필요한 경로 파괴의 결과로서 HIV 감염시 파괴된다. HIV 바이러스를 근절할 수는 없지만, 기회 감염에 대한 감소된 면역성의 부정적 효과는 어느 정도 조절될 수 있다. 이들 기회감염성 유기체에 의한 감염은 전술한 바와 같이 염증성 매개체의 생성을 촉진한다. 이들 중 중요한 것은 TNF이다. 질병과 관련된 대사 변화 및 생리적 변화의 주요 자극제로서 작용하는 것외에, TNF는 HIV 바이러스 복제를 개시한다. 따라서, HIV 감염된 환자의 AIDS로의 진행을 초래하는 공생 관계가 존재한다.

TNF는 뇌 및 신경계 퇴화, 폐기능 퇴화, 식욕 상실과 나아가 기회감염 유기체 유착, 설사 및 흡수 장애를 유도하는 장 기능 퇴화의 유발시 중요한 인자로서 확인되었다. 이에 수반되는 영양 실조 자체가 항체 생성 및 림프구 총수를 저하시키는 것으로 알려져 있다. 또한, 림프구 총수는 임의의 감염에 대한 반응, 특히 TNF에 대한 반응시 급격히 강하된다. 바이러스에 의한 림프구 파괴외에, 기회감염 유기체에 의한 재발 감염의 증가 속도가 전신에 미치는 영향으로 림프구 총수가 추가로 억제된다. 환자의 식욕 부진과 흡수 장애를 유발하여 영양 실조로 유도하는 염증성 과정에 위가 연루되어 있다. 따라서, 환자는 3중고, 즉 바이러스에 인한 억제된 림프구 총수, 감염으로 억제된 림프구 총수 유도, 영양 실조를 겪게 된다. 이 기작은 HIV 감염된 환자가 AIDS로 진행되어, 쇠약해지고, 결국은 죽게되는 기작이다. 바이러스 자체가 쇠약한 외관을 유발하는 것이 아니며, 개체의 체중이 바이러스에 의해 소비되는 것도 아니다. 그 보다는 만성 감염, 영양 실조 및 사망에 이르는 상기한 연쇄 작용에 의해 쇠약해지는 것이다.

광범위한 감염성 병원체는 HIV 감염 초기 단계의 환자 및 AIDS에 걸린 환자에서 모두 발견된다. 바이러스로는 시토메갈로바이러스(CMV), 헤르페스 심플렉스 바이러스(HSV) 및 파포바바이러스가 있으며, 이중 CMV가 지금까지 가장 파괴적인 바이러스이다. CMV는 전체 위장도를 동시 또는 순차적으로 감염시키며, 극도로 침입적이고 심각하여 연하 곤란, 연화통, 구토, 복부 통증, 구역, 혈액과 점막을 동반하거나 하지 않은 설사, 거대결장의 에피소드와 국한성 복막염, 담즙 폐색증, 치매 및 실명 등의 전신 및 국부 증후군을 형성한다.

박테리아 병원체는 각종 형태의 TB, 마이코박테리움 아비움 인트라셀루라레 (Mycobacterium avium intracellulare)(MAI), 이.콜리(E.coli), 헤모필러스 (Hemophilus), 엔.고노르로애(N.gonorrhoeae), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 캄필로박터 제주니(Campylobacter jejuni), 쉬겔라 플렉스네리(Shigella flexneri) 및 콜레라가 있다. AIDS에 걸린 환자는 에스, 티피뮤리움에 특히 감염되기 쉬워서, 생명을 위협하는 설사와 항균제에 내성이 있는 재발성 전신 균혈증을 유발한다. MAI는 AIDS에 걸린 환자에서 박테리아 감염을 퍼뜨리는 가장 일반적인 원인이다. 정상적인 숙주나 비면역타협성 숙주에서, 이 유기체로 인한 감염은 희소하며 임상적 증후는 주로 폐병으로 나타난다. AIDS 환자의 경우, 통상 MAI는 골수, 비장, 폐, 림프절, 장도, 뇌 및 부신선과 관련된 만연된 감염을 유발한다.

원생 동물로는 이소스포라(Isospora), 뉴모사이스티스 칼리니(Pneumocystis carinii), 톡소플라스마(Toxoplasma), 엔타모에바 히스토리티카(Entamoeba histolytica), 기아디아 람블라(Giardia lamblla) 및 구충류가 있다. 면역타협성 개체의 파라사이톡시스(Paracytoxis) 감염의 증상은 일반적으로 단기간 지속되며, 장내용물이 보통 내지 심각한 설사와 체중 감소를 초래한다. 그러나, 면역타협성 개체에서, 감염은 지속적이고 생명을 위태롭게한다. AIDS 환자의 일부에서, 기생충은 침입성이고 불가항력적인 만성적 설사 및 다량의 설사, 복부 통증, 저혈량증, 전해질 장애 및 영양 결핍의 증상을 초래할 수 있다.

진균류로는 칸디다 알비칸스(Candida albicans) 및 크리프토코커스 (Cryptococcus), 히스토플라스마(Histoplasma)가 있다. 지속적인 구강 칸디다증은 AIDS 환자의 다수에서 발견되며, 일반적으로 진균 패혈증 및 사망으로 진행하는 AIDS의 "최종 단계"를 개시하였음을 선고하는 것으로 생각된다.

각종 병원체, 예컨대 로타바이러스, 콜레라, 내독소형성 이.콜리, 스트렙토코커스 뮤탄스(Streptococcus mutans), 살모넬라, 엔.고노르로애, HIV, TNF, IL-1, IL-6, 내독소, 거미와 뱀의 독액 등에 대한 중화 항체는 각종 방법으로 생성되며, 과학 문헌에 개시되어 있다. 생성 방법은 유전자 조작된 박테리아, 단일클론 하이브리드마 및 초면역화된 닭과 소를 포함한다. 이러한 항체는 시험관내 및 생체내에서 장내 병원체/점막 계면에서 표적 병원체를 중화시키는 것으로 보인다.

최근 출판물은 동물 종과 인간에서 경구 투여된 항체가 감염성 장 질환의 치료에 기여한다는 것을 보고하고 있다. 과거에는 항체는 문제점을 가지고 있었다. 그 문제점은 다음과 같다.

a. 단일클론 항체가 처음에 작용한 후, 유기체가 변이되고 단일클론 항체가 작용을 중단한다.

b. 단일클론 항체가 장에 의해 파괴된다.

c. 초면역화된 소에서 얻은 폴리클론 항체는 대단히 변하기 쉬운 경향이 있다. 일부 소는 우수한 변형가능한 항체를 생성하지만, 다른 것들은 매우 불량한 항체를 생성한다. 각 소가 다량의 초면역 유장을 생성하기 때문에, 다수의 공여 소로부터 얻은 샘플을 거의 또는 전혀 혼합되지 않는다.

본 발명의 과정을 사용하여 얻은 폴리클론 닭의 난(卵)항체는 매우 성공적인 것으로 판명되었으며 본 특허의 대부분을 차치하고 있다. 면역화 암탉의 일부 장점은 다음과 같다.

a. 폴리클론 항체(암탉이 생성한 유형)는 위장에서 파괴되지 않는다.

b. 초면역화 암탉이 폴리클론 항체를 생성하기 때문에, 질병 유발제에 부착하는 부위가 더욱 많고 항체가 다양하게 변한 질병에 대해 더 잘 작용한다.

c. 각각의 암탉은 상대적으로 작은 용량의 초면역 난황을 생성한다. 여러 암탉의 생성물은 혼합되어 더욱 균일한 생성물을 제공한다.

초면역화 암탉에서 얻은 항체는, 이 항체가 종을 초월하여 작용하지 않는다는 관점 때문에 과거에는 사용되지 않았다. 본 발명과 관련하여 수행된 실험은 이러한 우려에 대해 논박하였다.

최근의 일부 연구는 우유, 달걀 및 인간의 혈청에서 유도된 면역글로불린을 투여한 후에 이환율의 감소를 나타내어, 로타바이러스, 기생충, 이.콜리에 의해 유발된 내독소 설사병, 신생아 괴사성 소장결장염 및 스트렙토코커스 뮤탄스로부터 개체를 수동적으로 보호한다.

장병원성 세균에 대해 효과를 제공하기 위해서, 특이 항체는 면역학적으로 활성인 표적 부위에 도달하여 세균 유착, 번식 및 세포염증 매개체 방출을 방지해야 한다. 어떻게 투여된 난 항체가 위산 막에 저항하여 감염성 장 질환으로부터 신생 및 어린 가축을 보호할 수 있는지는 정확하게 알려져 있지 않다. 분해방지 매개체를 이용하여 항체를 보호한다는 일부 보고가 있다. 초면역화된 난황 모델에서 생성된 항체가 경구 투여되는 경우, 그 항체는 장에서 먼 부위에 특이 병원체 또는 물질을 저해하도록 표적화될 수 있다는 것을 보여줄 수 없으며 심지어 제안할 수도 없다. HIV 양성 환자 및 기타 면역타협성 환자의 치료시 약제가 아니라 부작용이 없는 것으로 알려져 있으며, 면역계를 변화시키지 않는 항체 투여의 편리하고 효과적인 방법이 긴급하게 필요하다. 항체는 킬레이팅제처럼 작용하여, 중화시킬 병원체를 체내에서 찾는다. 수의 분야 및 인간 의학 분야에서 이러한 개발을 수용할 준비가 되어 있다. 예를 들어, 유방염 유발 병원체를 킬레이트할 수 있는 유선과 같은 먼 위치로 전신 전달을 위해 경구 전달될 수 있는 경우, 젖소에서 이러한 질병의 치료에 혁명을 가져올 수 있다. AIDS와 같은 사회 경제적인 중요성이 결여되어 있지만, 유방염은 대단히 중요한 수의 질환이다. 1992년에, 유방염 감염으로 미국 낙농 협회가 $200,000,000의 비용을 지불하였다. 소의 높은 체세포 총수로 매년 소 한마리당 약 200,000lbs의 우유 손실이 있으며, 재정적 비용으로는 소 한 마리당 약 $1,000이 된다. 미국에서 소는 9,750,000마리가 있다. 미국 젖소의 10% 만이 가장 높은 등급의 체세포 총수(100,000미만)를 나타낸다. 낙농업자는 SCC의 가장 높은 등급을 나타낸 경우 우유 중량 100당 $50를 더 받는다. 환경(기후)은 SCC에 영향을 준다. 가장 중요한 예는 지난 여름에 상부 중서부 지방에서 일어났던 홍수이다. 미네소타주에서, 조사 결과 26 마리 중 20 마리가 2달의 시험 기간(6월 및 7월)동안 연속적으로 SCC에 대한 기준을 통과하지 못하였다. SCC는 8월에는 모니터되지 않았다. 만약 모니터하였다면, 결과는 방목 지역의 품질로 인하여 SCC가 계속 강하되었을 가능성이 높다. SCC값이 연속하여 3개월 동안 높았다면, ANY용으로 우유를 판매하는 것은 자동적으로 중단된다. 재정 손실은 막대하였다. 정상적으로, 8월은 우유 생산에 최적인 달이므로 ADIP는 SCC를 모니터하지 않는다.

추가의 정보는 문헌[Ungar 등, "Cessation of Cryptosporidium-Associated Diarrhea in an Acquired Immunodeficiency Syndrome Patient After Treatment with Hyperimmune Bovine Colostrum,"Gastroenterology, 1990, 98:486-489; Tzipori 등, "Remission of Diarrhea due to Cryptosporidiosis in an Immunodeficient Child Treated with Hyperimmune Bovine Colostrum, "British Medical Jouunal, vol.293, 1996년 11월 15일, p 1276-1277; Yolken 등, "Immunoglobulins and Other Modalities for the Prevention and Treatment of Enteric Viral Infections," J.Clin.Immunol. vol. 10, no.6, 1990년 11월, p 80S-86S; Bemhisel-Broadbent 등, "Allergenicity of Orally Administered Immunoglobulin Preparations in Food-Allergic Children, Pediatrics, vol.87. no.2, 1991년 2월, p208-214; Zanetti 등, "Use of Immunoglobulins in Prevention and Treatment of Infection in Critically III Patients; Review and Critique, "Reviews of Infectious Diseases, 1991, 13:985-992; Kuhlmann 등, "Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Theraphy of Infectious Intestinal Disease: Immunization and Antibodies Determination," J.Vet.Med., 1988, 35:610-616; Wiedemann 등, "Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal Disease; In Vitro Tenacity Test in Piglet with Artificial Jejunal Fistula, "J.Vet.Med., 1990, 37: 163-172; Weidemann 등, "Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Therapy of Infectious Intestinal Disease: In Vitro Studies on Protective Effects against Escherichia Coli Diarrhea in Pigs" J.Vet.Med., 1991, 38:283--291; Schmidt 등, "Chicken Egg Antibodies for Prophylaxis and Terapy of Infectious Intestinal Diseases: In Vitro Studies on Gastric and Enteric Digestion of Egg Yolk Antibodies Specific against Pathogenic Escherichia Coli Strains, "J.Vet.Med., 1989, 36:619-628; Losch 등, "The Chicken Egg, an Antibody Source," J.Vet.Med, 1986, 33:609-619; Jungling 등, "Chicken Egg Antibodies for Protective Effects against Adhesion of Enterotoxogenic Escherichia coli to Isolated Enterocytes, "J.Vet.Med., 1991, 38:373-381; Ikemori 등, "Protection of Neonatal Calves Against Fatal Enteric Colibacillosis by Administration of Egg Yolk Powder from Hens Immunized with K99-Pilliated Enterotoxigenic Escherichia coli," Am.J.Vet.Res., vol.53, no.11, 1992년 11월; 및 Yokoyama 등, "Passive Protective Effect of Chicken Egg Yolk Immunoglobulins against Experimental Enterotoxigenic Escherichia coli Infection in Neonatal Piglets, "Infect.Immun., 1992, 60(3): 998-1007]에 개시되어 있다.

검토를 위한 유용한 기초 자료는 문헌[Sharon 등, "Carbohydrates in Cell Recognition", Sci.Amer.Jan 1993]에 기재되어 있다.

젖분비 반추동물의 우유에서 체세포 총수를 낮추기 위한 본원의 접근 방법은 상기에서 인용한 미국 특허 제 -호에서 확인할 수 있다.

관련 출원에 대한 전후 참조

본 출원은 1995년 1월 6일에 출원되고, 현재 미국 특허 제 -호인 출원 일련 번호 제08/390,310호(본원에서 참고로 인용)의 부분 연속 출원이다.

본 발명의 광범위한 설명

광범위하게, 본 발명은 인간 및 비 인간 포유류에서 전신 질병을 치료하는 난(卵) 항체 제제의 용도에 관한 것이다. 먼저 IgY 항체는 항체를 유발하는 데 특이적인 면역원성 결정인자를 함유하는 면역원을 주사하여 상기 1종 이상의 병원성 유기체 또는 유독성 인자에 대해 활성적으로 면역화된 가금류 암탉의 달걀로부터 얻는다. 암탉에 면역원을 주사하는 과정은 Fenel 등의 문헌["Formation of antibodies to prostaglandins in the Yolk of Chicken Eggs, "Biochem. Biophys. Res. Comm., 1981, 102: 1028-1033]을 참고하였다. 이어서, 병원성 유기체(들) 또는 유독성 인자에 의해 유발되거나 악화된 감염성 전신 질환 또는 비감염성 전신 질환을 앓고 있는 포유류, 이를 예방하기 위해서 포유류에게 항체를 경구투여한다. 따라서, 본 발명은 전신 수동적 면역성을 제공할 수 있다. 항체를 농축시킬 수 있으나, 항체를 난황에서 분리할 필요는 없으며, 따라서 처리 및 투여 과정이 편리하고 저렴하다.

특이 항원에 대해 면역화된 암탉의 알의 난황으로부터 생성된 항체는 유독성 인자, 예컨대, 바이러스, 박테리아, 진균류, 원생동물, 독소, 염증성 매개체, 프로스타글란딘, 류코트리엔, 트롬복신, 육종 또는 암종 여부와 무관하게 장 뿐 아니라 장에서 먼 조직에서도 효과적이다. 면역 결정인자는 병원성 유기체의 특정 부분, 예컨대 바이러스의 루프 또는 외피나 섬모가 있는 박테리아의 섬모만을 포함할 수 있다. 본 발명의 방법은 마우스에서 패혈증 쇼크의 치료와 젖소의 체세포 총수를 낮추는 데 효과적인 것으로 보인다. 따라서, 본원에 개시된 발견은 발명의 배경에서 기술한 임의의 병원성 유기체 또는 분자에 대해 발생한 난(卵)항체가 장에서 먼 조직의 질병, 즉 전신 질병을 조절하는 데 효과적일 수 있다.

발명의 상세한 설명

위장도를 비롯한 점막은 신체의 기타 림프구 조직과 구별되는 기능인 면역글로불린 분비를 공유한다. 분비성 면역글로불린은 병원체와 기타 점막 또는 신체 대부분의 표면의 유착을 방지하여 질병을 유발하는 병원체의 능력을 방지한다. 분비성 면역계의 적절한 작용은 점막 세포, 항원 프로세싱 세포, 일부 부류의 T 세포 및 혈장 세포의 공동작용을 필요로 한다. 주 분비 면역글로불린인 분비 IgA의 결핍은 재발성 장, 폐, 동도관 또는 기타 전신 감염과 관련이 있다. 분비 IgA는 고유판에서 발견되는 혈장 세포에 의해 생성되며, 위 면역성에 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다. 이들 혈장 세포는 프로그램된 B 세포 림프구를 형질전환시키며, 프로그램은 파이어판이라고 불리우는 영역에 집중된 장의 림프구 조직에서 T 세포 유래 시그널에 의존한다.

장 면역성에 있어 중요한 것은 위 표면 감염을 방지하는 항체를 생성하는 것이다. 파이어판에서 발견되는 T-세포 림프구는 장 점막에 결합하는 역할을 담당하는 병원체의 표면 단백질을 처리한다. 유착이 되지 않으면, 질병이 발생하지 않는다. 따라서, 이들 표면 단백질에 대한 항체는 결합 및 질병을 예방할 수 있다. 장의 기회감염 유기체가 이 항체에 의해 죽는 것은 아니지만, 항체는 점막에 결합되는 것을 방지하여 유기체를 중화시킨다. 몇몇 인자는 병원체가 점막에 부착되는 것을 방지하지만, 분비 IgA는 특이적이며 모든 방어 기작의 초석이 된다.

AIDS의 주요 결점은 레트로바이러스 HIV에 의한 감염으로 헬퍼 T 림프구의 특정 서브세트가 파괴되는 것으로 느끼는 것이다. T 세포, B 세포, 항원 프로세싱 세포 및 대식 세포의 기능 이상을 비롯하여 면역학적 교란이 만연된다. 침입 및 질병 또는 패혈증의 보급을 유도하는 CMV 및 MAI 점막 감염은 분비 면역성이 AIDS에 걸린 환자의 경우 손상된다는 것을 의미한다.

신생 포유류는 면역학적으로 적응력이 부족한 개체와 항체의 경구 섭취에 의한 수동 면역의 잇점을 나타내는 좋은 예이다. 신생 개체의 장 면역성은 성인의 면역학적 작용을 할 수 없다는 사실에도 불구하고, 신생 개체는 보통 질병 유발 및 치사의 가능성이 있는 환경으로부터 섭취된 유기체에 의해 죽지 않는다. 왜냐하면, 신생 개체의 모체가 이미 모체의 환경에 있는 유기체에 대한 면역성을 획득하였기 때문이다. 모체는 고농도의 항체를 유선을 통해 젖먹이 신생 개체의 입과 장내로 전달하므로써 그 면역성을 항체의 형태로 자손에게 전한다. 예를 들면, 다량의 혈장이 분만 바로 직전에 유선에서 발견되는 소, 기니아 피그 및 인간에서 이런 현상이 발견된다. 신생 개체의 첫 먹이는 초유인데, 이는 젖이라기 보다는 외관이 담황색이고 다소 꿀과 유사하다. 초유는 거의 순수한 항체이다.

따라서, 소 분비 항체는 어미소가 섭취하여 장내에 보유하고 있는 모든 농가 기생충, 박테리아 및 진균류로부터 소를 안전하게 보호해주는 수동 면역을 면역학적으로 순수한 소에게 제공한다. 처음 12 시간 동안, 소가 섭취한 초유는 정맥내로 제공되는 경우 혈액내로 직접 통과한다. 닭은 또한 항체를 생성하여 농가 유기체 환경에서 어린 병아리를 보호한다. 조류에서, 모친의 항체 흡수에 의한 선조가 획득한 수동 면역은 알, 특히 난황에 전달된다. 따라서, 어린 병아리는 항체 생성 측면에서는 면역학적으로 순수하게 태어나지만, 난황 중에 모든 병원체에 대한 항체가 모체에 의해 활성적으로 제공되기 때문에 농가 병원체에 의해 해를 입지 않는다.

1종에서 생성되는 항체는 다른 종에서 해당 항원의 효과를 중화시키는 데 사용될 수 있다는 것은 잘 알려진 사실이다. 따라서, 수동 면역화는 한 종의 개체가 다른 종의 개체에서 생성된 항체로부터 면역 보호를 받는 경우 발생한다. 암탉의 면역화에 사용되는 항원이 송아지 또는 새끼 돼지의 대장균증과 같은 장 감염성 질병을 유발하는 박테리아인 경우, 전술한 방식으로 면역화된 암탉의 알로부터 얻은 항체 함유 난황은 항원에 대한 활성이 있으며, 면역화에 사용된 것과 동일한 박테리아에 의한 공격으로부터 송아지 또는 돼지를 효과적으로 보호한다. 예를 들어, 알을 낳는 암탉을 새끼를 밴 암퇘지를 위한 백신으로 면역화하여 돼지 장 변원체 이.콜리 균주에 대해 특이적인 항체를 다량 얻을 수 있다. 생성 항체 함유 알을 젖 리플레이서로 혼합하고 새끼 돼지에게 공급하여 장 대장균증을 치료한다.

AIDS 환자의 진행성 퇴폐를 유발하는 대부분의 장병원성 유기체는 "농가" 환경에서 발견될 수 있기 때문에, 이들 유기체에 대한 항체를 포함하는 알의 난황 또는 초유를 위 면역성이 없는 환자에게 제공하는 것은 유리할 것으로 보인다. 소 및 닭은 면역계의 결함이 있는 개체를 보호하는 데 필요한 항체를 생성하도록 "훈련"시킬 수 있다. 또한, 소 및 조류 항체는, 예컨대 단일클론 항체 또는 인간 혈청 항체와는 달리 소화로부터 다소 보호되는 중요한 장점을 가진다.

초유와 알의 난황이 면역성을 제공하는데 효과적이지만, 닭은 두 종에 모두 친숙한 것이 이미 명백하기 때문에 소 보다는 장점을 가진다. 소는 비용이 비싸고 송아지를 1년에 한 번 낳기 때문에 초유를 1년에 1회만 얻을 수 있다. 고도의 농축 초유는 1 내지 2일 동안만 이용할 수 있으므로 냉장시켜야 한다. 대조적으로 닭은 10일중 7일 동안 알을 낳는다. 알은 몇 주동안은 실온에서 보관할 수 있다. 일단 암탉이 특정 항원에 대한 항체를 생성하는 것을 "습득"하게 되면, 닭의 일생동안, 즉 10년에 걸쳐서 항체를 생성할 수 있다. 나아가, 평균 알은 8 ㎎/㎖의 IgG를 가지는 15㎖의 난황(IgY 또는 "난황 면역글로불린"이라고도 지칭)을 함유한다. 이 때문에 닭이 소 보다 더욱 더 효과적인 항체의 생성체이다. 닭은 소가 초유에서 생성하는 것보다 체중 1kg당 약 20배 더 많은 항체를 생성한다. 닭 이외에도, 기타 가금류, 예컨대 칠면조, 오리, 거위 등을 알의 공급원으로서 사용할 수 있다.

알을 낳는 닭은 닭에서 발견되는 모든 항체 아이소타입, 즉 IgY, IgM 및 IgA 항체를 알로 전달한다. 난황은 단지 IgY 만을 함유하고 IgM 및 IgA는 난백 부분에만 존재한다. 닭의 혈청 IgY 농도는 항원의 단일 투여 후(약 1 주일후) 난황에 영향을 준다. 난황은 3∼25 ㎎ IgY/㎖를 포함한다. 그러므로, 중량에 따라 각 알은 40∼500 ㎎ IgY를 제공할 수 있다.

난황 항체의 장점은 다량으로 얻을 수 있다는 것이다. 닭의 항체는 포유류 보체, Fc 수용체, 단백질 A 또는 단백질 G와 반응하지 않는다. 난황 항체는 산 및 열에 대해 큰 내성을 나타낸다. 난황 항체의 추출은 비용을 많이 투자하지 않고도 큰 규모에서 수행할 수 있다. 알의 난황으로부터 항체를 농축하는 것은 상대적으로 수월한 과정이다. 항체는 파스퇴르 처리로 손상되지 않는다. FDA는 난 항체를 약물이라기 보다는 식품으로 간주하여 GRAS(일반적으로 안전한 것으로 허용됨) 상태로 승인하였다. 난 항체를 AIDS 또는 기타 질병에 걸린 인간에게 사용할 수 있도록 FDA가 승인하였기 때문에 상대적으로 부담이 적다.

난 항체로 HIV 환자를 치료하는 순 효과는 환자내에 유입된 바이러스가 장에서 복제하고, 결합하고 전위하는 것을 억제하는 것이라기 보다는, 오히려 장에서 먼 영역에서 바이러스를 중화시키는 것이다. 환자가 HIV 바이러스로 감염된 방식과는 무관하게, 결국 최고 농도는 고유판에서 발견된다. 복제를 개시하고 가속화하기 위해서 TNF를 요하는 환경에서 바이러스를 항온처리한다. 따라서, HIV 바이러스 자체와 염증성 매개체 TNF를 중화시키는 항체의 생성은 기회감염 유기체의 중화에서 중요한 것처럼 질병을 지연시키는 데도 중요하다.

또 다른 접근법은 "개인화" 조류가 분비 IgA를 대신하는 것으로 기재되어 있다. HIV 양성 환자의 배변은 환자내에서 죽은 것 같은 유기체를 포함한다는 것은 자명하다. 따라서, HIV 바이러스 및 TNF를 중화시키는 항체를 생성하는 것 외에도, 환자의 배변을 수거하고, 계대배양하고, 조합하여 멸균시킬 수 있으며, 이를 개체에 대한 닭의 콜로니에서 항체를 증가시키는 데 사용할 수 있다. 새로운 알, 파스퇴르 처리한 난황 및 건조된 난황에서 항체 농도와 효과를 비교하는 실험은 생성물이 이들 환경에서 모두 안전한 것으로 지정된 조건에서 수행한다. 난황은 혈류내로 통과하고 면역계를 퇴화시켜 개체에게 "병"을 부여하는 장내에 존재하는 것들에 대한 항체를 포함한다. 어미 닭이 면역성을 병아리에게 전하는 것과 같이, 닭의 콜로니는 동일한 면역을 HIV 양성 환자에게 전한다. 대안적으로 HIV 양성 환자의 배변을 배양할 수 있다. 특정 유기체가 확인되면, 각 유기체에 대해 증가된 조류 항체의 "칵테일"을 혼합하여 전신계 질병을 형성하는 능력을 중화시킨다.

본원에 개시된 알의 항체 제제가 HIV 환자의 특별한 요구에 대해 예외적으로 유용한 것으로 관찰되었다는 사실은 환자의 특정 부류에 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 화상 환자, 기관 이식 환자, 집중 치료 병동에 있는 환자 및 자가 면역 질병이 있는 환자는 본 발명의 도움을 받을 수 있는 개체의 또 다른 예이다. 전신 전위되는 장 감염은 또한 이들 환자에게 문제의 주 원인이다. 또한, 전신적 증후를 나타내는 위장도의 바이러스 감염은 어린이의 생활 첫 해동안 주요 건강 문제를 형성하며, 장기간 지속되는 감염은 선천적 또는 후전적 면역 결핍 상태에 의해 면역타협성 상태를 환자에게 유발한다. 예컨대 손상된 T-세포 기능을 가진 아이의 경우, 로타바이러스 감염은 특히 심각한 문제가 된다. 임의의 분자를 사용하여 질병을 하방 조절하도록 경구 공급될 수 있는 항체를 생성한다. 이러한 분자는 이식부, 다발성 경화증, 바이러스 복제, 암, 시토킨 생성 등에서 발견된다. 본 발명이 또한 이들 분야에서 유용성을 보유하는 것은 이미 자명하다.

본 발명을 수의용으로 이용하면 상기 인용한 미국 특허 제 -호에 개시된 바와 같이 젖소의 유방염을 치료할 수 있다는 것은 놀라운 일이다.

우리의 견해로는 초면역 난황 항체가 다음과 같은 방식으로 작동한다고 생각된다. 도 1, 2 참조. IgY 분자는 "Y" 형상을 가진다. Y의 꼬리는 닭 기원이 확인된 곳에서 3개의 불변 아미노산 구조 또는 영역을 가진다. 본 발명자들은 이들을 C1, C2 및 C3로 지칭한다. Y의 "v" 윗 부분은 100개 아미노산 단위체 미만의 활성 입자를 포함한다. 이를 초가변영역(VIVh)이라 지칭하며, 이는 유독성 인자에 결합하는 항체의 실제 부분이다. Y 분자를 구성하는 단위체는 디설파이드 결합에 의해 연결된다. 이들 결합은 파파인 및 펩신에 의해 장에서 공격을 받는다. 파파인은 혈액내에 비항원성 펩티드로서 흡수되는 VIVh를 방출하는 Y의 v 부분의 한 연결부를 분해한다. VIVh는 이제 음전하를 띄게 된다. 음으로 하전된 초가변부 분절 펩티드는 인간 면역 글로불린 단백질에서 양으로 하전된 영역에 결합한다. 인간 글로불린은 표적 기관에 항체를 운반한다. v의 특이 아미노산 서열 부위가 보체를 발견하면, 유해제의 수용체내로 고정되어 중화시킨다. 환자의 글로불린에 부착되는 경우, 복합체는 보체를 활성화시킬 수 있다. 보체를 화합물에 부착하는 단핵구를 유도하고 식작용을 발생시킨다. 대안적으로 알부민과 같은 기타 단백질에 의해 보유된 다량의 VIVh의 펩티드는 순환한다. 이들은 표적 병원체에 결합하고 신체 조직에 대한 유착을 저해한다. 유착이 되지 않으면, 발병하지 않으며, 병원체는 신체로부터 제거된다.

숙주에 대한 유착부는 1차 독력의 중요 인자이다. 미생물의 표면상에 각종 유착 구조(유착부 또는 랙탄으로도 불리움)는 수용체로서 알려진 숙주 세포의 표면상에 있는 상보적 유착 구조에 결합시키는 작용을 한다. 이는 매우 특이적이어서, 열쇠와 자물쇠 구조와 유사하다. 일부 병원성 유기체는, 이.콜리와 씨.알비칸스등의 섬모 또는 모와 같은 단백질계 표면 구조를 형성할 수도 있다. 이러한 구조는 유기체와 숙주 세포의 당단백질 수용체의 상호작용에 중요한 역할을 한다. 숙주 세포 표면 당단백질 수용체 또는 기저 막에 대한 섬모 렉탄의 유착은 질병의 병인론에서 필수적인 제1 단계로서 작용한다.

항체는 유기체 전체에 대해서라기 보다는 병원성 유기체 유착부의 특정 부분에 대해서 증가될 수 있다. 장 병원성 유기체, 예를 들어 섬모가 있는 박테리아, 예컨대 이.콜리, 콜레라 비브로(Cholera vibro), 살모넬라(Salmonella), 임균, 에이치. 플루(H.flu), 프로테우스 미르코빌러스(Proteus mircobillis) 및 액티노마이시스 비스코서스(Actinomyces viscosus)의 특정 유착부에 대해 상승되는 항체는 이 유기체에 의해 유발되는 질병을 예방하는 데 특히 효과적이라는 것을 본 발명에서 발견하였다. 더욱 구체적으로, 세포 수용체는 대부분이 당단백질 또는 당지질로 되어 있다는 것이 알려져 있으며, 각각 당이 단백질과 지질에 결합되는 2 종류의 복합 탄수화물이 있다. 수천개의 수용체가 발견되었다. 병원체의 유착부는 식물에서만 발견되는 것으로 생각되었던 렉틴으로 되어 있다는 것이 현재 알려져있다. 이는 감수성 세포의 매우 특이적인 탄수화물 수용체와 결합하도록 전략적으로 위치한 병원체의 표면에서 발견된다. 렉탄은 독소, 바이러스, 박테리아, 진균류, 암 세포 및 기타 질병을 유발하는 것으로 확인된 분자에서 동정될 수 있다. 이는 항체가 유사 구조에 대해 효과적으로 상승될 수 있음을 보여준다. 이 구조의 예로는 CMV 바이러스의 "외피", HIV 바이러스의 "gp120" 또는 "V₃" 루프 등이 있다. 특히, HIV 바이러스의 단백질 외피의 gp120 부분의 V₃루프는 T-세포 림프구의 CD₄수용체와 특이적으로 결합하는 부위이다. 렉틴에 대한 항체는 T-세포에 결합하여 이를 감염시키는 능력을 중화시킨다. 이는 항TNF 항체로 보충된다. TNF를 중화시키는 것은 TNF가 HIV 바이러스의 복제 유전자를 개시한다는 점에서 HIV 복제를 억제한다. TNF는 또한 일반적으로 질병과 관련된 대사 변화 및 생리적 변화의 매개체이다. 이들 효과는 전신에서 발생하며 장 루멘에서 먼 부위인 장의 고유판에 주로 작용한다. 유사하게, 당단백질 B는 CMV에 대한 렉틴이다. CMV는 신경 조직, 특히 시각 신경 조직에 대한 친화력을 가진다. 따라서 면역 억제된 모든 개체, 특히 25%가 질병을 나타내는 이식 환자의 경우 예방이 중요하다. 칸디다 알비칸스는 섬모 유착부를 가진다. 렉틴은 이 구조의 말단에 위치한다. 칸디다 인두염 또는 칸디다 식도염은 통증을 유발하지만 칸디다 패혈증은 치사를 유발할 수 있다. 이것은 면역 억제된 개체 및 당뇨병 환자에서 일반적이다. 병원체의 렉탄에 대해 IgY가 상승되면 질병의 국부적 및 전신적 증후를 제어할 수 있다.

선택된 항원에 대한 닭의 면역화 기술은 당업계에 공지되어 있다. 간단히 요약하면, 피하, 복강내, 근육내 또는 정맥내 주사나 경구 투여와 같은 임의의 적절한 경로로 항원을 접종하여 면역화시킨다. 바람직한 면역화 방법은 근육내 주사하는 것이며, 목에 피하 주사도 좋다. 적절한 보조제가 면역화를 증가시키기 위해서 항원과 함께 투여되는 것이 좋다. 이를 위해 유용한 보조제는 완전 프로인트 보조제(CFA)와 같은 유중수 유화 보조제이다. 적절한 보조제를 사용하면 장기간 동안 면역화된 암탉의 알에서 높은 항체 역가를 유지하는 데 매우 효과적이며, 따라서 소정의 항체 함유 물질을 효과적으로 생성할 수 있다. 항원의 용량은 항원과 보조제의 유형, 면역 상태가 과도한 항원 독성 형성없이 암탉에서 유도될 수 있는 방식의 투여 경로에 따라 좌우된다.

일반적으로 초기 면역화(접종)후 몇 주내에, 암탉은 항원에 대한 감응성이 생긴다. 즉, 항원에 대해 면역화된다. 항원에 대한 특이 항체는 암탉의 몸에서 생성되며, 닭이 낳은 알은 특이 항체를 포함하고 있다. 암탉과 알에서 항원에 대한 특정 항체의 존재 및 역가 농도는 당업계에 공지된 각종 면역학 시험으로 확인할 수 있다.

항원에 대한 초기 면역화 이후, 적절한 용량의 1회 이상의 추가 항원을 투여하여 암탉에서 높은 항체 역가를 유지할 수 있다. 다시 각 추가 항원 투여에서, 적절한 보조제는 항원과 함께 사용될 수 있다. 초기 면역화와 제1 추가 항원 투여 사이의 간격과, 개별 추가 항원 투여 사이의 간격은 항원의 특성에 좌우되며, 2주 이상인 것이 좋다.

소정의 특이 항체의 적절한 역가가 면역화된 닭이 낳은 알에 존재하는 것을 확인한 후에, 암탉이 낳은 알을 모으고, 필요에 따라 사용전까지 저장한다. 동일한 항체에 대해 면역화한 1종 이상의 암탉이 낳은 여러개의 알을 모으고 함께 처리하여 항체를 포함하는 소정의 물질을 생성하는 것이 편리하다.

대부분의 항체가 알의 난황에 함유되어 있기 때문에, 난황은 일반적으로 소정의 항체의 생성시 사용하기 위한 수거된 알(들)로부터 분리된다. 이들 항체는 시험관내에서 분해될 수 있으며, 초가변 분절의 펩티드는 표적 분자를 중화하는 데 사용할 수 있다.

항체 생성물의 형태로 추정되는 기타 형태는 다음과 같다.

a. 감염된 부위의 조직에서 더 높은 농도로 제공하는, 염증성 직장염, 임질 직장염의 전신 치료 및 크론 직장염의 전신 치료에 대한 항 gc 또는 항 TNF에 사용하기 위한 좌약.

b. 화상 또는 거대 표면 궤양 부근 조직을 치료하기 위한 항체 또는 성적으로 전달되는 질병으로 알려진 병에 사용할 수 있는 크림.

c. 부작용을 가지는 값비싼 항체를 대체할 수 있는 독성 유기체, 항TB 또는 PCP(뉴모시스티스 폐렴)에 노출된 폐 조직에서 마스트 세포를 보호하는 흡입제.

d. 예를 들어 스타필로코커스 억제제, 이.콜리 억제제 및 씨. 데피시얼 억제제(C.deficeal), MRSA(메티실린 내성 스타필로코커스는 환자가 상이한 건강군 사이를 이동하는 경우 해결해야 할 부분임) 등의 유기체로 오염된 환자의 상처 심부 조직의 감염을 방지하는 비누 또는 기타 세정제.

e. 치주염 질병에 감염된 잇몸 조직 치료를 보조하거나 HIV의 전달에 대해 보호하기 위해 치과 환자 및 의사가 사용하는 구강 청정제.

f.수술 과정에서 청결한 드레싱 교체, 스타필로코커스 억제 또는 MRSA 억제를 위한 수건 또는 1회용 제품.

g. 혈액이 나중 사용(항HIV, 항간염)을 위해 수거되는 경우 즉각적인 시험시 부착되는 필터. 이는 혈액으로부터 특정 세포를 선택적으로 분리하는 필터를 형성할 수 있다. 예를 들어, T 세포를 밀어낼 수 있다; 항CD4 항체가 만들어진 경우, 건강한 CD4 세포를 이식 환자에게 제공할 수 있다. 이는 면역억제 치료에 의해 T 세포가 화학적으로 결핍된 기타 환자 또는 백혈병에 좋다. 이는 입원 기간과 비용을 단축한다.

h. 콜레라 및 살모넬라 등의 억제 질병을 유발하는 질병과 여행자 설사에 대해 환자를 보호하기 위해 여행시 사용하는 정제.

i. 소비가 감소된 기간동안 소화관으로부터 전신으로 퍼지는 것을 차단하는 장 수술의 회복 기간 동안 또는 ICU 환자에게 제공된 영양제 일부.

j. 임의의 방법으로 영양물을 공급받을 수 없는 환자에 대한 IV 또는 필요한 양을 섭취할 수 없는 환자에 대한 환약으로 제공되는 고도로 정제된 비항원성 펩티드.

l. 면역 억제된 환자(당뇨병 포함)에서 전신 칸디다증을 치료 또는 예방하기 위한 칸디다 알비칸스 억제제.

하기 실시예는 본 발명이 실시되는 방법을 나타내는 것이나, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 출원에서, 모든 인용문은 참고로 삽입한 것이다.

실시예 1

복강내 주사로 LD100% 용량의 LPS를 항원투여한 마우스에서 생존 연구를 수행하였다. 각 군은 20마리의 동물로 이루어졌다. TNF IgY(상기 인용한 미국 특허 제-호에 개시된 바와 같이 생성됨) 또는 염수 대조물을 경구투여하였는 데, 동물을 위로 잡은 후 특별히 고안된 단부가 평평한 공급 주사기를 사용하여 용액을 위내로 투여한다.

통상, 내독소 용량을 투여받은 동물 대부분은 24 시간 내에 사망하였고, 48시간에 생존한 것은 없었다. 이는 대조군에서 나타난 결과였다. 그러나, 항-TNF 처리된 동물은 24시간에 80% 이상의 생존율을 나타내었고, 48 시간에 80% 만이 사망하였다.

LPS 주사후 시간	대조 마우스(생존율%)	항TNF IgY 마우스(생존율%)
12	100	100
18	60	90
24	19	81
30	15	52
42	0	23
8	0	18

Claims

포유류 IgY 항체를 유도하는데 특이적인 면역원성 결정인자를 포함하는 면역원을 암탉에게 주사하여 병원성 유기체에 대해 활성적으로 면역화된 가금류 암탉의 알로부터 얻은 포유류 IgY 항체를 경구 투여하는 단계를 포함하여, 포유류에서 병원성 유기체 또는 분자와 관련된 장 이외에서의 감염성 질병의 전신 증후를 치료하는 방법.
제1항에 있어서, 포유류가 인간인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 포유류가 면역결핍성 또는 면역타협성인 것이 특징인 방법.
제2항에 있어서, 인간이 HIV 양성을 나타내는 것이 특징인 방법.
(없음)
(없음)
제1항에 있어서, 병원성 유기체가 바이러스인 것이 특징인 방법.
제7항에 있어서, 바이러스가 인간 면역결핍 바이러스, 시토메갈로바이러스, 헤르페스 심플렉스 바이러스 및 파포바바이러스로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 병원성 유기체가 박테리아인 것이 특징인 방법.
제9항에 있어서, 박테리아가 마이코박테리움 아비움 인트라셀루라레 (Mycobacterium avium intracellulare), 살모넬라 티피뮤리움(Salmonella typhimurium), 헤모필러스 (Hemophilus), 헬리오박테리아 피롤리(Heliobacteria pylori), 콜레라, 임질, e 섬모, s 섬모로 구성된 군에서 선택된 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 병원성 유기체가 원생 동물인 것이 특징인 방법.
제11항에 있어서, 원생 동물이 뉴모사이스티스 카리니(Pneumocystis carinii)와 HIV 환자 및 기타 면역타협성 개체에서 우세한 기타 침입성 원생 동물로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 병원성 유기체가 침입성 진균류인 방법.
제13항에 있어서, 진균류가 칸디다 알비칸스(Candida albicans)와 HIV 환자 및 면역억제 환자에서 우세한 기타 침입성 진균류로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 면역원성 결정인자가 비섬모 유착부를 포함하는 것이 특징인 방법.
제15항에 있어서, 유착부가 gp120 또는 V3 루프나 인간의 면역결핍 바이러스의 기타 아미노산 서열을 포함하는 것이 특징인 방법.
제15항에 있어서, 유착부가 시토메갈로바이러스의 "외피"를 포함하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 병원성 유기체가 전신 염증성 매개체인 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 시토킨, 프로스타글란딘, 트롬복신 또는 류코트리엔을 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 호르몬을 매개하는 것이 특징인 방법.
제20항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 인슐린, 글루코겐, 에피네프린, 에스트로겐, 성장 호르몬, 프로게스테론, 황체형성 호르몬, 테스토스테론, 알도스테론, 뉴로테우젠, 가스트린, 콜레시토킨 및 이의 대사물질을 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 증식 인자를 매개하는 것이 특징인 방법.
제22항에 있어서, 매개체가 GSF, 적혈구 증식 인자, 맥관형성 자극 인자 및 이의 대사물을 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 세포 유착을 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 결장암 및 유방암에 대한 CD4 수용체 또는 간세포 수용체를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 세포내 매개체 또는 세포내 효소를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 핵인자 kB, IkB, 프로테아제, 시클로옥시나제 또는 기타 세포내 매개체나 효소를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 세포외 효소 또는 세포외 매개체를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 콜라게나제, 트롬빈, 항트롬빈 및 내독소를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 수용체 부위 또는 이식 기관이나 조직의 거부반응을 담당하는 세포를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 유방 세포, 폐 세포, 간 세포, 장 세포, 신장 세포, 적혈구 또는 백혈구를 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 수용체 부위 또는 조직 배액을 담당하는 세포 표면을 매개하는 것이 특징인 방법.
제18항에 있어서, 매개체가 1종 이상의 경화부종, 경피증, 다발성 경화증, 당뇨병, 류마티스성 관절염, 류마티스성 심장 질환 또는 류마티스성 신장 질환을 매개하는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, IgY 항체가 알의 난황으로부터 얻어 분리하지 않은 것임이 특징인 방법.
제1항에 있어서, IgY 항체가 알의 난황을 교반하여 유화액으로 하고 유화액을 건조하여 분말을 형성하여 얻은 분말 형태인 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, 암탉의 면역화가 유중수 유화액 보조제와 함께 항원을 투여하여 수행되는 것이 특징인 방법.
면역 억제된 환자로부터 유래한 배변 물질을 주사하여 병원성 유기체에 대해 능동 면역화된 가금류 암탉의 알에서 얻은 IgY 항체를 환자에게 경구 투여하는 단계를 포함하여, HIV 양성인 환자나 면역타협성 환자에서 병원성 유기체와 관련된 감염성 질병을 치료하는 방법.
제37항에 있어서, 가금류가 닭, 오리, 거위 및 칠면조로 구성된 군에서 선택되는 것이 특징인 방법.
제38항에 있어서, 가금류가 닭인 것이 특징인 방법.
제37항에 있어서, IgY 항체가 알의 난황으로부터 얻어 분리하지 않은 것임이 특징인 방법.
제37항에 있어서, IgY 항체가 알의 난황을 교반하여 유화액으로 하고 유화액을 건조하여 분말을 형성하여 얻은 분말 형태로 존재하는 것이 특징인 방법.
제37항에 있어서, 암탉의 면역화가 유중수 유화액 보조제와 함께 항원을 투여하여 수행되는 것이 특징인 방법.
항체의 단편 또는 전체에 방사성 동위원소 또는 암세포에 대한 기타 세포 독소가 결합되어 있는 포유류 IgY 항체를 유발하는 특이적 성질이 있는 암 세포를 암탉에게 주사하여 암에 대해 능동 면역화시킨 가금류 암탉의 알에서 얻은 IgY 항체를 포유류에게 경구 투여하는 단계를 포함하여, 포유류의 암이 나타내는 전신 증후를 치료하는 방법.
제43항에 있어서, 암이 뇌 또는 신경계, 피부, 위장계, 호흡계, 근골격계, 또는 순환계의 암인 것이 특징인 방법.
제43항에 있어서, IgY 항체가 전체 또는 부분적으로 바이러스, 박테리아, 진균류 또는 원생 동물로 부터 선택되는, 상기 암에 대해 독성인 분자를 운반하는 데 사용되는 것이 특징인 방법.
제1항에 있어서, IgY 항체가 1종 이상의 좌약, 크림, 흡입제, 세정제, 구강 청정제, 수건, 필터, 정제 또는 영양제에 포함되는 것이 특징인 방법.