KR20000031234A - 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 새로운제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 할로아세트산의 카르복실기를 2,3-디히드로피란으로 보호하고, 수득된 화합물을 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산과 반응한 후 탈보호하는 것으로 구성된 하기 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법을 제공한다.
[화학식 1]
Description
본 발명은 하기 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 새로운 방법에 관한 것이다.
미합중국 특허 제4,548,952호, 제4,704,468호 및 제4,879,311호에는, 상기 화학식 1의 화합물의 소염, 진통 효과에 대해 개시되어 있으며, 이들의 제조방법에 대해 기술되어 있다.
USP 4,548,952호에서는, 상기 화학식 1의 화합물은, 하기 화학식 2의 할로아세트산 화합물의 카르복실기를 벤질기로 보호시키고, 다음으로 하기 화학식 3의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노페닐]아세트산과 염기성 조건하에 반응시켜 벤질 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노페닐]아세톡시아세테이트를 제조한 다음, 이를 전이금속 촉매를 사용한 촉매적 수소화에 의해 벤질기를 탈보호시킴으로써 화학식 1의 화합물을 제조한다. 상기 방법에서는, 촉매적 수소화에 의한 탈보호 공정은 수소를 사용함으로써 공정상의 위험성이 뒤따르며, 전체적으로 수율이 낮다는 문제가 있어 왔다.
스페인특허출원 9201472호에는, 화학식 2의 할로아세트산 화합물의 카르복실기를 테트라히드로푸라닐기로 보호시키는 방법에 개시되어 있는데, 이 방법에서는 할로아세트산의 산-보호에 사용되는 2,3-디히드로푸란의 비점이 54-55 ℃로 비교적 낮아 반응에 어려움이 있을 뿐만 아니라 일반적으로 압축기체로서 사용하기 때문에 압축기체 취급을 위한 특수한 장치 등이 필요할 뿐만 아니라 수율이 낮다.
본 출원인은, 할로아세트산 화합물의 카르복실기를 테트라히드로피라닐기로 보호시킨 후, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세트산과 염기성 조건하에 반응시키고 탈보호시킴으로써, 위험한 고압 가스나 값비싼 전이금속 촉매 등을 사용함이 없이, 목적하는 화학식 1의 화합물을 간편하고 경제적이며 매우 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
본 발명은, 하기 화학식 2의 할로아세트산의 카르복실기를 2,3-디히드로피란으로 보호하고, 수득된 하기 화학식 3의 2,3-테트라히드로피라닐 할로아세테이트를 하기 화학식 4의 2-(2,6-디클로로페닐)아미노페닐아세트산과 반응시킨 다음, 에스테르기를 탈보호시킴으로써 하기 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
상기 식에서, X 는 할로겐원자로서, 염소 또는 브롬이다.
상기 화학식 3의 2,3-테트라히드로피라닐 할로아세테이트는 공지 방법으로 제조되거나 시판되는 화합물을 사용할 수 있다.
예를들면, 화학식 3의 2,3-테트라히드로피라닐 할로아세테이트는 화학식 2의 할로아세트산을 적절한 유기 용매에 용해시킨 용액에 2,3-디히드로피란을 첨가하여 촉매의 존재하에 적당한 온도에서, 일반적으로는 0 내지 60℃에서 단순히 교반시킴으로써 제조될 수 있다. 사용할 수 있는 유기 용매로는 클로로포름, 디클로로메탄, 테트라히드로푸란 등을 언급할 수 있으며, 2,3-테트라히드로피란을 용매로 사용할 수도 있다. 사용할 수 있는 촉매로는 염산, 황산 등과 같은 무기산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산 등과 같은 유기산을 언급할 수 있고, 일반적으로는 p-톨루엔술폰산을 사용한다.
본 발명의 제조방법의 하나의 특징에 따르면, 상기 단계에서 제조된 화학식 3의 화합물은 분리 및/또는 정제됨이 없이 다음 단계에서 화학식 4의 2-(2,6-디클로로페닐)아미노페닐아세트산 또는 이의 염과 반응시킬 수 있다. 이것은 산-보호기로서 벤질기를 사용하는 방법에 비해 수율이나 공정의 효율 등에 있어서 월등한 효과를 준다.
상기 화학식 3의 화합물을 유기용매에서 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 반응시킴으로써 상기 화학식 5의 화합물을 제조한다. 이 반응에서 무기 또는 유기 염기를 사용하여 반응을 촉진시킬 수도 있으며, 촉매는 엄밀히 한정되지 않으나, 탄산칼륨, 탄산칼슘 등이 비용이나 후처리의 관점에서 바람직하다. 사용되는 유기 용매의 예로는 아세톤, 아세토니트릴, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸포름아미드 등을 언급할 수 있다.
본 발명의 제조방법의 또다른 특징에 따르면, 상기 단계에서 제조된 화학식 5의 테트라히드로피라닐 에스테르는 분리 및/또는 정제함이 없이 다음 탈보호 단계에 바로 사용될 수 있다. 일반적으로 촉매적 수소화에서 촉매로 사용되는 전이금속은 고가이므로 소량으로 사용되거나 반응후 회수가 필수적이다. 이때, 촉매화시킬 반응물에 불순물이 있으면 촉매적 수소화의 효율이 상당히 저하되므로 반응물의 분리 및 정제는 필수적이며, 수소화 반응 후의 촉매의 회수는 상당히 번거로운 작업이다. 반면에, 본원발명의 방법에 따르면, 이러한 반응물의 분리 및 정제가 필수적이지 않고 촉매의 회수도 요구되지 않기 때문에, 선행기술에 비해 상당한 이점을 가지고 있다.
상기 화학식 5의 화합물은 당업계에 공지된 방법에 따라 탈보호되어 화학식 1의 화합물을 수득한다. 예를들면, 탈보호는, 화학식 5의 화합물을 물을 함유할 수도 있는 유기용매에서 아세트산과 같은 산 촉매의 존재 하에 교반함으로써 수행될 수 있다.
본 발명의 제조방법의 또다른 특징은, 간편하고 경제적인 공정과 함께 전체적인 수율이 선행기술의 제조방법에 비해 상당히 높고 반응시간도 상당히 단축된다는 것이다. 이는 반응물로 사용된 2,3-테트라히드로피란의 높은 반응성 및 상기 반응물 및 상기 반응물이 결합되어 있는 생성물들의 열적 안정성 등에 기인하는 것으로 보인다.
이하에, 본 발명의 제조방법을 실시예를 통해 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 합성
클로로아세트산 1.56 g을 디클로로메탄 10 ml에 용해시키고 2,3-디히드로피란 6.6 ml를 가하여 12 시간 동안 교반한다. 용매를 증류 제거한 다음, 아세톤 50 ml 및 2-(2,6-디클로로페닐)아미노페닐아세트산 3.5 g을 가한다. 용액이 맑아지면 탄산칼륨 1.46 g을 가하여 20 분 동안 교반한다. 그런 다음, 소듐 요오다이드 0.48 g을 가하고 3 시간동안 가열 환류한다. 용매를 증류 제거하고 잔류물에 테트라히드로푸란 28 ml, 물 28 ml 및 아세트산 0.58 ml를 가하여 1시간 동안 교반하여 탈보호시킨다. 유기 용매를 제거한 후, 여과하고 물로 세척하여 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 4.1 g (수율 97.8%) 을 수득한다. 융점(m.p.) : 148-150 ℃ (보정값 149-150℃)
실시예 2
2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산
테트라히드로피라닐 클로로아세트산 0.73 ml 및 2-(2,6-디클로로페닐)아미노페닐아세트산 나트륨 1.5 g을 DMF 60 ml에 가한다. 반응 혼합물에 탄산칼륨 20 mg을 가하여 2시간 동안 가열환류한다. 반응혼합물을 농축하고, 개미산 15 ml 및 아세토니트릴 35 ml를 가하여 2 시간 동안 가열환류하여 탈보호시킨다. 반응혼합물을 농축하고, 잔류물에 테트라히드로푸란 28 ml 및 물 28 ml를 가하고 여과하여 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산 1.62 g (수율 97%)을 수득한다. 융점 (m.p.) : 148-150℃ (보정값 149-150℃)
본 발명의 방법에 따르면, 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산을 선행기술에 비하여 간편하고 고수율로 제조할 수 있다.
Claims (3)
- (a) 화학식 2의 할로아세트산을 0 내지 60℃의 온도에서 2,3-디히드로피란과 반응시켜 카르복실기를 보호하고,(b) 수득된 화학식 3의 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기 촉매의 존재 또는 부재 하에 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고,(C) 수득된 화학식 5의 화합물을 무기산 또는 유기산 촉매의 존재하에 탈보호하는 것으로 구성된, 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법.[화학식 1][화학식 2]XCH2CO2H (2)[화학식 3][화학식 4][화학식 5]상기식에서, X 는 염소 또는 브롬원자이다.
- 하기식 5의 테트라히드로피라닐 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세테이트.[화학식 5]
- (b) 하기 화학식 3의 화합물을 무기 염기 또는 유기 염기 촉매의 존재 또는 부재 하에 화학식 4의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고,(C) 수득된 화학식 5의 화합물을 무기산 또는 유기산 촉매의 존재하에 탈보호하는 것으로 구성된, 화학식 1의 2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산의 제조방법.[화학식 1][화학식 3][화학식 4][화학식 5]상기식에서, X 는 염소 또는 브롬원자이다.
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