KR20000029736A - 점막투과성을증가시키기위한(메트)아크릴산공중합체의용도 - Google Patents

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마르틴 라디취
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스타르크, 카르크
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Abstract

점막 투과성을 증가시키기 위해 사용되는 (메트)아크릴산 공중합체는 공단량체로서 (메트)아크릴산 에스테르 및(또는) 자유 라디칼 중합할 수 있는 기타 단량체를 포함하고, (메트)아크릴산:공단량체의 몰비는 99:1 내지 1:99이다.

Description

점막 투과성을 증가시키기 위한 (메트)아크릴산 공중합체의 용도 {Use of (Meth)acrylic Acid Copolymers to Increase the Permeability of Mucous Membranes}
본 발명은 점막 투과성을 증가시키기 위한 (메트)아크릴산 공중합체의 용도에 관한 것이다.
상피 조직은 친수성 활성 물질, 특히 고분자량인 이들 물질의 세포간 수송에 대한 중요한 투과 배리어를 형성한다. 소위 "빽빽한 접합점" (혈장막이 직접 접촉하는 인접한 상피 세포 사이의 세포내 접합점)은 기관의 내부 환경을 외부 환경으로부터 밀폐시킨다. 이러한 상피 세포의 수동적 세포간 투과성은 세포내 접촉 점의 빽빽함에 의해 결정된다. "빽빽한 접합점"을 넓히는 것은 흡수를 개선시키고 따라서, 활성 물질의 생체이용율을 높힌다.
따라서, 세포내 접촉 점을 열기 위한 방법을 개발하기 위한 시도가 과거에 많이 있었다. 이러한 시도로서 표면-활성 성분 및 Ca2+-킬레이팅 물질을 모두 사용하는 것이 유망한 방법이었다.
그러나, 문헌[J. Controlled Rel., 29 (1994) 253]은 표면-활성 물질의 사용에서 세포 붕괴의 위험 및 이와 관련된 독성 부작용에 대해 언급하고 있다.
많은 출판물, 특히 문헌[J. Controlled Rel., 36 (1995) 25; Chem. Pharm. Bull. 33 (1985) 4600; The Journal of Cell Biology, 87 (1980) 736 및 Int. J. Pharm., 90 (1993) 229]은 다양한 세포계, 예를 들면, 카코-2 (caco-2) 세포의 투과성에서 EDTA 또는 EGTA의 효과를 기재하고 있다. 이들에 따르면, Ca2+-킬레이팅물질의 존재는 빠르지만, 자주 비가역적인 빽빽한 접합점의 개방을 일으킬 수 있다. 또한, EDTA의 경우는 중성 pH에서 효과 (상피세포 통과 저항에서의 감소)가 관찰되기 위해 비교적 높은 농도가 요구된다. 또한, 분자량 20 kDa 이하인 착물화제는 전신적 흡수를 거쳐서 바람직하지 않은 독성 부작용을 일으킬 수 있는 위험과 관련되어 있다.
문헌[J. Controlled Rel., 29 (1994) 329]에서 폴리카르보필 (등록상표 노베온 (Noveon) AAl, B.F. Goodrich)과 같은 가교결합된 폴리아크릴레이트 기재 비흡수성 고분자량 화합물이 마찬가지로 빽빽한 접합점을 개방할 수 있다는 것을 나타낼 수 있다. 이들의 매우 높은 분자량 (1000 kDa 초과) 및 저농도에서 조차 높은 점도 (0.5 중량% 이상) 때문에, 이들을 사용하는 것은 기술적 단점이다.
생접착제 성질을 갖는 중합체가 활성 물질의 생체이용율을 개선시킬 수 있다는 것이 또한 공지되어 있다. 따라서, 예를 들면, EP-A-587 047에는 게스타겐-기재 약제학적 조성물용 (메트)아크릴레이트와 다양한 불포화 카르복실산의 공중합체의 용도가 기재되어 있다.
EP-B-410 422호는 무정형이고 따라서 더 용해성인 (메트)아크릴산/(메트)아크릴레이트 공중합체 효과에 기인하여 제제화 후 이들에 의해 저용해성의 활성 물질의 생체이용율을 증가시키는 가능성이 기재되어 있다.
본 발명의 목적은 사용시 동시에 전술한 기술적 단점을 가지지 않거나 또는 독성 문제를 일으키지 않고 상피 세포의 투과성을 가역적으로 증가시키는 중합체를 찾는 것이다.
본 발명자들은 이 목적이 (메트)아트릴산 공중합체를 사용함으로써 성취되어 점막 투과성을 증가시키고, 활성 물질의 투과가 증가된다는 것을 발견하였다.
본 발명에 따른 공중합체는 단량체로서 유리산, 그의 염 및(또는) 그의 무수물의 형태로 사용될 수 있는 아크릴산 또는 메타크릴산을 포함한다.
단량체가 중합을 위해 염의 형태로 사용되는 경우, 알칼리 토금속, 알칼리 금속 또는 암모늄염 또는 유기 아민의 염이 바람직하고, 알칼리 금속 또는 암모늄염이 특히 바람직하다.
추가로 존재하는 공단량체는 (메트)아크릴산 에스테르 및(또는) 기타 자유 라디칼 중합할 수 있는 단량체이다. 포화된, 직쇄 또는 분지쇄 C1-40-알콜의 (메트)아크릴산 에스테스가 사용된다. 예를 들면, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, 3급-부틸, n-헥실, n-옥틸, i-노닐, n-데실, n-도데실, n-테트라데실, n-헥사데실, n-헵타데실, n-옥타데실, n-노나데실, n-에이코실, n-도코실, n-테트라코실, 2-에틸헥실, i-보르닐 아크릴레이트 또는 시클로헥실 아크릴레이트 또는 상응하는 메타크릴레이트이다. C1-C6- 및(또는) C6-C30-알킬 아크릴레이트 또는 메타크릴레이트가 바람직하게 사용된다. C1-C6고리인 기의 특히 바람직한 것은 메틸 메타크릴레이트, 에틸 아크릴레이트 및 부틸 아크릴레이트이고, C6-C30고리인 기로부터는 C8-C22-알킬 (메트)아크릴레이트이다.
단량체 단위로서 스티렌 및(또는) 포화 C1-C30카르복실산의 비닐 에스테르를 사용하는 것도 가능하다. 그의 바람직한 예는 비닐 아세테이트 및(또는) 비닐 프로피오네이트이다.
(메트)아크릴산: 본 발명에 따른 공중합체에서 공단량체 몰 비가 광범위하게 변할 수 있다. 예를 들면, 99:1 내지 1:99, 바람직하게는 70:30 내지 30:70의 범위이다.
공중합체는 보통 약제학적 조성물의 형태로 활성 물질과 함께 투여된다. 적합한 약제학적 형태는 정제, 압출물, 과립, 펠렛, 분말, 캡슐, 좌약, 연고, 현탁액 또는 에멀젼이고, 폐, 비강 또는 눈의 점막을 통해 경구, 설하, 구강, 직장에 경우에 따라 투여하는 것이 가능하다. 바람직한 약제학적 형태는 a) 매트릭스 정제, b) 층화된 정제 및 c) 필름-코팅된 정제이다. 특히 본 발명에 따른 중합체 및 활성 물질을 잘 혼합하고 이어서, 함께 압축한 매트릭스 정제는 고활성 효능을 갖는 형태이다. 이러한 약제학적 형태에서 본 발명에 따라 사용되는 공중합체의 함량은 일반적으로 형태의 총 함량의 50 % 이상, 특히 60 내지 99 %, 바람직하게는 75 내지 99 %이다. 그러나, 먼저 점막 (예를 들면, 내장, 목 또는 눈)을 투과성을 증가시키는 공중합체로 치료하고 이어서, 약제학적 활성 물질을 투여하는 것도 가능하다.
전술한 약제학적 형태는 일반적으로 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 또는 기타 보조 물질의 첨가에 의해 제조된다. 정제용으로 사용되는 충전제 및 건조 결합제는 특히 락토오스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 미세결정상 셀룰로스, 전분, 디칼슘포스페이트 및 폴리글리콜이다. 입자화에 적합한 결합제의 예는 전분, 알기네이트, 폴리비닐피롤리돈 및 카르복시메틸 셀룰로스이다. 적합한 유동 조절제의 예는 전분, 탈크 및 이산화규소이다. 정제의 기계적 제조에 사용될 수 있는 윤활제는 마그네슘 스테아레이트 및 기타 금속 비누이다. 통상적인 정제 붕해제는 전분, 셀룰로스 유도체 및 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 포함한다.
적용 및 활성 물질에 따라, 본 발명에 따른 공중합체는 유리하게는 중화된, 부분적으로 중화된 또는 비중화된 형태로 사용된다. 공중합체가 비중화된 형태인 경우, 염기 또는 양성자 수용체는 기타 보조 물질 및(또는) 존재할 활성 물질로 직접 구성되어 있는 것이 종종 유리하다.
활성 물질이 염기성인 경우, 활성 물질은 본 발명에 따른 공중합체와 전체적으로 또는 부분적으로 염의 형태일 수 있다.
본 발명의 공중합체는 용매 중합, 현탁 중합 또는 에멀젼 중합과 같은 참고 문헌에 기재된 방법에 의해 제조되고, 에멀젼 중합이 바람직하다.
에멀젼 중합은 퍼옥소 또는 아조 화합물 (예를 들면, 디벤조일 옥사이드, t-부틸 퍼피발레이트, t-부틸 퍼-2-에틸-헥사노에이트, 디-t-부틸 퍼옥사이드, t-부틸 히드로퍼옥사이드, 알칼리 금속 또는 암모늄 퍼술페이트, 아조비스이소부티로니트릴, 2,2'-아조비스(2-메틸부티로니트릴), 2,2'-아조비스(2,4-디메틸발레로니트릴), 1,1'-아조비스(1-시클로헥산카르보니트릴), 2,2'-아조비스(2-아미디노프로판)염, 4,4'-아조비스(4-시아노발레르산) 또는 2-(카르바모일아조)이소부티로니트릴 등), 과산화수소 또는 산화환원 개시제와 같은 개시제를 사용하여 통상적인 방법으로 수행된다. 개시제는 보통 중합되는 단량체의 10 중량% 이하, 바람직하게는 0.02 내지 5 중량%의 양으로 사용된다.
중합은 이러한 목적을 위해 통상적인 유화제 및(또는) 보호 콜로이드의 존재하에서 수행된다. 적합한 보호 콜로이드의 예는 폴리비닐 알콜, 셀룰로스 유도체 또는 폴리비닐피롤리돈이다. 유화제는 특성상 음이온, 양이온 또는 비이온일 수 있다. 적합한 유화제의 예는 에톡시화 모노-, 디- 및 트리알킬페놀, 에톡시화 지방 알콜 또는 소르비탄 에스테르, 알킬 술페이트 또는 알킬 에테르 술페이트, 알킬술폰산, 리그닌술폰산 및 알킬아릴술폰산 또는 알킬디페닐 옥사이드 술포네이트의 알칼리 금속 및 암모늄염이다.
에멀젼 중합은 보통 20 내지 200 ℃에서 산소를 제외하여 수행된다. 중합은 배취식 또는 연속식으로 수행될 수 있다.
적어도 일부의 단량체, 개시제 및 적합한 경우, 알데히드, 할로겐 화합물 또는 황 화합물과 같은 조절제 (예를 들면, 포름알데히드, 아세트알데히드, 브로모클로로메탄, 메르캅토에탄올, 티오글리콜산 또는 도데실 메르캅탄)를 중합 중 반응 용기내로 일정한 속도에서 측정하는 것이 바람직하다. 그러나, 단량체 및 개시제는 초기에 존재하고, 반응기에서 중합되고, 냉각시키는 경우에는 적당하게 필요하다.
50,000 내지 2백만의 중량 평균 분자량인 공중합체가 생성된다. 20,000 내지 1,500,000, 특히 120,000 내지 400,000의 평균 분자량인 공중합체가 본 발명에 따른 사용에 특히 적합하다.
중합체 분산액을 건조시키기에 적합한 것은 박막 건조, 유동상 건조, 분무 건조 또는 동결 건조와 같은 모든 통상적인 기술이다.
본 발명에 따라 사용된 중합체의 투과성을 증가시키는 성질은 예를 들면, 카코-2 세포 배양 (ATCC 제조, Pockville Maryland USA 소재)으로 시험관내 시험 시스템에서 증명되었다. 이 세포 라인은 조직 집합이 소장의 내피와 외관 및 단백질 조성이 매우 유사한 폴리카르보네이트 막을 형성한다. 트랜스웰 시스템 (코스타르 (Costar) 제조, Bodenheim Germany 소재)에서 이 인공 내피 조직은 배지로 채워진 두 개의 챔버, 꼭대기 및 하부측면 구획으로 분리된다. 이 디자인은 카코-2 조직층을 통해 물질의 투과도가 측정되도록 한다. 이 경우, 세포 단일층을 통한 상피세포 통과 저항 (TEER) 및 형광 표지물질 [예를 들면, 플루오레세인-이소티오시아네이트-덱스트란 (FITC-덱스트란-4400; FITC-덱스트란-11000); 플루오레세인-비오틴 = (비오틴-아미도카프로일아미도)-(펜틸티오우레이딜)-플루오레세인]의 두 가지 투과도는 빽빽한 접합점이 어떻게 열리고 닫히는지 나타낸다. 투과성의 개선은 빽빽한 접합점의 가역적 개방에 의해 나타내어 진다.
＜실험적 실시예＞
1. 세포 배양
카코-2 세포를 DMEM (둘베코스 (Dulbeccos) 개질된 이글스 (Eagle's) 배지, 기브코 (Gibco BRL) 제조, Eggenstein Germany 소재)에서 10 % FCS (소 태아 혈청), 1 % L-글루타민 및 4.5 mg/ml 글루코스로 37 ℃에서 5 % 이산화탄소 및 95 % 상대 습도로 배양하였다. 트립신화 후, 세포를 트랜스웰 폴리카르보네이트 필터 상 3 x 105세포/㎠의 밀도로 깔았다. 30 번째 내지 50 번째 통로 사이의 세포를 단일층을 형성하기 위해 사용하였다. 단일층은 세포를 깐 후 15-21의 시험일 (3일마다 배지 교환)에 사용하였다.
2. 투과율 측정
실험 전에 카코-2 세포 조직을 트랜스웰 필터 인설트에서 PBS (인산염 완충액 염수)로 세척하였다. 이어서, 꼭대기 구획을 EBSS (얼(Earl's)의 완충된 염 용액, pH 6)로 채우고, 하부측면 구획을 DMEM으로 채웠다. 시험할 중합체의 첨가 후, 0.5-3 중량%의 농도에서 [등록상표 콜리코우트 (Kollicoat) MAE 30D (에틸 아크릴레이트/메타크릴산 1:1, BASF), 등록상표 유드라지트 (Eudragit) L100 (메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 1:1, Rohm), 등록상표 유드라지트 (Eudragit) S100 (메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 1:2, Rohm)]으로 pH 7로 중화시키고, 표지 물질을 꼭대기 구획에 넣고, 샘플을 24 시간 후에 취하고, 표지 물질의 투과율을 측정하였다.
실험은 형광 분광법 (Spex Fluorolog 1680: 여기 파장: 488 nm, 방출 파장: 513 nm)으로 분석하고, C22H32N6O4의 경우에는 HPLC (칼럼 물질: Vidac C-18; 이동상: 물/아세토니트릴/0.1 % 트리플루오로아세트산; 검출: 240 nm)로 분석하고, 실험 결과를 표 1에 수집하였다. 측정하지 않은 것은 "-"로 나타냈다.
대조군 등록상표 콜리코우트 (Kollicoat) MAE 30 D
0.5 % 1.0 % 1.5 % 3.0 %
투과율 [(cm/초)ㆍ10-8]
시험 물질
플루오로세인-비오틴 2.3 2.3 5.8 20 -
덱스트란-FITC 4400 0.8 - 9.6 - 935
덱스트란-FITC 11000 2.3 - 17.0 - 769
C22H32N6O4 56 79 94 280 -
대조군 등록상표 유드라지트 (Eudragit) L 100
2.0 %
투과율 [(cm/초)ㆍ10-8]
시험 물질
플루오로세인-비오틴 2.3 4.8
C22H32N6O4 56 104
대조군 등록상표 유드라지트 (Eudragit) S 100
2.0 %
투과율 [(cm/초)ㆍ10-8]
시험 물질
플루오로세인-비오틴 2.3 7.1
C22H32N6O4 56 103
C22H32N6O4= HOOC-CH2-(D)-Cha-Pro-NH-3-(6-Am)-Pico
표 1로부터 명백한 바와 같이, 시험된 세 개의 중합체 모두 투과를 증가시키는 성질을 나타냈다. 대조군 실험과 비교하여, 등록상표 콜리코우트 (Kollicoat) MAE 30D의 사용이 1 % 이상의 농도에서도 투과도가 표시된 증가를 나타냈다.
3. 상피세포 통과 저항 (TEER)의 측정
조직의 빽빽함 (빽빽한 접합점의 개방) 상에서 본 발명에 따른 중합체의 효과를 상피세포 통과 전기 저항을 측정하여 결정하였다. 카코-2 세포 조직을 PBS로 세척한 후, 꼭대기 구획을 EBSS (pH 6)로 채우고, 하부측면 구획을 DMEM으로 채웠다. TEER을 중합체의 첨가 전 및 후의 다양한 시간에서 측정하고, 꼭대기 구획에 대한 다양한 농도 (0.1 내지 2 %)에서 pH 7로 중화시켰다(도 1:등록상표 콜리코우트 (Kollicoat) MAE 30D; 도 2: 등록상표 유드라지트 (Eudragit) L100; 도 3: 등록상표 유드라지트 (Eudragit) S100). 150 분 후, 용액을 EBSS, pH 6.0으로 치환하고, 조직의 재생을 TEER을 기준으로 하여 조사하였다.
등록상표 유드라지트 (Eudragit) S 및 L100 및 등록상표 콜리코우트 (Kollicoat) MAE 30D는 특히 카코-2 세포의 단일층의 측정된 상피세포 통과 저항이 충분히 저하되었다.
4. 약제학적 형태의 실시예
a. 아테놀롤 필름-코팅된 정제
아테놀롤 50 mg
등록상표 루디프레스 (Ludipress) 50 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 146.5 mg
등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 2 mg
마그네슘 스테아레이트 1.5 mg
정제 중량 250 mg
아테놀롤 1000 g, 등록상표 루디프레스 (Ludipress) (BASF) 1000 g, pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 2930 g, 등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 (데구사(Degussa)) 40 g 및 마그네슘 스테아레이트 30 g을 처음에 0.8 mm 스크린을 통해 스크린하고, 교류 혼합기에서 5 분간 혼합하였다. 이어서, 직경 9 mm인 비콘벡스 정제를 20 kN의 압력하에서 회전 정제 압축기로 제조하였다.
메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체의 필름 코팅은 50 ℃에서 주입 공기로 아셀라-코타 (Accela-Cota)형 (마네스티 (Manesty) 제조)의 수평 드럼 코우터에서 이러한 비콘벡스 정제로 만들었다. 필름-코팅 분산액은 다음 조성을 가졌다:
이산화티타늄 0.5 중량%
탈크 2 중량%
등록상표 시코비트 (Sicovit) 레드 30 0.5 중량%
등록상표 콜리돈 (Kollidon) 30 0.5 중량%
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 15 중량%
트리에틸 시트레이트 1.5 중량%
물 80 중량%
비콘벡스 정제 5,000 g에 사용된 필름-코팅 분산액의 양은 1680.8 g이었다.
b. 프로프라놀롤 정제
프로프라놀롤 HCl 160 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 190 mg
등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 3.4 mg
마그네슘 스테아레이트 1.6 mg
정제 중량 355 mg
프로프라놀롤 HCl 1600 g, pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 1900 g, 등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 34 g 및 마그네슘 스테아레이트 16 g을 처음에 0.8 mm 스크린을 통해 스크린하고, 교류 혼합기에서 5 분간 혼합하였다. 혼합물을 20 kN의 압력하에서 30 회전/분의 속도로 코르쉬 (Korsch)형 PH106의 회전 정제 압축기에서 압축하였다. 직경 10 mm이고 355 mg의 중량인 이중평면으로 각진 정제를 제조하였다.
c. 푸로세미드 미세정제
푸로세미드 1 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 5.95 mg
마그네슘 스테아레이트 0.05 mg
정제 중량 7 mg
푸로세미드 100 g 및 pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 595 g을 스테판 혼합기에서 혼합하고, 교반하면서 이소프로판올 133 g으로 적셨다. 촉촉한 조성물을 0.6 mm의 메쉬 너비를 갖는 스크린을 통과시키고, 실온에서 24 시간 동안 트레이상에서 박막으로 건조시켰다. 건조 입자를 0.8 mm 스크린을 통과시키고, 마찬가지로 스크린시킨 마그네슘 스테아레이트와 교류 혼합기에서 5 분간 혼합하고, 다시 0.8 mm 스크린을 통과시켰다. 이어서, 2 mm 직경 및 약 2 mm의 길이를 갖는 비콘벡스 미세정제를 코르쉬형 EKO 이심 압축기에서 제조하였다. 40 mg의 투여량을 위해, 두 조각 젤라틴 캡슐을 40 개의 미세정제로 각각 팩킹하였다.
d. 메틸도파 정제
메틸도파 250 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 347.5 mg
등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 3.5 mg
등록상표 콜리돈 (Kollidon) CL 6 mg
마그네슘 스테아레이트 3 mg
정제 중량 610 mg
메틸도파 2500 g, pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 3475 g, 등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 35 g, 등록상표 콜리돈 (Kollidon) CL (BASF) 60 g 및 마그네슘 스테아레이트 30 g을 처음에 0.8 mm 스크린을 통해 스크린하고, 교류 혼합기에서 5 분간 혼합하였다. 이어서, 이 분말 혼합물을 30 kN의 압력 및 30 회전/분의 속도하에서 회전 정제 압축기에서 직경 12 mm인 이중평면이고 각진 정제로 압축하였다.
e. S-아데노실메티오닌 패스틸
S-아데노실메티오닌 100 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 700 mg
만니톨 200 mg
아스파르탐 3 mg
오렌지 향미제 5 mg
등록상표 콜리돈 (Kollidon) VA 64 37 mg
에어로실 (Aerosil) 200 5 mg
마그네슘 스테아레이트 5 mg
정제 중량 1055 mg
S-아데노실메티오닌 500 g, pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 3500 g, 만니톨 1000 g, 아스파르탐 15 g, 오렌지 향미제 25 g, 등록상표 에어로실 (Aerosil) 200 25 g 및 등록상표 콜리돈 (Kollidon) VA 64 185 g을 처음에 0.8 mm 스크린을 통해 스크린하고, 교류 혼합기에서 5 분간 혼합하였다. 이어서, 미리 0.5 mm 스크린으로 스크린시킨 마그네슘 스테아레이트 25 g을 첨가하고, 2.5 분간 혼합하였다. 1055 mg 중량인 이중평면이고 각진 정제를 35 kN의 압력 및 30 rpm의 속도하에서 회전 정제 압축기에서 제조하였다.
f. 세푸록심 입자
세푸록심 아제틸 (세푸록심 250 mg에 해당) 300.7 mg
pH 7로 중화된, 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 1250 mg
메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) 150 mg
수크로스 482.3 mg
오렌지 향미제 5 mg
아스파르탐 2 mg
등록상표 콜리돈 (Kollidon) CL 30 mg
등록상표 콜리돈 (Kollidon) VA 64 30 mg
정제 중량 2250 mg
세푸록심 아제틸 300.7 g (세푸록심 250 g에 해당), pH 7로 중화된 메타크릴산/에틸 아크릴레이트 공중합체 (1:1) 1250 g, 메타크릴산/메틸 메타크릴레이트 공중합체 (1:1) 150 g, 수크로스 482.3 g, 오렌지 향미제 5 g, 아스파르탐 2 g 및 등록상표 콜리돈 (Kollidon) CL 30 g을 스테판 혼합기에서 혼합하고, 교반하면서 이소프로판올 390 g 중의 등록상표 콜리돈 (Kollidon) VA 64 30 g의 용액으로 적셨다. 촉촉한 조성물을 1.2 mm의 메쉬 너비의 스크린을 통과시키고, 실온에서 24 시간 동안 트레이상에서 서서히 건조시켰다. 건조 입자를 2250 mg의 투여량으로 밀폐된 폐쇄 벡에 팩킹하였다.

Claims (9)

  1. 점막 투과성을 증가시키기 위한 (메트)아크릴산 공중합체의 용도.
  2. 제1항에 있어서, 존재하는 공단량체가 (메트)아크릴산 에스테르 및(또는) 자유 라디칼 중합할 수 있는 기타 단량체이며, (메트)아크릴산:공단량체 몰비가 99:1 내지 1:99인 것을 특징으로 하는 용도.
  3. 제1항에 있어서, 존재하는 공단량체가 C1-C6-알킬 (메트)아크릴레이트, 스티렌, 비닐 아세테이트 및(또는) 비닐 프로피오네이트인 것을 특징으로 하는 용도.
  4. 제1항 내지 제3항의 (메트)아크릴산 공중합체를 총 중량의 50 % 초과의 양으로 포함하는 점막 투과성을 증가시키는 약제학적 조성물.
  5. 제4항에 있어서, (메트)아크릴산 공중합체를 총 중량의 60 내지 99 %의 양으로 포함하는 약제학적 조성물.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, 정제, 압출물, 과립, 펠렛, 분말, 캡슐, 좌약, 연고, 현탁액 또는 에멀젼의 형태인 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  7. 제4항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 공중합체가 비중화, 부분적으로 중화 또는 중화된 형태로 존재하고, 비중화된 형태의 경우에 약제학적 형태가 염기 또는 양성자 수용체를 추가로 포함할 수 있는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  8. 제4항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 염기성 활성 물질이 전체적으로 또는 부분적으로 (메트)아크릴산 공중합체와 염의 형태로 존재하는 것을 특징으로 하는 약제학적 조성물.
  9. 경구, 설하, 구강, 직장, 폐 또는 비강 투여 또는 눈의 점막을 통한 투여를 위한 제4항 내지 제8항 중 어느 한 항의 약제학적 조성물의 용도.
KR1019997000840A 1996-08-01 1997-07-21 점막투과성을증가시키기위한(메트)아크릴산공중합체의용도 KR20000029736A (ko)

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