KR20000016418A - 다공성 생체 재료 및 이것의 제조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 폴리락트산과 같은 중합체가 중합되어 실질적으로 거대공은 충전시키지 않으면서 미소공을 충전시키는 개선된 다공성 세라믹 생체 재료에 관한 것이다. 중합체 대체물은 이식물의 강도를 개선시키는 것을 도우면서, 뼈의 내방성장을 보조하는 능력을 유지시켜 이식물이 외과 환경과 합쳐지는 것을 돕는다.

Description

다공성 생체 재료 및 이것의 제조 방법
기술분야
본 발명은 개선된 다공성 세라믹 기재 생체 재료, 이것의 제조 방법, 및 이것으로부터 형성된 이식 물질에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 다공성 하이드록시아파타이트와 중합성 물질을 유입시켜서 생성된 복합체가 보철 기구 및 이식 물질에 사용되는 때에, 이식 물질의 강도를 향상시키고 서로 연결된 거대공을 유지시키는 방법에 관한 것이다.
배경기술
극피 동물 및 스클러락티니안(Scleractinian)의 다공성 골격질은 독특한 탄산염 구조를 갖는다. 이러한 골격질은 투과가능하며 균일한 3차원의, 서로 강하게 연결된 기공 구조이다. 이러한 골격질의 미소 구조는 해면 모양의 골질 조직 또는 뼈와 유사하다. 미소 구조에 있어서 이러한 무척추 동물의 골격질과 뼈의 유사성으로 인해 이 골격질은 뼈의 대체물로서 이용될 수 있다. 포라이트(Porite) 또는 고니오페라(Goniopera)의 골격은 너무 빠르게 재흡수되거나 퇴화되어 뼈의 내방 성장을 보장할 수 없다. 그러나, 섬게 등뼈의 방해석 또는 아가고나이트 골격질과 같은 천연 탄산염 골격질은 여러 적용에 있어서 매우 골절되기 쉽다. 이러한 골절은 천연 탄산염으로 형상화시키기는 것을 특히 어렵게 한다. 천연 탄산염은 또한 일부 뼈의 대체물에 있어 요구되는 강도 및 내구성이 부족하다.
앞서 언급한 탄산칼슘 물질을 하이드록시아파타이트로 전환시키면서, 동시에 산호 모양 물질의 독특한 미소 구조를 유지시키기 위한 기술이 개발되었다. 또한 본원에 참고 문헌으로서 인용된 미국 특허 제 3,929,971 호(Roy)에는 다공성 탄산염의 산호 모양 골격질을 하이드록시아파타이트(출발 탄산염 골격질과 같은 미소 구조를 가짐)로 전환시키기 위한 열적 수화 교환 반응이 기재되어 있다. 이들 합성 하이드록시아파타이트 물질은 이전에 상업적으로 생성되었으며, 인터포어 인터내셔날(Interpore International, 미국 캘리포니아 어빈 소재)로부터, 제품명 인터포어(Interpore, 등록상표명) 임플랜트(Implant) 200(포라이트속의 산호로부터 유도되며 평균 기공 직경이 약 200 미크론임) 및 제품명 프로오스테온(ProOsteon, 등록상표명) 임플랜트 500(고니오포라족의 일부 성분으로부터 유도되고 평균 기공 직경이 약 500 미크론임)으로 시판되고 있다.
인터포어 200 및 프로오스테온 임플랜트 200은 또한 리플라민폼 하이드록시아파타이트 및 산호 모양 하이드록시아파타이트로 칭해지기도 하며, 치과 치료 및 외과 치료에서 뼈 대체물로서 유용한 것으로 밝혀졌다. 이들 물질은 본질적으로 분해될 수 없지만, 생체에 적합하능하며, 동물 및 사람 뼈의 미소 구조와 유사하다. 이들 산호 모양의 유도 물질의 다공성은 주사 전자 현미경 및 수은 다공측정계에 의해 폴리모달(polymodal)로서 특징지어졌다. 거대 기공은 100 내지 1000㎛의 거대공에 의해 특징지어 진다. 미소 기공은 0.1㎛의 결정체 정렬과 1㎛의 큰 미소공 정렬 사이의 공간에 의해 특징지어 진다. 이들 물질과 관련된 더 많은 정보는 본원에 참고 문헌으로서 인용된 하기 문헌에서 찾아볼 수 있다 [참고문헌: Drs. Eugene W. White and Edwin C. Shors, "Biomaterial Aspects of Interpore-200 Porous Hydroxyapatite", Dental Clinics of North America, Vol. 30, January 1986, pp. 49-67]. 인터포어 200 및 프로오스테온 임플랜트 500과 같은 인산칼슘이 여러 적용에서 바람직하고, 이식 부위 및 그 주위에서 뼈 및 다른 조직의 내방성장을 촉진시키는 반면, 이들은 뼈 대체물 또는 이식물로서 이들을 사용한 외과 의사의 모든 요구를 충족시키지 않는다.
미국 특허 제 4,976,737 호(White 및 Shors)에는 골격의 퇴화가 고려되는 정형외과학 및 치과학에 적용하는데 유용한 생체 재료가 기재되어 있다. 이 특허를 수행하기 위해서, 발명자들은 탄산염의 염기 부분 및 인산칼슘 또는 하이드록시아파타이트의 표면층을 갖는 생체 재료 ( 및 이것을 제조하는 방법)을 기재하고 있다. 상기 생체 재료는 다양한 모양으로 형성될 수 있고 정형외과학 및 치과학에 적용되는 크기로 형성될 수 있다. 생체 재료는 외과수술로 교정하려는 결손 부위에서 조직 및 체액에 대한 하이드록시아파타이트의 경계면을 제공한다. 경계면의 뒤쪽에 있는 반응하지 않은 탄산염은 새로운 뼈의 내방 성장에 의해 점차적으로 대체됨으로써, 신체의 뼈 물질로 이식 부위를 더욱 완전하게 충전시키게 된다. 상기 특허에 언급된 하나의 구체예에서, 복합체의 거대 기공은 양성의 주사 압력을 이용하거나 진공 유입에 의해 폴리술폰, 폴리틸렌, 실리콘 고무 또는 폴리우레탄과 같은 합성 중합체로 충전된다. 중합체의 고체화 후에, 탄산염은 임의로 기공에 충전된 중합체뒤에 남아있는 10% 아세트산을 제거하여 용해될 수 있다.
다공성 세라믹은 또한 여러 가지 다른 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 인산칼슘으로부터 제조되는 이들 세라믹은 또한 골이식편 대체물로서 사용될 수 있다. 그러나, 이들은 또한 세라믹의 다공성 및 골절 특성으로 인한 기계적 한계를 갖고 있다. 이러한 세라믹 중 일부는 거대 기공 이외에도 미소 기공을 갖는다. 이들의 예가 미국 특허 제 5,348,788호, 제 5,455,100호 및 제 5,487,933호에 기재되어 있다.
텐서(Tencer) 등의 하기 문허에는 5초 동안 높은 점도(3:1), 중간 점도(10:1), 또는 낮은 점도(30:1)를 갖는 클로로포름중의 폴리락트산(DL-PLA: 디락틱-폴리락트산) 용액으로 블록을 침지시킴으로써 산호 모양의 하이드록시아파타이트 샘플의 거대 기공 또는 커다란 기공들을 DL-PLA로 침지 피복시키는 것이 기재되어 있다 [참고문헌: "Bone Ingrowth Into Polymer Coated Porous Synthetic Coralline Hydroxyapatite", J. Orth. Res. pp. 275-82 (1987)]. 상기 문헌에서 저자는 처리하지 않은 샘플 보다 압축 강도가 3배 증가하였다고 밝혔다. 그러나, 상기 처리는 거대 기공을 충전시키는 경향이 있어서 거대공의 표면 개구를 가리거나 충전시키고, 뼈의 내방성장의 속도 및 양을 제한한다.
뼈의 내방성장을 위해 개방 거대 기공을 유지시키면서 산호 모양의 하이드록사아파타이트의 강도를 증가시키는 효과적인 수단이 아직 발표된 적이 없다. 그러므로 본 발명의 목적은 독특한 다공성 거대 구조 및 이것의 표면 성질을 보존하면서, 강도를 증가시키는 뼈 결합을 위해 산호 모양의 물질 또는 합성 인산칼슘으로부터 유도된 뼈 대용물 또는 이식 물질을 제공하는 데에 있다.
발명의 요약
상술한 종래의 생체 재료의 단점을 극복하고 상술한 목적 및 다른 목적을 달성하기 위해 중합체가 유입되는 미소공을 갖는 세라믹계 생체 재료를 제조하는 개선된 방법을 제공한다. 이 방법은 다공성 세라믹 적합 물질에 단량체 혼합물 또는 용액 및 필요에 따라, 촉매를 유입시키는 단계, 및 생성된 물질을 단량체가 생체 재료의 미소 기공내에서 중합되는 조건하에 처리하여, 상기 물질을 강하게 하고 상기 물질에 다른 유용한 성질을 부여하는 단계를 포함한다.
본 발명은 또한 내면에 실질적으로 균일한 3차원의 거대 기공이 연결되어 있는 인산칼슘(하이드록시아파타이트) 구조의 생체 적합 재료를 제공한다. 기공은 직경이 약 100 내지 약 1000 미크론인 거대공들이 서로 연결되어 있는 것이다. 세라믹 생체 재료의 미소 기공은 단량체 또는 사전 중합체, 필요에 따라 촉매가 유입된 후, 중합되어 중합체가 생체 재료의 거대공은 실질적으로 충전시키기 않으면서, 물질의 미소 기공을 충전(또는 대부분 충전)시키게 된다. 예를 들어, DL-락타이드, L-락타이드 또는 글리코라이드의 단량체, 또는 이들의 공단량체는 이들의 융점 이상에서 산호 모양의 하이드록시아파타이트 물질의 미소 기공에 유입된 후, 적합한 촉매의 존재하에서 열중합되어 복합체의 강도 및 내구성을 증가시킬 수 있다. 이것은 미소공의 공간의 충분한 모세관 작용으로 결합된 용융된 단량체의 저점도로 인하여 가능하다. 이 방법을 사용하는 경우, 뼈의 내방성장을 위해 필요한 경로를 손상시키지 않으면서, 강도가 처리하지 않은 물질 보다 3배 증가하였다.
또 다른 일면에서, 본 발명은 산호 모양의 탄산칼슘 물질을 제공하는 단계, 합성 인산염의 존재하에서 열과 압력하에 탄산칼슘 물질을 반응시킴으로써 다공성 인산칼슘(또는 하이드록시아파타이트) 구조로 전환시키는 단계, 미소 기공의 틈을 단량체 용액으로 채워서 단량체가 단지 가볍게 다공성 하이드록시아파타이트 구조의 거대 기공의 내벽을 피복시킴(충전시키는 것은 아님)으로써 다공성 하이드록시아파타이트 구조를 강하게 하는 단계, 및 단량체를, 바람직하게는 촉매의 존재하에서 중합시키는 단계를 포함하는 개선된 생체 재료를 제조하는 방법을 제공한다.
도면의 간단한 설명
첨부된 도면 및 하기의 바람직한 구체예의 상세한 설명을 참고로 하여 본 발명의 또 다른 특징, 목적 및 장점이 이해될 것이다.
도 1은 본 발명에 따른 바이오 폴리머가 유입된 다공성 하이드록시아파타이트 샘플 일부의 현미경 사진(배율: 330)이다.
도 2는 본 발명에 따른 바이오 폴리머가 유입된 다공성 하이드록시아파타이트 샘플 일부의 현미경 사진(배율: 1000)이다.
도 3은 비유입 표본면의 주사 전자 현미경 사진(배율: 5000)이다.
도 4는 비유입 표본면의 주사 전자 현미경 사진(배율: 5000)이다.
도 5는 산호 모양의 하이드록시아파타이트 블록이 기계적 시험을 위해 절단되는 방식을 도시한 개략도이다.
바람직한 구체예의 상세한 설명
하이드록시아파타이트의 생체 적합성은 널리 알려져 있으며 밀집하고 다공성인 형태로 이용되고 있다. 산호 모양의 하이드록시아파타이트는 경구, 치주 및 두개안면(頭蓋顔面) 외과 수술에서 뼈의 대체물로서 널리 사용되고 있고 최근에는 외상으로 인한 뼈의 대체와 같은 여러 가지 정형외과학 적용을 위해 개선되었다. 다른 적용들이 고려되고 있거나 조사되고 있다. 다공성 하이드록시아파타이트는 이식 부위 또는 그 주위에서 뼈의 내방성장을 촉진시킨다.
본 발명에 따라서, 다공성의 투과가능한 동물 골격질, 예를 들어 성게 등뼈의 방해석, 포라이트 골격의 아라고나이트 및 고니오포(Goniopora)라 골격의 아라고나이트(방해석 및 아라고나이트 모두는 탄산염임)와 같은 해양 무척추 동물의 다공성 골격질의 미소 구조를 제조하는 탄산칼슘은 인산염 공여체를 이용한 열적 수화 화학 교환에 의해 화이틀록카이트 및 하이드록시아파타이트로 전환된다. 생성된 합성 인산염(하이드록시아파타이트 또는 화이틀록카이트) 전환 골격질은 이것이 유도된 본래의 탄산염 골격질과 실질적으로 같은 거대 기공(기공 직영이 약 100 내지 1000㎛임)를 보유하고, 뼈 및 조직의 내방성장을 위한 관과 틈을 제공하는 서로 연결된 기공을 그대로 보존한다. 하이드록시아파타이트 및 화이틀록카이트는 생체에 적합가능한 물질이기 때문에, 신체 및 뼈 이식물, 치아 고정물, 부피가 큰 경질의 조직 대체물 등과 같은 보철 기구의 제조에 유용하다.
상기에 제시된 바와 같이, 본 발명에 따라 제조되는 합성 인산염 물질은 보철 기구의 제조에 사용하거나 사람의 경질 조직등의 이식물로서 사용하기 위한 생체 재료로서 특히 유용하다. 본 발명의 생체 재료, 특히 해양 생물의 다공성 탄산염(아라고나이트) 골격질로부터 제조된 물질의 표면은, 이들 물질이 주로 일부 탄산염이 존재하는 하이드록시아파타이트(Ca10(PO4)6(OH)2)으로 이루어졌기 때문에, 경질의 사람의 뼈 조직의 무기 성분의 탄산염 조성과 유사하다. 이러한 하이드록시아파타이트 표면은 골친화성 골유도성을 갖기 때문에, 사람의 뼈 조직이 생체 재료의 기공 또는 공극내로 성장되는 것을 촉진시키는 것을 돕는다.
본 발명의 물질은 거대 기공이 있고, 완전하게 서로 연결되어 있으며, 기공 크기가 체액 및 혈액 세포가 투과될 수 있게 하는 해면 모양의 사람 뼈와 같은 미소 구조를 갖는 것이 바람직하다. 바람직하게는 본 발명의 물질은 이식물의 외면과 소통되는 일부 이상의 거대공을 포함하며, 이 거대공은 내부에 석회된 뼈 조직을 형성하는데 필요한 혈관, 다른 조직 및 영양물이 유입될 수 있는 충분한 크기를 갖는다. 본 발명의 물질은 또한 석회화된 뼈 조직의 내방성장을 허용하기에는 직경이 매우 작은 미소공을 포함한다.
본 발명은 생체 재료 내부의 미소 기공은 스며들게 하여 가능한한 충전시키는 반면에 거대 기공 통로는 실질적으로 충전시키지 않아서 뼈 조직의 내방성장에 이용될 수 있게 함으로써 물질을 강하게 하는 것을 포함한다. 본 발명에 따라, 뼈 형성을 자극하도록 뼈의 결손 부위를 충전시키기에 적합한 물질이 제조될 수 있다. 상악골 및 하악골의 뼈 재구성을 위한 적용은 경질 조직의 급속한 내방성장을 가능케 할 뿐만 아니라 골절, 종양, 관절 외과 수술 및 척추 융합술과 같은 다른 뼈 복구 작용을 가능케 한다.
제시된 바와 같이, 다양한 다공성 탄산염 골격질, 특히 다공성 탄산염 해양 생물 골격질이 본 발명의 실시에서 사용될 수 있다. 특히 유용한 것은 스클러락티안 산호 모양의 포라이트의 탄산염 골격질이며, 그 이유는 막대한 양이 이용가능하기 때문이다. 이러한 골격질은 탄산칼슘(아라고나이트)로 구성되어 있고, 그 평균 기공 크기는 약 200 미크론이다. 고니오포라, 알베오포라(Alveopora), 아크로포라(Acropora) 및 그 외의 속(屬)의 다른 산호 모양의 물질이 인산염을 사용하는 열적 수화 화학 교환에 의해 하이드록시아파타이트로 전환되는 탄산칼슘 골격질의 공급원으로서 본 발명의 실시에서 적합하게 사용될 수 있다. 고니오포라는 평균 기공 크기가 약 500 미크론이며, 크기가 약 5 내지 약 1000 미크론인 거대공을 포함하여, 뼈와 조직의 다량의 내방성장을 필요로 하는 정형외과 치료에 적합하다.
탄산염 골격질이 해양 생물의 방해석 탄산염 골격질로 제조되는 경우에 및 방해석이 이와 연관된 상당량의 마그네슘을 함유하는 경우에, 열적 수화 화학 교환으로 생체 재료의 표면상에 인산염이 있는 화이틀록카이트가 생성된다. 그러나, 하이드록시아파타이트 및 화이틀록카이트의 2가지 물질 모두는 뼈 충전물 및 대체물 등과 같은 사람 이식물의 제조에 유용한 재료가며, 하이드록시아파타이트가 더욱 바람직하다. 대안적으로, 본 발명의 생체 재료는 다공성 하이드록시아파타이트(또는 화이틀록카이트) 과립의 형태로 제조될 수 있다. 이들 과립은 뼈 복구가 바람직한 공동내로, 입자를 공동내로 전달하는데 적합한 주사기를 사용하여 분산될 수 있다. 입자의 불규칙한 표면은 인접한 것들 사이에서 공간을 형성하여, 뼈 및 다른 조직이 입자 주위 및 이들의 기공내로 성장될 수 있게 한다. 본 발명의 입자는 치조 융선의 재구성 및 치근막 공간의 충전과 같은 치과 치료에 특히 유용하다. 치근막 치료에 사용하기 위해서, 평균 공칭 직경이 약 425 내지 1000 미크론이고 평균 기공 크기가 약 500 미크론인 과립이 사용될 수 있다. 정형외과 치료에 사용하기 위해서는, 블록형, 곧은 실린더형, 또는 다른 적당한 기하학적 모양 및 크기일 수 있는, 평균 공칭 직경이 1 내지 4mm 또는 4 내지 8mm인 더 큰 과립이 사용될 수 있다. 일부 적용에 있어서는, 미국 특허 제 4,976,736호에 기재된 방법에 따라 제조된 것과 같이, 출발 물질로서 하이드록시아파타이트가 피복된 다공성 탄산염 생체 재료가 바람직하게 사용될 수 있다.
본 발명의 합성 물질의 제조에서, 천연 다공성 탄산염 골격질을, 인산염을 사용하여 열적 수화 화학 교환시키기 전에, 먼저 이 천연 물질로부터 유기 물질을 제거함으로써 다공성 탄산염 골격질을 제조하는 것이 바람직하다. 다공성 골격질로부터 유기 물질을 제거하는 적합한 기술은 묽은 하이포아염소산나트륨 수용액(약 5%)중에 침지시키는 것이다. 일반적으로 약 5시간 동안 침지시키는 경우 실질적으로 모든 유기 물질이 제거된다. 이 물질을 바람직하게 탈이온수로 헹군 후, 예컨대 약 90℃에서 건조시킨다. 예컨대 하기 문헌에 기재된, 유기 물질을 제거하는 적합한 기술이 사용될 수 있다 [참고 문헌: SCIENCE, 119, 771 (1954)]. 원하는 경우, 유기 물질이 제거된 탄산염 골격질은, 인산염을 사용하는 열적 수화 화학 교환에 의해 하이드록시아파타이트로 전환된 후에 원하는 형태 또는 구조, 예를 들어, 실린더형, 스크루우형, 너트형, 볼트형, 핀형, 평평한 형 또는 구부러진 판형 등으로 형상화될 수 있다.
바람직하게 다공성 탄산염 골격질을 본 발명의 개선된 인산염 생체 재료로 전환시키기 위해서는 미국 특허 제 3,929,971호에 기재된 경우 보다 더 낮은 온도 및 압력을 필요로 한다. 상기 전환은 블록 또는 과립 형태의 탄산칼슘을 인산 용액에 가하거나 탄산 염기상에서 인산염을 동결 건조시킨 후 스팀이 가득한 고압솥내에서 수소화 전환시킴으로써 수행될 수 있다. 바람직한 온도 범위는 약 200 내지 250℃이며, 최적으로 나타난 온도 범위는 약 225 내지 240℃ 이다. 바람직하게, 압력은 밀봉된 용기 또는 고압솥에서 이것내에 함유된 기체 성분에 의해 형성되며, 약 500 내지 약 4000 psi로 추정된다. 상기 전환이 인산암모늄과 같은 인산염 용액에서 수행되는 경우, 바람직한 온도는 약 235℃이고, 바람직한 압력은 약 2000psi 이며, 바람직한 반응 시간은 약 10 내지 약 60 시간이다.
탄산칼슘의 하이드록시아파타이트로의 전환에 관련된 화학 반응은 다음과 같다:
10CaCO3+ 6(NH4)HPO4+ 2H2O → Ca10(PO4)6(OH)2+ 6(NH4)CO3+ 4H2CO3
실질적으로 수용성인 여러 가지 인산염이 열적 수화 화학 교환 반응에서 인산염 부여제로서 사용되어 본 발명의 특정 물질을 생성시킬 수 있다. 바람직한 인산염으로는 인산암모늄 또는 오르토 인산염이 포함된다. 또한 오르토 인산칼슘, 산의 인산염, 오르토 인산과 이것의 수화물 및 이것의 유도체, 및 아세트산과 같은 약산과 인산염의 혼합물이 유용하다.
열적 수화 화학 교환 반응의 완결시에, 광학 현미경 및 주사 전자 현미경 조사를 포함하는 조사에 의해, 생성된 3차원의 완전하게 상호 침투된 다공성 구조가 이들이 유도된 본래의 탄산염 구조와 같은 것으로 나타났다. 생성된 물질에서, X선 회절 및 광학 현미경에 의해 결정된 바와 같이, 본래의 탄산칼슘(아라고나이트) 결정 구조는 나타내지 않았다.
유사한 화학성 및 형태를 나타내는 물질은 화이트(White)의 미국 특허 제 5,348,788호, 제 5,455,100호 및 제 5,487,933호에 기재된 수단을 포함하는 다양한 수단 이외에, 그물 모양 형태의 세라믹의 사용을 통해 합성적으로 생성되어 왔다.
본 발명에 유용한 한 가지 바이오 폴리머는 주사용 물 또는 증류수중의 농도가 약 3 내지 약 30 중량%인 콜라겐 수용중에서 콜라겐을 스팀으로 가압 가열함으로써, 고순도의 콜라겐으로부터 유도한 겔라틴이다. 본원에 유용한 다른 바이오 폴리머는 충분한 농도의 겔 또는 용액중에서 제조되어 다공성 하이드록시아파타이트 구조내의 미소 기공에 유입되거나 이 미소 기공 대부분을 충전시킬 수 있다. 이러한 바이오 폴리머는 콜라겐(천연 콜라겐 또는 유전 공학에 의해 얻은 콜라겐), 폴리글리콜산, 폴리락트산 및 이들의 공중합체, 예컨대 L-락타이드 코글리콜라이드 또는 DL-락타이드 코글리콜라이드를 포함한다.
겔라틴 바이오 중합체에 대한 바람직한 용매는 물이다. 물은 독성의 결핍을 포함하는 여러 가지 장점을 제공한다. 또한, 용매 제거(건조) 및 가교화(하기에 보다 상세하게 설명됨)는 실온에서의 공기 건조화에 의해 달성될 수 있다. 이것은 용매 및 중합체 이동을 감소시키고, 복사와 같이 확실치 않은 가교 방법 및 글루타르알데히드를 사용하지 않게 한다.
겔라틴으로 농축된 산호 모양의 하이드록시아파타이트 블록을 제조하는 경우, 겔 용액을 하이드록시아파타이트에 가하는데 2가지 상이한 방법이 사용된다. 첫 번째 방법은 IP(임플랜트) 500 블록의 상부면을 따라 용액의 라인까지 피펫으로 첨가하여 첨가되는 겔 용액의 양을 조절하고 겔 용액이 거대공을 충전시켜서 거대공이 브리지된 기포막을 형성시키는 경향을 최소화시킨다. 그런, 겔라틴은 적용 "라인" 근처의 해구 모양의 영역에서 국부적으로 유지되는 경향이 있고 블록이 균일하게 습윤되는 것으로 보일지라도 블록 전체를 고르게 유지되지 않았다.
두 번째로, 더욱 바람직한 방법은 하이드록시아파타이트 블록을 약 80℃까지 사전 가열시킨 후, (약 80℃에서) 겔 용액내로 사전 가열된 블록을 천천히 침지시킴으로써 용액이 블록의 미소 기공내로 "함입"될 시간을 제공하여 공기 기포의 포획을 방지하는 것이다. 용액이 블록내로 함입됨에 따라, 겔라틴은 용액내에서 낮아지는 반면에 액체 수준 이상으로 습윤 영역을 유지하게 한다. 이와 같이 뜨거운 용액내로의 침지 후, 각각의 블록은 80℃ 오븐에서 겹쳐둔 종이 타월위에 놓고 거대공에 충전된 용액 대부분에서 물기를 제거한다. 약 5분에 걸쳐, 각각의 블록은 건조 영역으로 이동하여 물기 제거를 다시 시작한다(2 내지 3회). 이러한 방법은 블록을 오븐으로부터 제거하여 냉각시킴으로써 용액을 겔화시킨 후 주위 온도에서 건조시키거나 건조 질소를 사용하여 건조시키는 경우 유해한 과량의 용액을 보유하지 않게 한다. 블록을 실온까지 냉각시킴으로써, 용액은 겔화되어 건조 동안에 겔라틴의 물질 이동을 방지한다.
건조된 겔라틴은 체온에서 물 또는 체액에 재흡수될 수 있다. 이 겔라틴이 수화되고 용해됨에 따라, 이것은 급속도로 농도가 낮아지고 실질적으로 완전하게 재흡수된다. 예컨대, 미소 구조내에서 건조되는 겔라틴이 체액과 반응하는 속도는 정량화되지는 않았지만, 대부분의 경우에 겔라틴의 재흡수 속도를 낮추고 조절하기 위해 겔라틴을 가교시켜야 한다.
가교시키는 방법은 여러 가지가 있다. 이 방법으로는 진공을 이용하거나 이용하지 않으면서 열 처리를 조절하는 방법, UV광 또는 X선에 노출시키는 방법 및 예컨대 글루타르알데히드를 사용하는 화학적 "태닝(tanning)" 처리법을 포함되지만, 이들로 제한되지는 않는다. 덜 바람직한 방법으로는 20 내지 30 Mrad 범위의 유효량으로 실시한 조사 방법이 있다.
더욱 바람직한 가교 방법은 열적 탈수화 방법으로, 본원에 참고 문헌으로서 인용된 미국 특허 제 4,280,954호에 기재된, 진공과 열의 조합에 의한 과탈수화와 관련된 방법이다. 겔라틴은 일반적으로 주위 조건에서 약 10% 결합 수분을 함유한다. 효과적인 열적 탈수 가교화를 위해서는, 수분 함량이 약 0.1% 미만이어야 한다.
폴리락트산이 농축된 산호 모양의 하이드록시아파타이트가 거대 기공의 벽에 약하게 피복되고 미소 기공의 일부 또는 전부를 충전시키는 것을 촉진시키기 위해, 산호 모양의 하이드록시아파타이트(예컨대 인터포어 200 또는 프로오스테온 500)의 블록 (또는 다른 적합한 형태)을 원하는 바대로 제조하고, 대기압 및 160℃에서 12시간 이상 사전 건조시킨 P2O5사용 블록에 비해서, 상기 제조한 블록은 진공을 사용하는 건조기에서, 예를 들어 20 또는 30℃에서 10 내지 15 시간 이상 동안 건조시킨다. 폴리락트산 또는 다른 중합체를 유입시키려는 다공성 하이드록시아파타이트 샘플을 지지하기 위해 그리드(grid)와 같은 작은 철사틀을 사용한다. 주석(II) 옥토에이트(Sn(II)(2-에틸헥사노에이트)2)와 같은 촉매를 용기 그리드 또는 틀과 접촉시켜 가열시킴으로써 철사 그리드상의 용기내로 부하시킨다. 상기 틀은 용기내에 있으며 그 안에 산호 모양의 하이드록시아파타이트의 블록을 함유하고 있다. 상기 용기는 또한 락트산, (3,5)-시스 3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온 (알드리치사 제품)과 같은 다른 단량체, 또는 다른 적합한 단량체를 보유하여 생체 적합성 중합체를 제조한다. 산호 모양의 하이드록시아파타이트의 블록은 상기 틀에 유지된다.
용기를 건조 질소하에서 밀봉하고, 가열하고, 교반하여 촉매와 단량체를 혼합한 후 방치하여, 용융된 혼합물이 모세관 작용에 의해 산호 모양의 하이드록시아파타이트의 기공내로 흡수되게 하며, 가열은 단량체의 융점 보다 높은 온도까지 수행한다. 다공성 하이드록시아파타이트에 단량체와 촉매 혼합물을 흡수시킨 후 중합 반응이 일어나기에 충분한 온도에서 가열한다. 주사 전자 현미경을 사용하여 중합체가 함입된 블록을 기계학적으로 시험하고 조사하여 강도가 상당히 증가되었고 거대공의 벽이 약하게 피복되어 있는 것을 증명하였다.
하기의 실시예는 본 발명을 예시하는 것이며, 본 발명을 제한하지는 않는다.
실시예
실시예 1
프로오스테온 500 및 인터포어 200의 압축 강도가 3배보다 더 증가하고, 이것의 강성도 및 취급성이 현저하게 개선된 것을 증명하는 실험을 하였다. 블룸(bloom) 강도가 260인 코닥 보빈 겔라틴(Kodak Catalog No. 137 6383)를 사용하는 스크리닝 실험을 하였다. 겔라틴을 80℃에서 가열된 증류수중에 용해시킴으로써 5%, 10%, 15%, 18%, 20% 및 23% 겔라틴 수용액을 제조하였다. 용액을 제조하고 습윤 포화 오븐에서 사용하였다. 대기압에서 진공 오븐에 증류수가 충전된 페트리 접시를 둠으로써 포화 습도를 유지시킨다. 진공 오븐은 이것의 빈틈없는 폐쇄성으로 인해, 습도 조절을 용이하게 하기 때문에 사용한다. 겔 용액은 습기 있는 환경에 처하지 않으면, 용액 표면으로부터의 수증기 증발에 의해 유도되는 두꺼운 "박피"를 급속도로 형성시킨다. 상기 박피는 용액의 조성물을 변화시키고 HA의 처리를 방해한다.
예비 시험 대부분은 10×10×45 mm 프로오스테온 500 블록을 사용하여 수행하였다. 각각의 블록에 확인 표시를 하고, 중량을 측정하고, 병내에 이것을 넣어 밀봉하고 이것을 80℃ 오븐에서 1시간 30분 이상 두었다. 이러한 가열 흡수는 뜨거운 겔 용액이 블록으로 침투하기 전에 겔화되는 것을 방지한다. 병을 밀봉하는 것은 너무 이른 수분의 흡수를 방지한다.
표 1에 본 발명에 따라 제조된 물질의 최근 시험의 평균 결과를 요약한다(한 시험에 대해 4개의 블록).
침지/배수 방법에 의한 10×10×45mm IP 500의 겔 유입에 대한 결과
5% 겔 용액 10% 겔 용액 15% 겔 용액
얻은 건조 겔의 중량 2.2% 5.7% 9.5%
대조군과 비교한 강도 증가 1.8× 2.8× 4.2×
압축 강도 psi/MPa 1138/7.8 1814/12.5 2680/18.5
실시예 2
다음과 같이 고순도의 콜라겐으로부터 얻은 겔 용액을 사용하는 시험을 수행하였다: 섬유질 콜라겐을 스팀으로 가압 가열함으로써 10% 겔 용액 100ml를 얻었다. 80℃에서, 용액은 매우 유동성이지만 백색 혼탁도를 보유하였다. 5개의 프로오스테온 500 블록(10×10×45mm)을 용액내로 습윤 및 침지시켰다. 용액은 같은 농도의 코닥 겔 용액에서 관찰되는 것보다 더 빠른 속도로 각각의 블록으로 함입하였다. 얻은 평균 공기 건조 겔라틴 중량은 7.9% 였다. 블록은 특정의 호박 주조상에 있는 통상의 겔 처리 샘플과 다르게 이들의 백색 부분을 보유하였다. 압축 강도 측정이 이들 샘플상에서 수행되지 않았을지라도, 취급 파손 강도는 이전의 강화된 제제와 비교할 만한 것으로 나타난다.
실시예 3
겔라틴이 미소 기공에 유입됨으로써, 원하는 조성물을 형성하거나, 단지 거대공의 벽에 피복된 표면으로서 작용하여 물질을 딱딱하게 함으로써 강도를 증가시키는 지를 결정하기 위해, UV 발광하에서 겔라틴 형광물을 제조하는 플루오레스카민(Fluorescamin, 시그마사 제품) 착색물을 이용하였다. 처리된 HA 함유 겔라틴의 영역은 형광을 내는 반면에 겔라틴이 투과되지 않은 영역은 형광을 내지 않는다. 15% 겔 용액을 피펫으로 첨가하여 2.1% 건조 겔 중량이 수득된, 폴리싱된 프로오스테온 500 블록은 DMSO중의 2% 플로오레스카민 용액중에 폴리싱된 표면을 침지시킴으로써 "착색"되었다. 형광 현미경으로 조사하는 경우, 겔은 하이드록시아파타이트에 의해 나타나는 영역 전체에 명백하게 분포하였다. 도 1은 겔라틴이 유입된 샘플의 현미경 사진이다.
실시예 4
겔라틴이 상기 착색 실험에서 건조 폴리싱 동안에 겔라틴이 표면에 번질 가능성이 있기 때문에, 다음과 같이 형광 착색 결과를 비교 검토하였다:
15% 코닥 겔 용액이 함입된 10×10×45mm 프로오스테온 500 블록 및 15% 겔 용액이 함입된 5×15×41mm 인터포어 200 블록을 5일 동안 1% 글루타르알데히드 용액에 담궈서 겔라틴을 화학적으로 가교시켜서 폴리싱 동안에 번지지 못하게 하였다. 이들 태닝된 블록을 증류수로 헹구고, 건조시키고 다이아몬드 절단 톱으로 절단하였다. 깨끗하게 절단된 표면을 분쇄하고 5㎛ 다이아몬드 폴리시로 폴리싱하였다.
샘플을 플루오레스카민으로 착색시키고 형광 빛 현미경하에서 조사하였다. 그 결과 현미경에 의해 겔라틴이 프로오스테온 500과 인터포어 200 블록 모두를 투과한 것이 보여졌다. 도 2는 겔라틴이 유입되고 글루타르알데히드와 가교된 샘플의 현미경 사진이다.
실시예 5
주석 옥토에이트(Sn(II)(2-에틸헥사노에이트)2) 약 12mg을 작은 철사틀을 갖는 28×10-8mm 유리병 2개(피셔사 제품) 각각의 바닥에 넣었다. 유리병을 2시간 동안 150℃에서 건조시켰다. 뜨거운 유리병을 오븐으로부터 꺼내고 고무 라인화된 바켈라이트(Bakelite) 캡으로 헐겁게 덮었다. 그 후 여전히 뜨거운 유리병을 23℃에서 건조기에 옮기고 캡을 빠르게 유리병 위에 고정시켰다. 촉매가 적재된, 철사틀이 장착된 유리병의 중량을 측정한 후 건조 질소가 충전된 글러브 백으로 옮겼다. 건조 질소가 충전된 글러브 백을 P2O5로 평형화시켰다. 촉매가 적재된 철사틀 장착 유리병에 단량체 (2S)-시스-3,1-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온(알드리치사 제품) 약 6.0g을 넣었다. 적절히 헐겁게 덮은 캡이 있는 유리병을 P2O5에 대한 건조기 내부에 넣고, 18시간 동안 10.0×10-3mm Hg 진공에 노출시켜 단량체를 건조하였다. 그 후, 단량체 및 촉매가 적재된 철사틀 장착 유리병을 건조기 내부의 건조 질소로 평형화시키고, 유리병을 건조 질소 글러브 백으로 옮겼기 때문에 캡을 신속하게 고정시켰다.
4개의 10×10×45mm 산호 모양의 하이드록시아파타이트 블록(프로오스테온 임플랜트 500)의 중량을 측정하고(3.7 내지 4.5g), 14시간 동안 150℃에서 건조시켰다. 여전히 뜨거운 블록을 개별적으로 뜨거운 오븐 건조 유리병내에 넣었다. 적절히 헐겁게 덮은 캡이 있는 유리병을 23℃에서 P2O5에 대한 건조기 내부에 넣는다. 그 후 건조기를 건조 질소로 평형화시켰다. 유리병을 건조기로부터 건조 질소 글러브 백으로 옮기기 때문에 캡을 유리병상에 신속하게 고정시켰다. 글러브 백 내부의 질소를 수시간에 걸쳐 P2O5에 노출시켜서 무수물 조건을 확실하게 하고, 촉매가 적재된 철사틀 장착 유리병 각각에 2개의 건조 산호 모양 하이드록시아파타이트 블록을 넣었다. 그 후 각각의 블록의 중량을 캡이 탑재된 후의 완전히 적재된 유리병에 적었다. 2개의 유리병을 불규칙하게 A와 B로 표지화하였다. 철사틀은 블록이 단량체 위에 지지되고, 유리병 바닥에서 단량체와 촉매와 접하지 않도록 설계되어야 한다. 그 후 2개의 완전히 적재된 유리병을 글러브 백으로부터 제거하였다.
단량체가 바로 용융될 때까지(15분) 2개의 완전하게 적재된 밀봉된 유리병을 130℃ 오븐에 똑바로 넣은 후 유리병을 5분 동안 교반시켜 단량체와 촉매를 혼합하였다. 블록이 완전히 포화될 때까지, 유리병을 다시 똑바로 놓아 블록으로부터 고량의 단량체를 짰다. 그 후 블록을 145℃에서 96시간 동안 커링시켰다.
폴리락트산(PLA)이 유입된 2개의 10×10×45mm 산호 모양의 하이드록시아파타이트 블록을 기계학적 시험을 위해 3개의 1cm 입방체로 절단하였다. 남아있는 1×1×1.5mm 블록을 기술 분석을 위해 보유하였다. 펜으로, 3개의 입방체를 도 5에 도시된 바와 같이 3개의 직각축상에 표시하였다. 2개의 블록으로부터의 3개의 입방체를 24시간 동안 증류수에 담근 후 전체 크기 편차가 500lb인 힘 게이지가 장착된 카버 프레스상에서 압축도를 시험하였다. 블록을 대면하고 있는 표시된 면으로 배향시키고, 1×15×15mm 발사 재목 쐐기를 압축 시험 동안에 블록의 어느 한면에 놓아서 응력의 고른 분포를 확실하게 하였다. 다른 2개의 블록으로부터의 3개의 입방체를 건조 상태에서 유사한 방식으로 시험하였다. 2개의 처리하지 않은 산호 모양의 하이드록시아파타이트 대조 블록을 4개의 PLA 함입 블록과 같은 방식으로, 하나는 건조 상태에서 그리고 하나는 습윤 상태에서 시험하였다. 이들 시험의 결과를 표 2에 요약하였다. 습윤 HA-PLA 입방체는 처리하지 않은 습윤 대조군에 비해 압축 강도가 5.15배 증가하였다. 대조군에 있어서 텐서(Tencer)등의 문헌에 제시된 치수는 40 내지 60 lb/cm2(1.8 sowl 2.7Mpa) 이다.
입방체 대조군건조 대조군습윤 HA-PLA건조C-29-V-A HA-PLA습윤C-29-V-B HA-PLA건조C-29-V-A HA-PLA습윤C-29-V-B
lb/cm2(1.00 lb/cm2=0.44Mpa)
강도
1 225 5 320 25 200 150
2 10 100 205 180 430 470
3 5 5 465 45 205 275
평균 80 37 330 83 278 298
주사 전자 현미경 사진(도 3, 4)은 중합체가 단지 제한된 피복을 제공하는 것을 보여주고 있다. 주사 전자 현미경 사진에 의해 나타난 피복은 두께가 5㎛ 미만이다. 거대공의 표면상의 백색 하이드록시아파타이트 결정체는 얇은 중합체 피복을 통해 돌출되었음을 볼 수 있다. 대조 현미경 사진(도 5, 6)은 처리하지 않은 하이드록시아파타이트를 참고적으로 보여주고 있다. 플루오레세인으로 표지된 폴리락트산 착색을 이용한 형광 현미경 사진은 중합체가 미소공내에 주로 함유되어 있는 것을 보여준다.
단량체 L-락타이드(3(S)-시스 3,6-디메틸-1,4-디옥산-2,5-디온), 0.2%의 촉매 주석 옥토에이트(Sn(II)(2-에틸헥사노에이트)2), 및 10×10×45 mm 산호 모양의 하이드록시아파타이트 블록의 공중합을 이용한 복합체 제조시에 대조군과 비교하여, 거대공(SEM에 따름)의 상당한 희생 없이, 압축 강도가 더 우수한 물질이 수득된다. 처리하지 않은 물질과 비교하는 경우, 본원에 설명된 방법에 의해서, 처리하지 않은 블록에 비해 5배 이상 높은 압축 강도가 실현된다. 본원에 설명된 방법의 우수성은 미소 기공이 중합체로 충전되는 것에 기인한다.
실시예 6
상당히 유사한 방식으로, 프로오스테온 블록에 유입되는 글리콜라이드 단량체 (1,4-디옥산-2,5-디온)를 이용한 또 다른 방법이 개발되었다. 글리콜라이드 단량체의 융점은 83℃이다. 촉매(Sn(II) 옥토에이트)와 글리콜라이드의 더 높은 반응성과 함께 (락타이드에 비해) 더 낮은 융점은 상기 공정이 더 낮은 온도에서 진행되게 한다. 유사하게, 락타이드와 글리콜라이드의 공중합체는 중간 결과를 달성하는데 사용될 수 있다.
물론, 다른 변형, 변화 및 치환이 상기 설명의 일면에 있어서 당업자들에게 자명해질 수 있다. 그러므로, 본 발명의 범위는 하기 청구항에 의해 좌우된다.

Claims (27)

  1. 다공성 세라믹 생체 재료를 강화시키는 방법에 있어서,
    a) 중합가능한 바이오 단량체의 혼합물 또는 용액을 제조하는 단계; 및
    b) 혼합물 또는 용액이 미소공내에서 중합되어 미소공을 실질적으로 충전시키는 반면에 거대공의 내부 경로는 중합체로 최소한으로만 피복되는 조건하에서, 생체 적합성이고, 중합가능한 혼합물 또는 용액을 다공성 세라믹 생체 재료내에 포함된 미소공과 거대공에 유입시키는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제 2항에 있어서, 미소공성 생체 재료가 산호 모양의 하이드록시아파타이트 또는 그물 모양 다공성 세라믹인 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 생체 적합성이고 중합가능한 혼합물이 락타이드 또는 이것의 유도체를 함유하고, 중합 반응에 의해 형성된 중합체가 폴리락트산 또는 이것의 유도체인 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 생체 적합성이고 중합가능한 혼합물 또는 용액이 글리콜라이드 또는 이것의 유도체를 함유하고, 중합 반응에 의해 형성된 중합체가 폴리글리콜산 또는 이것의 유도체인 방법.
  5. 제 1항에 있어서, 생체 적합성이고 중합가능한 혼합물 또는 용액에 촉매가 첨가된 후, 생체 적합성이고 중합가능한 혼합물 또는 용액이 다공성 세라믹 생체 재료에 유입되는 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 단량체가 락타이드, 글리콜라이드, 이들의 공중합체 또는 이들의 유도체인 방법.
  7. 생체 재료의 외면과 연결된 실질적으로 균일한 3차원의 기공을 갖는 하이드록시아파타이트 구조를 포함하는 개선된 생체 재료로서, 기공이 직경이 약 100 내지 약 1000 미크론인 서로 연결된 거대공 및 기공 크기가 약 1 미크론 이하인 미소공을 포함하고, 생체 재료의 거대공과 미소공에 생체 적합성 중합체가 유입되어 생체 적합성 중합체가 실질적으로 생체 재료의 거대공을 충전시키지는 않으면서 거대공의 내벽과 경로를 피복시키는 반면에 생체 재료내에 함유된 미소공은 실질적으로 충전시키는 개선된 생체 재료.
  8. 제 7항에 있어서, 하이드록시아파타이트 구조가 서로 연결된 기공을 갖는 산호 또는 세라믹 물질로부터 유도되고, 중합체가 하이드록시아파타이트 구조의 기공내에서 중합되는 개선된 생체 재료.
  9. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 치과용 보철물.
  10. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 정형외과용 보철물.
  11. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 외과용 플라스틱 보철물.
  12. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 이비인후과용 보철물.
  13. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 신경외과용 보철물.
  14. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 족질환 치료용 보철물.
  15. 제 7항의 개선된 생체 재료를 과립 형태로 포함하는 뼈 공극 충전제.
  16. 제 8항의 개선된 생체 재료를 포함하는 뼈 공극 충전제.
  17. 제 7항의 개선된 생체 재료를 블록 형태로 포함하는 뼈 공극 충전제.
  18. 유기체내의 뼈 조직을 대체시키는 방법으로서,
    충전시킬 뼈 내부 또는 그 주위의 공극의 위치를 정하는 단계, 및
    제 8항의 생체 재료를, 뼈 조직이 생체 재료의 거대 기공내로 성장하여 생체 재료가 유기체의 골격계내로 실질적으로 합쳐질 수 있게 하는 조건하에서 유기체내로 이식시키는 단계를 포함하는 방법.
  19. 미소공과 거대공을 포함하는 서로 연결된 기공로서 유용한 생체 재료의 조성물로서,
    상기 거대공 중 일부 이상이 물질의 표면에 개방되어 있고 서로 연결되어 있으며;
    재료가 미소 기공과 거대 기공내에서 중합되는 조건하에 다공성 하이드록시아파타이트 구조의 기공내로 락타이드 단량체, 글로콜라이드 단량체, 또는 이들의 혼합물이 도입되어 동일반응계 중합된 폴리락트산 중합체, 폴리글리콜산 중합체, 또는 이들의 공중합체에 의해 거대공은 실질적으로 피복되고 미소공은 실질적으로 충전되는 조성물.
  20. 제 19항에 있어서, 단량체 혼합물이 중합 반응 촉매를 더 포함하는 조성물.
  21. 제 19항에 있어서, 중합 반응 촉매가 주석 옥토에이트인 조성물.
  22. 생체 재료를 제조하는 방법으로서,
    미소공과 거대공을 포함하며, 거대공의 일부 또는 전부가 내부 경로를 통해 서로 연결되어 있으며 상기 구조의 외면에 개방되어 있는 내부 기공을 갖는 다공성 산호 모양의 하이드록시아파타이트 또는 합성 다공성 세라믹 구조를 제공하는 단계;
    락타이드, 글리콜라이드, 또는 이들의 혼합물을 함유하는 단량체 혼합물 또는 용액이 실질적으로 구조내의 거대 기공을 충전시키지 않으면서 미소 기공을 충전시키는 조건하에 단량체 혼합물 또는 용액을 기공내로 유입시키는 단계; 및
    중합 반응 조건하에서 단량체 혼합물 또는 용액을 폴리락트산 또는 폴리글리콜산 중합체 또는 공중합체로 동일 반응계 중합시키는 단계를 포함하는 방법.
  23. 제 22항에 있어서, 촉매를 단량체 혼합물 또는 용액에 유입시킨 후 상기 구조의 기공에서 중합시키는 단계를 더 포함하는 방법.
  24. 제 23항에 있어서, 촉매가 주석 옥토에이트인 방법.
  25. 제 23항에 있어서, 단량체 혼합물 또는 용액이 모세관 작용을 이용하여 기공내로 유입되는 방법.
  26. 제 22항에 있어서, 락타이드 단량체 또는 글리콜라이드 단량체 혼합물 또는 용액의 점도가 단량체 혼합물 또는 용액이 모세관 작용에 의해 구조의 기공내로 유입할 수 있게 하는 방법.
  27. 미소 기공과 거대 기공을 갖는 다공성 생체 재료를 강화시키는 방법으로서,
    다공성 세라믹 생체 재료를 제공하는 단계; 및
    액체 생체 적합성 중합체가 다공성 세라믹 생체 재료의 기공로 유입되어, 함유된 미소공을 실질적으로 충전시키는 반면에 거대공을 충전시키지 않으면서 거대공의 벽을 최소한으로 피복되는 조건하에서, 상기 중합체를 다공성 세라믹 생체 재료의 기공에 유입시키는 단계를 포함하는 방법.
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