CN1131075C - 制备可移植复合材料的方法和因而得到的材料、包含该材料的移植物及其配套盒 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种制备植入生物体的复合材料的方法。制备至少一块包含至少一种钙盐的多孔性固体基质；制备一种包含至少一种钙盐的可硬化成固体组合物的液体溶液；将基质块浸入液体溶液中，并允许将该液体溶液干燥和硬化。本发明还涉及最终得到的复合材料、包含该材料的移植物和即时实施该方法的配套盒。

Description

制备可移植复合材料的方法和因而得到的 材料、包含该材料的移植物及其配套盒

本发明涉及一种制备固态复合材料的方法，该材料用于植入人类或动物的生物体之中，尤其是可用作骨骼或牙齿的代用品，还涉及最终因此而得到的材料和包含该材料的移植物以及即时实施该方法时的配套盒。

在本申请下文所有叙述中，术语“移植物”是指固态的天然的或人造的、有机的或无机的与人类或动物体具有生物相容性且可植入其中的任何装置、设备、机械设备、部件或部件组合，而不包括流体、浆状或散状组合物。

作为移植物的实例，可以列举骨骼、牙齿或颌骨-面部的假器以及填料、填塞物或界面插入物……。

将具有互联微孔的多孔性陶瓷作为骨骼代用品的可移植性固体材料的用途已有叙述(例如参见EP-A-O360244和Frayssinet等的“具有不同化学组成的大孔磷酸钙陶瓷的骨骼整合作用”，《生物材料》，1993年14卷6期第423～429页)。由于如此非常之大的孔隙率，那些可移植的生物相容性多孔固体基质，例如陶瓷，尤其是具有互联微孔的基质具有如下优点：它们增大了与生物体的交换表面积，它们还可以生物性再吸收、促进了组织的血管重新形成且具有良好的骨传导性质。而且，生长介质可以通过沉淀作用沉积于孔隙中。

然而，这种多孔性陶瓷是脆性的和易碎的，操作过程中操作者不易于使其成型。进一步来说，此种陶瓷中螺钉和销钉的固定同样是不可能。因此，这种陶瓷的实际应用仅限于少数情况下，即事先已肯定该材料既不再被压缩和当场调整，而且不承载固定螺钉的情况下。

进一步来说，多孔性陶瓷机械强度弱(2～4MPa压力)，在许多应用中不满足要求，例如，完全愈合前必须在应用位置更换负载的情况下。

除此以外，可移植的生物相容性磷酸钙水硬凝合剂也已为人们所熟知(例如EP-A-O639366)，即可硬化的桨状或液态组合物在矫形手术操作过程中允许弥补性组件或填料的施用。尽管这种凝合剂易被操作者模塑，它们仍不能用于实现固体移植物，例如具有预先确定的普通形状的骨骼弥补手术，从移植时起它们就必须承受高应力和/或其中螺钉必须旋入以连接其它的元件或器官。因此，这种凝合剂仅仅用于胶合移植物或将各零件彼此胶合起来，或者有时在不易受重压的场合用作填充材料。

就此而论，本发明的目的在于提供一种复合材料及其制备方法，用于生物体(人类或动物体)的移植，使其具有互联微孔多孔性陶瓷的优点(快速彻底的再吸收性、骨传导性……)，且提高了其机械性能。

具体来说本发明的目的在于提供一种可用于移植物组合物的可移植复合材料，在该移植物装入过程中操作者尤其可容易地将其成型、加压、切割、钻孔……。

本发明的目的还在于提供这么一种材料，使其可承受移植应力。

本发明的目的还在于提供这么一种材料，其中销钉或螺钉(诸如自攻螺钉)可插入和固定于其上，而且它可以很好地保持这种螺钉。

本发明的目的还在于提供一种可移植的复合材料，它可被生物体再吸收且具有与天然骨骼同样的压缩强度，具体地说是大于10MPa，更具体来说是约20MPa。

本发明的目的还在于提供一种复合材料，其在生物体内的再吸收动力学性质可在移植前预知和调整。

本发明的目的还在于提供一种该复合材料的制备方法。

本发明的目的还在于提供一种包含上述优点的材料的骨骼补形移植物。

本发明的目的还在于提供一种该移植物的制备方法。

更具体而言，本发明的目的在于提供一种复合材料的制备方法和一种制备移植物的方法，尤其是骨骼或牙齿代用品的制备方法，此方法特别简单、快速，而且至少可以部分地由操作者在操作之前不久甚或在操作过程中完成。

为了达到这些目标，本发明涉及一种制备可植入人类或动物生物体中的复合材料的方法，其特征在于：

·选取或预先制备至少一个生物相容性多孔固体基质的块料，它主要包含至少一种选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙的钙盐；

·独立于固体基质制备可固化的液体溶液，它适于一次固化形成主要包含至少一种选自磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙的钙盐的硬化的生物相容性水硬凝合固体组合物，而且它适于被介质完全再吸收，其中移植物被植入介质中；

·基质块料在其硬化之前被完全浸入液体溶液中，一段时间内它能使该溶液渗透并充满直至基质块料核心之处的微孔腔；

一然后可干燥该液体溶液并硬化成固体组合物。

根据本发明，每种最终得到的复合材料块料均优选地成型。

根据本发明，至少制备得到一种全孔性块料，尤其是制得一种大孔隙性块料，其孔隙率优选为在块料的整个体积上至少基本上均匀分布。

本发明还涉及用根据本发明的方法得到的一种复合材料。因此，本发明涉及一种植入人类或动物生物体中的复合材料，其特征在于它包含：

a)一种生物相容性多孔固体基质，其化学组成主要包含选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙中的至少一种钙盐，

b)一种生物相容性、非分散、致密的水硬性凝合剂的硬化固体组合物，它主要包含选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙中的至少一种钙盐，该固体组合物充满孔腔并适于被移植物植入其中的介质完全再吸收。

根据本发明，该固体组合物的压缩强度利于选为大于10MPa，尤其是选为20～50MPa有利。

进一步地根据本发明，该固体组合物的杨氏模量利于选为700～1000MPa。

更准确地说，根据本发明，该固体组合物主要由二水合磷酸氢钙(DCPD)组成。

进一步根据本发明，该类型的固体组合物利于由β-磷酸三钙粉末混入原磷酸溶液中而得到，它允许在室温下硬化。

根据本发明，该基质还有利于在所述介质中完全吸收，且该固体组合物在所述介质中的吸收动力学比该基质的快；而该固体组合物在不到三个月尤其是约几周的时间内即可为所述介质吸收。

根据本发明，该基质利于为一种无机的全孔性基质，尤其是大孔隙性陶瓷(即具有大于其理论孔隙率的孔隙率，微孔的平均尺寸为50μm-2000μm)，且优选地具有互联微孔。该微孔平均尺寸利于为200μm～500μm。

根据本发明，该基质的孔隙度在其整个体积上至少基本均匀较好，它可以为5％～85％，尤其是50％～85％。

根据本发明，该基质的压缩强度利于选为1MPa～6MPa，而杨氏模量利于选为10MPa～200MPa。

根据本发明，该基质利于包含一定重量百分比X的羟磷灰石(HAP)Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂和一定重量百分比Y的磷酸三钙Ca₃(PO₄)₂。根据本发明，此材料的特征在于X+Y＝100％较好。例如，根据本发明，X约为75％而Y约为25％。

根据本发明，该基质和/或该固体组合物(凝合剂)利于掺混至少一种生物活性剂。根据本发明，这种生物活性剂的原位析出动力学可以很容易地控制，因为它至少基本上对应于该基质和/或固体组合物的吸收动力学。根据本发明，该基质中可以注入析出动力学必须慢的生物活性剂，例如延续几个月，而该凝合剂中则须注入析出动力学快的生物活性剂，例如限于数周之内。

本发明还涉及一种移植物，更准确地说是一种骨骼或牙齿的代用品，其特征在于它包含一种根据本发明的材料。

根据本发明的移植物较有利的特征在于它包含至少一定比例的根据本发明的材料组成的物质，且将它与人类或动物生物体接触，尤其是与骨组织接触。

本发明还涉及用于即时实施根据本发明的方法的配套盒，其特征在于它包含至少一块生物相容性多孔固体基质和为获得所述液体溶液所必需的每种组分各一剂，其中该液体溶液在硬化时可形成生物相容性固体组合物。根据本发明物配套盒包含，例如，一块磷酸钙大孔隙性陶瓷、一剂含2.5％无水焦磷酸钠的粉末状β-磷酸三钙和一剂浓度为1～5mol/l尤其是3.5～4.5mol/l的原磷酸溶液。该粉末的重量(克)对该酸剂的体积(ml)的比为0.5～5，尤其为1～2。

本发明还涉及材料、移植物、方法和配套盒，它们包含上文或下文提及的全部或部分特征的组合。

下文的叙述描述了根据本发明的材料和移植物的制备实施例。

                      实施例1

1)在15l混合器里制备浆料，它包含1625g粉末状羟磷灰石和875g粉末状β-磷酸三钙、45g不含碱的合成高分子电解质(液体分散剂)、30g粉末状聚氧化乙烯(有机粘合剂)和1165ml的水。

将直径10mm、高10mm的聚氨酯泡沫条浸入该浆料中，并采用捏和方法将各个泡沫条注满直至达到24的浸渍比(浆料重与泡沫重之比)。

将浸渍泡沫在1150℃的烘箱中放置15min。待烘箱冷却，有机组分被蒸发掉了，得到一种大孔隙性陶瓷。这种陶瓷的孔隙率为75％。人们已经知道在约18个月内这种陶瓷可被生物体完全吸收。

将一根直径10mm、高10mm的圆柱形材作耐压试验来测定这种陶瓷的压缩强度，其压缩强度为1MPa，而杨氏模量为20MPa。

2)在1150℃将羟磷灰石与二水合磷酸氢钙反应180min而制得一种粉末状β-磷酸三钙(TCP)。

将2954g TCP与0.046g粉末状无水焦磷酸钠混合。

将3g这种粉末倒入2.3ml的含4M原磷酸和0.1M硫酸的水溶液中。

反应30s～1min后，得到一种可硬化液体溶液的均匀混合物。

3)将4根1)中制得的大孔隙性陶瓷条浸入此可硬化液体溶液中约20s，直至将所有的空气泡从微孔中排出。

4)从溶液中取出浸渍圆柱形材并使之在流动的空气中干燥。约5min，观察到溶液硬化为一种固体、致密、非分散的组合物，此组合物充满陶瓷的微孔腔。

5天以后(水蒸发)做压力试验。最终得到的压缩强度为15MPa而杨氏模量为400MPa。

5)据观察，该圆柱形材可以用锯切割，并切割后表面完好。

在一根圆柱形材上打一个预钻孔，用改锥将骨质合成螺钉旋入该预钻孔中。据观察，尤其是螺钉周围，该材料保持了其粘性且未受破坏，螺钉被极好地固定在位置上。

6)将2)中得到的可硬化溶液用来制备直径5mm、高10mm的圆柱形材，并将圆柱形材植入12只兔子的骨节中。

移植15天，6周、10周及16周后杀死兔子，对植入位置进行组织学检测。

已观察到，在头两周，移植物表面处发生了骨骼横隔片接合。在横隔片之间的小孔组织处以及新生成的横隔片里发现了材料微粒。

在第6和第9周，切开圆柱形材，绕着碎片骨骼横隔片已充满了整个圆柱形材。这些碎片与新生成的骨组织相接，中间没有任何纤维插入物。大量碎片在此过程中被完全接合到骨组织当中。

在第13周，裂殖过程和骨接合增快。此时超过一半的移植物体积消失了。

可以认为，浸入微孔中的固体组合物在生物体中可完全吸收，且吸收动力学比基质快。

                      实施例2

1)在15l混合器里制备一种浆料，它包含1625g粉末状羟磷灰石、875gβ-磷酸三钙、45g不含碱的合成高分子电解质(液体分散剂)、30g粉末状聚氧化乙烯(有机粘合剂)和1165ml水。

将直径10mm、高10mm的聚氨酯泡沫条浸入该浆料中，并采用捏和方法将各个泡沫条浸渍，直至达到30的浸渍比(浆料重与泡沫重之比)。

将浸渍泡沫在1150℃的烘箱中放置15min。烘箱冷却后，有机组分被蒸发掉了，得到一种大孔隙性陶瓷。这种陶瓷的孔隙率为68％。

将一根直径10mm、高10mm的圆柱形材作耐压试验来测定这种陶瓷的压缩强度。其压缩强度为3MPa而杨氏模量为80MPa。

依照实施例1中同样的步骤2)、3)和4)，制得根据本发明的一种复合材料。进行如实施例1中4)和5)述及的相同的试验和研究，实施例2中得到的复合材料有相同的结果。5天后(水蒸发)，测压缩强度。最终得到的压缩强度为20MPa，而杨氏模量为500MPa。

                      实施例3

参照实施例2，由包含75％(重量)羟磷灰石和25％(重量)β-磷酸三钙的磷酸钙大孔隙性基质制备一种根据本发明的复合材料。该基质的孔隙率为70％，测得的微孔平均尺寸为500μm。所有微孔均是互联的。将基质浸入DCPD的可硬化液体溶液中。

硬化后得到的复合材料被制成直径8mm、长5mm的圆柱形材，将圆柱形材植入在12只绵羊外部骨节上所钻的9mm钻孔中。在每只绵羊身上，在其股骨的骨节上植入一根据本发明的复合材料条，在其它骨节上植入一根相同尺寸的仅用磷酸钙大孔隙性陶瓷基质制备的根据本发明的复合材料的圆柱形材，也就是说后者的基质是在浸入可硬化液体溶液中之前得到的。

移植20天、60天和120天后顺序地杀死四只绵羊，检测移植位置处的组织学特性。

20天后，没有移植物与骨接合。在移植物周围组织中有少量的骨骼组织碎片生成。这些碎片通常始发于骨骼空穴的边缘，并向移植物扩展。由基质形成的移植物微孔仅被纤维组织侵入，并在与陶瓷基质外表面接触处发现一些碎片。

对于根据本发明的复合材料条，骨骼碎片常在移植物表面生成，某些则嵌入凝合剂中，这表明在这些区域有降解的痕迹。某些粒径为几个微米的颗粒消失，在凝合剂固体的微孔中产生孔隙，在孔隙中生成细胞外基质。那些颗粒被移植物周围的单核巨噬细胞吞噬。

第60天，基质移植物仅部分地与某种生长于外孔表面的骨骼接合。基质的中心部分仍然包含纤维组织，在其中可以看到包含陶瓷颗粒的单核细胞。

关于根据本发明的复合材料移植物，在外孔中观察到骨组织的逐渐生长，其中凝合剂缓慢地被骨组织取代。表面附近的大部分凝合剂结晶被蛋白类物质覆盖。这些结晶被巨噬细胞吞噬和分解。许多成骨细胞在无机填料表面显现。成骨细胞在表面处的定位表现出优选的分化过程。不是所有的凝合剂碎片均被巨噬细胞分解。某些碎片会侵入微孔中生成的骨骼基质之中。还观察到陶瓷基质的某种降解。

第120天，观察到骨组织在所有圆柱形材中生长，同时伴随着其大量的降解。由根据本发明的材料组成的移植物的任何微孔中不再含凝合剂，而在巨噬细胞的无机微粒中发现了凝合剂。某些巨噬细胞群存在于骨组织的骨缝中。巨噬细胞群已经吞噬了骨组织，但在移植物周边区域未见过度的骨骼吸收。

相反，仅由基质组织的移植物全部接合了，并且显示出了吸收信号。

组织形态检测表明，根据本发明的复合材料的移植物，其骨骼质量和成骨度均比仅由多孔性陶瓷基质形成的移植物的更高。

这些试验说明，骨组织在根据本发明的材料表面的生成通过一种蛋白基质的沉积来进行，这种沉积有时可以不与成骨细胞在中间区域的合成相连系。渗透了材料微孔的这种基质不矿化，且看起来似乎是由成骨细胞生成骨骼的先决条件。

在凝合剂降解区域成骨过程是非常活泼的。吞噬磷酸钙晶体的巨噬细胞在存在并不激发成骨细胞的活性，正如由不存在侵入陶瓷中的骨组织分解所证实的那样。此外，看起来似乎凝合剂的存在会促进骨骼的生成，对这种现象还没有明确的解释。一种可能的解释是该现象与磷酸钙凝合剂的分解有关。巨噬细胞活性的复杂性和这些细胞所能合成的大量产物也可能部分解释这些结果。

综上所述，根据本发明的复合材料提高了机械性能和生物性能。

Claims (19)

1.制备一种植入人类或动物生物体的复合材料的方法，其特征在于：

·选择或预先制备至少一块生物相容性多孔固体基质，该基质主要含有至少一种选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙的钙盐，

·独立于该固体基质而制备一种可硬化的液体溶液，该可硬化液体溶液一旦硬化，适合于形成一种水硬性凝合剂的生物相容性固体组合物，该组合物主要含有选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙中的至少一种钙盐，且它适合于被其中植入移植物的介质所完全吸收，

·在其硬化前将该基质块浸入该液体溶液中，一段时期内它允许该溶液注入并充满该基质块中心的孔腔，

·然后允许将该液体溶液干燥并硬化为一种固体组合物。

2.根据权利要求1的方法，其特征在于然后将每块最终得到的复合材料加工成型。

3.植入人类或动物生物体中的复合材料，它可以由根据权利要求1和2的方法制得，其特征在于它包含：

a)一种生物相容性多孔固体基质，其化学组分主要包含至少一种选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙的钙盐，

b)一种生物相容性、非分散、致密的水硬凝合剂的硬化固体组合物，它主要包含至少一种选自于磷酸钙、硫酸钙和碳酸钙的钙盐，该固体组合物充满孔腔并适合于被移植物植入其中的介质所完全吸收。

4.根据权利要求3的材料，其特征在于该固体组合物的压缩强度选为大于10MPa，尤其是选为20MPa～50MPa。

5.根据权利要求3和4中任一项的材料，其特征在于该固体组合物的杨氏模量利于选为700MPa～1000MPa。

6.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该固体组合物主要由二水合磷酸氢钙CaHPO₄·2H₂O组成。

7.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该固体组合物是由粉末状β-磷酸三钙混入原磷酸溶液而得的类型。

8.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该固体基质适合于在该介质中可完全吸收，且在该介质中该固体组合物的吸收动力学适于此该基质的更快。

9.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该固体组合物适于在不到三个月的时间内即可在该介质中吸收掉。

10.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该基质是一种大孔隙性陶瓷。

11.根据权利要求10的材料，其特征在于该基质具有互联微孔。

12.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该基质的孔隙率为5％～85％。

13.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该基质选为具有1MPa～6MPa的压缩强度。

14.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该基质选为具有10MPa～200MPa的杨氏模量。

15.根据权利要求3至4中任一项的材料，其特征在于该基质含一定重量百分比X的羟磷灰石Ca₁₀(PO₄)₆(OH)₂和一定重量百分比Y的磷酸三钙Ca₃(PO₄)₂。

16.根据权利要求15的材料，其特征在于X+Y＝100％。

17.根据权利要求16的材料，其特征在于X约为75％，而Y约为25％。

18.移植物，其特征在于它包含一种根据权利要求3至17中任一项的材料。

19.用于即时实施根据权利要求1和2中任一项的方法的配套盒，其特征在于它包含至少一块生物相容性多孔固体基质和形成该生物相容性固体组合物的该液体溶液所必需的每种组分各一剂。