KR20000011001A - 치환된 1,3-벤조디옥솔 - Google Patents

치환된 1,3-벤조디옥솔

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KR20000011001A
KR20000011001A KR1019980709151A KR19980709151A KR20000011001A KR 20000011001 A KR20000011001 A KR 20000011001A KR 1019980709151 A KR1019980709151 A KR 1019980709151A KR 19980709151 A KR19980709151 A KR 19980709151A KR 20000011001 A KR20000011001 A KR 20000011001A
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마이클 소티리오스 말라마스
푸크-와흐 섬
아라나파캄 무둠베이 벤케이테산
제라르도 드 라 크루쯔 프란시스코
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이곤 이 버그
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Abstract

본 발명은 항당뇨 및/또는 항과혈당 및/또는 항비만 활성을 갖는 신규한 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체, 이의 라세미 혼합물 및 이의 부분입체 이성체 혼합물 및, 이의 약제학적 조성물, 당해 화합물을 이용하는 치료방법 및 당해 화합물의 제조방법을 제공한다.
화학식 II
상기식에서,
R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
R2와 R3은 함께 결합하여 화학식 (a)의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.

Description

치환된 1,3-벤조디옥솔
본 발명은 항당뇨성(antidiabetic property), 항과혈당성(antihyperglycemic property) 및 항비만성(antiobesity property)을 갖는 신규한 치환된 1,3-벤조디옥솔 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이들 화합물을 함유한 약제학적 조성물, 이들 화합물의 제조방법 및 포유 동물에서 당뇨병 및/또는 과혈당증 및/또는 비만증을 치료하는데 있어서의 이들 화합물의 이용 방법에 관한 것이다.
블룸(Bloom) 등의 미국 특허 제5,061,727호는 항과혈당 활성 및 항비만 활성을 갖는 하기 화학식 Ⅰ의 치환된 5-(2-((2-아릴-2-하이드록시에틸)아미노)프로필)-1,3-벤조디옥솔에 대해 기재하고 있다.
상기식에서,
R1및 R4는 동일하거나 상이할 수 있고 수소, C1-C4알킬, C1-C4알콕시, 하이드록시, 할로겐, 트리플로오로메틸, 카복시, 하이드록시알킬, 알콕시카보닐, C1-C4티오알킬, 설포닐 및 설피닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 하나 이상의 그룹일 수 있고,
X는또는(여기서, R'는 수소, C1-C4알킬 및 C1-C4아실로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, Y는 카보닐 및 티오카보닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다)으로 이루어진 2가 라디칼이고,
R2및 R3은 동일하거나 상이할 수 있고, 수소 및 C1-C4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고,
R5및 R6은 수소, 카복시, 알콕시카보닐, 하이드록시메틸, -CH2OCH2COOR7및 -CH2OCH2CH2OR7(여기서, R7은 수소 또는 C1-C4알킬이다)로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 단 R5및 R6은 둘 다 수소일 수 없다.
(R,R)-5-[2-[[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸]아미노]프로필]-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카복실레이트(볼룸 등의 미국 특허 제5,061,727호에 기재되어 있는 화합물중 하나임)의 합성, 항당뇨 효과 및 항비만 효과는 블룸 등의 문헌에 상세히 기술되어 있다[참조 문헌: Bloom et al. J. Med. Chem., 1992, 35, 3081, Largis, et al. Drugs Dev. Res., 1994, 32, 69 and Bloom, et al. Drugs of the future, 1994, 19, 23].
본 발명의 화합물을 블룸 등의 미국 특허 제5,061,727호의 화합물과 비교시 사람의 β3수용체에서 훨씬 증가된 잠재성을 갖는다. 이들은 β3수용체에 대해 높은 선택성을 보유하고, 기존의 화합물 보다 동물 모델에서 훨씬 높은 항비만 활성 및 항과혈당 활성을 나타낸다. 화합물은 사람의 β3수용체에서 고유 활성을 갖고, 직접적으로 항과혈당 효과 및 항비만 효과를 가져오지만, 또한 생체내에서 가수분해 되어 R5및 R6이 카복시인 블룸 등의 미국 특허 제5,061,727호에 기재된 형태의 화합물을 전달할 수 있다. 따라서, 이 화합물은 프로드럭(prodrug)으로서 작용할 수 있다. 또한 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로 제형화될 경우, 사람 및 동물에서 심박동수 증가 및 근육 경련과 같은 부작용을 최소화하는 것으로 나타났기에 당뇨병, 과혈당증 및 비만증을 치료하는데 유용하다.
본 발명의 화합물은 β3아드레날린성(adrenergic) 수용체에서 선택적인 효능물질(agonist)로서 작용함으로써 항당뇨 효과, 항과혈당 효과 및 항비만 효과를 달성한다. 백색 및 갈색 지방 세포(adipocyte)상의 이들 수용체 자극은 지방분해(lipolysis; 지방의 분해) 및 에너지 소비 모두를 촉진시킨다. β3아드레날린성 수용체의 선택적 자극은 장기간의 치료에 있어 중요하다. 다른 β-수용체의 자극은 심박동수 증가(β1효과) 및 근육 경련(β2효과)과 같은 부작용을 야기시킬 수 있다. 본 발명의 화합물은 β3아드레날린성 수용체에 대해 높은 선택성을 나타낸다.
본 발명에 따라, 화학식 II의 신규한 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체(enantiomer), 이의 라세미 혼합물 및 이의 부분입체 이성체(diastereomer) 혼합물이 제공된다.
상기식에서,
R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고, R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또 알콕시카보닐알킬이며,
R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
상기의 설명에서, 아릴은 페닐 또는 나프틸일 수 있고, 아릴알킬은 페닐 C1-C6알킬 또는 나프틸 C1-C6알킬일 수 있고, 알콕시 알킬은 C1-C6알콕시 C1-C6알킬일 수 있고, 헤테로아릴은 피리딜, 티오페닐, 푸라닐, 이미다졸릴, 옥사졸릴 또는 티아졸릴일 수 있다. 위에서 언급한 아릴, 아릴알킬 및 헤테로아릴 그룹은 할로겐, C1-C6알킬, C1-C6알콕시, -CF3, -CN 또는 -OH 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 잔기로 임의로 치환될 수 있다. 본 발명의 보다 바람직한 양태에서, 페닐 C1-C6알킬 그룹은 F, Cl, Br, CH3또는 CF3로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환될 수 있다.
또한 본 발명은
a) 화학식
(여기서, R2내지 R6은 상기 정의한 바와 같고, R8'은 OAg이거나 R8은 OH를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 I-CHR12OC(O)R13(여기서, R12및 R13은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 R9가 -CHR12OC(O)R13인 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
b) 화학식
(여기서, R1내지 R6및 R8은 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 R9OH(여기서, R9는 수소를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
c) 화학식
(여기서, R1, R4, R5, R6, R7및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R2는 트리알킬실릴이며, R3은 (C1-C6알콕시)카보닐이다)의 화합물을 가수분해시켜 R2및 R3이 모두 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
d) R2및 R3이 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'CHO(여기서, R'는 상기 정의한 바와 같다)의 알데히드와 반응시켜 R2와 R3이 결합하여 화학식의 환을 형성하는 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
e) 화학식
(여기서, R1, R4, R5및 R8은 상기 정의한 바와 같고, 단 R2또는 R3은 모두 수소가 아니다)의 화합물을 화학식 Z-R9(여기서, Z는 Cl, Br, I, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이고, R9는 수소를 제외하고는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
f) 화학식
(여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 상기 정의한 바와 같고, R8은 OR9'또는 NR10R11이고, R9'는 C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로아릴이다)의 화합물을 가수분해시켜 화학식
(여기서, R1내지 R6및 R8은 상기 정의한 바와 같고, 단 R2및 R3은 모두 수소이거나 결합하여 화학식의 환을 형성한다)의 화합물을 수득하거나,
g) 화학식
(여기서, R1내지 R6및 R8은 상기 정의한 바와 같고, R9'는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 HNR11R12(여기서, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식
(여기서, R1내지 R6, R8, R11및 R12는 상기 정의한 바와 같다)의 화합물을 수득하는 방법 중 하나를 포함하는, 본 발명의 화합물의 제조방법을 제공한다.
본 발명의 가장 바람직한 화합물은 다음의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 이의 염이다:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디페네틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-부톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-페녹시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-3급-부톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소부톡시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤질) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로헥실) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로펜틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디옥틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디펜틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헥실 에스테르;
카본산 3-클로로-벤질 에스테르 2-(3-클로로-벤질옥시카보닐옥시)-4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-페닐 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-페닐-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헵틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디노닐 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-데실 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디도데실 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소프로폭시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 이소프로필 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 에틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시카보닐메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메톡시카보닐-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-에톡시카보닐-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-트리메틸실라닐메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-트리메틸실라닐-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-트리메틸실라닐-프로필) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로헥실메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로헥실-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로필) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로프로필메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로프로필메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로부틸메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로펜틸-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아세톡시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로피오닐옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-부티릴옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헵타노일옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜타노일옥시메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헥사노일옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 사이클로헥산카보닐옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부티릴옥시메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(3,3-디메틸-부티릴옥시)-에틸)} 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로피오닐옥시메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-벤조일옥시메틸 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤조일옥시-에틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸) 에스테르;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아미드;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-2-프로필 아미드;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-n-부틸 아미드;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-페닐메틸 아미드;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-푸라닐메틸) 아미드;
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(글리신 에틸 에스테르) 아미드 및
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-옥사졸리디닐]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산.
또한, 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물의 항비만증 유효량 또는 항과혈당증 유효량을 사람 또는 기타 포유 동물에게 투여하는 것을 포함하여, 사람 또는 기타 포유 동물에서 당뇨병 및/또는 과혈당증 및/또는 비만증을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 활성 화합물의 유효 투여량은 사용되는 특정 화합물, 투여 방식, 상태 및 이의 중증도, 치료될 상태 뿐만 아니라 치료될 개체와 관련된 각종 물리적 인자에 의존적일 수 있는 것으로 이해된다. 진성 당뇨병(diabetes mellitus) 및/또는 과혈당증을 치료하기 위해, 일반적으로는 본 발명의 화합물을 이를 필요로 하는 개체에, 체중 킬로그램(kg) 당 약 0.1㎎ 내지 약 1㎎의 1일 투여량으로, 바람직하게는 1일 2 내지 6회의 분할된 투여량 또는 서방성(sustained release) 형태로 투여할 경우에 만족스런 결과를 수득할 수 있다. 가장 큰 포유 동물의 경우, 1일 총 투여량은 약 3.5mg 내지 약 14mg이다. 이 처방은 최적의 치료 반응을 수득하기 위해 조절될 수 있다.
당뇨병 및/또는 과혈당증과 함께 또는 단독으로 비만증을 치료할 경우, 일반적으로는 본 발명의 화합물을 체중 ㎏당 약 0.1 내지 약 1㎎의 1일 투여량으로, 바람직하게는 1일 2회 내지 6회의 분활된 투여량 또는 서방성 형태로 투여할 경우에 만족할 만한 결과를 수득할 수 있다. 가장 큰 포유 동물의 경우에는, 1일 총 투여량은 약 3.5 내지 약 140㎎, 바람직하게는 약 3.5 내지 약 5㎎이다. 체중이 70㎏인 성인의 경우, 1일 총 투여량은 일반적으로는 약 7mg 내지 약 70㎎이고, 이는 최적의 치료 결과를 수득하기 위해 조절될 수 있다.
정제, 환제 및 캡슐제 등은 또한, 검, 트라가칸트(tragacanth), 아카시아, 옥수수 전분 또는 젤라틴과 같은 결합제; 인산이칼슘과 같은 부형제; 옥수수 전분, 감자 전분 또는 알긴산과 같은 붕해제; 스테아르산마그네슘과 같은 윤활제; 슈크로즈, 락토즈 또는 사카린과 같은 감미제를 함유할 수 있다. 단위 투여형이 캡슐인 경우, 이는 상기한 유형의 물질 이외에 지방산 오일과 같은 액체 담체를 함유할 수 있다. 여러 가지 다른 물질은 피복물로서 존재하거나 단위 투여량의 물리적인 형태를 개질시키기 위해 존재할 수 있다. 예를 들어, 정제는 쉘락(shellac), 슈가 또는 둘다로 피복될 수 있다. 시럽 또는 일릭서제(elexir)는 활성 성분이외에 감미제로서 슈크로즈, 방부제로서 메틸 및 프로필 파라벤, 염료 및, 체리 또는 오렌지 향과 같은 향미제를 함유할 수 있다.
또한 이들 활성 화합물은 비경구적으로 투여될 수 있다. 이들 활성 화합물의 용제 및 현탁제는 하이드록시프로필셀룰로즈와 같은 계면활성제와 적절하게 혼합되어 물중에서 제조될 수 있다. 분산제는 또한 글리세롤, 액체 폴리에틸렌 글리콜 및 오일중 이의 혼합물중에서 제조될 수 있다. 저장 및 사용의 통상적 조건하에서, 이들 제제는 미생물의 성장을 방지하기 위해 방부제를 함유한다.
주사용에 적합한 약제학적 형태는 멸균 수성 액제 또는 분산제와 멸균 주사제 또는 분산제를 즉석으로 제조하기 위한 멸균 산제을 포함한다. 모든 경우에 있어서, 형태는 멸균되어야 하고, 용이하게 주사할 수 있는 정도로 유동화되어야 한다. 이는 제조 및 저장 조건하에서 안정해야 하며, 세균 및 균류와 같은 미생물의 오염 작용으로부터 보호되어야 한다. 담체는 예를 들어 물, 에탄올, 폴리올(예: 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 액체 폴리에틸렌 글리콜), 이의 적합한 혼합물 및 식물성 유를 함유한 용매 또는 분산 매질일 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 식용 동물, 즉 유제(ungulate) 동물 및 가금류에서 살코기(lean meat) 축적을 증가시키고/시키거나 살코기 대 지방의 비율을 개선시키는 유용성을 갖는다.
가금류, 돼지, 양, 염소, 가정용 애완동물 및 소에서 살코기 축척을 증가시키고 살코기 대 지방의 비율을 개선시키기에 효과적인 동물 사료 조성물은, 일반적으로는 본 발명의 혼합물을 충분량의 동물 사료와 혼합하여 사료당 화합물이 약 1 내지 1000ppm으로 공급되도록 제조한다. 동물 사료 보충물은 본 발명의 화합물 약 75중량% 내지 약 95중량%를 적합한 담체 또는 희석제 약 5중량% 내지 약 25중량%와 혼합하여 제조할 수 있다. 사료 보충 조성물을 구성하는데 사용하기에 적합한 담체는 알파파 가루, 대두 가루, 면실유 밀(meal), 아마인 유 밀(meal), 염화나트륨, 옥수수 가루, 당밀, 우레아, 골분 및 옥수수 속대 등을 포함한다. 담체는 보충물이 블렌딩되는 최종 사료에서 활성 성분이 일정하게 분포하도록 촉진시킨다. 따라서, 이는 사료 전체에 활성 성분을 적절하게 분포시킴으로써 중요한 기능을 수행한다. 보충물은 사료에 대해 상부 드레싱(top dressing)으로 사용되는데, 이는 드레싱된 사료의 상부를 가로질러 활성 물질이 일정하게 분포되도록 한다.
바람직하게 투약된 돼지, 소, 양 및 염소 사료는, 일반적으로는 사료 1톤당 활성 성분을 0.01 내지 400g으로 포함하고, 이들 동물에 대한 최대량은 일반적으로는 사료 1톤당 약 50 내지 300g이다. 바람직한 가금류 및 가정용 애완동물 사료는 사료 1톤당 활성 성분을 약 0.01 내지 400g, 바람직하게는 10 내지 400g으로 포함한다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 페이스트(paste) 또는 펠릿(pellet)의 형태로 제조될 수 있거나, 일반적으로는 살코기 축적 증가 및 살코기 대 지방비를 개선시키려는 동물의 머리 피부 또는 귀에 이식물로서 투여될 수 있다. 일반적으로 비경구 투여는, 활성 성분이 체중 당 0.001 내지 100㎎/㎏/1일로 제공되도록 본 발명의 화합물의 충분량을 동물에게 주입하는 것을 포함한다. 돼지, 소, 양 및 염소에 대한 바람직한 투여량은 활성 성분이 체중 당 0.001 내지 50㎎/㎏/1일이고, 가금류 및 가정용 애완 동물의 경우 바람직한 투여량 수준은 일반적으로는 체중 당 0.001 내지 35㎎/㎏/1일이다.
페이스트 제형은 약제학적으로 허용되는 오일(예: 땅콩 유, 참깨 유, 옥수수 유 등)중에 활성 화합물을 분산시킴으로써 제조할 수 있다. 본 발명의 화합물의 유효량을 함유한 펠릿은, 본 발명의 화합물을 희석제(예: 카보왁스, 카누바 왁스 등)와 혼합시킴으로써 제조할 수 있고, 윤활제(예: 스테아르산 마그네슘 또는 스테아르산 칼슘)를 가하여 펠릿화 방법을 개선시킬 수 있다. 물론, 살코기 축척을 증가시키고 목적하는 살코기 대 지방의 비율을 개선시키는 바람직한 투여량 수준을 달성하기 위해서 하나 이상의 펠릿을 투여할 수 있다는 것이 인지되어 있다. 더욱이, 동물 처리 기간 동안 동물의 몸에서 적절한 약물 수준을 유지하기 위해, 이식을 또한 주기적으로 수행할 수 있다는 것이 밝혀졌다. 본 발명의 방법은 다음과 같은 몇몇 잇점을 갖는다: 애완 동물 주인 또는 수의사가 애완 동물로부터 살코기를 증가시키고 원치않는 지방을 제거하기를 희망할 경우, 본 발명은 이를 성취할 수 있는 수단을 제공한다. 가금류 및 돼지 사육자의 경우, 본 발명의 방법을 사용하여 육류 산업에서 보다 고가인 살코기가 많은 동물을 키울 수 있다.
추가로, 본 발명에 따라서, 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되는 본 발명의 화합물의 유효량을 포함하는 물질의 약제학적 조성물뿐만 아니라 화합물의 유효량을 식용 동물에게 투여하는 것을 포함하여 식용 동물에서 살코기 함량을 증가시키는 방법이 제공된다.
또한, 본 발명에 따라서, 본 발명의 화합물을 제조하는 방법이 제공된다.
본 발명의 방법
본 발명의 화합물은 하기에 기술될 일반적인 방법 중 한 방법에 따라서 제조될 수 있다.
반응식 1에서 약술하는 바와 같이, 이나트륨 카복실레이트 1을 디실버 카복실레이트로 전환시키고, 요오도 유도체 2로 처리하여 R1, R4, R5, R6, R12및 R13이 상기한 바와 같은 디에스테르 화합물 3을 제조한다.
또한, 다키복실산 4(반응식 2)를 알콜 R9OH 및 산 촉매로 처리하여 R1, R4, R5, R6및 R9가 상기한 바와 같은 디에스테르 화합물 5를 수득한다.
반응식 3에서 약술하는 바와 같이, 또한 화합물 6의 하이드록시 및 아미노 그룹을 R2및 R3그룹으로 각각 보호하고, 에틸 에스테르를 염기성 가수분해시키고, 화합물 7의 카복실 그룹을 알킬화제 Z-R9로 알킬화시키고, 보호 그룹 R2및 R3을 제거시킴으로써 (여기서 R1, R2, R3, R4, R5, R6및 R9는 상기 정의한 바와 같고, Z는 Cl, Br, I, 메탄설포네이트, 트리플루오로메탄설포네이트 또는 파라-톨루엔설포네이트이다) 디에스테르 화합물 5를 제조할 수 있다.
반응식 4에서 약술하는 바와 같이, 디카복실레이트 1을 알데히드 R'CHO로 처리하여 R1, R4, R5, R6및 R'가 상기 정의한 바와 같은 옥사잘린 화합물 8을 수득한다.
반응식 5에서 약술하는 바와 같이, 디에스테르 화합물 5는 염기성 조건하에서 R1, R4, R5, R6및 R9가 상기한 바와 같은 모노에스테르 9a 및/또는 9b로 가수분해할 수 있다. 부분입체 이성체 9a 및 9b중 하나 또는 둘다는 가수분해 반응으로 제조할 수 있다.
반응식 6에서 설명하는 바와 같이, 디에스테르 화합물 5를 아민 HNR11R12와 반응시켜 R1, R4, R5, R6, R9, R11및 R12가 상기 정의한 바와 같은 디아미드 화합물 10을 수득한다.
본 발명의 화합물은 다음의 공정에 따라 항과혈당 활성 및 항비만 활성을 시험한다.
사람의 베타 아드레날린성 수용체의 선택성
사람의 β-아드레날린성 수용체상에서의 시험 화합물의 활성은, 사람의 β2또는 β1아드레날린성 수용체로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(Chinese hamster ovary, CHO) 세포를 사용하여 측정한다. 효능물질의 활성은 CHO 세포에서의 cAMP 수준의 증가로 지시된다. β3수용체에 대한 시험 화합물의 선택성은 β2및 β1아드레날린성 수용체로 형질감염된 세포에서의 결과와 비교하여 평가한다.
공정:
1) 사람의 β2또는 β1아드레날린성 수용체로 형질감염시킨 차이니즈 햄스터 난소(CHO) 세포를 검정에 사용한다.
2) 세포를 24 웰의 플레이트에서 유착 조건하에 성장시킨다.
3) 약물을 10μM의 농도로 DMSO에 용해시킨다.
4) 세포를 10μM 농도의 약물과 함께 37℃에서 10분 동안 항온처리한다. 이소프로테레놀(표준 물질 1)을 표준 화합물로서 사용하고, 3가지 유형의 세포에서 최대 cAMP 상승을 가져오는 10μM의 농도에서 검정한다.
5) 세포 cAMP 농도를 섬광 근접 검정 키트(Scintillation proximity assay kit)(Amersham Corp., Chicago, IL)를 사용하여 검정한다.
6) 시험 화합물에 대한 활성도는 이소테레놀 반응의 퍼센트로서 표현한다.
β1또는 β2아드레날린성 수용체로 형질감염시킨 CHO 세포 제조 및, CHO 세포를 사용한 화합물 시험 공정은 에모린(Emorine) 등의 문헌에 기술되어 있다.[참조 문헌: Emorine et al., "Molecular Characterization of the Human Beta3-Adrenergic Receptor", Science 1989, 245(8), 1118-1121 and by Muzzin et al. in the article "An Adipose Tissue-Specific Beta3-Adrenergic Receptor", J. Biol. Chem. 1991, 266, 24053-24058].
랫트에서 유리 지방산 양에 대한 효과
랫트는 지방 세포의 원형질 막(plasma membrane)상의 β3수용체 자극에 반응하여 원형질 유리 지방산(FFA)을 증가시킴으로써 β3효능물질의 단일 경구 투여량에 반응한다. 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디이소프로필 에스테르(표준 물질 2)를 표준 화합물로서 사용한다. 모든 시험 화합물은 0.1㎎/㎏으로 투여하고, 표준 물질 2에 의한 반응과 비교한다.
공정:
1) 약물을 10mg/ml의 농도로 DMSO에 용해시킨다.
2) DMSO-약물 20μl을 메틸 셀룰로즈:트윈(tween) 80(0.5%:0.1%) 10ml에 가하여 최종 농도를 20μg/ml으로 맞춘다.
3) 메틸 셀룰로즈:트윈-80 약물 현탁액을 위관을 통해 랫트에 주입하고(1ml/200g 체중 또는 0.1mg/kg), 혈액을 50분 후에 수거한다.
4) 혈장(plasma)은 바이오케미칼 디아그노스틱스 인코포레이트드(Biochemical Diagnostics Inc., Brentwood, N.Y.)의 키트를 사용하여 유리 지방산에 대해 분석한다.
5) 약물 반응은 수학식 1로부터 계산한다.
마우스에서 과혈당증에 대한 효과
1일째 아침(기준)에, 35마리의 마우스(수컷, db/db (C57BL/KsJ, Jackson Laboratories, 2 내지 7월령, 35 내지 60g)를 4시간 동안 금식시키고, 체중을 측정하고, 기준 혈액 샘플을 마취없이 각각의 마우스의 꼬리 끝에서 수거하고, 직접 불소 함유 튜브에 넣은 다음 혼합하여 얼음에서 유지시킨다. 마우스에게 다시 음식을 준다. 혈장을 분리하고, 혈장의 글루코스 양을 애봇트 VP 분석기(Abbot VP Analyzer)로 측정한다. db/db 마우스의 가변적인 혈장 글루코스 양 때문에, 가장 극단적인(즉, 가장 높거나 낮은) 혈장 글루코스 양을 갖는 5마리의 마우스는 제외하고, 남은 30마리의 마우스를 평균 혈장 글루코스 양을 갖는 7개의 그룹으로 랜덤하게 나눈다(비히클 대조, 시글리타존(ciglitazone, 표준 물질 3) 및 5개의 시험 화합물 그룹). 1, 2 및 3일째 오후에, 비히클(2% 트윈 80/염수w/v 0.2ml) 또는 시험 화합물을 ad 리비튬(libitum)이 공급된 마우스로 투여(경구 투여)한다. 4일째 아침에, 음식을 3시간 동안 우리(cage)로부터 제거하고, 혈액 샘플을 수거하고, 시험 화합물 또는 비히클을 4번째 투여한다(경구 투여). 시험 화합물을 투여한 후 추가의 혈액 샘플을 2 및 4시간째 수거한다. 혈장 글루코스 양을 측정한다. 시험 화합물 활성도를 평가하기 위해, 시험 화합물을 투여하기 전의 동물의 혈장 글루코스 양(기준 샘플, 1일)으로부터 4일째 이의 수준(2시간 및 4시간째의 평균값)의 퍼센트 변화를 다음 수학식 2로 측정한다.
과혈당증 db/db 마우스에서 혈장 글루코스 양이 50 내지 60%로 감소한 것은 글루코스 양이 정상화 되었음을 제시한다.
화합물(실시예) β1 a β2 a 랫트의유리 지방산b db/db 마우스혈장 글루코스c
1 4% 65%
2 0.022μM 0.071㎎/㎏ 0.128㎎/㎏
3 0% 20%
4 1% 2%
5 4% 115%
6 3% 14%
7 2% 22%
8 1% 50%
9 16% 22%
10 0% 59%
11 nt 118%
12 1% 48%
14 5% 65%
15 18% 46%
16 nt 0.128㎎/㎏
17 nt nt
18 6% 25%
19 2% 36%
20 0% 48%
21 2% 0.086㎎/㎏
22 0.015μM 45%
23 nt 57%
24 nt nt
25 6% 30%
26 7% 42%
27 5% 78%
28 2% 22%
29 2% 9%
30 0% 75%
31 5% 0.090㎎/㎏
32 2% 33%
33 5.90μM 0.100μM 0.080㎎/㎏ 0.201㎎/㎏
34 2% 74%
화합물(실시예) β1 a β2 a 랫트의유리 지방산b db/db 마우스혈장 글루코스c
35 4% 69%
36 2% 37%
37 3% 33%
38 0.274μM 0.086㎎/㎏
39 1% 71%
40 8.4μM 0.420μM 0.071㎎/㎏
41 22% 36%
42 0% 39%
43 0% 10%
44 0% 24%
45 1% 26%
46 16% 23%
47 0% 37%
48 4% 29%
49 4% 50%
50 0% 19%
51 0% 2%
52 2% 23%
53 2% 20%
54 7% 24%
55 0% 31%
56 8% 31%
57 0% 30%
58 8% 35%
59 10% 17%
60 3% 22%
66 3% 40%
68 5% 5%
69 0.079μM 42%
70 3.00μM 0.048μM 39%
71 14% 0.076㎎/㎏
72 13% 43%
73 0% 83%
화합물(실시예) β1 a β2 a 랫트의유리 지방산b db/db 마우스혈장 글루코스c
74 0% 86%
75 5.4μM 0.058μM 0.026㎎/㎏ 0.110㎎/㎏
76 0.980μM 0.074μM 42%
77 5% 25%
78 5.0μM 0.325μM 0.027㎎/㎏ 0.028㎎/㎏
79 0% 61%
80 2.4μM 0.055μM 81%
81 0.380μM 0.059μM 61%
82 nt 84%
83 nt 13%
84 nt 65%
85 nt 60%
86 nt 40%
87 nt 68%
89 nt 25%
90 7% 11%
91 7% 27%
92 nt 40%
93 nt 75%
94 nt 78%
95 0% 73%
96 1% 71%
97 4% 39%
98 7% 86%
99 16% 58%
100 2% 10%
101 3% 38%
104 2% 83%
a: 차이니즈 햄스터 난소 세포에서 발현되는 사람의 β 수용체, 화합물은 10nM로 시험하고, 결과는 10μM의 이소프로테레놀 활성%(cAMP의 증가)로서 나타낸다. EC50(μM) 값은 선택된 화합물에 대해 측정한다.
b: 랫트에서 혈장 유리 지방산의 상승,
화합물은 0.1㎎/㎏으로 시험하고, 결과는 0.1㎎/㎏의 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]-디옥솔-2,2-디카복실산 디이소프로필 에스테르 반응%(78% 증가)로서 나타낸다. EC50(μM) 값은 선택된 화합물에 대해 측정한다.
c: 혈장의 글루코스를 저하시키는 EC50(㎎/㎏/1일) 값.
하기의 비제한적인 특정 실시예는 본 발명을 추가로 설명할 것이다.
실시예 1
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메톡시-에틸) 에스테르 염산염
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(1.0g, 2.37m㏖)와 2-메톡시-1-에탄올(10㎖)과의 교반된 혼합물에 과량의 HCl(g)를 가한다. 혼합물이 균질하게 되면 이를 23℃에서 교반한다. 12시간 후, 용액을 농축시키고, CHCl3/MeOH(1/0, 이어서 40/1, 20/1 및 10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메톡시-에틸) 에스테르(Rf=0.37(10/1 CHCl3/MeOH))를 함유한 분획을 점성의 오일로서 수득한다. 이 오일을 Et2O(10㎖)에 용해시키고, HCl(g)을 용액을 통해 1분 동안 버블링시킨다. 생성된 용액을 증발시켜 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메톡시-에틸) 에스테르 염산염 1.06g(78%)을 백색 고체로서 수득한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33(brm, 3H), 2.75-2.88(brm, 1H), 3.10-3.30(brm, 2H), 3.35(s, 6H), 3.40-3.53(brm, 2H), 3.63-3.68(컴플렉스 m, 4H), 4.40-4.48(brm, 4H), 5.40-5.50(brd, 1H), 5.50-5.75(brs, 1H), 6.70-6.91(컴플렉스 m, 4H), 7.18-7.38(m, 2H), 7.43(s, 1H), 8.60-8.85(brs, 1H), 9.90-10.15(brs, 1H); MS(ES) m/z(상대 강도): 538(M+-HCl, 100).
실시예 2
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디페네틸 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-페닐에탈올로부터 무색의 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): d 1.30-1.45 (brs, 3H), 2.80-2.90 (brm, 1H0, 2.89 (t, J=6.9Hz, 4H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.39-3.69 (brm, H), 4.40 (t, J=6.8Hz, 4H), 5.45-5.61 (brs, 2H), 6.70-6.91 (brm, 3H), 7.10-7.35 (컴플렉스 m, 13H), 7.40-7.51 (brs, 1H), 8.60-8.85 (brs, 1H), 9.91-10.20 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 630 (M+-HCl, 40), 144 (100).
실시예 3
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-부톡시-에틸) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-부톡시에탄올로부터 무색의 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.78-0.93 (m, 6H), 1.15-1.78 (m, 12H), 2.70-3.62 (brm, 5H), 3.31-3.47 (m, 4H), 3.57-3.73 (m, 4H), 4.29-4.53 (m, 4H), 5.47-5.57 (brs, 1H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.20-7.49 (m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도): 622 (M+-HCl, 20), 214 (10), 158(10).
실시예 4
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-페녹시-에틸) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-페녹시에탄올로부터 회백색의 점착성 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.23-1.40 (brs, 3H), 2.70-2.90 (brm, 1H), 3.05-3.30 (brm, 2H), 3.31-3.52 (brm, 2H), 4.12 (t, J=4.4Hz, 4H), 4.57 (t, J=4.8Hz, 4H), 5.38-5.60 (brs, 2H), 6.70-7.0 (컴플렉스 m, 10H), 7.15-7.47 (컴플렉스 m, 7H), 8.60-8.80 (brs, 1H), 9.90-10.20 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 662 (M+-HCl, 100), 594 (20), 498 (35).
실시예 5
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에톡시-에틸) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-에톡시에탄올로부터 회백색 오일성의 점착성 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10-1.20 (t는 d와 오버랩, J=6.9Hz, 9H), 1.31-1.41 (brm, 2H), 2.75-2.90 (brm, 1H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.50 (brq, J=6.9Hz, 4H), 3.62-3.71 (brm, 4H), 4.37-4.47 (brm, 4H), 5.30-5.70 (brm, 2H), 6.70-6.90 (brm, 4H), 7.19-7.50 (brm, 3H), 8.50-8.85 (brs, 1H), 9.90-10.30 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 566 (M+-HCl, 60).
실시예 6 및 실시예 7
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르 및 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(1.0g, 2.37m㏖) 및 2-t-부톡시-1-에탄올(10㎖)의 교반된 혼합물에 p-톨루엔설폰산(451㎎, 2.37m㏖)을 가한다. 혼합물이 균질하게 되면 이를 23℃에서 교반한다. 12시간 후, 추가의 p-톨루엔설폰산을 일부(351㎎, 1.84m㏖) 가한다. 총 90시간 후, 용액을 농축시키고, CHCl3/MeOH(1/0 이어서 40/1, 20/1 및 10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 황색의 오일로서 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르(Rf=0.25(10/1 CHCl3/MeOH)) 100㎎(7%) 및 백회색 고체로서 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-3급-부톡시-에틸) 에스테르(Rf=0.09(10/1 CHCl3/MeOH)) 320㎎(26%)을 수득한다.
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15 (d, 3H), 1.68 (s, 18H), 1.85-2.40 (brm, 2H), 2.50-2.75 (m, 2H), 2.81-2.96 (m, 1H), 3.41-3.51 (m, 4H), 3.56-3.64 (m, 2H), 3.65-3.76 (m, 4H), 4.30-4.41 (m, 2H), 6.61-6.87 (m, 4H), 7.15-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 622(M+, 90), 522 (M+-t-BuOCH2CH3, 60), 352 (40), 266 (100).
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-3급-부톡시-에틸) 에스테르;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10 (brm, 12H), 2.25-2.70 (brm, 2H), 3.00-3.30 (brm, 5H), 3.51-3.61 (m, 2H), 4.25-4.47 (m, 2H), 5.20-5.35 (brm, 1H), 6.50-6.70 (brm, 4H), 7.15-7.44 (m, 3H), 8.70-9.70 (brs, 1H). MS (ES) m/z (상대 강도): 522(M+, 100).
실시예 8
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소부톡시-에틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-이소부톡시에탄올로부터 무색의 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.70-0.95 (m, 12H), 1.10-2.0 (컴플렉스 m, 11H), 3.09-3.29 (m, 4H), 3.51-3.58 (m, 1H), 3.60-3.72 (m, 4H), 4.31-4.48 (m, 2H), 6.70-7.00 (m, 4H), 7.15-7.50 (m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도): 622 (M+-HCl, 100).
실시예 9
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤질) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 벤질 알콜로부터 점착성의 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.26-1.32 (m, 3H), 2.76 (brt, 1H), 3.01-3.21 (brm, 2H), 3.36-3.49 (brm, 2H), 5.24 (s, 4H), 5.41 (d, J=9.5Hz, 1H), 6.70-6.88 (m, 3H), 7.12-7.44 (컴플렉스 m, 14H), 8.70-8.83 (brs, 1H), 9.95-10.10 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 602 (M+, 100).
실시예 10
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로헥실) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로헥산올로부터 황색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.10-1.40 (컴플렉스 m, 7H), 1.45-1.60 (brm, 4H), 1.63-1.81 (brm, 8H), 1.82-1.95 (brm, 4H), 2.72-2.90 (brm, 1H), 3.10-3.30 (brm, 2H), 3.37-3.55 (m, 2H), 4.90-5.03 (m, 2H), 5.37-5.52 (brs, 1H), 6.71-6.90 (컴플렉스 m, 4H), 7.20-7.32 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.55-8.80 (brs, 1H), 9.90-10.20 (brs, 1H): MS (ES) m/z (상대 강도): 585 (M+-HCl), 532 (10).
실시예 11
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로펜틸) 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로펜탄올로부터 황색의 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.07 (d, J=6.2Hz, 3H), 1.50-2.20 (컴플렉스 m, 16H), 2.52-2.70 (컴플렉스 m, 3H), 2.85-2.95 (m, 2H), 4.55-4.65 (m, 1H), 5.29-5.38 (m, 2H), 6.65-6.72 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.84 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.18-7.30 (m, 3H), 7.37 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 558 (M+, 100), 518 (10), 490 (20).
실시예 12
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디옥틸 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-옥탄올로부터 점착성의 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.78-0.90 (m, 6H), 0.95-1.40 (brm, 23H), 1.52-1.87 (m, 6H), 2.55-2.75 (brs, 1H), 2.89-3.30 (brm, 4H), 4.12-4.33 (m, 4H), 5.15-5.35 (brs, 1H), 6.60-6.81 (m, 3H), 7.12-7.45 (m, 4H); MS (El) m/z (상대 강도): 645 (M+, 5), 504 (100), 348 (100), 319 (100), 180 (100).
실시예 13
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디펜틸 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-펜탄올부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90 (t, J=6.9Hz, 3H), 1.21-1.41 (brm, 10H), 1.67 (t, J=7.0Hz, 4H), 1.80-2.10 (brs, 1H), 2.80 (t, J=6.5Hz, 1H), 3.05-3.19 (brm, 2H), 3.45 (d, J=10.4Hz, 2H), 4.28 (t, J=6.7Hz, 4H), 5.46 (d, J=9.6Hz, 1H), 5.50-5.90 (brs, 1H), 6.71-6.90 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.76 (brs, 1H), 1.05 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 562 (M+, 100).
실시예 14
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헥실 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-헥산올부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.75-0.90 (m, 6H), 1.00-1.41 (brm, 15H), 1.47-1.85 (m, 6H), 2.60-3.50 (brm, 5H), 4.15-4.30 (m, 4H), 5.18-5.35 (brs, 1H), 6.67-6.82 (m, 3H), 7.15-7.45 (m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도):
실시예 15
카본산 3-클로로-벤질 에스테르 2-(3-클로로-벤질옥시카보닐옥시)-4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-페닐 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3-클로로벤질 알콜로부터 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조한다:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.80-2.40 (brs, 1H), 2.79 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.05-3.17 (brm, 2H), 3.37-3.49 (m, 2H), 5.23 (s, 4H), 5.43 (m, 1H), 6.72-6.88 (m, 3H), 7.10-7.44 (컴플렉스 m, 12H), 8.76 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 670 (M+, 100)
실시예 16
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-페닐-에틸) 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-페닐에탄올부터 점착성의 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.90-1.22 (m, 6H), 1.30-1.61 (m, 6H), 2.39-2.70 (brm, 1H), 2.83-3.19 (brm, 2H), 3.20-3.50 (brm, 2H), 5.15-5.35 (brs, 1H), 5.90-6.02 (brm, 1H), 6.45-6.82 (m, 3H), 7.11-7.40 (m, 4H), 8.64 (brs, 1H), 9.45 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 630 (M+, 100).
실시예 17
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헵틸 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-헵탈올로부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.92 (m, 6H), 1.23-1.40 (brm, 19H), 1.60-1.75 (m, 4H), 2.80 (t, J=8.8Hz, 1H), 3.05-3.30 (brm, 2H), 3.38-3.50 (m, 2H), 4.27 (q, J=6.7Hz, 4H), 5.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 6.72-6.90 (m, 4H), 7.20-7.33 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.70 (brs, 1H), 10.10 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 618 (M+, 100).
실시예 18
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디노닐 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-노난올부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, J=6.8Hz, 9H), 1.25-1.40 (m, 22H), 1.54-1.60 (m, 2H), 1.63-1.74 (m, 4H), 2.79 (brt, J=8.8Hz, 1H), 3.08-3.30 (m, 2H), 3.40-3.55 (m, 2H), 4.28 (t, J=6.8Hz, 4H), 5.46 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.15-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.72 (brs, 1H), 9.98 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 674 (M+, 100), 548 (M+-C9H20, 5).
실시예 19
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-데실 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-데칸올로부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, J=6.8Hz, 9H), 1.15-1.40 (m, 24H), 1.52-1.60 (m, 4H), 1.62-1.74 (m, 4H), 2.80 (brt, J=8.8Hz, 1H), 3.08-3.28 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 4.28 (t, J=6.7Hz, 4H), 5.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.70-6.90 (m, 3H), 7.18-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.71 (brs, 1H), 10.02 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 702 (M+, 100).
실시예 20
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디도데실 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-도데칸올부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.88 (t, J=6.8Hz, 9H), 1.20-1.40 (m, 30H), 1.51-1.60 (m, 4H), 1.62-1.73 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.05-3.25 (m, 2H), 3.35-3.52 (m, 2H), 4.28 (t, J=6.8Hz, 4H), 5.45 (d, J=8.8Hz, 1H), 6.60-6.90 (m, 3H), 7.17-7.40 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.78 (brs, 1H), 10.05 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 594 (M+, 100).
실시예 21
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소프로폭시-에틸) 에스테르
최종 HCl(g)/Et2O 염산염 형성 단계를 제외한 실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-이소프로폭시에탄올로부터 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.11 (d, J=6.1Hz, 12H), 1.30 (d, J=6.2Hz, 3H), 2.79 (t, J=8.7Hz, 1H), 3.06-3.28 (m, 2H), 3.40-3.60 (m, 2H), 3.62-3.70 (컴플렉스 m, 4H), 3.90-4.12 (brm, 2H), 4.35-4.45 (컴플렉스 m, 4H), 5.43 (d, J=8.7Hz, 1H), 6.61-6.90 (m, 3H), 7.11-7.32 (m, 3H), 7.44 (m, 1H), 8.70 (brs, 1H), 9.92 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 758 (M+, 30), 546 (100).
실시예 22
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 이소프로필 에스테르
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로필 에스테르 염산염(3.0g, 5.53m㏖) 및 i-PrOH 20㎖의 교반된 용액에 1N NaOH(11.1㎖, 11.1m㏖)을 가한다. 23℃에서 3일 동안 교반한 후, 혼합물을 무수물로 농축시키고, 10% MeOH/CH2Cl2에 용해시키고, 작은 실리카 겔 패드를 통해 여과시킨다. 여액을 무색의 고물질로 농축시키고 Et2O로 연마하여 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 이소프로필 에스테르 1.0g(39%)을 백색 고체로서 수득한다:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.93 (d, J=6.1Hz, 3H), 1.17 (d, J=6.3Hz, 6H), 2.30-2.53 (m, 2H), 2.67-2.80 (m, 2H), 2.85-3.00 (m, 1H), 4.65-4.75 (brs, 1H), 4.91 (hept, J=6.3Hz, 1H), 6.52-6.80 (컴플렉스 m, 3H), 7.17-7.45 (컴플렉스 m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도): 464 (M+, 100).
실시예 23
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 에틸 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르 하이드로클로라이드로부터 갈색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.20 (d, 6.7Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 3H), 2.70 (m, 1H), 2.90-3.22 (m, 4H), 3.23-3.48 (m, 1H), 4.34 (q, J=7.1Hz, 2H), 5.30 (m, 1H), 6.55-6.90 (m, 3H), 7.10-7.45 (m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도) : 450 (M++1, 50).
실시예 24
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐메틸 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르 염산염(5.0g, 9.72m㏖) 및 THF(90㎖)의 교반된 용액에 i-Pr2NEt(4.23㎖, 3.14g, 24.3m㏖) 및 (Boc)2O(2.12g, 9.72m㏖)을 가한다. 6시간 후, 추가로 (Boc)2O를 일부(200㎎, 0.92m㏖) 가한다. 총 22시간 후, 용액을 포화 수성 NaHCO310㎖로 퀀칭시키고, Et2O 3 x 100㎖로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 1 x 150㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 황색 오일로 농축시킨다. 헥산/EtOAc(2/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 점착성의 백회색 고체로서 생성물 5.07g(90%)를 수득한다:
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.30-1.47 (m, 15H), 2.47-2.54 (m, 1H), 2.57-2.70 (m, 1H), 3.05-3.15 (m, 1H), 3.46-3.68 (m, 1H), 4.08-4.18 (m, 1H), 4.29-4.42 (m, 4H), 4.75 (brd, J=8.6Hz, 1H), 5.51 (brs, 1H), 6.55-6.88 (컴플렉스 m, 4H), 7.20-7.44 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 578 (M+, 1), 504 (20), 336 (60), 298 (20), 198 (100), 180 (40).
단계 2:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(4.42g, 7.65m㏖), MeOH(100㎖) 및 H2O(25㎖)의 교반된 용액에 5N NaOH(7.64㎖, 38.2m㏖)를 가한다. 19시간 후, 용액을 수성 혼합물로 농축시키고, 1N 수성 HCl을 사용하여 pH 1로 산성화시키면 용액은 유백색으로 변한다. EtOAc 3 x 100㎖로 추출하고, 합한 유기 층을 염수 1 x 200㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 백색 고체로서 생성물 3.96g(99%)을 수득한다:1H NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ 1.16 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.31 (s, 9H), 2.55-2.70 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 1H), 3.05-3.23 (m, 2H), 3.71-3.93 (m, 2H), 4.62-4.87 (m, 2H), 5.30-5.90 (brs, 1H), 6.59-6.99 (컴플렉스 m, 4H), 7.14-7.47 (컴플렉스 m, 3H), 8.60-8.80 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 522 (M++H, 50).
단계 3:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐-메틸 에스테르
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(500㎎, 0.96m㏖) 및 DMF(10㎖)의 교반된 용액에 K2CO3(132㎎, 0.96m㏖) 및 메틸-2-브로모아세테이트(0.23㎖, 366㎎, 2.40m㏖)을 가한다. 50℃에서 4시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 포화 수성 NaHCO35㎖로 퀀칭시키고, EtOAc 3 x 30㎖로 추출한다. 합한 유기 층을 염수 2 x 50㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황색 오일을 수득한다. 헥산/EtOAc(4/1 내지 2/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색 오일로서 생성물 508㎎(79%)을 수득한다:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.41 (brs, 9H), 2.50-2.60 (brm, 1H), 2.60-2.75 (brm, 1H), 3.06-3.15 (brm, 1H), 3.45-3.60 (brm, 1H), 3.76 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 4.05-4.20 (brm, 1H), 4.70-4.79 (brm, 1H), 4.79 (s, 2H), 4.80 (s, 2H), 5.42-5.51 (brs, 1H), 6.60-6.91 (컴플렉스 m, 4H), 7.20-7.43 (컴플렉스 m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 666 (M+, (100)), 610(25).
단계 4:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐메틸 에스테르
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐-메틸 에스테르(330㎎, 0.50m㏖) 및 CH2Cl2(10㎖)의 교반된 용액에 트리플루오로아세트산(0.08㎖, 113㎎, 0.99m㏖)을 가한다. 23℃에서 1시간 동안 교반한 후, 추가로 트리플루오로아세트산(0.08㎖, 113㎎, 0.99m㏖)을 가한다. 총 22시간 후, 혼합물을 포화 수성 NaHCO35㎖로 퀀칭시키고, EtOAC 3 x 30㎖로 추출한다. 합한 유기물을 염수 1 x 50㎖로 세척하고 MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 농축시켜 황색 오일을 수득한다. CHCl3/MeOH(20/1 내지 10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 백색 고무질로서 생성물 145㎎(52%)을 수득한다:1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.33 (m, 3H), 1.70-2.40 (brm, 2H), 2.73-2.90 (brt, 1H), 3.04-3.30 (m, 2H), 3.37-3.53 (m, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 4.80 (s, 2H), 4.81 (s, 2H), 5.40 (m, 1H), 6.73-6.93 (컴플렉스 m, 4H), 7.15-7.32 (m, 2H), 7.43 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 566 (M+, 80), 508 (M+-CO2CH3+H, 100), 450 (M+-2CO2CH3+2H, 30).
실시예 25
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시카보닐메틸 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시카보닐메틸 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 프로필 2-브로모아세테이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다.1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.91 (t, J=7.4Hz, 6H), 1.21 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.40 (s, 9H), 1.55-1.72 (m, 4H), 2.47-2.70 (m, 1H), 3.05-3.17 (m, 1H), 3.46-3.60 (m, 1H), 4.11 (t, J=6.6Hz, 4H), 4.70-4.85 (m, 4H), 5.47 (s, 1H), 6.60-6.92 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 722 (M+, 100).
단계 2:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시카보닐메틸 에스테르
실시예 24의 단계 4의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시옥시카보닐메틸 에스테르로부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 0.80-0.95 (m, 9H), 1.40-1.80 (brm, 6H), 2.80-3.74 (brm, 7H), 4.05-4.20 (m, 4H), 4.70-4.85 (m, 2H), 5.10 (brs, 1H), 6.70-6.95 (brm, 3H), 7.15-7.40 (brm, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도): 622 (M+, 100).
실시예 26
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메톡시카보닐-에틸) 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메톡시카보닐-에틸) 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 메틸 1-브로모프로피오네이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.22 (d, J=6.9Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 2.50-2.70 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.07-3.15 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 3.70-3.83 (m, 8H), 4.05-4.18 (m, 1H), 4.72-4.80 (m, 1H), 4.22-5.32 (m, 1H), 6.60-6.90 (m, 3H), 7.20-7.32 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 694 (M+, 100), 638 (M+-t-Bu, 20), 594 (M+-Boc, 20).
단계 2:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메톡시카보닐-에틸) 에스테르
실시예 24의 단계 4의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐-1-에틸 에스테르로부터 무색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.28 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.30-2.00 (brm, 2H), 1.55-1.65 (m, 6H), 2.70-2.80 (m, 1H), 3.05-3.30 (m, 2H), 3.35-3.69 (m, 2H), 3.68-3.80 (m, 6H), 5.10-5.18 (m, 1H), 5.22-5.31 (m, 2H), 6.70-6.95 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.36 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 594 (M+, 100).
실시예 27
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐메틸 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐-메틸 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 이소프로필 2-브로모아세테이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15-1.30 (m, 15H), 1.40 (s, 9H), 2.45-2.70 (m, 2H), 3.06-3.15 (m, 1H), 3.45-3.60 (m, 1H), 4.05-4.18 (m, 2H), 4.70-4.80 (m, 4H), 5.06 (sept, J=6.3Hz, 2H), 5.46 (brs, 1H), 6.60-6.90 (m, 3H), 7.20-7.35 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 722 (M+, 100).
단계 2:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐메틸 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐메틸 에스테르로부터 갈색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17-1.30 (m, 15H), 2.72-2.82 (9m, 1H), 3.10-3.29 (m, 3H), 3.38-3.50 (m, 1H), 4.70-4.80 (m, 4H), 4.95-5.18 (컴플렉스 m, 3H), 6.72-6.95 (m, 3H), 7.15-7.30 (m, 3H), 7.36 (s, 1H), 8.73 (brs, 1H), 9.86 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 622 (M+, 100).
실시예 28
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 에틸 브로모아세테이트로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.17-1.30 (m, 9H), 1.39 (s, 9H), 2.48-2.54 (brm, 1H), 2.55-2.61 (brm, 1H), 3.07-3.13 (m, 2H), 3.47-3.55 (brm, 1H), 4.05-4.20 (brm, 1H), 4.21 (q, J=7.0Hz, 4H), 4.20-4.33 (brm, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.79 (s, 2H), 5.45-5.50 (brm, 1H), 6.61-6.85 (m, 4H), 7.20-7.43 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 694 (M+, (100), 638 (15), 594 (15).
단계 2:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르
실시예 24의 단계 4의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르로부터 백색 고무질로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15-1.27 (m, 3H), 1.31-1.41 (t, J=6.8Hz, 6H), 2.53-3.51 (m, 6H), 3.60-3.80 (m, 4H), 4.00-4.10 (brs, 1H), 4.15-4.30 (q, J=6.7Hz, 4H), 4.70-4.85 (brm, 1H), 6.60-6.95 (m, 3H), 7.10-7.50 (m, 4H); MS (ES) m/z (상대 강도): 594 (M+, 10), 522 (80), 508 (80), 436 (100).
실시예 29
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-에톡시카보닐-에틸) 에스테르
단계 1:
5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-에톡시카보닐-에틸) 에스테르
실시예 24의 단계 3의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 에틸 2-브로모프로피오네이트부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 1.15-1.30 (컴플렉스 m, 9H), 1.40 (brs, 9H), 1.52-1.69 (m, 6H), 2.47-2.58 (m, 1H), 2.58-2.70 (m, 1H), 3.05-3.16 (m, 1H), 3.42-3.54 (m, 1H), 4.05-4.30 (컴플렉스 m, 5H), 4.77 (m, 1H), 5.19-5.30 (m, 2H), 5.49 (brs, 1H), 6.57-6.67 (m, 1H), 6.71-6.80 (m, 1H), 6.82-6.91 (m, 2H), 7.20-7.35 (m, 2H), 7.41 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 722 (M+, 100).
단계 2:
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-에톡시카보닐-에틸) 에스테르
실시예 24의 단계 4의 공정에 따라 5-(2-{3급-부톡시카보닐-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐-1-에틸 에스테르로부터 무색 오일로서 표제 화합물을 제조한다;
1H NMR (300 MHz, CDCl3): δ 4개의 부분입체 이성체의 존재로 매우 복합적임; MS (ES) m/z (상대 강도): 622 (M+, 40), 522 (M+-CH3CHCO2Et, 100).
실시예 30
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-트리메틸실라닐메틸 에스테르
실온에서 교반하면서 아세틸 클로라이드(0.59g, 7.5m㏖)를 트리메틸실릴메탄올(4.03g, 37.5m㏖)에 가한다. 0.5시간 후, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(1.05g, 2.5m㏖)을 일부 가한다. 생성된 용액을 3일 동안 교반한 다음 50% 중탄산나트륨 용액 50㎖로 처리하고 이어서 에틸 아세테이트(50㎖)로 추출한다. 유기 추출물을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 여과시키고 증발시킨다. 잔사를 헥산 및 에테르-헥산/1:1로 용출시키면서 트리메틸실릴메탄올이 검출되지 않을 때까지 실리카 겔 패드로 통과시킨다. 여과 패드를 에틸 아세테이트로 용출시킨 다음 용매를 증발시켜 목적하는 생성물 1.14g을 무색 고무질로서 수득한다. HCl 염으로 전환시켜 백색 발포체 1.16g을 수득한다:1H NMR (CDCl3): δ 0.06 (s, 18H), 1.33 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.15 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.014 (s, 2H), 4.015 (s, 2H), 5.45 (bd, J=9.7Hz, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1763cm-1(C=O); MS (ES) m/z 594 (MH+); [α]25 D -23˚(c, 1.0, CHCl3).
C28H40ClNO7Si2·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 53.32; H, 6.39; N, 2.22; Cl, 11.24; Si, 8.91
실측치 : C, 52.65; H, 6.70; N, 2.11; Cl, 11.47; Si, 9.00
실시예 31
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-트리메틸실라닐-에틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-트리메틸실릴에탄올로부터 백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다:1H NMR (CDCl3): δ 0.03 (s, 18H), 1.06 (t, J=8.6Hz, 4H), 1.33 (bs, 3H), 1.90 (bs, 1H), 2.80 (bs, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.37 (t, J=8.6Hz, 4H), 5.45 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1763cm-1(C=O); MS (ES) m/z 622 (MH+); [α]25 D-23˚(c, 1.0, CHCl3).
C30H44ClNO7Si2·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 54.70; H, 6.88; N, 2.13; Cl, 10.76; Si; 8.53
실측치 : C, 53.96; H, 7.05; N, 1.86; Cl, 8.84; Si; 10.33
실시예 32
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-트리메틸실라닐-프로필) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3-트리메틸실릴프로판올로부터 백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다:1H NMR (CDCl3): δ 0.01 (s, 18H), 0.46 (m, 4H), 1.33 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.70 (m, 4H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.46 (m, 2H), 4.24 (t, J=7.0Hz, 4H), 5.47 (bd, J=9.7Hz, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (ES) m/z 650(MH+); [α]25 D-22˚(c, 1.0, CHCl3).
C32H48ClNO7Si2·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 55.96; H, 7.04; N, 2.04; Cl, 10.32; Si, 8.18
실측치 : C, 55.82; H, 7.21; N, 1.87; Cl, 10.22; Si, 7.76
실시예 33
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3,3-디메틸부탄올로부터 백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다:1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (s, 18H), 1.33 (bs, 3H), 1.62 (t, J=7.4Hz, 4H), 2.80 (bs, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.35 (t, J=7.4Hz, 4H), 5.45 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 590 (MH+); [α]25 D-24˚(c, 1.0, CHCl3).
C32H44ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32
실측치 : C, 60.79; H, 7.46; N, 2.09; Cl, 11.95
실시예 34
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로헥실메틸 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로헥실메탄올로부터 백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.80-1.80 (m, 22H), 1.33 (bs, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (m, 4H), 5.50 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 614 (MH+); [α]25 D-22˚(c, 1.0, CHCl3).
C34H44ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 62.77; H, 6.82; N, 2.15; Cl, 10.90
실측치 : C, 61.83; H, 7.27; N, 2.07; Cl, 10.25
실시예 35
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 4-메틸펜탄올로부터 무색 고무질(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.87 (d, J=6.5Hz, 12H), 1.33 (bs, 3H), 1.10-2.0 (m, 10H), 2.80 (bs, 1H), 3.18 (bs, 2H), 3.48 (bs, 2H), 4.28 (m, 4H), 5.60 (bs, 2H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 590 (MH+); [α]25 D-24˚(c, 1.0, CHCl3).
C32H44ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32
실측치 : C, 60.50; H, 7.36; N, 2.13; Cl, 11.66
실시예 36
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로헥실-에틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-사이클로헥실에탄올로부터 회백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.80-1.80 (m, 26H), 1.32 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.32 (t, J=6.9Hz, 4H), 5.45 (bd, J=9.7Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.0 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 642 (MH+); [α]25 D-24˚(c, 1.0, CHCl3).
C36H48ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 63.71; H, 7.13; N, 2.06; Cl, 10.45
실측치 : C, 63.07; H, 7.54; N, 2.07; Cl, 12.81
실시예 37
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로필) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3-사이클로펜틸프로판올로부터 무색의 고무질(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.80-1.80 (m, 26H), 1.33 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.18 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.28 (t, J=6.8Hz, 4H), 5.45 (bd, J=9.7Hz, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 642 (MH+); [α]25 D-21˚(c, 1.0, CHCl3).
C36H48ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 63.71; H, 7.13; N, 2.06; Cl, 10.45
실측치 : C, 63.69; H, 7.64; N, 2.00; Cl, 10.13
실시예 38
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로프로필메틸 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로프로필메탄올로부터 백색 고체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.33 (m, 4H), 0.61 (m, 4H), 1.21 (m, 2H), 1.32 (bs, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.15 (d, J=7.3Hz, 4H), 5.50 (bd, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1757, 1778cm-1(C=O); MS (ES) m/z 530 (MH+); [α]25 D-26˚(c, 1.0, CHCl3).
C28H32ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 59.37; H, 5.69; N, 2.47; Cl, 12.53
실측치 : C, 59.19; H, 5.88; N, 2.29; Cl, 12.87
실시예 39
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로프로필메틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-메틸사이클로프로필-메탄올로부터 백색 고체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.39 (m, 4H), 0.52 (m, 4H), 1.10 (s, 6H), 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 5.50 (bd, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1763cm-1(C=O); MS (ES) m/z 558 (MH+); [α]25 D-25˚(c, 1.0, CHCl3).
C30H36ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.61; H, 6.10; N, 2.36; Cl, 11.94
실측치 : C, 60.02; H, 6.58; N, 2.17; Cl, 11.20
실시예 40
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로부틸메틸 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로부틸메탄올로부터 회백색 고체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (d, J=6.5Hz, 3H), 1.85 (m, 8H), 2.05 (m, 4H), 2.69 (m, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.19 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 4.10 (s, 4H), 5.50 (bd, 1H), 5.70 (bs, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1759, 1779cm-1(C=O); MS (ES) m/z 558 (MH+); [α]25 D-27˚(c, 1.0, CHCl3).
C30H36ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.61; H, 6.10; N, 2.36; Cl, 11.94
실측치 : C, 60.68; H, 6.30; N, 2.31; Cl, 11.71
실시예 41
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로펜틸-에틸) 에스테르
실시예 30의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-사이클로펜틸에탄올로부터 호박색 고무질(HCl 염)로서 표제 화합물을 수득한다.1H NMR (CDCl3): δ 1.32 (d, J=6.3Hz, 3H), 1.60 (m, 20H), 2.80 (m, 1H), 2.90 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.30 (t, J=6.9Hz, 4H), 5.50 (bd, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.25 (m, 2H), 7.43 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 614 (MH+); [α]25 D -24˚ (c, 1.0, CHCl3).
C34H44ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 62.77; H, 6.82; N, 2.15; Cl, 10.90
실측치 : C, 64.04; H, 8.24; N, 1.62; Cl, 8.99
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아세톡시-알킬 에스테르를 제조하기 위한 일반적인 방법
단계 1
아실옥시알킬 요오다이드의 제조
이들 에스테르는 촉매량의 무수 ZnCl2의 존재하에 적절한 산 클로라이드와 포름알데하이드 또는 아세트알데하이드를 문헌[참조: Ulich, L. H. and Adams, R.J. Amer. Chem. Soc. 1921, 43, 660-666]의 방법에 따라 반응시킴으로써 제조한다. 수득되는 아실옥시알킬 클로라이드는 비등하는 벤젠중에서 문헌[참조: Fujimoto, K., Ishihara, S., Yanagisawa, H., Ide, J., Nakayama, E., Nakao, H., Sugawara, S., Iwata, M. J. Antibiotics 1987, 19, 370]의 방법에 따라 NaI와 반응시켜 상응하는 아실옥시알킬 요오다이드 유도체로 전환시킨다.
단계 2
5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염
증류수중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 이나트륨 염(3.0gm, 6.0m㏖)의 교반 용액에 AgNO3(2.3g, 12.0m㏖)의 용액을 (암실에서) 적가한다. 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 분리된 고체를 여과하고 물 및 아세톤으로 세척한다. 고체를 진공하 실온에서 건조시켜 융점이 183 내지 185℃인 100% 수율의 무색 고체를 수득한다; M+H 422.1.
단계 3
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아세톡시알킬 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반된 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 적절히 치환된 아실옥시알킬 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고, 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고, 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척한다. 하기 실시예 42 내지 58의 화합물을 이러한 일반적인 공정에 따라 제조한다.
실시예 42
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아세톡시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 아세톡시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 132 내지 134℃인 아이보리색 고체를 97%의 수율로 수득한다; M+H 566.
실시예 43
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로피오닐옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 프로피오닐옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 118 내지 120℃인 무색 고체를 88%의 수율로 수득한다; M+H 594.
실시예 44
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-부티릴옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 부티릴옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 70 내지 72℃(분해)인 백색 고체를 85%의 수율로 수득한다; M+H 622.
실시예 45
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 이소부티릴옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 114 내지 116℃(분해)인 백색 고체를 78%의 수율로 수득한다; M+H 622.
실시예 46
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헵타노일옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 헵타노일옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 94 내지 96℃(분해)인 백색 고체를 18%의 수율로 수득한다; M+H 707.
실시예 47
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜타노일옥시메틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 펜타노일옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 105 내지 108℃(분해)인 백색 고체를 19%의 수율로 수득한다; M+H 679.
실시예 48
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헥사노일옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 헥사노일옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 106 내지 109℃인 백색 고체를 20%의 수율로 수득한다; M+H 679.
실시예 49
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 2,2-디메틸프로피오닐옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 72℃(분해)인 아이보리색 고체를 48%의 수율로 수득한다; M+H 651.
실시예 50
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로헥산카보닐옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 사이클로헥산카보닐옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 86℃(분해)인 백색 고체를 52%의 수율로 수득한다; M+H 703.
실시예 51
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 1-프로피오닐옥시에틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 130 내지 132℃(분해)인 백색 고체를 68%의 수율로 수득한다; M+H 622.
실시예 52
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 1-(2,2-디메틸프로피오닐옥시)에틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 92℃인 백색 고체를 58%의 수율로 수득한다; M+H 679.
실시예 53
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부티릴옥시메틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 3,3-디메틸부티릴옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 104 내지 105℃(분해)인 백색 고체를 98%의 수율로 수득한다; M+H 678.
실시예 54
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-(3,3-디메틸-부티릴옥시)-에틸)} 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 3,3-디메틸부티릴옥시에틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 96 내지 98℃(분해)인 백색 고체를 72%의 수율로 수득한다; M+H 706.
실시예 55
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로피오닐옥시메틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 3-사이클로펜틸프로피오닐옥시 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 155 내지 157℃(분해)인 백색 고체를 98%의 수율로 수득한다; M+H 730.
실시예 56
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-벤조일옥시메틸 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 벤조일옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 150 내지 153℃(분해)인 백색 고체를 98%의 수율로 수득한다; M+H 690.
실시예 57
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤조일옥시-에틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 1-벤조일옥시에틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 82 내지 83℃(분해)인 아이보리색 고체를 96%의 수율로 수득한다; M+H 718.
실시예 58
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-부티릴옥시메틸) 에스테르
무수 클로로포름중 5-{2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(2.0gms, 3m㏖)의 교반 현탁액에 클로로포름(30㎖)중에 용해된 2,2-디메틸부티릴옥시메틸 요오다이드(9m㏖)를 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 암실하에 16시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 여과하고 증류수중 5% Na2S2O3용액으로 세척한다. 클로로포름 층을 무수 MgSO4상에서 건조시키고 여과한다. 이를 증발 건조시키고, 수득된 잔사를 에틸 아세테이트 5㎖중에 용해하고 헥산 60㎖을 가한다. 분리된 고체를 여과하고 헥산으로 세척하여 융점이 121 내지 123℃(분해)인 아이보리색 고체를 37%의 수율로 수득한다; M+H 679.
실시예 59
5-{(2R)-2-[(2R)-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(사이클로헥실옥시카보닐옥시)-에틸] 에스테르
CHCl3(10㎖)중 사이클로헥실 1-요오도에틸 카보네이트(5.6g, 18.8m㏖)를 (R, R)-5-[2-[2-(3-클로로페닐)-2-하이드록시에틸아미노]프로필]-1,3-벤조디옥솔-2,2-디카복실산 디실버 염(4.0g, 6.3m㏖) 및 CHCl3(100ml)의 냉(0℃) 현탁액에 적가한다. 첨가후, 이 혼합물이 실온으로 되도록 하고 24시간 동안 교반한다. 디에틸 에테르(300㎖)를 반응 혼합물에 가하고 침전된 고체를 여과하여 버린다. 여액을 진공중 실온에서 농축시키고, 잔사를 무수 용매(EtOAc/헥산, 1/1)로 용출시키면서 실리카 겔을 통해 빠르게 크로마토그래피하여 융점이 78 내지 81℃인 담황색 고체(1.25g, 26% 수율)를 수득한다; (+)FAB m/e 762 (M+H)+.
C38H48ClNO13에 대한 원소분석:
계산치 : C, 59.89; H, 6.35; N, 1.84
실측치 : C, 60.88, H, 6.53; N, 1.99
실시예 60
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아미드
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(2.4g, 5m㏖) 및 암모니아(과량)의 혼합물을 48시간 동안 교반한다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(3:1)로 추출한다. 이를 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 층을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 9:1 클로로포름:메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 98℃인 갈색 고체 1.0g(45% 수율)을 수득한다; M+H 420.
실시예 61
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-2-프로필 아미드
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(2.4g, 5m㏖) 및 이소프로필아민(10㎖, 과량)의 혼합물을 에탄올중에서 48시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(3:1)로 추출한다. 이를 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 층을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 9:1의 클로로포름:메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 60℃인 무색 스폰지형 고체 1.5g(60% 수율)을 수득한다; M+H 504.
실시예 62
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-n-부틸 아미드
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(2.4g, 5m㏖) 및 n-부틸아민(10㎖, 과량)의 혼합물을 에탄올중에서 48시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(3:1)로 추출한다. 이를 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 층을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 9:1의 클로로포름:메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 갈색 반 고체 1.6g(61% 수율)을 수득한다; M+H 532.
실시예 63
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-페닐메틸 아미드
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(2.4g, 5m㏖) 및 벤질아민(10㎖, 과량)의 혼합물을 에탄올중에서 48시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(3:1)로 추출한다. 이를 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 층을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 9:1의 클로로포름:메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 101℃인 무색 스폰지형 고체 2.0g(67% 수율)을 수득한다; M+H 600.
실시예 64
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-푸라닐메틸) 아미드
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(2.4g, 5m㏖) 및 2-푸라닐메틸아민(10㎖, 과량)의 혼합물을 에탄올중에서 48시간 동안 환류시킨다. 이 반응 혼합물을 농축시키고 수득된 잔사를 클로로포름:메탄올(3:1)로 추출한다. 이를 물로 세척하고 무수 MgSO4상에서 건조시킨다. 유기 층을 여과하고 농축시킨다. 수득된 잔사를 9:1의 클로로포름:메탄올로 용출하는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 융점이 50℃인 갈색 고체 400mg(14% 수율)을 수득한다; M+H 581.
실시예 65
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(글리신 에틸 에스테르) 아미드
글리신 에틸 에스테르·HCl(1.1gm, 8m㏖) 및 나트륨 메톡사이드(424mg, 8m㏖)의 혼합물을 에탄올중 실온에서 15분 동안 교반한다. 말기에 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필]-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에틸 에스테르(970mg, 2m㏖)을 반응 혼합물에 가하고 48시간 동안 환류시킨다. 말기에 에탄올을 제거한다. 수득된 잔사를 빙 냉수에 가하고 분리된 고체를 여과한다. 고체를 건조시키고 클로로포름:메탄올(3:1)로 용출함으로써 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여 무색 고체 500mg(42% 수율)을 수득한다; M+H 592.
실시예 66
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-3-옥사졸리디닐]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 나트륨 염(0.46g, 1.0m㏖)을 37% 포름알데하이드 4㎖중에 용해하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반한다. 트리플루오로아세트산(0.23g, 2.0m㏖)을 적가하고, 수득되는 백색 현탁액을 24시간 동안 교반한다. 침전물을 여과하고, 물로 세척하며, 진공중 건조시켜 백색 고체 0.40g을 수득한다;1H NMR(CDCl3) δ1.02(d, J=6.4Hz, 3H), 2.50(m, 1H), 3.00(m, 2H), 3.20(m, 1H), 3.80(m, 1H), 4.75(d, J=4.5Hz, 1H), 4.90(d, J=4.5Hz, 1H), 5.12(tJ=7.3Hz, 1H), 6.70(m, 1H), 6.86(m, 2H), 7.40(m, 2H), 7.50(s, 1H); IR(KBr): 1740cm-1(C=O); MS(CI) m/z 433(M+).
C21H20ClNO7·HCl에 대한 원소분석:
계산치 : C, 58.14; H, 4.65; N, 3.23; Cl, 8.17
실측치 : C, 57.08, H, 4.78; N, 3.32; Cl, 7.51.
실시예 67
5-((2R)-2-{3급-부톡시카보닐-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-디에틸카바모일메틸 에스테르
무수 디메틸 포름아미드중 5-((2R)-2-{3급-부톡시카보닐-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(0.26g, 0.5m㏖) 및 무수 탄산칼륨(0.28g)의 혼합물을 2-브로모-N,N-디에틸아세트아미드(0.39g, 2m㏖)로 처리하고 실온에서 3일 동안 교반한다. 이를 물 및 헥산으로 희석하고, 수득되는 현탁액을 여과한다. 침전물을 포화 중탄산나트륨 용액, 물 및 헥산으로 세척한 후 진공중에서 건조시켜 백색 고체 0.27g을 수득한다;1H NMR(CDCl3) δ 1.0-1.5(m, 24H), 2.6(m, 2H), 3.0-3.5(m, 10H), 4.0(m, 1H), 4.7-5.0(m, 4H), 5.5, 6.0(m, 1H), 6.80(m, 3H), 7.26(m, 2H); IR(KBr): 1772, 1668cm-1(C=O); MS(ES) m/z 748(MH+).
실시예 68
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(2-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-디에틸카바모일메틸 에스테르
메틸렌 클로라이드(2㎖)중의 5-((2R)-2-{3급-부톡시카보닐-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노}-프로필)-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-디에틸카바모일메틸 에스테르(0.16g, 0.2m㏖) 용액을 실온에서 18시간 동안 트리플루오로아세트산 0.08㎖로 처리한다. 혼합물을 증발시킨 다음, 잔사를 에테르로 세척하여 백색 고체(TFA 염) 0.12g을 수득한다:1H NMR (DMSO-d6): δ 1.0-1.2 (m, 15H), 2.6 (m, 2H), 3.0-4.0 (m, 11H), 5.0 (m, 4H), 6.1 (m, 1H), 6.80 (m, 3H), 7.26 (m, 2H), 8.7 (bs, 1H), 9.2 (bs, 1H); IR (KBr): 1765, 1654cm-1(C=O); MS (ES) m/z 648 (MH+).
실시예 69
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로프로필메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다:1H NMR (DMSO): δ 0.25 (q, 2H), 0.49 (q, 2H), 1.01 (d, 3H), 1.10 (m, 1H), 2.49 (m, 1H), 2.85-3.20 (m, 4H), 3.94 (d, 2H), 4.85 (bt, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.46 (s, 1H); IR (KBr): 1653cm-1(C=O), 1747cm-1(C=O); MS (CI) m/z 476 (MH+).
C24H26ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.57; H, 5.51; N, 2.94; Cl, 7.46
실측치 : C, 56.38; H, 5.16; N, 2.61; Cl, 7.60
실시예 70
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 사이클로부틸메틸 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로부틸메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO): δ 1.01 (d, 3H), 1.75 (m, 4H), 1.92 (m, 2H), 2.49 (m, 1H), 2.65 (m, 1H), 2.85-3.20 (m, 4H), 4.09 (d, 2H), 4.85 (bt, 1H), 6.58 (d, 1H), 6.76 (m, 2H), 7.35 (m, 3H), 7.46 (s, 1H); IR (KBr): 1652cm-1(C=O), 1761cm-1(C=O); MS (CI) m/z 490 (MH+).
C25H28ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.29; H, 5.76; N, 2.86; Cl, 7.24
실측치 : C, 57.13; H, 5.15; N, 2.43; Cl, 6.83
실시예 71
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 2-(3-티에닐)에틸-에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-(3-티에틸)에탄올로부터 황색 결정체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3) δ 1.33 (d, 3H), 2.82 (m, 1H), 2.95 (t, 4H), 3.20 (m, 2H), 3.48 (bd, 2H), 4.45 (t, 4H), 5.50 (bd, 1H), 5.60 (bs, 1H), 6.75-7.00 (m, 7H), 7.21-7.32 (m, 5H), 7.45 (s, 1H), 8.70 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr): 1765cm-1(C=O); MS (CI) m/z 642 (MH+); [α]25 D -21˚(c, 1.0, CHCl3).
C34H32ClS2NO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 56.63; H, 4.75; N, 2.06; S, 9.45; Cl, 10.46
실측치 : C, 55.89; H, 4.95; N, 1.87; S, 9.45; Cl, 9.95
실시예 72
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 2-(3-티에닐)에틸 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 비스 2-(3-티에닐)에틸 에스테르로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO): δ 0.96 (d, 3H), 2.45 (m, 1H), 2.72-3.10 (m, 6H), 4.25 (t, 2H), 4.80 (bt, 1H), 5.92 (bs, 1H), 6.60 (d, 1H), 6.79 (d, 2H), 7.05 (d, 1H), 7.17 (s, 1H), 7.30-7.50 (5H); IR (KBr): 1652cm-1(C=O), 1751cm-1(C=O); MS (CI) m/z 532 (MH+).
C26H26ClSNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 58.70; H, 4.93; N, 2.63; S, 6.01; Cl, 5.98
실측치 : C, 54.17; H, 4.44; N, 2.24; S, 5.13; Cl, 5.98
실시예 73
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 2-(클로로)에틸 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-클로로에탄올로부터 황색 결정체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO): δ 1.13 (d, 3H), 2.65 (m, 1H), 3.15-3.52 (m, 4H), 3.85 (t, 4H), 4.60 (t, 4H), 5.55 (bd, 1H), 6.40 (bs, 1H), 6.86 (d, 1H), 7.08 (m, 2H), 7.40-7.58 (m, 4H), 8.85 (bs, 1H), 9.40 (bs, 1H); IR (KBr): 1770cm-1(C=O); MS (CI) m/z 548 (MH+); [α]25 D -28˚(c, 1.0, DMSO).
C24H26Cl3NO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 49.42; H, 4.67; N, 2.40; Cl, 25.9
실측치 : C, 49.69; H, 4.38; N, 2.32; Cl, 23.20
실시예 74
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에틸부틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-에틸부탄올로부터 회백색 고무질(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3) δ 0.80-0.95 (m, 12H), 1.25-1.45 (m, 10H), 1.50-1.65 (m, 3H), 2.75-2.85 (m, 1H), 3.10-3.40 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 4.25 (d, 5H), 5.50 (d, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 2H), 7.20-7.45 (m, 3H), 7.46 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 10.06 (bs, 1H); IR (KBr): 2964cm-1(-OH), 1766cm-1(C=O); MS (ES) m/z 590.4 (MH+); [α]25 D-21˚(c, 1.0, CHCl3).
C32H44ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.34; H, 7.08; N, 2.24; Cl, 11.32
실측치 : C, 61.09; H, 7.46; N, 2.12; Cl, 10.77
실시예 75
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-메틸부틸)에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3-메틸부탄올로부터 회백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3): δ 0.90 (d, 12H), 1.35 (d, 2H), 1.55-1.80 (m, 6H), 2.70-2.85 (m, 1H), 3.45-3.55 (m, 3H), 4.30 (t, 4H), 5.45 (bd, 1H), 5.65 (bs, 1H), 6.70-6.80 (m, 1H), 6.80-6.90 (m, 3H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.43 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 10.08 (bs, 1H); IR (KBr): 3303cm-1(-OH), 1765cm-1(C=O); MS (ES) m/z 562.4 (MH+); [α]25 D-24˚(c, 1.0, CHCl3).
C30H40ClNO7·HCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.20; H, 6.74; N, 2.34; Cl, 11.85
실측치 : C, 59.98; H, 7.04; N, 2.24; Cl, 12.09
실시예 76
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (3-메틸부틸) 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-메틸부틸)에스테르로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO) δ 0.80-0.85 (m, 6H), 1.02-1.09 (m, 3H), 1.45 (q, 2H), 1.55-1.70 (m, 1H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.15-3.25 (m, 1H), 3.26-3.40 (m, 2H), 4.15 (t, 2H), 5.00-5.08 (m, 1H), 6.45 (bs, 1H), 6.55-6.65 (m, 1H), 6.75-6.90 (m, 2H), 7.45-7.49 (m, 5H), 7.51 (s, 1H); IR (KBr): 3394cm-1(-OH), 1651cm-1(C=O); MS (ES) m/z 492.0 (MH+); [α]25 D-22˚(c, 1.0, CHCl3).
C25H30ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.04; H, 6.15; N, 2.85; Cl, 7.20
실측치 : C, 59.80; H, 6.10; N, 2.89; Cl, 7.10
실시예 77
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아다만탄-1-일메틸 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 아다만탄-1-일메탄올로부터 백색 고체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3) δ 1.25 (m, 2H), 1.35 (d, 3H), 1.51 (s, 12H), 1.55-1.61 (m, 2H), 1.61-1.67 (m, 4H), 1.67-1.75 (m, 6H), 1.97 (s, 4H), 3.20 (s, 2H), 3.42-3.49 (m, 2H), 3.88 (s, 4H), 4.11-4.16 (q, 1H), 5.45 (bd, 1H), 5.65 (bd, 1H), 6.75 (m, 1H), 6.78-6.89 (m, 2H), 7.23-7.30 (m, 3H), 7.44 (s, 1H), 8.74 (bs, 1H), 10.115 (bs, 1H); IR (KBr) 3418cm-1(-OH), 1767cm-1(C=O); MS (ES) m/z 718.4 (MH+); [α]25 D-15˚(c, 1.0, CHCl3).
C42H52ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 68.94; H, 9.22; N, 1.90; Cl, 9.40
실측치 : C, 67.48; H, 7.49; N, 1.48; Cl, 8.10
실시예 78
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2,2-디메틸프로판올로부터 회백색 발포체(HCl 염)로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (CDCl3) δ 9.24 (s, 18H), 1.45 (d, 2H), 1.75 (s, 2H), 2.80 (m, 1H), 3.17 (m, 1H), 3.45 (m, 1H), 3.98 (s, 4H), 5.45-5.55 (bd, 1H), 5.63-5.67 (bs, 1H), 6.75-6.80 (m, 2H), 6.80-6.89 (m, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.440 (s, 1H), 8.75 (bs, 1H), 10.10 (bs, 1H); IR (KBr) 3355cm-1(-OH), 1767cm-1(C=O); MS (ES) m/z 562.3 (MH+); [α]25 D-23˚(c, 1.0, CHCl3).
C30H40ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.20; H, 6.90; N, 2.34; Cl, 11.85
실측치 : C, 59.74; H, 6.97; N, 2.23; Cl, 11.60
실시예 79
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 아다만탄-1-일메틸 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아다만탄-1-일메틸 에스테르로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO) δ 1.03-1.09 (m, 3H), 1.44 (s, 6H), 1.45-1.64 (m, 8H), 1.86 (s, 4H), 3.02-3.15 (m, 1H), 3.25-3.55 (m, 2H), 3.70-3.80 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.06-5.10 (m, 1H), 6.52-6.65 (m, 1H), 6.79-6.88 (m, 2H), 7.32-7.49 (m, 3H), 7.49 (s, 1H); IR (KBr) 3384cm-1(-OH), 1758cm-1(C=O), 1651cm-1(C=O); MS (ES) m/z 570.3 (MH+); [α]25 D-29˚(c, 1.0, CHCl3).
C31H36ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 65.31; H, 6.37; N, 2.46; Cl, 6.39
실측치 : C, 64.19; H, 6.20; N, 2.33; Cl, 6.33
실시예 80
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2,2-디메틸-프로필) 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로필) 에스테르로부터 백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO) δ 0.868 (s, 9H), 1.02-1.06 (m, 3H), 3.00-3.02 (m, 1H), 3.24-3.30 (m, 1H), 3.35 (s, 5H), 3.80 (t, 2H), 4.55 (s, 1H), 5.03 (m, 1H), 6.52 (m, 1H), 6.61 (m, 1H), 6.79 (m, 1H), 7.34 (m, 3H), 7.48 (s, 1H); IR (KBr) 3398cm-1(-OH), 1748cm-1(C=O), 1654cm-1(C=O); MS (ES) m/z 492.3 (MH+); [α]25 D-93˚(c, 1.0, CHCl3).
C25H30ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.04; H, 6.15; N, 2.85; Cl, 7.21
실측치 : C, 56.96; H, 5.65; N, 2.63; Cl, 7.05
실시예 81
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (3,3-디메틸부틸) 에스테르
실시예 22의 공정에 따라 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-메틸-부틸)에스테르로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO) δ 0.87 (s, 9H), 1.04 (m, 3H), 1.50 (t, 2H), 3.34 (s, 8H), 4.20 (t, 2H), 4.95-5.05 (m, 1H), 6.35 (m, 1H), 6.60 (m, 1H), 6.75 (m, 1H), 7.34-7.46 (m, 3H), 7.48 (s, 1H); IR (KBr) 3410cm-1(-OH), 1745cm-1(C=O), 1651cm-1(C=O); MS (ES) m/z 506.4 (MH+);
C26H32ClNO7에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 61.72; H, 6.37; N, 2.77; Cl, 7.01
실측치 : C, 60.69; H, 6.20; N, 2.63; Cl, 7.06
실시예 82
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로헥실메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-메틸사이클로헥실-메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.84 (s, 6H, CH3, CH3), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 1.1-1.4(m, 20H, 사이클로헥실), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.35Hz, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 641 (M+);
C36H48ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 63.71; H, 7.28; N, 2.06
실측치 : C, 63.72; H, 7.03; N, 1.91
실시예 83
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로헥실-2-메틸-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-사이클로헥실-2-메틸프로판올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.1 (s, 6H, CH3, CH3), 1.45 (s, 6H, CH3, CH3), 1.5 (s, 6H, CH3, CH3), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.32 Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (-OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 698 (M+H)+;
C40H56ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 65.38; H, 7.82; N, 1.91
실측치 : C, 65.32; H, 7.96; N, 1.94
실시예 84
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메틸-2-니트로-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-메틸-2-니트로프로판올부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.78 (s, 12H, 4 x CH3), 0.8-1.0 (m, 4H, CH2), 1-1.2 (m, 11H, 사이클로헥실, CH3), 1.5-1.65 (m, 10H, 사이클로헥실), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.83 (dd, J=7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.06 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.35Hz), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO);
C28H34ClN3O11xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 50.92; H, 5.34; N, 6.36
실측치 : C, 50.72; H, 5.42; N, 5.96
실시예 85
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2,4-트리메틸-펜틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2,2,4-트리메틸펜탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.65-0.9 (m, 24H, 8 x CH3), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 1.1-1.4 (m, 4H, CH2, CH2), 2.62 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.05 (m, 1H, CH), 6.34 (d, J=3.95Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.7 (brs, 1H, NH), 9.1 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3300 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 646 (M+H)+;
C36H52ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 63.33; H, 7.83; N, 2.05
실측치 : C, 62.96; H, 7.71; N, 2.44
실시예 86
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-펜틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2,2-디메틸펜탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.8 (m, 18H, 6 x CH3), 1.1-1.2 (m, 11H, CH2, CH3), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.0 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.09 (m, 1H, CH), 6.36 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.86 (dd, J=7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (s, 1H, Ar-H), 7.09 (d, J=8.35Hz, Ar-H), 7.35-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.84 (brs, 1H, NH), 9.48 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3300 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 617 (M+);
C34H48ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 62.38; H, 7.55; N, 2.14
실측치 : C, 62.47; H, 7.51; N, 2.31
실시예 87
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 테트라하이드로푸란-3-일메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.03 (d, J=6.37Hz, 3H, CH3), 1.5 (m, 2H, CH2), 1.9 (m, 2H, CH2), 2.6 (m, 3H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 3.6-3.7 (m, 6H, CH2), 4.1-4.15 (m, 6H, CH2), 5.09 (m, 1H, CH), 6.36 (brs, 1H, OH), 6.86 (m, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.47 (s, 1H, Ar-H), 8.84 (brs, 2H, NH, NH); IR (KBr, cm-1) 3300 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 590 (M+H)+;
C30H36ClNO9xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 57.51; H, 5.95; N, 2.24
실측치 : C, 57.80; H, 6.30; N, 2.21
실시예 88
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-하이드록시-2,2,4-트리메틸-펜틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로프로필메탄올부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.7-0.95 (m, 27H, 9 x CH3), 1.8 (m, 1H, CH), 2.1 (m, 1H, CH), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.4 (m, 6H, OH, CH, CH2), 3.6-3.8 (brs, 2H, CH), 4.04 (m, 2H, OCH2, OCH2), 4.6 (m, 1H, CH), 4.85 (m, 1H, CH), 5.05 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=3.7Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.09 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.78 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1750(CO); MS m/e 678 (M+H)+;
C36H52ClNO9xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 60.50; H, 7.47; N, 1.95
실측치 : C, 60.30; H, 8.09; N, 1.62
실시예 89
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-3-페닐-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2,2-디메틸-3-페닐프로판올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.82 (s, 12H, 4 x CH3), 1.08 (d, J=6.37Hz, 3H, CH3), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 3.96 (s, 4H, OCH2, OCH2), 5.04 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.89 (dd, J=8.13, 1.53Hz, 1H, Ar-H), 7.05 (m, 4H, Ar-H), 7.14 (m, 8H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.81 (brs, 1H, NH), 9.38 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2,900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 714 (M+H)+;
C42H48ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 67.19; H, 6.58; N, 1.87
실측치 : C, 66.69; H, 6.53; N, 1.83
실시예 90
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-피란-2-일메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 테트라하이드로피란-2-일메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 1.10 (d, J=6.37Hz, 3H, CH3), 1.1-1.2 (m, 2H, CH2), 1.3-1.6 (m, 8H, CH2), 1.7-1.8 (m, 2H, CH2), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.5 (m, 9H, CH, CH2), 3.8 (m, 2H, CH), 4.19-4.2 (s, s, 4H, OCH2, OCH2), 5.04 (m, 1H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.85 (d, J=8.13Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.36-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.76 (brs, 1H, NH), 9.18 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 618 (M+H)+;
C32H40ClNO9xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 58.72; H, 6.31; N, 2.14
실측치 : C, 57.97; H, 6.46; N, 2.08
실시예 91
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 테트라하이드로푸란-2-일메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 1.1 (d, J=6.37Hz, 3H, CH3), 1.43-1.6 (m, 2H, CH2), 1.65-1.8 (m, 4H, CH2), 1.98-2.0 (m, 2H, CH2), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 3.57-3.7 (m, 4H, CH2), 4.05 (m, 2H, CH2), 4.2 (m, 2H, CH2), 4.3 (m, 2H, CH2), 5.04 (m, 1H, CH), 6.34 (d, J=3.95Hz, 1H, OH), 6.84 (dd, J=8.13, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.36-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.77 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 590 (M+H)+;
C30H36ClNO9xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 57.51; H, 5.95; N, 2.24
실측치 : C, 56.37; H, 5.90; N, 2.20
실시예 92
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz) δ 0.7 (s, 3H, CH3), 0.74 (s, 3H, CH3), 1.1 (d, J=6.59Hz, 3H, CH3), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 8H, CH, CH2), 3.6-3.7 (m, 4H, CH2), 4.6-4.8 (m, 4H, CH2), 5.04 (m, 1H, CH), 6.34 (brs, 1H, OH), 6.84 (dd, J=8.13, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.36-7.44 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.77 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 650 (M+H)+;
C32H40ClNO11xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 55.98; H, 6.02; N, 2.04
실측치 : C, 54.67; H, 6.58; N, 2.05
실시예 93
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 1-메틸사이클로헥스-3-에닐메탄올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.84 (s, 6H, 2 x CH3), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 1.25-1.4 (m, 4H, CH2), 1.6-1.65 (m, 2H, CH2), 1.8-2.0 (m, 6H, CH2), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 3H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.04 (m, 4H, OCH2, OCH2), 5.05 (m, 1H, CH), 5.55-5.65 (m, 4H, CH), 6.35 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.32Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.38-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.5 (s, 1H, Ar-H), 8.8 (brs, 1H, NH), 9.4 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 638 (M+H)+;
C36H44ClNO7xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 64.09; H, 6.72; N, 2.08
실측치 : C, 64.69; H, 7.19; N, 1.67
실시예 94
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 3-하이드록시-2,2-디메틸-프로판올로부터 회백색 고체로서 표제 화합물을 제조한다;1H NMR (DMSO-d6, 400MHz): δ 0.78 (s, 12H, 4 x CH3), 1.09 (d, J=6.4Hz, 3H, CH3), 2.6 (m, 1H, CH), 3-3.3 (m, 7H, CH, CH2), 3.4 (brs, 1H, CH), 4.40 (s, 4H, OCH2, OCH2), 4.65 (m, 2H, OH), 5.05 (m, 1H, CH), 6.34 (d, J=4.17Hz, 1H, OH), 6.85 (dd, J=7.9, 1.53Hz, 1H, Ar-H), 7.07 (m, 2H, Ar-H), 7.37-7.42 (m, 3H, Ar-H), 7.48 (s, 1H, Ar-H), 8.78 (brs, 1H, NH), 9.2 (brs, 1H, NH); IR (KBr, cm-1) 3400 (OH), 2900 (NH), 1760 (CO); MS m/e 594 (M+H)+;
C30H40ClNO9xHCl에 대한 원소분석 :
계산치 : C, 57.14; H, 6.55; N, 2.22
실측치 : C, 56.44; H, 6.62; N, 2.38
실시예 95
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-에톡시-에틸) 에스테르
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 8.0g(0.019㏖) 및 2-에톡시에탄올 30㎖의 교반된 실온의 용액을 HCl(g)로 5분 동안 버블링한다. 100℃에서 12시간 동안 가열한 후, TLC(9/1 CH2Cl2/MeOH)는 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에톡시에틸) 에스테르(Rf=0.8; 9/1 CH2Cl2/MeOH) 및 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-에톡시-에틸) 에스테르(Rf=0.2; 9/1 CH2Cl2/MeOH) 모두가 형성됨을 지시한다. 실온에서 냉각시킨 후, 과량의 2-에톡시에탄올을 쿠겔로흐(Kugelrohr) 증류(0.05mm, 오븐 온도=95℃)를 통해 제거하고, 갈색의 잔사를 CH2Cl2중의 0 내지 10% MeOH로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 회백색 고체로서 표제 화합물 1.0g(0.002㏖, 10% 수율)을 수득한다:1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (m, J=6.3Hz, 3H), 2.5 (m, 3H), 3.35 (m, 8H), 5.06 (m, 1H), 6.3 (s, 1H, OH), 6.5 (m, 1H), 6.6 (m, 1H), 6.8 (m, 2H), 7.0 (m, 1H), 7.5 (m, 2H), 8.0 (m, 1H, NH), d 9.2 (m, 1H, COOH); MS (ES) m/z (상대 강도): 494 (M++H, 100).
실시예 96
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[2-(3-브로모-페닐)-에틸] 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-(3-브로모페닐)에탄올로부터 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다:1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.12 (m, J=6.3Hz, 3H), 2.79 (m, 8H), 3.5 (m, 2H), 4.18 (s, 1H, OH), 5.56 (m, 1H), 6.8 (m, 3H), 7.0 (m, 4H), 7.33 (m, 4H), 7.5 (m, 4H), 8.5 (m, 1H, NH); MS (ES) m/z (상대 강도): 788 (M++H, 100).
실시예 97
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-m-톨릴-에틸) 에스테르 염산염
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 2-(3-메틸페닐)에탄올로부터 갈색 오일로서 표제 화합물을 수득한다(수율 81%):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.12 (m, J=6.3Hz, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.79 (m, 7H), 3.19 (m, 1H), 3.48 (m, 2H), 4.29 (m, J=6.6Hz, 4H), 5.49 (m, 1H), 6.75 (m, J=8.1Hz, 1H), 6.83 (m, 1H), 7.05 (m, 8H), 7.20 (m, 1H), 7.27 (m, 1H), 7.43 (s, 1H), 7.5 (m, 2H); MS (ES) m/z (상대 강도): 658 (M++H, 100).
실시예 98
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르
단계 1:
(R,R)-5-{2-[[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]-디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르
(R,R)-5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]-디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르 염산염 3.0g(5.83m㏖) 및 CH2Cl260ml의 0℃ 용액에 i-Pr2NEt 2.54㎖(1.88g, 14.57m㏖)을 가하고 이어서 2,2,2-트리클로로에틸 클로로포르메이트 0.84㎖(1.30g, 6.12m㏖)을 가한다. 실온에서 6시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO310ml로 퀀칭시키고, Et2O 3 x 100㎖로 추출한다. 합한 유기 층을 HCl 1 x 100㎖, 염수 1 x 100㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. 헥산/EtOAc(4/1 내지 2/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 3.46g(5.30m㏖, 91% 수율)을 오일성의 백회색 고체로서 수득한다(Rf=0.32; 2/1 헥산/EtOAC):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.39 (컴플렉스 m, 9H), 2.60-2.80 (m, 1H), 2.80-2.91 (m, 1H), 3.01-3.19 (m, 1H), 3.23-3.31 (m, 1H), 3.40-3.53 (m, 1H), 4.10-4.23 (m, 1H), 4.30-4.42 (컴플렉스 m, 4H), 4.70-4.89 (m, 3H), 6.65-6.88 (컴플렉스 m, 4H), 7.15-7.39 (컴플렉스 m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 654 (M++H, 100).
단계 2:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르
(R,R)-5-{2-[[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르 3.75g(5.47m㏖) 및 CH2Cl260㎖의 -78℃ 용액에 2,6-루티덴 1.27ml(1.17g, 10.94m㏖)을 가하고 이어서 TBSOTf 1.38㎖(1.59g, 6.03m㏖)을 가한다. -78℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO350㎖로 퀀칭시키고, 실온으로 가온한다. Et2O 3 x 150㎖로 추출한 후, 합한 유기물을 포화 CuSO41 x 200㎖, 염수 1 x 200㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 여과하고 증발시켜 탁한 백색 오일을 수득한다. 헥산/EtOAC(8/1 내지 4/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 무색의 점착성 고체로서 표제 화합물 3.42g(4.46m㏖, 82% 수율)을 수득한다(Rf=0.31; 4/1 헥산/EtOAc):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ -0.13-(-0.08) (m, 3H), 0.00-0.06 (m, 3H), 0.85-0.91 (m, 9H), 1.05 (d, J=6.7Hz, 3H), 1.33 (t, J=7.1Hz, 6H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.77-2.96 (m, 1H), 3.00-3.31 (m, 2H), 3.77-4.00 (m, 1H), 4.35 (q, J=7.1Hz, 4H), 4.65-4.88 (m, 2H), 5.02-5.20 (m, 1H), 6.60-6.85 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 790 (M++Na, 100), 768 (M++H, 20).
단계 3:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디에틸 에스테르 3.31g(4.31m㏖), MeOH 100㎖ 및 H20 25㎖의 실온 용액에 5N NaOH 용액 4.31ml(21.56m㏖)을 가한다. 실온에서 80시간 동안 교반한 후, 용매를 증발시키고, 생성된 슬러리는 1N HCl을 사용하여 산성화한다. 반응 혼합물을 EtOAc 3 x 100㎖로 추출하고, 합한 유기물을 염수 2 X 30㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 표제 화합물 3.01g(4.23m㏖, 95% 수율)을 백회색 고체로서 수득한다(Rf=0.0: 10/1 CHCl3/MeOH):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ -0.19-(-0.11) (m, 3H), 0.01-0.09 (m, 3H), 0.81-0.91 (m, 9H), 0.93-0.97 (m, 3H), 2.55-2.97 (컴플렉스 m, 3H), 3.07-3.35 (m, 2H), 3.80-4.40 (br m, 2H), 4.60-4.83 (m, 2H), 5.03-5.18 (m, 1H), 6.60-6.92 (m, 4H), 7.15-7.39 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 734 (M++Na, 30), 712 (M++H, 100).
단계 4:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 950㎎(1.34m㏖) 및 DMF 15㎖의 실온 용액에 KHCO3267㎎(2.67mmol) 및 알릴 요오다이드 0.26㎖(471㎎, 2.80m㏖)을 가한다. 실온에서 16시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO3로 퀀칭시키고, Et2O 3 x 100㎖로 추출한다. 합한 유기물을 염수 1 x 150㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 무색의 오일을 수득한다. 헥산/EtOAC(8/1 내지 4/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 670㎎(0.85m㏖, 63% 수율)을 무색의 오일로서 수득한다(Rf=0.62; 2/1 헥산/EtOAc):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ -0.19-(-0.11) (m, 3H), 0.00-0.08 (m, 3H), 0.87 (s, 9H), 1.04 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.60-2.74 (m, 1H), 2.77-2.98 (m, 1H), 3.03-3.17 (m, 1H), 3.18-3.30 (m, 1H), 3.75-3.98 (m, 1H), 4.65-4.87 (m, 6H), 5.03-5.18 (m, 1H), 5.29 (d, J=17.3Hz, 2H), 5.34 (d, J=23.7Hz, 2H), 5.82-5.97 (컴플렉스 m, 2H), 6.60-6.88 (m, 4H), 7.15-7.37 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도) : 814 (M++Na, 100).
단계 5:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 650㎎(0.82m㏖) 및 THF 20㎖의 0℃ 용액에 HF·피리딘 1.0㎖을 가하고, 반응 혼합물을 실온으로 가온한다. 22시간 후, TLC가 몇몇 출발 물질이 남아 있음을 제시하면(Rf=0.62 (2/1 헥산/EtOAC), 추가로 HF·피리딘 1.0㎖을 가한다. 총 26시간 후, TLC는 출발 물질이 사라졌고 표제 화합물이 형성되었음을 제시한다(Rf=0.28 (2/1 헥산 /EtOAc). 반응 혼합물을 포화 수성 NaHCO330㎖로 서서히 퀀칭시키고, Et2O 2 x 75㎖로 추출한 다음 EtOAc 1 x 75㎖로 추출한다. 합한 유기물을 염수 1 x 100㎖로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 무색 오일을 수득한다. 헥산/EtOAc(2/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 460㎎(0.68m㏖, 83% 수율)을 무색 오일로서 수득한다(Rf=0.28; 2/1 헥산/EtOAc):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.37 (m, 3H), 2.60-2.78 (m, 2H), 2.80-2.91 (m, 1H), 2.98-3.18 (m, 1H), 3.23-3.40 (m, 1H), 3.41-3.54 (m, 2H), 4.10-4.26 (br m, 1H), 4.73-4.92 (5H), 5.22-5.40 (컴플렉스 m, 4H), 5.81-5.98 (컴플렉스 m, 2H), 6.62-6.87 (m, 4H), 7.17-7.41 (m, 3H); MS (ES) m/z (상대 강도): 700 (M++Na, 100).
단계 6:
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르 370㎎(0.55m㏖), 빙초산 10㎖ 및 아연 분말 357㎎(5.46m㏖)의 혼합물을 실온에서 40시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 셀라이트를 통해 여과하고, 염수 50㎖로 붓고, EtOAc 3 x 50㎖로 추출한다. 합한 유기물을 포화 NaHCO33 x 75㎖, 염수 1 x 75ml로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 무색의 오일을 수득한다. CHCl3/MeOH(20/1 내지 10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 180㎎(0.36m㏖, 66% 수율)을 무색의 고무질로서 수득한다(Rf=0.35; 10/1 CHCl3/MeOH):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.33 (m, 3H), 2.70-2.81 (m, 1H), 3.00-3.19 (m, 2H), 3.36-3.45 (m, 2H), 4.50-5.50 (br s, 2H), 4.70-4.80 (m, 4H), 5.10-5.20 (m, 1H), 5.25-5.40 (m, 4H), 5.82-6.00 (컴플렉스 m, 2H), 6.70-6.91 (m, 3H), 7.17-7.30 (m, 3H), 7.41 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 502 (M+, 100).
실시예 99
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴)에스테르
단계 1:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르
알릴 요오다이드 대신에 신나밀 브로마이드를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 단계 4의 공정에 따라 표제 화합물을 66%의 수율로 제조한다; Rf=0.68(2/1 헥산/EtOAc);1H NMR (300MHz, CDCl3): δ -0.19-(-0.11) (m, 3H), -0.01-0.05 (m, 3H), 0.83-0.90 (m, 9H), 1.02 (d, J=6.7Hz, 3H), 2.60-2.75 (m, 1H), 2.77-2.96 (m, 1H), 3.04-3.33 (m, 2H), 3.76-4.00 (m, 1H), 4.65-4.85 (m, 2H), 4.90-4.98 (m, 4H), 5.02-5.20 (m, 1H), 6.20-6.33 (m, 2H), 6.60-6.85 (m, 5H), 7.15-7.45 (m, 14H); MS (ES) m/z (상대 강도) 944 (M+, 100).
단계 2:
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르 대신에 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3급-부틸-디메틸-실록시)-2-(3-클로로-페닐)-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는, 실시예 4의 단계 5의 공정에 따라 무색 오일로서 표제 화합물을 78%의 수율로 제조한다; Rf=0.31(2/1 헥산/EtOAc);1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.20-1.35 (m, 3H), 2.58-2.80 (m, 1H), 2.81-3.20 (m, 2H), 3.22-3.56 (m, 2H), 4.10-4.31 (m, 3H), 4.70-4.95 (m, 5H), 6.17-6.43 (m, 2H), 6.60-6.90 (m, 5H), 7.15-7.45 (m, 14H); MS (ES) m/z (상대 강도): 830 (M++H, 100).
단계 3
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르
5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르 대신에 5-{(2R)-2-[[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-(2,2,2-트리클로로-에톡시카보닐)-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 4의 단계 6의 공정에 따라 무색 오일로서 표제 화합물을 59%의 수율로 제조한다; Rf=0.35(10/1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.15 (d, J=6.3Hz, 3H), 2.50-3.70 (brs, 2H), 2.60-2.71 (m, 1H), 2.80-2.92 (m, 2H), 2.95-3.15 (m, 2H), 4.83-4.95 (m, 5H), 5.25-5.40 (m, 4H), 6.08-6.30 (컴플렉스 m, 2H), 6.66-6.91 (m, 5H), 7.15-7.40 (m, 14H); MS (ES) m/z (상대 강도): 654 (M+, 100).
실시예 100
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디사이클로옥틸 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 사이클로옥탄올로부터 백색 고무질로서 표제 화합물을 84%의 수율로 제조한다; Rf=0.30(10/1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.30-1.39 (brd, 3H), 1.40-1.92 (m, 28H), 2.72-2.87 (m, 1H), 3.06-3.30 (m, 2H), 3.39-3.52 (m, 2H), 3.80-3.91 (m, 1H), 5.02-5.13 (m, 1H), 5.40-5.80 (m, 1H), 6.71-6.89 (m, 4H), 7.21-7.37 (m, 2H), 7.44 (s, 1H), 8.73 (brs, 1H), 10.11 (brs, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 679 (M+, 100).
실시예 101
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-벤질옥시-부트-2-에닐) 에스테르
5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-옥사졸리디닐]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 110㎎(0.25m㏖) 및 DMF 5㎖의 실온의 용액에 K2CO369㎎(0.69m㏖)를 가하고 이어서 시스-4-벤질옥시-2-부텐-1-메탄 설포네이트 195㎎(0.76m㏖)을 가한다. 50℃에서 20시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 염수 50㎖로 붓고, EtOAc 2 x 50㎖로 추출한다. 합한 유기물을 포화 수성 NaHCO31 x 50㎖, 염수 1 x 50㎖로 세척하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과시키고 증발시켜 황색 오일을 수득한다. CHCl3/MeOH(40/1 내지 10/1)로 용출시키면서 실리카 겔 상에서 섬광 크로마토그래피하여 표제 화합물 89㎎(0.12m㏖, 47% 수율)을 황색 오일로서 수득한다(Rf=0.30(10/1 CHCl3/MeOH):1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 0.98-1.10 (m, 3H), 2.44-2.78 (m, 3H), 2.82-3.00 (m, 2H), 4.11-4.20 (m, 4H), 4.40-4.70 (m, 2H), 4.85-4.95 (m, 4H), 5.70-5.79 (m, 2H), 5.81-5.92 (m, 2H), 6.72-6.90 (m, 3H), 7.17-7.47 (m, 14H); MS (ES) m/z (상대 강도): 742 (M+, 100).
실시예 102
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 페네틸 에스테르
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-페네틸) 에스테르 0.630g(1.0m㏖) 및 CH3CN 12㎖의 0℃ 용액에 1N NaOH(5.6m㏖) 5.6ml을 가하고, 생성된 용액을 실온에서 12시간 동안 교반한다. 용액을 농축시키고, 물 10㎖ 및 에테르 10㎖을 가하고, 혼합물의 pH는 포화 수성 NH4Cl을 사용하여 pH 8로 조절하고, 생성된 백색 침전을 여과로 수거한다. 포화 수성 NaHCO3, 물 및 에테르로 세척한 다음, 생성된 고체를 진공하에 건조시켜 표제 화합물 0.4g(0.76m㏖, 76% 수율)을 갈색 고체로서 수득한다(Rf=0.39; 9/1 CHCl3/MeOH); 융점: 75 내지 82℃;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (d, 3H), δ 2.5 (br m, 4H), δ 2.84-3.10 (m, 5H), δ 3.35 (br, 물), δ 4.28 (t, 2H), δ 4.90 (m, 1H), δ 6.6 (d, 1H), δ 6.76 (d, 2H), δ 7.21 (br s, 6H), δ 7.36 (m, 3H), δ 7.46 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 526 (M+, 100).
실시예 103
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (1-페닐-에틸) 에스테르
실시예 102의 공정에 따라 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-페닐에틸) 에스테르로부터 갈색 고체로서 표제 화합물을 22%의 수율로 제조한다; Rf=0.39(9/1 CHCl3/MeOH); 융점: 71 내지 79℃;1H NMR (300MHz, DMSO-d6): δ 1.00 (d, 3H), δ 1.5 (br m, 3H), δ 2.4-2.75 (m, 1H), δ 3.15-3.45 (br m, 5H), δ 4.90 (br d, 1H), δ 5.20 (br d, 1H), δ 5.90 (q, 1H), δ 6.6 (d, 2H), δ 6.76 (d, 2H), δ 7.21 (br s, 6H), δ 7.36 (m, 3H), δ 7.46 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 526 (M+, 100).
실시예 104
5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-벤질옥시-프로필) 에스테르
실시예 1의 공정에 따라 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 및 3-벤질옥시-프로판올로부터 황색 고무질로서 표제 화합물을 38%의 수율로 제조한다; Rf=0.52 (9/1 CHCl3/MeOH);1H NMR (300MHz, CDCl3): δ 1.32 (d, 3H), δ 2.00 (m, 4H), δ 2.75 (m, 1H), δ 3.30 (s, 2H), δ 3.50 (m, 4H), δ 4.40 (br m, 12H), δ 5.49 (s, 1H), δ 6.68-6.85 (m, 3H), δ 7.24-7.40 (m, 13H), δ 7.43 (s, 1H); MS (ES) m/z (상대 강도): 518 (M+-HCl, 100).

Claims (109)

  1. 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체(enantiomer), 이의 라세미 혼합물 또는 이의 부분입체 이성체(diastereomer).
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
    R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
    R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  2. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  3. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디페네틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  4. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-부톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  5. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-페녹시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  6. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  7. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-3급-부톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  8. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2-3급-부톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  9. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소부톡시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  10. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤질) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  11. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로헥실) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  12. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(사이클로펜틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  13. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디옥틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  14. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디펜틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  15. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헥실 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  16. 제1항에 있어서, 카본산 3-클로로-벤질 에스테르 2-(3-클로로-벤질옥시카보닐옥시)-4-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-페닐 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  17. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-페닐-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  18. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디헵틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  19. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디노닐 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  20. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-데실 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  21. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디도데실 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  22. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-이소프로폭시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  23. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 이소프로필 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  24. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  25. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-메톡시카보닐메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  26. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로폭시카보닐메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  27. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메톡시카보닐-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  28. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소프로폭시카보닐메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  29. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-에톡시카보닐메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  30. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-에톡시카보닐-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  31. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-트리메틸실라닐메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  32. 제1항에 있어서, 화합물인 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-트리메틸실라닐-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  33. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-트리메틸실라닐-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  34. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  35. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로헥실메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  36. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  37. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로헥실-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  38. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  39. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로프로필메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  40. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로프로필-메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  41. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-사이클로부틸메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  42. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로펜틸-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  43. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아세톡시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  44. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-프로피오닐옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  45. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-부티릴옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  46. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-이소부티릴옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  47. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헵타노일옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  48. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-메틸-펜타노일옥시-메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염.
  49. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-헥사노일옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  50. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  51. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 사이클로헥산카보닐옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  52. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  53. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(2,2-디메틸-프로피오닐옥시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  54. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3,3-디메틸-부티릴옥시-메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  55. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[1-(3,3-디메틸-부티릴-옥시)-에틸)} 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  56. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-사이클로펜틸-프로피오닐-옥시메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  57. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-벤조일옥시메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  58. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(벤조일옥시-에틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  59. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-부티릴옥시-메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  60. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  61. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-2-프로필 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  62. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-n-부틸 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  63. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-페닐메틸 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  64. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-푸라닐메틸) 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  65. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(글리신 에틸 에스테르) 아미드 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  66. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-3-옥사졸리디닐]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  67. 제1항에 있어서, 5-((2R)-2-{3급-부톡시카보닐-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸]-아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-디에틸카바모일메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  68. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-디에틸-카바모일메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  69. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 사이클로프로필메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  70. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 사이클로부틸메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  71. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 2-(3-티에닐)에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  72. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 2-(3-티에틸)에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  73. 제1항에 있어서, 5-{2-[2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스 2-(클로로)에틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  74. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-에틸부틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  75. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-메틸부틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  76. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(3-메틸부틸)에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  77. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-아다만탄-1-일메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  78. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  79. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 아다만탄-1-일메틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  80. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (2,2-디메틸-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  81. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 (3,3-디메틸부틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  82. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로헥실메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  83. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-사이클로헥실-2-메틸-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  84. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-메틸-2-니트로-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  85. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2,4-트리메틸-펜틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  86. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-펜틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  87. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-푸란-3-일메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  88. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-하이드록시-2,2,4-트리메틸-펜틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  89. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2,2-디메틸-3-페닐 프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  90. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-피란-2일메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  91. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(테트라하이드로-푸란-2-일메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  92. 제1항에 이어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(5-메틸-[1,3]디옥산-5-일메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  93. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(1-메틸-사이클로헥스-3-에닐메틸) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  94. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-하이드록시-2,2-디메틸-프로필)에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  95. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(2-에톡시-에틸)에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  96. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-[2-(3-브로모-페닐)-에틸]에스테르 염산염인 화합물.
  97. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(2-m-톨릴-에틸)에스테르 염산염인 화합물.
  98. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디알릴 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  99. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-페닐-알릴) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  100. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 디사이클로옥틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  101. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(4-벤질옥시-부트-2-에닐) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  102. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 페네틸 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  103. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산(1-페닐-에틸)에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  104. 제1항에 있어서, 5-{(2R)-2-[(2R)-2-(3-클로로-페닐)-2-하이드록시-에틸아미노]-프로필}-벤조[1,3]디옥솔-2,2-디카복실산 비스-(3-벤질옥시-프로필) 에스테르 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염인 화합물.
  105. 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 부분입체 이성체 혼합물 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 포유 동물의 당뇨병을 치료하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
    R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
    R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  106. 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 부분입체 이성체 혼합물 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 포유 동물의 비만증을 치료하는 방법.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
    R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
    R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  107. 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 부분입체 이성체 혼합물 유효량을 이를 필요로 하는 포유 동물에게 투여함을 포함하여, 포유 동물의 과혈당증을 치료하는 방법
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
    R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
    R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  108. 약제학적으로 허용되는 담체와 혼합되어 화학식 II의 화합물, 약제학적으로 허용되는 이의 염, 이의 거울상 이성체, 이의 라세미 혼합물 또는 이의 부분입체 이성체 혼합물 유효량을 포함하는 약제학적 조성물.
    화학식 II
    상기식에서,
    R1및 R6은 독립적으로 수소, C1-C6알킬, 트리플루오로메틸, 시아노, C1-C6알콕시 또는 할로겐이고,
    R2는 수소 또는 C1-C6트리알킬실릴이고,
    R3은 수소 또는 C1-C6알콕시카보닐이거나
    R2와 R3은 함께 결합하여 화학식의 환(여기서, R'는 수소, C1-C6알킬 또는 아릴이다)을 형성하고,
    R4및 R5는 독립적으로 수소 또는 C1-C6알킬이고,
    R7및 R8은 독립적으로 OR9또는 NR10R11이고,
    R9는 수소, C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬, 헤테로아릴, -CHR12COOR13, -CHR12C(O)R13, -CHR12CONR10R11, -CHR12OCOOR13또는 -CHR12OC(O)R13이고, 단 R9는 R7및 R8모두에서 수소가 아니고,
    R10및 R11은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아르알킬, 아릴, 푸라닐알킬 또는 알콕시카보닐알킬이며,
    R12및 R13은 독립적으로 수소, C1-C12알킬, 아릴 또는 아르알킬이다.
  109. a) 화학식
    (여기서, R2내지 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, R8'은 OAg이거나 R8은 OH를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 I-CHR12OC(O)R13(여기서, R12및 R13은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 R9가 -CHR12OC(O)R13인 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
    b) 화학식
    (여기서, R1내지 R6및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 R9OH(여기서, R9는 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
    c) 화학식
    (여기서, R1, R4, R5, R6, R7및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R2는 트리알킬실릴이며, R3은 (C1-C6알콕시)카보닐이다)의 화합물을 가수분해시켜 R2및 R3이 모두 수소인 상응하는 화학식 I의 화합물을 수득하거나,
    d) R2및 R3이 모두 수소인 화학식 I의 화합물을 화학식 R'CHO(여기서, R'는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 알데히드와 반응시켜 R2와 R3이 결합하여 화학식의 환을 형성하는 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
    e) 화학식
    (여기서, R1, R4, R5및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R2또는 R3은 모두 수소가 아니다)의 화합물을 화학식 Z-R9(여기서, Z는 Cl, Br, I, 메탄설포네이트 또는 p-톨루엔설포네이트이고, R9는 수소를 제외하고는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 상응하는 화학식 II의 화합물을 수득하거나,
    f) 화학식
    (여기서, R1, R2, R3, R4, R5및 R6은 제1항에서 정의한 바와 같고, R8은 OR9'또는 NR10R11이고, R9'는 C1-C12알킬, C1-C12사이클로알킬, C1-C12실릴알킬, 아릴, 아릴알킬, 알콕시알킬 또는 헤테로아릴이다)의 화합물을 가수분해시켜 화학식
    (여기서, R1내지 R6및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, 단 R2및 R3은 모두 수소이거나 결합하여 화학식의 환을 형성한다)의 화합물을 수득하거나,
    g) 화학식
    (여기서, R1내지 R6및 R8은 제1항에서 정의한 바와 같고, R9'는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 화학식 HNR11R12(여기서, R11및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물과 반응시켜 화학식
    (여기서, R1내지 R6, R8, R11및 R12는 제1항에서 정의한 바와 같다)의 화합물을 수득하는 방법 중 하나를 포함하는, 제1항에서 청구한 화학식 II의 화합물의 제조방법.
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