KR19990082680A - ５-ht１a 수용체 리간드로서의 헤테로사이클-에르골린유도체 - Google Patents

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마우리지오 메로니
마리오 바라시
까를라 까끼아
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메텔리, 라파엘라
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Abstract

하기 화학식 I의 에르골린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염은 중추 신경계 수준에서 활성을 나타낸다:
화학식 I
상기 식에 있어서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬 그룹이고;
R2는 수소, 염소, 브롬 원자, 메틸 또는 C1-4알킬티오 그룹이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
8 위치에 있는 치환기는 α 또는 β 배열이고;
Het는 방향족 5-원 헤테로사이클 고리를 나타내고[여기서, 이 고리는 3개의 같거나 상이하며, 황, 산소 및 질소 원자로 구성된 그룹중에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는다];
X는 수소, 염소, 브롬 또는 불소 원자이다.
또한, 이를 함유하는 약제학적 조성물 및 이의 제조 방법이 기술되어 있다.

Description

５-ＨＴ１Ａ 수용체 리간드로서의 헤테로사이클-에르골린 유도체
본 발명은 신규한 헤테로사이클-에르골린 유도체, 이의 제조방법, 이의 약물로서의 용도 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 신규 화합물은 5-HT1A수용체에 결합하여 중추 신경계에 작용하기 때문에, 중추 신경계에 발생하는 질환의 치료에 이용할 수 있다. 이 화합물은 예를 들면, 체온조절장애, 기억력 기능장애, 수면장애, 포만 조절(즉, 음식 및 음료 소비), 약물 중독, 약물 금단 조절, 고혈압, 충혈, 우울증, 불안, 정신병 및 국소빈혈 발작 같은 각종의 세로토닌성 기능장애와 관련된 질환을 치료하는 데에 사용될 수 있다.
더 구체적으로 말하자면, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염에 관련된 것이다:
상기 식에 있어서,
R1은 수소 또는 C1-4알킬 그룹이고;
R2는 수소, 염소, 브롬 원자, 메틸 또는 C1-4알킬티오 그룹이고;
n은 0, 1 또는 2이고;
8 위치에 있는 치환기는 α 또는 β 배열이고;
Het는 방향족 5-원 헤테로사이클 고리를 나타내고[여기서, 이 고리는 3개의 같거나 상이하며, 황, 산소 및 질소 원자로 구성된 그룹중에서 선택되는 헤테로 원자를 갖는다];
X는 수소, 염소, 브롬 또는 불소 원자이다.
또한, 본 발명에서는 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염(예를 들면, 약제학적으로 허용가능한 부형제와 결합한 유기산 및 무기산을 모두 갖는 염이 포함된다)을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 출원 명세서에 있어서, 용어 C1-4알킬에는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸 및 3차 부틸기 등이 포함된다.
특히, 방향족 5-원 헤테로사이클 고리는 하나 이상의 질소 원자 및 하나 이하의 황 또는 산소 원자를 함유한다(단, 황 원자와 산소 원자를 동시에 함유하지는 않는다).
바람직하게는, 이 5-원 헤테로사이클 고리는 하기에서와 같이, 탄소 원자를 통해 에르골린 잔기 및 피리딘 잔기에 결합되어 있는 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 등을 포함한다:
1,3,4-옥사디아졸 1,3,4-티아디아졸
1,2,4-트리아졸 1,2,4-옥사디아졸
산-첨가 염의 제형에 사용될 수 있는 약제학적으로 허용가능한 산으로는 유기산(예를 들면, 말레인산, 시트르산, 타르타르산, 푸마르산, 메탄설폰산, 아세트산, 벤조산, 석신산, 글루콘산, 락트산, 말산, 뮤코산, 글루탐산, 아스코르브산 등) 또는 무기산(예를 들면, 염산, 염화브롬, 황산, 인산 등)이 포함된다.
산을 이용하여 수득되는 산-첨가 염으로는 염산염, 황산염, 메탄설폰산염, 시트르산염 및 석신산염이 가장 바람직하다.
3개의 헤테로 원자를 갖는 5-원 헤테로사이클 고리를 수득하기 위한 공지의 헤테로사이클 화학 반응을 통해, 에르골린 구조의 8 위치에 있는 적합한 카르복시 기능 유도체 및 3-치환된 피리딘을 출발 물질로 사용하여 화학식 I의 화합물을 제조할 수 있다.
게다가, 본 발명에서는 하기의 단계를 포함하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 산-첨가 염을 제조하는 방법을 제공한다:
(i) 하기 화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(i') 화학식 II의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시킨 후, 이 반응에 의해 생성된 히드라지드 유도체를 하기 화학식 III-1의 화합물과 반응시키는 단계
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다;
(ii) 이렇게 생성된 화학식 IV의 화합물을 탈수제와 반응시켜, Het가를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2, n 및 X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(ii') 이렇게 생성된 화학식 IV의 화합물을 P2S5등의 황화제와 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계; 또는
(i'') 화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 하기 화학식 III-2의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(i''') 하기 화학식 V의 화합물을 염기 존재하에서 하이드록시아민 염화수소와 반응시키는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 및
(ii''') 이렇게 생성된 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 III-1의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(iiv) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 III-4의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(iv) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 III-5의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다; 또는
(ivi) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 III-6의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
상기 식에 있어서,
X는 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
R1이 C1-4알킬 그룹인 화학식 I의 화합물은 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 적절히 알킬화시켜 수득할 수 있다.
R2가 수소인 화학식 I의 화합물은 적절한 반응을 통해 R2가 염소, 브롬 또는 C1-4알킬티오 그룹인 화학식 I의 화합물로 전환시킬 수 있다.
화학식 II의 화합물의 활성 유도체에는 화학식 II의 화합물과 1,1'-카르보닐디미다졸과의 반응을 통해 수득되는 하기 화학식 IIⓐ인 화합물이 포함된다.
상기 식에 있어서,
R1, R2및 n은 화학식 I에서 정의한 바와 같다.
화학식 I의 화합물의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염은 화학식 I의 화합물을 목적하는 산으로 적절히 처리하여 수득한다.
일반적으로, 단계 (i)에서는 새로 제조된 화학식 II의 화합물의 활성 유도체 용액에 화학식 III의 화합물을 직접 첨가한 후, 1시간 내지 5시간 동안 환류시킨다.
일반적으로, 화학식 IV의 화합물은 용매를 제거한 후, 에탄올 또는 메탄올로부터 결정화시켜 회수한다.
단계 (ii)에서는 화학식 IV의 화합물을 탈수제(예를 들면, 오염화인, 트리플루오로아세트 무수물 또는 환류하는 톨루엔이나 피리딘 같은 용매중의 폴리인산, 바람직하게는 환류하는 톨루엔중의 트리메틸실릴폴리포스페이트)와 간단히 반응시킨다.
일반적으로, 단계 (ii'')에서는 화학식 IV의 화합물을 환류하는 피리딘 중의 포스포러스 펜타설파이드 또는 환류하는 톨루엔중의 Lawesson 시약[2,4-비스(4-메톡시페닐)-1,3-디티아-2,4-디포스페탄-2,4-디설파이드]과 반응시킨다.
흥미롭게도, 본 발명의 화합물이 뇌에 있는 5-HT1A수용체에 대해 갖는 친화성이 특히 D1, D2및 5-HT2수용체에 대해 갖는 친화성보다 훨씬 크다.
일반적으로, 단계 (i'')에서는 1당량의 메톡사이드 나트륨 또는 에톡사이드 나트륨 존재하에서 화학식 II의 화합물의 활성 유도체와 환류하는 에탄올중의 화학식 III-2의 화합물을 반응시킨다.
단계 (i''')에서는 화학식 V의 화합물을 하이드록시아민 염화수소 및 1당량의 환류하는 에탄올중의 에톡사이드 나트륨과 반응시킨다.
이렇게 화학식 VI의 화합물로 전환시킨 후, 화학식 III-1의 화합물 및 1당량의 에톡사이드 나트륨을 첨가하고나서, 이 반응 혼합물을 4시간 내지 15시간 동안 환류시키는 단계 (ii''')를 수행한다.
동일한 방법을 사용하여, 화학식 VII의 화합물(화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 피리딘중의 하이드록시아민 염화수소와 50-100℃에서 반응시켜 용이하게 수득할 수 있다)을 화학식 III-4의 화합물과 반응시킨다.
일반적으로, 단계 (iv)에서는 1당량의 환류하는 에탄올중의 에톡사이드 나트륨 존재하에서 화학식 VIII의 화합물(화학식 II의 화합물의 활성 유도체와 환류하는 메탄올과의 반응으로 용이하게 수득할 수 있다)과 화학식 III-5의 화합물을 반응시킨다.
동일한 방법을 사용하여, 화학식 V의 화합물을 화학식 III-6의 화합물과 반응시킨다. 인돌의 N-알킬화에 사용되는 공지의 방법에 따라, 화학식 R'1-Z의 화합물(여기서, R'1은 C1-4알킬이고; Z는 염소, 브롬, 요오드 같은 이탈기이다)을 사용하여 R1이 수소인 화학식 I의 화합물을 N-알킬화시킬 수 있다. 이 반응은 디메틸설폭사이드 같은 불활성 용매중에서, 및 수산화칼륨 또는 수산화나트륨 같은 강염기 존재하에서 10 내지 35℃에서 간단히 수행된다.
공지의 방법에 따라 N-Cl 또는 N-Br 석시니미드, 염화황 또는 C1-4알킬설페닐클로라이드 같은 표준 염화제 또는 브롬화제를 사용하여, R2가 수소인 화학식 I의 화합물을 염소화, 브롬화 및 티오알킬화시킬 수 있다.
이 반응은 클로로포름, 염화메틸렌 또는 테트라하이드로퓨란 같은 불활성 용매중에서 -5 내지 30℃에서 간단히 수행된다.
화학식 II의 화합물이 완전히 용해될 때까지 약간 과량의 테트라하이드로퓨란 또는 1,4-디옥산 같은 용매중의 N,N'-카보닐디이미다졸과 25℃ 내지 50℃에서 반응시켜 화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 수득할 수 있다.
화학식 II, III, III-1, III-2, III-4, III-5, III-6, V의 출발 화합물들은 공지의 화합물이거나, 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
흥미롭게도, 본 발명의 화합물이 뇌에 있는 5-HT1A수용체에 대해 갖는 친화성이 특히 D1, D2의 수용체에 대해 갖는 친화성보다 훨씬 크다.
본 발명의 화합물은 불안, 우울증, 정신분열증 및 통증 치료에 사용할 수 있으며 [Pharmacology and Toxicology 1989, 64, p.3-5, Drug of the future 1988,13(5), p.429-437, J.Neural Transm. 1988,74, p.195-198], 스트레스 치료에도 사용할 수 있고 [Neuropharmac, 1989,25, (5), p.471-476], 벤조다이아제핀, 코카인, 알코올 및 니코틴 억제에 따른 약물 금단현상(금단 증후군)을 누그러뜨리거나 음식 섭취와 성행위 조절에 사용할 수 있고 [J.Receptor Research, 1988,8, p.59-81], 신경 보호제로 작용하여 뇌의 국부성 빈혈에 따르는 뉴론의 손실을 줄이는 데에도 사용할 수 있다 [Stroke 1990, 21(IV) p.161; J.Cereb. Blood Flow Metabol. 1991, 11(II), p.426; Pharmacology of cerebral ischemia, 1990, Stuttgart 1990, p.493-497].
하기의 생물학적 예에서, 화학식 I의 화합물의 결합에 대해서 간단히 설명해주고 있다.
예 a
세로토닌 1A(5-HT 1A ) 수용체에 대한 친화성[ 3 H-8-하이드록시-2-디프로필아미노테트랄린( 3 H-8-OH-DPAT) 결합 테스트]
문헌에 기술되어 있는 방법을 사용하여, 조 시냅토좀(crude synaptosome) 단편의 제조 및 결합 분석을 한다 (참조: Hall 등, Journal of Neurochemistry, vol 44, p.1685, 1985). 들쥐에서 절개하여 냉동시킨 히포캠퍼스(hippocampus)를 얼음과 같이 찬 50mM의 Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 40배 부피중에서 균질화시킨 후, 이 현탁액을 0℃, 500×g에서 10분간 원심 분리시킨다.
상층액을 0℃, 40,000×g에서 20분간 원심 분리시킨 후, 생성된 펠렛을 상기한 40배 부피의 완충액중에서 균질화시키고나서, 37℃에서 10분간 배양시킨다. 그리고나서, 현탁액을 0℃, 40,000×g에서 20분간 원심 분리시킨다. 이렇게 해서 생성된 펠렛을 상기한 40배 부피의 완충액중에서 재현탁 및 원심 분리에 의해 2회 세척한 후, 최종적으로 1mM 염화망간을 함유하는 50mM의 Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 60배 부피 중에서 현탁시킨다.
시냅토좀 막 용액 일부분(900㎖)에 최종 농도가 0.2nM인 삼중수소로 처리한 8-OH-DPAT 용액 50㎖ 및 테스트 화합물 용액 50㎖ 또는 이의 배지 50㎖를 첨가한 후, 37℃에서 10분간 배양시킨다. 그리고나서, WhatmanRGF/B 필터를 통해 급속히 진공 여과된 얼음과 같이 찬 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.4) 5㎖를 이 혼합물에 첨가한 후, 이 완충액을 사용하여 2회 세척한다. 액체 섬광 계측기를 사용하여, 필터상에 남아 있는 잔류물의 방사능을 측정한다. 10-5M 세로토닌(5-HT) 존재하에서비-특이적 결합을 측정한다. 테스트 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 측정하여, 이 결과를 표로 요약하였다.
예 b
세로토닌 2(5-HT 2 ) 수용체에 대한 친화성[ 3 H-케탄세린 결합 테스트]
문헌에 기술되어 있는 방법을 사용하여, 조 시냅토좀(crude synaptosome) 단편의 제조 및 결합 분석을 한다(참조: Leysen 등, Molecular Pharmacology, vol 21, p.301, 1981). 들쥐에서 절개하여 냉동시킨 뇌 피질을 얼음과 같이 찬 0.32M 수크로스 용액 30배 부피중에서 균질화시킨 후, 이 현탁액을 0℃, 1000×g에서 10분간 원심 분리시킨다. 상층액을 0℃, 40,000×g에서 20분간 원심 분리시킨 후, 생성된 펠렛을 얼음과 같이 찬 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 30배 부피중에서 균질화시키고나서, 37℃에서 10분간 배양시킨다. 그리고나서, 현탁액을 0℃, 40,000×g에서 20분간 원심 분리시킨다. 이렇게 해서 생성된 펠렛을 상기한 100배 부피의 완충액중에서 균질화시키고, 다음 분석에서 사용될 시냅토좀 막 용액으로 제공한다.
시냅토좀 막 용액 일부분(900m)에 최종 농도가 0.2mM인3H-케탄세린 용액 50㎖ 및 테스트 화합물 또는 이의 배지 50㎖를 첨가한 후, 37℃에서 20분간 배양시킨다. 그리고나서, 이 혼합물을 WhatmanRGF/B 필터를 통해 급속히 진공 여과시킨다. 이 필터를 상기한 완충액 5㎖로 3회 세척한 후, 액체 섬광 계측기를 사용하여 필터상에 남아 있는 잔류물의 방사능을 측정한다. 10mM의 미안세린(mianserin) 존재하에서 비-특이적 결합을 측정한다. 테스트 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 측정하여, 이 결과를 표로 요약하였다.
예 c
도파민 2(D 2 ) 수용체에 대한 친화성[ 3 H-스피페론 결합 테스트]
문헌에 기술되어 있는 방법을 사용하여, 조 시냅토좀(crude synaptosome) 단편의 제조 및 결합 분석을 한다(참조: I.Creece 등, European Journal of Pharmacology, vol 46, p.377, 1977). 들쥐에서 절개하여 냉동시킨 코퍼스 스트리아텀(corpus striatum)을 얼음과 같이 찬 50mM의 Tris-HCl 완충액(pH 7.7) 100배 부피중에서 균질화시킨 후, 이 현탁액을 0℃, 500×g에서 10분간 원심 분리시킨다.
상층액을 0℃, 50,000×g에서 15분간 원심 분리시킨 후, 생성된 펠렛을 상기한 100배 부피의 완충액중에서 균질화시키고나서, 이 현탁액을 0℃, 50,000×g에서 15분간 한번 더 원심 분리시킨다. 이렇게 생성된 펠렛을 120mM 염화칼륨, 2mM 염화칼슘, 1mM 염화마그네슘, 0.1% 아스코르브산 및 10mM 파르길린을 함유하는 50mM Tris-HCl 완충액(pH 7.1) 150배 부피중에서 균질화시킨다. 이 현탁액을 37℃에서 10분간 배양시킨 후, 다음 분석에서 사용될 시냅토좀 막 용액으로 제공한다.
시냅토좀 막 용액 일부분(900m)에 최종 농도가 0.2nM인3H-스피페론(spiperone) 용액 50㎖ 및 테스트 화합물 용액 50㎖ 또는 이의 배지 50㎖를 첨가한 후, 이 혼합물을 37℃에서 20분간 배양시킨다. 그리고나서, 이 혼합물을 WhatmanRGF/B 필터를 통해 급속히 진공 여과시킨다. 이 필터를 상기한 완충액 5㎖로 3회 세척한 후, 액체 섬광 계측기를 사용하여 필터상에 남아 있는 잔류물의 방사능을 측정한다. 100mM의 L)-설피리드 존재하에서 비-특이적 결합을 측정한다. 테스트 화합물의 50% 억제 농도(IC50)를 측정하여, 이 결과를 하기의 표 1로 요약하였다:
제조되는 화합물 D1 D2 5-HT1A 5-HT2
실시예 2 1.12 3.64 0.2 2.4
실시예 4 1.4 2.93 0.3 3.4
실시예 8 2.04 1.95 0.009 0.027
실시예 10 2.48 2.51 0.011 0.89
IC50μM로 표현된 친화성.
게다가, 화학식 I의 화합물이 히포캠퍼스 및 스트리아텀 같이 상이한 뇌 부위의 시냅토좀에서 PKC의 전위(translocation)를 조절할 수 있다는 예상치도 못했던 사실이 밝혀졌다. 따라서, 본 발명의 화합물은 PKC 신호 전달 기능의 감퇴와 관련된 질환(예를 들면, 다양한 형태의 치매, 기억력 장애, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군)의 치료에 사용할 수 있다.
상이한 뇌 부위에서의 PKC의 전위
Dunkley가 기술한 공정을 통해, 정제된 시냅토좀을 수득한다[참조: Dunkley P.R., Health J.W., Harrison S.M., Jarvie P.E., Glenfield P.J. 및 Rostas J.A.P. S1 단편으로부터 직접 시냅토좀을 분리하기위한 신속한 삼출 구배(percolation gradient) 공정: 아세포 단편의 균질성 및 형태학. Brain res 441:59-71,1988].
피질의 히포캠퍼스에서 정제한 시냅토좀(10㎎/㎖)을 비히클만 존재하는 상태에서, 또는 타르타르산(pH 7.0) 중에 용해되어 있는 본 발명 화합물의 투여량을 증가시키면서 30℃에서 15분간 배양시킨다.
배양이 끝난 후, 10mM EGTA를 함유하는 차가운 크랩스 완충액중에서 정제된 시냅토좀을 모으고나서, Shearman 등의 공정을 수행한다[참조: Shearman M.S., Shinomura T., Oda T. 및 Nishizuka Y. 성숙한 들쥐의 히포캠퍼스 시냅토좀의 단백질 카이네이즈 C 아종. 디아실글리세롤 및 아라키돈산에 의한 활성. FEBS Lett 279:261-264,1991]. 시냅토좀을 4℃에서 30분간 교반하면서 이 용액중에서 용해시킨다. 이 용해된 현탁액을 100,000×g에서 60분간 원심 분리시킨다. 이렇게 얻은 상층액은 "세포질 단편"으로서 처리한다. 펠렛은 0.1% 트리톤 X-100을 함유하는 용해 완충액중에서 한번 더 4℃에서 45분간 재현탁시킨다. 상기한 바와 같이 원심 분리를 반복한 후, 이 때 생성되는 상층액은 "막 단편"을 나타낸다. SDS-PAGE를 사용하여 세포질 단편 및 막 단편중에 존재하는 단백질을 분리한 후, 니트로셀룰로오스 종이상에 옮긴다. 웨스턴 블랏상에서 폴리클론 총 PKC 항체로 PKC를 검출한다(Upstate Biotechnology). 모노클론 항체를 이용하여 PKC 동위효소(isozyme)에 대해 웨스턴 블랏 분석을 한다(GIBCO). 화학 발광을 이용하여 항원-항체 복합체를 검출한다. 이 결과는 컴퓨터를 이용한 상(Image) 분석으로 분석하고, 대조용 조건에서의 PKC 전위에 대한 %로 표현하였다.
본 발명 화합물의 히포캠퍼스 시냅토좀에서의 PKC 전위(translocation)에 대한 데이터를 하기 표 2에서 보여주고 있다:
대조군 100
실시예 4에서 제조되는 화합물 126
정제된, 생존가능한 시냅토좀을 이용한 생리학 분석을 통해, 본 발명의 화합물로 인해 많은 PKC가 막 부위로 전위된다는 것이 밝혀졌다. 알츠하이머 질환을 가진 환자의 뇌의 여러 부위에서 PKC 농도가 급격히 감소되어 있다는 것을 고려해 볼 때, 이러한 결과는 매우 흥미로운 사실이다[Masliah E., Cole G., Shimohama S., Hansen L., De Teresa R., Terry R.D. 및 Saitoh T. 단백질 카이네이즈 C 동위효소와 알츠하이머 질환과의 발생학적 관련성. J. Neurosci 10:2113-2124,1990].
본 발명 화합물의 독성은 무시할 수 있을 정도이므로, 약물로 사용하여도 안전하다.
본 발명의 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 치료에 효과적인 양만큼 환자에게 투여하는 것을 포함한 방법을 사용하여 환자를 치료한다. 이렇게 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 사용하여, 세로토닌성 기능장애(예를 들면, 체온조절 또는 기억력 손상, 수면장애, 약물 중독, 고혈압, 충혈, 우울증, 불안 또는 정신병, 포만 또는 약물 금단 조절, 뇌의 국소빈혈)에 기인한 상태를 조절할 수 있다.
또한, 본 발명에서는 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체와 결합된 화학식 I의 에르골린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다.
여기에 기술되어있는 화학식 I의 화합물 및 이의 염은 경구 또는 비-경구로 투여할 수 있는 데, 바람직하게는 경구로 투여하는 것이다. 투여 경로에 따라 조성물은 고체, 반-고체 또는 액체 형태를 가지는 데, 예를 들면 정제, 환제, 캡슐, 분말, 액체, 현탁액 등의 형태를 가진다. 이러한 조성물은 통상적으로 사용되는 약제학적 담체, 보조제 등을 포함한다.
본 약물의 투여량은 성별, 나이, 환자의 상태 또는 병력 및 투여 경로 또는 목적에 따라 달라진다. 일반적으로, 유효 성분을 하루에 약 1-10㎎/체중(㎏), 바람직하게는 약 0.1-5㎎/체중(㎏), 한번에 또는 나누어서 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 통상적으로 사용되는 성분들을 이용하는 기존의 방법에 따라 제조한다.
따라서, 경구로 투여하는 경우, 본 발명의 화합물을 함유하는 약제학적 조성물은 바람직하게는 정제, 환제 또는 캡슐의 형태를 가지는 데, 여기에는 활성 성분과 더불어 희석제(예를 들면, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 만니톨, 소르비톨, 셀룰로스), 윤활제(실리카, 탈크, 스테아르산, 마그네슘 또는 칼슘 스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜)를 함께 함유하거나; 결합제(예를 들면, 전분, 젤라틴, 메틸-셀룰로오스, 아라빅 검, 트라가칸트, 폴리비닐피롤리돈), 붕해제(전분, 아르긴산, 아르기네이트)도 함유할 수 있으며; 기포 혼합물; 염색제; 감미제, 습윤제(레시틴, 폴리소르베이트, 라우릴설페이트)를 함유할 수 있고, 일반적으로 독성이 없으며 약리학적으로 불활성인 성분이 약제학적 제형에 사용된다.
이러한 약제학적 제제는 혼합, 과립화, 정제화, 당-코팅또는 피막-코팅 방법 같은 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물을 함유하는 이러한 약제학적 제제는 공지의 방법을 사용하여 제조할 수 있으며, 경구용으로는 시럽, 적제 또는 정제형, 주사용으로는 무균 용액이거나 좌약의 형태일 수 있다.
정제형으로 제조하는 공식중에 하나를 하기의 표 3에서 보여주고 있다:
양(㎎/정제)
활성 성분 25
건조된 전분 425
마그네슘 스테아레이트 10
총계 460
상기한 성분들을 함께 섞은 후, 압축하여 각각 460㎎인 정제를 만든다.
하기의 실시예들은 본 발명 화합물의 제제를 예시해주기 위한 것이다.
실시예 1
6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린
무수 에탄올 100㎖ 중에 6-메틸-8β-시아노메틸-10α-메톡시-에르골린 5.5g이 들어있는 용액에 하이드록시아민 염화수소 1.55g을 첨가한 후, 새로 만든 무수 에탄올 25㎖중에 나트륨 0.52g이 들어있는 용액을 첨가한다.
실온에서 1시간 동안 교반시킨 후, 침전물(NaCl)을 여과하고나서, 이 때 생성되는 용액을 10시간 동안 환류시킨다.
그리고나서, 이 용액을 35㎖로 농축시키고나서, 3-메톡시카보닐-5-브로모-피리딘 8.9g 및 새로 제조한 무수 에탄올 10㎖ 중에 나트륨 1.1g이 들어있는 용액을 더 첨가한다.
이렇게 만들어진 용액을 5시간 동안 환류시킨다. 용매를 제거한 후, 잔류물은 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 에틸아세테이트/사이클로헥산(1/1)로 용출시킨다.
용매를 증발시키고 소량의 아세톤으로부터 결정화한 후, 본 실시예의 명칭에 해당하는 화합물(융점: 195-198℃) 2.7g을 수득한다.
실시예 2
1,6-디메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린
디메틸설폭사이드 30㎖중에 6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린 2g이 들어있는 교반된 용액에 잘게 부순 수산화나트륨 0.5g을 실온에서 첨가한다. 30분간 교반시킨 후, 디메틸설폭사이드 10㎖중에 요오드메틸 0.9g이 들어있는 용액을 첨가하고나서, 1시간 동안 교반시킨다.
이렇게 생성된 반응 혼합물을 에틸아세테이트로 희석시킨 후, 염류 용액(brine)으로 완전히 세척한다.
건조시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물은 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 에틸아세테이트/사이클로헥산(1/3)으로 용출시켜, 수율 65%인 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 176-179℃)을 수득한다.
실시예 3
6-메틸-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
무수 에탄올 50㎖중에 6-메틸-8β-시아노메틸-10α-메톡시-에르골린 4g이 들어있는 교반된 용액에 5-브로모-니코티노일하이드록삼산 5.6g 및 새로 만든 무수 에탄올 15㎖중에 나트륨 0.65g이 들어있는 용액을 첨가한다.
이렇게 생성된 용액을 24시간 동안 환류시키고나서, 용매를 제거하고 잔류물은 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 아세톤/사이클로헥산(1/4)으로 용출시킨다.
본 산물을 함유하는 단편을 모아서, 에탄올로부터 결정화시킨후 용매를 제거하여 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 201-206℃) 1.7g을 수득한다.
실시예 4
1,6-디메틸-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 2와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 55%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 185-189℃)을 수득한다.
실시예 5
1,6-디메틸-2-브로모-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
디옥산 75㎖중에 1,6-디메틸-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린 2g이 들어있는 용액에 N-브로모-석신이미드 0.9g을 첨가한다. 40℃에서 2시간 동안 교반시킨후, 용매를 제거하고 잔류물은 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 아틸아세테이트로 용출시킨다.
이소프로판올로부터 결정화시킨후, 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 167-172℃) 1.3g을 수득한다.
실시예 6
1,6-디메틸-2-클로로-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
아세토니트릴 50㎖ 및 BF3-2 Et20 0.5㎖중에 1,6-디메틸-8β-메틸-[3-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린 2g이 들어있는 교반된 용액에 아세토니트릴 15㎖ 중에 설퍼릴클로라이드(SO2Cl2) 0.6g이 들어있는 용액을 -5℃에서 적가한다.
1시간 동안 교반시킨 후, 이 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고, 1M 수산화암모늄 용액으로 세척한다.
건조시킨 후, 용매를 제거하고 잔류물은 아세톤으로부터 2회 결정화시켜, 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 159-164℃) 0.8g을 수득한다.
실시예 7
6-메틸-8β-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
테트라하이드로퓨란 150㎖ 중에 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 12g이 들어있는 교반된 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸 7.2g을 첨가한 후, 50℃에서 15분간 가열한다.
이 투명한 용액에 5-브로모-니코티노일히드라지드 8.5g을 첨가한 후, 이렇게 생성된 불투명한 혼합물을 3시간 동안 환류시킬 때 가열한다.
용매를 제거하고, 잔류물은 메탄올로부터 결정화시켜 N-(6-메틸-8β-카보닐-10α-메톡시-에르골린)-N'-(5-브로모-니코티노일)-히드라진 (융점: 214 - 217℃) 12.3g을 수득한다.
톨루엔 100㎖중에 N-(6-메틸-8β-카보닐-10α-메톡시-에르골린)-N'-(5-브로모-니코티노일)-히드라진 3g이 들어있는 교반된 현탁액을 트리메틸실릴폴리포스페이트 10g으로 처리한 후, 15시간 동안 환류시킨다.
이 불투명한 용액을 1M 수산화나트륨 용액으로 세척한 후, 염류 용액으로 세척한다.
건조 및 용매를 증발시킨 후, 잔류물을 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 에틸아세테이트로 용출시킨다. 에탄올로부터 결정화시켜 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 155-157℃) 0.8g을 수득한다.
실시예 8
1,6-디메틸-8β-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 2와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 35%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 183-186℃)을 수득한다.
실시예 9
6-메틸-8β-메틸-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 7과 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-카복시메틸-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 27%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 196-198℃)을 수득한다.
실시예 10
1,6-디메틸-8β-메틸-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 2와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-메틸-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 35%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 171-174℃)을 수득한다.
실시예 11
6-메틸-8β-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
피리딘 100㎖중에 N-(6-메틸-8β-카보닐-10α-메톡시-에르골린)-N'-(5-브로모-니코티노일)-히드라진 3.5g이 들어있는 교반된 용액에 오황화인 5g을 첨가한다.
이렇게 생성된 노란색의 현탁액을 15시간 동안 환류시키고나서, 실온에서 냉각시킨 후, 5M 수산화암모늄 용액 100㎖로 처리한다. 2시간 동안 교반시킨 후, 이렇게 얻은 녹색의 용액을 에틸아세테이트로 희석시키고 나서, 염류 용액으로 세척한다.
건조 및 용매를 증발시킨 후, 잔류물은 실리카 젤상의 작은 패드상에서 여과시키면서, 아세톤/사이클로헥산(1/2)으로 용출시켜, 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 157-163℃) 1.2g을 수득한다.
실시예 12
6-메틸-8α-메틸-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-옥사디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 7과 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8α-카복시메틸-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 15%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 143-147℃)을 수득한다.
실시예 13
6-메틸-8β-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-트리아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
1,4-디옥산 100㎖중에 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 5g이 들어있는 교반된 용액에 1,1'-디이미다졸-카보닐 2.9g을 첨가한 후, 50℃에서 15분간 가열한다.
이 투명한 용액에 5-브로모-니코티노일히드라지딘 6g 및 새로 만든 에톡시드 나트륨 0.8g을 첨가한 후, 이렇게 생성된 불투명한 혼합물을 10시간 동안 환류시키면서 가열한다.
용매를 제거하고, 에틸아세테이트중에서 회수된 잔류물을 염류 용액으로 세척한다.
건조시킨 후, 용매를 제거하고, 조-반응 혼합물을 실리카 젤상에서 크로마토그래피를 하면서, 에틸아세테이트/사이클로헥산(1/3)으로 용출시킨다. 아세톤으로부터 결정화시켜, 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 178-181℃) 1.8g을 수득한다.
실시예 14
6-메틸-8β-메틸-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-트리아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 12와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-카복시메틸-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 17%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 163-168℃)을 수득한다.
실시예 15
6-메틸-8α-[2-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-트리아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 12와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-카복시-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8α-카복시-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 23%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 142-146℃)을 수득한다.
실시예 16
1,6-디메틸-8β-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린
실시예 2와 동일하게 하되, 단 6-메틸-8β-메틸-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,2,4-옥사디아졸-3-일]-10α-메톡시-에르골린 대신에 6-메틸-8β-[5-(5-브로모-피리딘-3-일)-1,3,4-티아디아졸-5-일]-10α-메톡시-에르골린을 사용하여, 수율 35%의 본 실시예 명칭의 화합물(융점: 131-137℃)을 수득한다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I의 에르골린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염
    화학식 I
    상기 식에 있어서,
    R1은 수소 또는 C1-4알킬 그룹이고;
    R2는 수소, 염소, 브롬, 메틸 또는 C1-4알킬티오이고;
    n은 0, 1 또는 2이고;
    8 위치에 있는 치환기는 α 또는 β 배열이고;
    Het는 방향족 5-원 헤테로사이클 고리를 나타내고[여기서, 이 고리는 3개의 같거나 상이하며, 황, 산소 및 질소 원자로부터 선택되는 헤테로 원자를 갖는다];
    X는 수소, 염소, 브롬 또는 불소 원자이다.
  2. 제1항에 있어서, Het로 표현되는 5-원 헤테로사이클 고리가 하기와 같이 탄소 원자를 통해 에르골린 잔기 및 피리딘 잔기에 결합된 옥사디아졸, 티아디아졸 또는 트리아졸 그룹인 에르골린 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염.
  3. 약제학적으로 허용가능한 희석제 또는 담체 및 활성 성분으로서 제1항 또는 제2항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물.
  4. 하기의 단계를 포함하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법:
    (i) 하기 화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 하기 화학식 III의 화합물과 반응시키는 단계
    화학식 II
    상기 식에 있어서,
    R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다
    화학식 III
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (i'') 화학식 II의 화합물을 히드라진 수화물과 반응시킨 후, 이 반응에 의해 생성된 히드라지드 유도체를 하기 화학식 III-1의 화합물과 반응시키는 단계
    화학식 III-1
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다;
    (ii) 이렇게 생성된 화학식 IV의 화합물을 탈수제와 반응시켜, Het가를 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 IV
    상기 식에 있어서,
    R1, R2, n 및 X는 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (ii'') 이렇게 생성된 화학식 IV의 화합물을 황화제와 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계;
    (i') 화학식 II의 화합물의 활성 유도체를 하기 화학식 III-2의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 III-2
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (i''') 하기 화학식 V의 화합물을 염기 존재하에서 하이드록시아민 염화수소와 반응시키는 단계
    화학식 V
    상기 식에 있어서,
    R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다; 및
    (ii''') 이렇게 생성된 하기 화학식 VI의 화합물을 화학식 III-1의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 VI
    상기 식에 있어서,
    R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (iiv) 하기 화학식 VII의 화합물을 하기 화학식 III-4의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 VII
    상기 식에 있어서,
    R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 III-4
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (iv) 하기 화학식 VIII의 화합물을 하기 화학식 III-5의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 VIII
    상기 식에 있어서,
    R1, R2및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    화학식 III-5
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다; 또는
    (ivi) 화학식 V의 화합물을 하기 화학식 III-6의 화합물과 반응시켜, Het가을 나타내는 화학식 I의 화합물을 제공하는 단계
    화학식 III-6
    상기 식에 있어서,
    X는 제1항에서 정의한 바와 같다.
  5. 제4항에 있어서, R1`이 C1-4알킬인 화학식 I의 에르골린 유도체를 생성하기위해 R1이 수소인 화학식 I의 에르골린 유도체를 알킬화시키는 단계를 추가로 포함하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
  6. 제4항 또는 제5항에 있어서, R2가 수소인 화학식 I의 에르골린 유도체를 R2가 염소, 브롬 또는 C1-4알킬티오인 화학식 I의 에르골린 유도체로 전환시키는 단계를 추가로 포함하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
  7. 제4항, 제5항 또는 제6항에 있어서, 화학식 I의 에르골린 유도체를 산으로 처리하여 이의 약제학적으로 허용가능한 산-첨가 염을 수득하는 단계를 추가로 포함하는 제1항 또는 제2항의 화합물의 제조 방법.
  8. 인간 또는 동물의 치료 방법에 사용되는 제1항 또는 제2항의 화합물.
  9. 제8항에 있어서, 세로토닌성 기능장애와 관련된 상태의 치료에 사용되는 화합물.
  10. 제9항에 있어서, 치매, 기억력 장애, 알츠하이머 질환 및 다운 증후군의 치료에 사용되는 화합물.
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