KR19990078523A - 사이클로스포린-함유 약학적 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트(propylene carbonate) 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제, 및 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 온화한 교반조건하에서도 물이나 인공위액과 장액 등의 외상에 분산되어 스스로 에멀젼을 형성할 수 있어서 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 최종적으로 형성된 에멀젼의 내상의 입자경을 100㎚ 이하까지도 용이하게 조절할 수 있다는 특징을 가지고 있다. 본 발명의 조성물은 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제, 경구용 액제 등과 같은 경구용 제제로 제형화할 수 있다.

Description

사이클로스포린-함유 약학적 조성물
사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 고분자 펩타이드성 약물(분자량 1202)로서 T-세포의 성장과 분화를 억제함으로서 강력한 면역억제 활성을 나타내는 약물이다. 따라서, 사이클로스포린은 예를 들어 신장, 간, 심장, 골수, 췌장, 피부, 각막 등의 이식과 같은 장기 및 조직의 이식 후에 나타나는 면역적 거부반응을 억제하기 위한 목적으로 사용되어 왔다. 사이클로스포린은 또한 자가면역반응억제를 위하여, 특히 류마티스성 관절염과 같은 염증성 질환에 적용되어 왔다.
사이클로스포린은 11 개의 아미노산중 7 개의 아미노산이 N-메틸화된 형태로 존재하는 특이한 구조를 가지고 있다. 또한 환상의 대칭형구조로 극성이 매우 작아 물에 거의 녹지 않는다(0.04㎎/㎖ H2O, 25℃). 이러한 사이클로스포린의 난용성 때문에 생체내이용율이 30% 이하이다. 이러한 난용성 약물의 흡수는 담즙분비량과 음식 중 지질량 등에 매우 큰 영향을 받게 된다. 사이클로스포린의 경우도 흡수에 있어서 개인간의 격차가 약 5-50% 정도로 매우 큰 것으로 보고되고 있다.
사이클로스포린은 투여시에 전체 흡수량의 10-27%가 간에서 초회통과 효과를 받으며 분포반감기는 0.7-1.7 시간, 소실반감기는 6.2-23.9 시간이다. 사이클로스포린의 이런 약물속도론적 파라메타들은 담즙산 배설정도, 환자의 상태 및 이식장기의 종류에 따라 개체마다 큰 차이를 보이고 있다. 또한 사이클로스포린은 치료계수(therapeutic index)가 매우 낮으며 가장 흔한 부작용으로 신독성이 자주 나타난다. 즉, 사이클로스포린은 사구체 여과율이 감소하고, 근위세뇨관 재흡수가 증가하는 등의 신 부작용을 나타낸다. 사이클로스포린과 관련되어 나타나는 만성적 진행성 신독성의 형태는 신기능의 일련의 퇴보와 신장의 형태학적 변화라는 특징이 있다. 따라서, 미국에서 사이클로스포린은 환자에 대해 주기적인 약물혈중농도체크(TDM: therapeutic drug monitoring)를 실시하여야 하는 약물군 중 하나로 분류되어 있다.
이러한 사이클로스포린의 특이한 물성, 즉 난용성, 흡수에 있어서 낮은 생체내이용율과 개체간 흡수율의 격차, 큰 투여단위와 좁은 치료계수, 그리고 사이클로스포린으로 치료받는 환자의 상태가 불안정한 상태일 수 있다는 점에서 유효하고 부작용과 거부반응을 피할 수 있는 일정한 혈중농도를 유지함으로써 이식환자의 생명유지를 위한 최적의 약물 투여계획 수립이 매우 어렵다. 따라서, 개선된 약제학적 제형을 개발하기 위한 여러 연구들이 진행되고 있다. 이러한 연구는 주로 사이클로스포린을 가용화시킬 수 있는 수단에 중점을 두고 진행되어 왔다. 이러한 수단의 대표적인 예는 리포좀, 마이크로스피어, 또는 일반 식물유와 계면활성제로 이루어지는 혼합용제의 이용, 그리고 흡착, 포접 복합체, 고형 분산체 등을 이용한 분말 조성물의 형성, 그리고 기타 여러 가지 제형이 있다.
사이클로스포린을 주약으로 한 경구용 제제로는 액제와 연질캅셀제가 시판되고 있다. 최근에는 사이클로스포린을 함유하는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태의 조성물을 연질캅셀화한 제형이 시판되고 있다.
마이크로에멀젼은 1943년 제이.에치. 슐만(J.H. Schulman)에 의해 최초로 소개되어 주로 향장품의 담체로 연구되어 왔다. 통상의 마이크로에멀젼이란 계면활성제에 의해 형성된 두 종류 이상의 비혼화성계를 포함하는 열역학적으로 안정하고 광학적으로 투명한 제제로서, 계면장력과 입자크기가 매우 작아서 높은 흡수 및 침투능력을 가진다. 그러나 마이크로에멀젼의 형성에는 일반적인 에멀젼보다 많은 양의 계면활성제가 필요하며 이로 인해 마이크로에멀젼을 장기간 환자에게 투여할 경우 각 성분에 의한 점막자극성을 고려하여야 한다. 따라서, 의약제제의 경우에는 실제로 두발제품이나 세정제 등과 같이 단기간 동안 피부에 적용하는 제제의 분야에서만 마이크로에멀젼이 활용되어 왔다.
미합중국 특허원 제 818,965 호에 기재된 최적의 유중수형 마이크로에멀젼의 제조방법에 의하면, 먼저 계면활성제와 이 계면활성제보다 더 친수성인 공계면활성제를 선택하고 계면활성제와 오일 성분을 공계면활성제가 녹아 있는 외상에 가하여서 제조하는 경우에 좀 더 안정하고 다양한 조건하에서도 투명한 마이크로에멀젼을 효과적으로 얻을 수 있다고 기술하고 있다. 또한 저급 하이드로카본류와 같은 친수성 공계면활성제로 난용성 약물을 용해시키고, 이렇게 얻어진 용액과 오일을 혼화하고, 그리고 계면활성제를 외상에 가해서 제조되는 마이크로에멀젼의 예비농축액 형태도 제시되었다.
난용성 약물인 사이클로스포린의 경우에는, 미합중국특허 제 4,388,307 호에 오일, 계면활성제, 그리고 친수성 용제로 에탄올을 이용하여 제조한 경구용 액체 제제가 기술되어 있다. 이 제제는 마이크로에멀젼 예비농축액 형태이며 따라서 경구투여하기 전에 물에 희석하여야 한다. 결국 환자의 복약순응도가 떨어지며 정확한 투여용량을 조절하기 어려울 뿐 아니라 휴대가 불편하여 평생을 투약하여야 하는 환자에게 실제 적용하기는 불가능하였다.
이러한 액체 제제의 단점을 개선하기 위하여 마이크로에멀젼 예비농축액을 연질캅셀화하는 것이 제안되었다. 그러나 친수성 성분으로 에탄올을 함유하는 사이클로스포린 연질캅셀제의 경우에는 사이클로스포린을 가용화시키기 위하여 에탄올을 다량 함유하여야 한다. 그러나, 에탄올은 상온에서도 캅셀제의 젤라틴 피막을 투과하기 때문에 경시적으로 에탄올의 함량이 저하하게 된다. 그 결과, 캅셀을 고온에서 보관하거나 장기간 동안 상온에서 보관시에는 사이클로스포린이 결정으로 석출하게 된다. 즉 에탄올의 함량변화로 인한 조성비의 변화와 사이클로스포린의 결정석출로 인해 사이클로스포린의 생체내이용율이 크게 변화되어 목적하는 치료효과를 거의 얻을 수 없다. 이에 따라 보관 중에 연질캅셀제로부터 에탄올이 휘발하는 것을 방지하기 위한 방법으로 연질캅셀을 종종 알루미늄 박발포고 포장과 같은 특수포장을 한다. 그러나 이러한 특수포장도 경시적 에탄올 함량변화를 완전히 억제하기는 불가능하다. 결국 사이클로스포린의 생체내이용율의 변화를 역시 가져오게 되고, 제조원가 상승의 요인이기도 하다.
친수성 공계면활성제로 에탄올을 사용할 때의 상기 언급한 바와 같은 단점을 개선하기 위해서 비-에탄올 성분을 친수성 공계면활성제로 사용하는 방법이 또한 제안되었다. 미합중국 특허 제 5,342,625 호에 따르면 상기 언급한 바와 같은 단점을 개선한 마이크로에멀젼 농축액 형태의 조성물을 연질캅셀화한 제제를 기술하였다. 이 특허에 따르면 저분자량의 모노- 또는 폴리-옥시-알칸디올의 약제학적으로 허용되는 C1-5알킬 또는 테트라하이드로푸르푸릴 디- 또는 부분-에테르, 예를 들면 디에틸렌글리콜 모노에틸에테르[예: 트랜스큐톨(Transcutol)] 또는 테트라하이드로푸르푸릴알콜 폴리에틸렌글리콜[예: 글리코퓨롤(Glycofurol)] 또는 1,2-프로필렌글리콜을 친수성 공계면활성화제로서 사용하며, 이에 대한 친수성 보조용제로 에탄올을 사용하는 마이크로에멀젼 농축액 형태의 약학적 조성물이 기술되어 있다. 그러나, 이 특허에서 사용한 친수성 공계면활성제들은 모두 그 구조 내에 알콜기(-OH)를 포함하는 글리콜류이다. 이와 같은 -OH 기 함유 글리콜들은 흡습성이 강하여 공기중의 수분을 흡수할 뿐 아니라 젤라틴 피막에 대한 막투과성이 높다. 따라서 이러한 글리콜류 공계면활성제를 함유하는 조성물을 연질캅셀제로 제형화하는 데는 문제가 있다. 특히 연질캅셀의 제조시, 성형과 건조과정에서 캅셀피막에 존재하는 수분이 흡습성 용제량에 대하여 20% 까지도 캅셀 충전물에 흡수되어 조성물의 조성비 변화가 일어나며 건조과정에서 물이 다시 조성물의 구성성분과 함께 젤라틴 피막으로 분배되어 캅셀 외피를 통해 휘발하게 된다. 이로 인해, 이 특허의 조성물은 초기의 조성비가 크게 바뀌게 되어 제제의 성상 변화와 또한 생산수율 저하를 일으키는 단점이 있다.
더욱이, 상기 미국특허에 기재된 제형에 사용된 용제는 젤라틴 피막을 연화시키기 때문에 이 조성물은 젤라틴 캅셀의 외형상 안정성이 크게 저하되는 문제점을 안고 있다. 사용된 용제가 젤라틴의 가소제, 예를 들어 프로필렌글리콜이나 글리세린일 경우 이 문제는 더욱 심각해진다. 이로 인해서 프로필렌글리콜의 경우는 주용제로서의 사용이 거의 불가능하다. 구체적으로는, 프로필렌글리콜은 일반적으로 캅셀충전물의 5% 정도까지, 많게는 젤라틴 피막의 경화작용이 있는 물질과 함께 사용하여 10% 정도까지 사용이 가능하다. 프로필렌글리콜 함량이 10%를 초과할 경우는 젤라틴 피막의 외형상 안정성이 크게 영향을 받게 된다.
이러한 단점을 개선하기 위한 방법으로, 대한민국 특허원 제 94-13945 호에서는 친수성 공계면활성제로 디메틸이소소르비드를 사용한 사이클로스포린 연질캅셀 조성물(상품명: Neoplanta)이 기술되어 있다. 친수성 용매로 사용된 디메틸이소소르비드는 선행기술에서 사용된 친수성 공계면활성제에 비해 연질캅셀에 대한 막투과성이 거의 없어서 디메틸이소소르비드를 사용하는 연질캅셀 제제는 캅셀의 외형이나 내용물의 함량변화가 없다는 이점을 제공한다라고 기술되어 있다.
디메틸이소소르비드는 상품명이 아라솔브(Arlasolve)로 시판되며 화학명이 1,4:3,6 -디안하이드로-2,5-디메틸-D-글루시톨인 화합물로 통상 경피흡수촉진제로서 사용되어 약학적 외용연고나 로숀제 등의 향장품에 그 사용이 국한되어온 용제이다.
상기 언급한 바와 같이, 통상의 마이크로에멀젼은 일반 에멀젼에 비해 많은 양의 계면활성화제를 필요로 하며, 따라서 사이클로스포린과 같이 이식 후의 환자에게 평생을 투여하여야 하는 약물의 경우는 마이크로에멀젼의 제조에 사용되는 용제 및 계면활성화제의 장기 투여에 의한 독성 또한 고려해야 한다. 이와 관련하여, 선행기술에서 사이클로스포린의 제형화에 이용되었던 각 계면활성제의 반수치사량(LD50치)을 살펴보면 디메틸이소소르비드는 5.63 ㎖/㎏(랫트, 경구), 크레모포어 RH40는 >16 g/㎏(랫트, 경구), 글리코퓨롤은 3.5 ㎖/㎏(마우스, 정맥내주사), 그리고 프로필렌글리콜은 21-33.7 g/㎏(랫트, 경구)이다. 상대적으로 이미 독성이 잘 알려져 있는 유기용제의 반수치사량(LD50치)을 살펴보면 아세토니트릴은 3.8 g/㎏(랫트, 경구), 아세톤은 10.7 ㎖/㎏(랫트, 경구), 벤젠은 3.8 ㎖/㎏(랫트, 경구), 톨루엔은 7.53 g/㎏(랫트, 경구), 이소프로판올은 5.8 g/㎏(랫트, 경구), 부탄올은 4.36 g/㎏(랫트, 경구) 이며, 본 발명에서 사용되는 용제인 프로필렌카보네이트는 29 g/㎏(랫트, 경구) 이다. 상기 LD50치로 볼 때 디메틸이소소르비드의 독성은 일반 유기용제의 독성만큼 비교적 높으며 따라서, 디메틸이소소르비드를 함유하는 조성물의 장기적인 경구적용에는 문제점이 있을 것이다. 더욱이 이 특허에 의하면 디메틸이소소르비드를 사이클로스포린에 대해 중량비로 4 배까지 사용하고 있다. 이는 이 약물이 환자의 평생에 걸쳐 투여된다는 면에서 심각하게 고려해야 할 사항이다.
또한, 디메틸이소소르비드를 사용한 사이클로스포린 연질캅셀 조성물의 경우 시판 제품 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral)과 동등한 약물 흡수를, 그리고 사이클로스포린의 침전방지를 위한 충분한 가용화 효과를 얻기 위해서는 주약에 비하여 용제를 상대적으로 많이 사용하여야 한다는 단점이 있다. 이는 단위 투여량(복용단위)의 증가를 의미한다. 다시 말하면, 사이클로스포린 단위 중량당 4 배까지의 친수성 공계면활성제, 즉 디메틸이소소르비드를 사용하고 있다. 따라서 사이클로스포린 100㎎을 함유하는 네오플란타의 경우 복용단위의 총 중량이 약 1270㎎으로 선행 기술의 제형(산디문 네오날)에 비해 단위 복용량이 약 1.2 배이다. 또한 디메틸이소소르비드의 경우 선행기술의 용제에 비해 20 내지 30 배까지 고가이기 때문에 제조원가 및 약가의 상승이 유발된다.
이에 본 발명자들은 선행기술의 여러가지 제형상의 단점을 보완하여 사이클로스포린-함유 조성물로서 연질캅셀의 제형화에도 적합하고 보다 적은 독성과 복용단위로 신뢰성 있는 약물 투여계획을 수립할 수 있는 사이클로스포린 함유 조성물을 제조하기 위하여 여러 가지의 친수성 공계면활성제, 오일, 그리고 계면활성제를 사용하는 사이클로스포린 제제에 대하여 오랜동안 연구하여 왔다. 그 결과 사이클로스포린-함유 조성물에서, 약제학적으로 허용되는 용제인 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트에 상온에서 액체 상태인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 첨가한 혼합물을 친수성 공계면활성제로서 사용하는 경우에 상기한 바와 같은 목적을 달성할 수 있고 선행기술의 제제들이 가지는 여러 가지 단점이 개선될 수 있음을 확인하고 본 발명을 완성하였다.
본 발명의 목적은 사이클로스포린; 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물; 오일 성분; 및 계면활성제를 포함하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 목적은 상기 정의의 사이클로스포린-함유 약학적 조성물로부터 각각 제조된 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제, 그리고 경구용 액제를 제공하는 것이다.
앞서 기술한 것은 본 발명에 보다 관련된 목적 몇 가지를 요약한 것이다. 이들 목적은 발명의 보다 적합한 특징과 응용 중 몇 가지를 열거한 것에 불과하다. 기술된 발명을 다른 수단으로 적용함으로써 또는 기술 내용의 영역 안에서 발명을 변경함으로써 다른 여러 가지 유익한 결과들이 얻어질 수 있다. 따라서 본 발명의 다른 목적들과 보다 철저한 이해는 청구항으로 정의된 본 발명의 범위와 함께, 본 발명의 기술 내용과 도면을 참조로 이루어질 수 있다.
본 발명은 사이클로스포린을 함유한 약학적 조성물에 관한 것이다. 더욱 구체적으로, 본 발명은 사이클로스포린, 오일성분, 프로필렌카보네이트(propylene carbonate) 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물로 구성된 친수성 공계면활성제, 및 계면활성제를 함유하는 약학적 조성물에 관한 것이다. 본 발명의 조성물은 물이나 인공위액과 장액 등의 외상에 녹아 온화한 교반 조건하에서도 스스로 에멀젼을 형성할 수 있다는 특징을 가지고 있다. 각 구성성분의 조성비를 적절히 조절함에 따라 최종적으로 형성된 에멀젼의 내상의 입자경을 100㎚ 이하까지도 용이하게 조절할 수 있다.
본 발명의 특징과 목적의 철저한 이해를 위하여, 해당 도면에 대한 다음과 같은 자세한 설명을 참조하여야 한다:
도 1 은 실험예 1 에 따라 미네랄 오일을 충전하여 3 개월 동안 보관한 연질젤라틴 캅셀 피막의 DSC 및 DDSC 그래프이다.
도 2 는 실험예 1 에 따라 프로필렌글리콜을 충전하여 3 개월 동안 보관한 연질젤라틴 캅셀 피막의 DSC 및 DDSC 그래프이다.
도 3 은 실험예 1 에 따라 프로필렌카보네이트를 충전하여 3 개월 동안 보관한 연질젤라틴 캅셀 피막의 DSC 및 DDSC 그래프이다.
도 4 는 본 발명에 따라 제조한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물(시험제제)의 투여 후의 전혈 중의 사이클로스포린의 농도를, 시판되는 사이클로스포린 제제(Sandimmun Neoral: 대조제제)와 비교하여 나타낸 그래프이다. 여기에서 ●-●는 대조제제 투여후의 전혈 중의 사이클로스포린의 농도이며 ■-■는 시험제제 투여후의 전혈 중의 사이클로스포린의 농도이다.
본 발명은 사이클로스포린; 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물; 오일 성분; 및 계면활성제를 포함하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에 관한 것이다. 이 조성물은 연질캅셀제로 제형화하였을 경우 선행기술의 조성물이 나타내는 여러 문제점을 해결한 것이다.
더욱 구체적으로, 본 발명은 (1) 활성성분으로서 사이클로스포린, (2) 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물, (3) 오일성분으로서 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드 중 하나 또는 이들의 혼합물; 그리고 (4) 계면활성제를 포함하는 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 약학적 조성물에서 첫 번째 필수성분은 활성성분으로 사용되는 사이클로스포린이다. 사이클로스포린은 11 개의 아미노산으로 이루어진 약리학적으로 유용한 활성 즉 면역억제작용을 나타내는 환상의 펩타이드성 약물이다. 본 발명에 따르는 사이클로스포린 성분으로서는 그 구성 아미노산 잔기의 구조에 따라 사이클로스포린 A, B, C, D 및 G 등을 사용할 수 있으나, 실제로 약물학적 활성과 임상적 지시 및 효과가 가장 잘 밝혀져 있는 사이클로스포린 A 가 바람직하다.
본 발명의 조성물의 두 번째 필수성분은 친수성 공계면활성제이다. 본 발명의 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에서 사용될 수 있는 친수성 공계면활성제는 프로필렌카보네이트, 또는 프로필렌카보네이트와 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물이다.
본 발명에서 사용되는 공계면활성제 중의 하나인 프로필렌카보네이트는 무색의 투명한 액체로서 (±)-4-메틸-1,3-디옥솔란-2-온의 화학명을 가지고 있다. 약학적으로 경구용과 국소적용 제제의 용제로서 사용되어 왔다. 프로필렌카보네이트의 화학구조는 다음 화학식 1 로 표시된다:
프로필렌카보네이트는 특히 경질 젤라틴 캅셀제에서 불휘발성의 안정한 액체담체로서 사용된다. 프로필렌카보네이트는 비점이 242℃이기 때문에 상온에서 보관 시에나 연질캅셀 제조시의 고온조건에서도 휘발하지 않아 보관과 제조과정에서 제제의 안정성을 확보할 수 있는 성분이다. 또한 프로필렌카보네이트는 알콜기(-OH)를 함유하지 않아 글리콜류와 같은 심각한 인습성이 문제되지 않으며, 젤라틴 캅셀 피막을 투과하지 않는다. 프로필렌카보네이트는 사이클로스포린에 대한 용해성이 우수하여 사이클로스포린에 적용하기 용이하다.
본 발명의 조성물에서 프로필렌카보네이트와 함께 친수성 공계면활성화제로 사용할 수 있는 또 다른 물질은 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류이다. 이러한 블록 공중합체류는 상품명 플루로닉(Pluronic) L10, L31, L35, L43, L101, 31R1 및 폴록사머(Poloxamer) 124로 시판되고 있으며 이 중 약학적으로 사용가능한 폴록사머 124가 프로필렌카보네이트와의 혼합물로서 바람직하게 사용될 수 있다. 폴록사머 124는 또한 상품명 루트롤(Lutrol) 또는 플루로닉 L44 그리고 신퍼로닉(Synperonic) PE L44로도 시판되고 있다. 폴록사머류는 분자량 2000 내지 18000 까지의 친수성 고분자 계면활성화제로서 약물의 가용화제, 지질 에멀젼, 연고기제, 정제의 결합제나 코팅제, 겔제 등으로 사용될 수 있다. 폴록사머는 그 계열에 따라 조금은 다른 특성을 가지고 있으나 인화점은 260℃로서 온도에 대해 안정하다. 폴록사머 124 의 경우 다른 폴록사머와 달리 프로필렌글리콜이나 크실렌 등의 유기용제에 잘 녹는다. 또한 선행기술에서 사이클로스포린의 제형화에 사용되는 다른 용제와 비교하여 볼 때 폴록사머는 인습성이 없다. 따라서 젤라틴 막의 용해, 투과 또는 증발에 의한 조성비의 변화가 나타나지 않는다.
본 발명에서 공계면활성제로는 프로필렌카보네이트 단독, 또는 프로필렌카보네이트와 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물을 사용할 수 있다. 프로필렌카보네이트와 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와의 혼합물을 본 발명의 친수성 공중합체로서 사용할 경우, 중량 기준으로 1:0.1-5, 바람직하게는 1:0.1-3, 더욱 바람직하게는 1:0.1-1의 비율로 혼합하여 사용할 수 있다.
본 발명에 따른 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에서 사이클로스포린에 대한 친수성 공계면활성제의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:0.5-5, 더욱 바람직하게는 1:1-3 으로 하는 것이 적합하다.
사이클로스포린-함유 제제에 있어서 본 발명에 따라 선택된 상기 정의의 친수성 공계면활성제의 사용은 사이클로스포린에 대한 충분한 가용화 효과가 제공될 수 있을 뿐 아니라 선택된 공계면활성제가 캅셀의 외형을 변화시키거나 용제의 함량 변화로 인한 주약인 사이클로스포린의 침전 형성을 유발시키지 않는다는 몇 가지 장점도 제공될 수 있다. 또한 이것은 제조원가를 절감시켜 경제적 효과를 제공하며, 용제에 의한 독성 문제를 해소하였다.
본 발명의 조성물에 함유되는 세 번째 필수성분은 오일성분이다. 본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및- 글리세라이드 중 하나 혹은 이들의 혼합물이 사용된다.
이러한 오일성분 중에서 중급 지방산의 트리글리세라이드로서는 탄소수 8 내지 10의 포화지방산의 트리글리세라이드를 사용할 수 있다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드는 일반 식물성 오일보다 많은 이점을 제공한다. 즉 중급 지방산의 트리글리세라이드는 산화에 대한 낮은 감수성과, 식물성 오일의 밀도보다 높고 물의 밀도에 가까운 0.94-0.95의 밀도를 보유하여 유제의 형성시 일반 유제보다 더욱 안정한 유제를 얻을 수 있다. 또한 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드는 식물성 오일보다 소수성이 낮아 약물의 가용화 능력이 일반 오일 성분보다 더욱 크다. 따라서 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드를 사용하여 본 발명의 조성물을 제조할 경우 조성물의 점도 증가가 거의 없이 활성성분의 농도를 증가시킬 수 있다. 이는 중급 지방산의 트리글리세라이드가, 사이클로스포린과 같이 투여용량이 커서 캐리어에 대한 약물농도가 10% 정도로 높으며 동시에 매우 극성이 낮아 난용성인 약물에 적용하기에 매우 적절한 오일임을 의미한다. 이러한 중급 지방산의 트리글리세라이드는 상품명 세폴(Sefol) 860, 세폴 870, 세폴 880, 미글리올(Miglyol) 810, 미글리올 812 및 미글리올 818으로 시판된다.
또 다른 오일 성분으로서, 모노- 및 디- 글리세라이드를 사용할 수 있다. 모노- 및 디- 글리세라이드는 지방산의 글리세롤 모노- 와 디- 에스테르의 혼합물로서 디글리세라이드에 대한 모노글리세라이드의 비가 40% 이상이다. 사이클로스포린의 흡수를 조절하기 위하여서는, 지방산의 탄소수가 18인 모노글리세라이드를 주성분으로 함유하는 모노- 및 디- 글리세라이드가 바람직하다. 이러한 화합물로서는 상품명 지엠오 에이브이원(GMO AV1) [크로다사(Croda Co.)], 아트모스(ATMOS) 300 [아이시아이사(ICI Co.)], 지엠오르픽(GMOrphic)-80 [이스트만사(Eastman Co.)] 등으로 시판되고 있다.
본 발명의 조성물에서 오일성분으로는 상기의 오일들 중의 어느 하나의 오일을 단독으로 사용하거나, 둘 이상의 오일성분을 혼합하여 사용할 수 있다. 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디- 글리세라이드와의 혼합물을 오일 성분으로서 사용할 경우 이들은 중량기준으로 1:0.1-1, 바람직하게는 1:0.1-0.5의 혼합비로 존재하여야 한다.
본 발명의 약학적 조성물에서, 사이클로스포린에 대한 오일성분의 조성비는 중량기준으로 바람직하게는 1:0.5-5, 더욱 바람직하게는 1:1-3으로 하는 것이 적합하다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에서 네 번째 필수성분은 계면활성제이다. 약학적으로 허용되며 오일 및 친수성 공계면활성제 성분과 혼화하여 온화한 교반조건 하에서도 외상 중에서 에멀젼의 형성이 가능하며 그 성분비를 조절함에 따라 내상의 입자를 100㎚ 이하까지도 조절이 가능한 계면활성제라면 어느 것이나를 사용할 수 있다. 이러한 목적 하에서 사용될 수 있는 계면활성제는 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류 등을 포함한다. 이들 중에서 더욱 바람직한 계면활성제로는 상품명 솔루톨(Solutol) [바스프사(BASF)]로 시판되는 폴리에틸렌글리콜 모노- 및 디-지방산 에스테르류, 상품명 트윈(Tween) [리포 화학사(Lippo Chem.)]으로 시판되는 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르류, 상품명 크레모포어(Cremophor) [바스프사] (예를 들어, 크레모포어 RH60, RH40, EL 등)로 시판되고 있는 피마자유와 에틸렌옥사이드와의 반응생성물, 상품명 라브라필(Labrafil) [에타블리세망 갓포세사(Etablissement Gattefosse)] (예를 들어, 라브라필 M1944 CS, M2125 CS, WL 2609 BS, 라브라팩 CM-10, 라브라솔)로 시판되고 있는 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르기 전달반응생성물이 있다. 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류와, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상이 계면활성제로서 더욱 더 바람직하다. 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류와, 천연 식물성 오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류와의 혼합물이 계면활성제로서 사용되는 경우, 이들 성분은 중량기준으로 1:0.1-1, 바람직하게는 1:0.1-0.5의 혼합비로 존재하여야 한다.
본 발명의 조성물에서 계면활성제는, 상기 계면활성제 중 어느 하나의 단독성분 또는 어느 2종 이상의 혼합성분을 사용할 수 있다. 본 발명에서, 사이클로스포린에 대한 계면활성제의 조성비는 중량기준으로 1:1-7, 바람직하게는 1:3-7 로 하는 것이 적합하다.
상기에서 언급한 바와 같이 본 발명의 조성물에서는 프로필렌카보네이트와 함께, 상온에서 액체이며 유화 특성을 갖고 있는 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 혼합하여 친수성 공계면활성제로서 사용할 수 있다. 앞서 기술한 바와 같이, 계면활성제와 이 계면활성제 보다 더 친수성을 가진 공계면활성제를 사용하여 마이크로에멀젼을 제조하는 경우, 보다 다양한 조건하에서 마이크로에멀젼의 형성이 가능하고 형성된 마이크로에멀젼의 안정성이 뛰어나다. 본 발명의 조성물은 계면활성제보다 더 친수성인 폴록사머 124를 친수성 공계면활성제로서 사용하여 계면활성제와 공계면활성제가 함께 마이크로에멀젼을 형성한다. 선행기술의 제제는, 단순히 용제로 사용되는 것일 뿐이고 실제로 유화작용은 없는 에탄올, 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨, 글리코퓨롤, 디메틸이소소르비드 등을 사용한다. 따라서 본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은, 변화가 심한 환자의 위장관 조건에서 선행기술에 따르는 마이크로에멀젼 예비농축액보다 훨씬 더 유리하고 안정한 마이크로에멀젼을 형성할 수 있다.
본 발명의 조성물에서 네 가지의 필수성분들은 중량을 기준으로 하여 사이클로스포린 : 친수성 공계면활성제 : 계면활성화제 : 오일성분 = 1 : 0.5-5 : 1-7 : 0.5-5 의 비로 존재하며, 바람직하게는 사이클로스포린 : 친수성 공계면활성제 : 계면활성제 : 오일 성분 = 1 : 1-3 : 3-7 : 1-3 의 비로 존재한다. 이외에도 이하의 실시예에서 예시되는 본 발명에 따르는 조성물도 바람직한 추가의 조성예로 언급될 수 있다.
본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 통상적인 첨가제를 추가로 함유할 수 있다. 이러한 첨가제에는 항산화제(예를 들어, 토코페롤, BHA), 점도조절제, 용출조절제, 방향제(예를 들어, 박하유), 방부제(예를 들어, 벤질알콜, 파라벤류), 색소 등이 포함된다.
본 발명에 따르는 조성물은 실제로 임상적으로 이용 시에 약제학적으로 허용되는 첨가제를 사용하여 약제학적으로 통상적인 방법에 따라 연질캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질캅셀제, 경구용 액제 등과 같은 경구용 제제로 제형화시켜 이용할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 연질캅셀제로 제형화시키는 경우에는 통상의 연질캅셀제의 제조방법에 따라, 예를 들면 우선 사이클로스포린을 온화하게 가온하면서 친수성 공계면활성제에 용해시키고, 생성된 용액에 오일성분 및 계면활성제를 첨가하여 균일하게 혼합시킨 후 필요에 따라 약제학적으로 허용되는 첨가제를 첨가하고 생성된 혼합물을 연질캅셀제 제조기를 이용하여 최종적으로 제형화한다.
본 발명에 따르는 조성물은, 특히 연질캅셀제로 제형화할 경우, 시판되는 사이클로스포린 연질캅셀제와 비교하여 동등한 사이클로스포린의 혈중농도를 나타내면서도, 내용물의 휘발이나 막투과를 통한 조성물의 경시변화가 없을 뿐 아니라 장기투여시에 나타날 수 있는 용제의 독성을 감소시켰다. 따라서 본 발명의 조성물은 선행기술의 사이클로스포린 연질캅셀제에 비하여 현저한 개선을 나타낸다.
본 발명은 다음의 실시예에 의거하여 더욱 상세히 설명되나, 본 발명이 이들에 의해 어떤 식으로든 제한되는 것은 아니다.
실시예 1(사이클로스포린 경구용 캅셀제)
성 분 성분함량(㎎/500㎎ 캅셀)
사이클로스포린 50.0
프로필렌카보네이트 120.0
크레모포어 RH40 250.0
미글리올 812 80.0
사이클로스포린 50g 을 프로필렌카보네이트 120g 에 가하여 가온하에 교반하면서 용해시켰다. 생성된 혼합물에 정량의 오일성분과 크레모포어 RH 40 을 가해 균일한 용액이 될 때까지 교반하였다. 수득한 사이클로스포린-함유 조성물을 연질캅셀 제조기에 부어 통상의 방법에 따라 연질캅셀을 제조하였다. 각 캅셀은 50㎎ 의 사이클로스포린을 함유하도록 하였다. 한편, 상기와 같은 방법으로 사이클로스포린-함유 조성물을 제조한 후 이 조성물을 경질캅셀에 충전하고 경질캅셀 피막의 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉하여 캅셀 당 50 mg의 사이클로스포린을 함유하는 경질캅셀제를 제조하였다.
실시예 2(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제)
친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트를 단독 또는 상온에서 액체인 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류와 혼합하여 사용하여, 상기의 실시예 1의 방법에 따라 하기 표 1 에 기재된 조성을 갖는 2-A 내지 2-C 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구 성 성 분 실 시 예
2-A(㎎/캡슐) 2-B(㎎/캡슐) 2-C(㎎/캡슐)
사이클로스포린 50.0 50.0 50.0
프로필렌카보네이트 100.0 70.0 100.0
루트롤 L44 25.0
플루로닉 L121 45.0
크레모포어 RH40 210.0 175.0
라브라필 20.0 195.0 25.0
지엠오르픽 80 35.0 25.0 35.0
세폴 880 100.0 150.0 90.0
총 계 515.0 535.0 500.0
실시예 3(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제)
오일성분으로서 중급 지방산 트리글리세라이드 또는 모노- 및 디- 글리세라이드 중 어느 하나 또는 이 둘의 혼합물을 사용하여, 상기의 실시예 1의 방법에 따라 하기 표 2에 기재된 조성을 갖는 3-A 내지 3-C 의 연질캅셀제를 제조하였다.
구 성 성 분 실 시 예
3-A(㎎/캅셀) 3-B(㎎/캅셀) 3-B(㎎/캅셀)
사이클로스포린 50.0 50.0 50.0
프로필렌카보네이트 100.0 120.0 120.0
신퍼로닉 PE L44 40.0
크레모포어 RH40 250.0 230.0 225.0
지엠오르픽 80 60.0 130.0
세폴 880 100.0 120.0
총 계 600.0 530.0 515.0
실시예 4(사이클로스포린 경구용 연질캅셀제)
약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 첨가하여 상기의 실시예 1의 방법에 따라 연질캅셀제를 제조하였다.
성 분 함량 (mg/캅셀)
사이클로스포린 50.0
프로필렌카보네이트 120.0
미글리올 880 100.0
솔루톨 HS15 230.0
토코페롤 1.5
총 계 501.5
실시예 5(사이클로스포린 경구용 액제)
성 분 함량 (mg)
사이클로스포린 100.0
프로필렌카보네이트 250.0
폴록사머 124 50.0
크레모포어 RH40 400.0
라브라필 200.0
세폴 880 200.0
아트모스 300 100.0
실시예 1과 동일한 방법에 따라, 사이클로스포린을 용해시킨 후 적당한 용기에 충전하였다. 이 용액은 투여하기 전에 물에 희석시켰다.
본 발명에 따라 프로필렌카보네이트와 폴록사머 124를 친수성 공계면활성제로 사용하여 제조한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물에 대하여 다음 실험을 통하여 안정성 및 약물학적 효과를 측정하고 선행기술의 제제들과 비교검토하였다.
실험예 1
열분석기를 이용한 본 발명에 따른 친수성 공계면활성제와 선행기술에서 사용되는 용제의 젤라틴 피막과의 반응성 비교시험:
본 발명에 따라 사용되는 친수성 공계면활성제와 선행기술에서 사용되는 친수성 공계면활성제인 프로필렌글리콜의 젤라틴 피막과의 반응성을 열분석기를 이용하여 측정하여 보았다.
각 친수성 공계면활성제와 비교 용제로서 미네랄 오일을 각각 연질젤라틴 캅셀에 충전하였다. 충전된 캅셀을 실온에 보관하였다. 일정 기간마다 캅셀을 날카로운 면도날로 잘라서 개봉하고 캅셀의 내용물을 에테르로 세척하여 제거한 후에 약 20㎎ 의 젤라틴 막을 정밀히 달아 분석하였다. 프로그램된 가열속도는, 질소가스하에서 25℃ 에서 300℃ 까지 분당 10℃ 이었다.
온도에 따른 DSC 와 DDSC 의 변화곡선은 도 1부터 도 3까지에 도시하였다. 각 용제에 따른 열분석 결과를 미네랄 오일을 충전한 연질캅셀제의 젤라틴 피막의 DSC 와 비교하여 보면, 프로필렌글리콜의 경우에는 친수성 공계면활성제의 젤라틴 피막 투과에 의한 분배와 동시에 젤라틴 피막과의 반응이 일어난 것을 알 수 있는 새로운 피크가 형성되는 것과 25℃ 내지 100℃ 사이에서 DSC 의 곡선형태가 크게 변화하는 것을 알 수 있었다. 그러나 본 발명에 따르는 친수성 공계면활성제는 미네랄 오일을 충전한 젤라틴 캅셀의 피막과 실질적으로 동일한 형태의 열분석 결과를 보여주고 있다.
이러한 결과로부터, 본 발명에서 사용된 친수성 공계면활성제는 선행기술에서 사용되는 친수성 공계면활성제와는 달리 젤라틴 피막과의 반응과 분배가 없어 조성물의 함량변화를 일으키지 않기 때문에 연질캅셀 제제에 적합한 용제임을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따르는 이와 같은 공계면활성제 성분을 사용하여 제조되는 제제는 안정성과 약물학적 효과에 대한 신뢰성 면에서 선행기술의 제제보다 우수하다는 것이 명백하다.
실험예 2
용제의 휘발에 의한 경시적인 조성비의 변화와 이러한 조성비의 변화에 따른 제제의 안정성 비교:
연질캅셀을 제조한 후 보관 중에 친수성 성분의 휘발에 따른 조성물의 조성비 변화와 조성물의 이러한 조성비 변화에 따른 제제의 안정성을 비교하여 보았다. 본 발명에 따라 프로필렌카보네이트와 폴록사머 124 를 친수성 공계면활성제로 사용하여 제조한 사이클로스포린-함유 제제를 시험제제로 사용하였고, 선행기술에 따라 에탄올을 공계면활성제로 사용하여 제조한 선행기술의 제제(Sandimmun Neoral)를 대조제제로 하였다.
보관조건은 다음과 같았다: 시험제제와 대조제제를 각각 그대로 병 포장과 알루미늄 호일 포장하여, 각 포장에 따라 각각 세 가지 조건 즉 35℃, 상대습도 75%/35℃, 및 건조조건/실온에서 보관하였다. 그런 다음, 각 제제 중의 에탄올과 프로필렌카보네이트의 함량변화를 측정하여 비교하였다. 프로필렌카보네이트의 농도는 HPLC법으로 측정하였으며, 에탄올의 함량은 조성물의 내용물을 일정량 취하여 전처리한 후 GC로 분석하였다. 그 분석조건은 다음과 같다:
A) 프로필렌카보네이트
기기 : 워터스 HPLC 시스템(Waters HPLC system), 이동상 : 물/메탄올=9:1(v/v), 유속 : 1.0 ㎖/분, 칼럼 : 조박스(Zobax) ODS 칼럼, 내부표준물질 : 레조르시놀, 주입량 : 100 ㎕, 검출파장 : 190 ㎚
B) 에탄올
전처리 : 조성물의 내용물 일정량을 취하여 클로로포름 30 ㎖ 를 가하였다. 이 혼합물을 15 분간 소니케이션한 다음 클로로포름 20 ㎖ 를 가하고 잘 혼합하였다.
분 석 : 칼럼 : 포라팩(Porapak) Q (100-120 메쉬, 길이:1 m), 칼럼온도 : 135℃, 검출기: FID (온도:200℃), 주입온도 : 150℃, 운반가스 : N2가스(0.65 ㎏/㎠), 공기(0.8 ㎏/㎠), 주입용량 : 5 ㎕, 내부표준물질 : 디에틸에테르
실험결과는 다음 표 4 및 표 5 에 나타내었다.
시험제제와 대조제제의 친수성 공계면활성제의 함량변화 (병 포장)
제 제 보관조건 친수성 공계면활성제의 함량변화 (㎎/캅셀)
0 1개월 2개월 4개월 8개월
대조제제(에탄올) 35℃, RH75% 62.18 48.2 35.0 18.1 1.35
35℃, 건조 52.1 46.7 40.4 26.2
실 온 59.2 57.0 54.8 48.41
시험제제(프로필렌카보네이트) 35℃, RH75% 102.0 99.8 97.9 97.2 96.4
35℃, 건조 101.2 100.5 99.4 97.2
실 온 103.0 101.2 99.5 98.5
시험제제와 대조제제의 친수성 공계면활성제의 함량변화 (알루미늄 호일 포장)
제 제 보관조건 친수성공계면활성제의 함량변화(㎎/캅셀)
0 1개월 2개월 4개월 8개월
대조제제(에탄올) 35℃, RH75% 62.18 56.3 50.7 47.1 35.1
35℃, 건조 60.5 58.7 55.1 49.1
실 온 61.0 59.8 58.1 56.4
시험제제(프로필렌카보네이트) 35℃, RH75% 102.0 101.5 100.5 98.7 99.3
35℃, 건조 100.3 101.5 99.8 98.9
실 온 101.8 101.4 101.5 101.3
상기 표 4 및 5 에 기재된 결과로부터, 시험제제의 경우에는 시험기간인 8 개월 동안까지 초기의 친수성 공계면활성제의 농도를 그대로 유지하고 있었다. 반면에 대조제제는 알루미늄 호일 포장을 한 경우에도 에탄올의 함량이 급격히 떨어짐을 알 수 있다. 따라서 본 발명에 따라 에탄올의 사용을 배제하고 프로필렌카보네이트와 폴록사머 124를 친수성 공계면활성제로 사용한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은 제제의 보관 중 안정성 면에서 선행 기술에 따른 제제보다 훨씬 뛰어난 것임이 명백하다.
실험예 3
분자구조식 내에 알콜기(-OH)를 포함하여 흡습성과 친수성이 강한 프로필렌글리콜은 연질캅셀의 성형과 건조과정 중에 일어나는 내용물과 젤라틴 캅셀 중에 존재하는 수분의 이동을 따라 캅셀 피막 내에 분배하게 되어 결과적으로 캅셀 피막을 투과하게 된다. 제조 초기에 내용물의 조성비가 크게 변하게 되어 제제의 안정성을 보장할 수 없으며 신뢰성 있는 치료효과를 얻을 수 없게 된다. 따라서 사이클로스포린 제제에 사용되는 친수성 공계면활성제의 종류에 따라 연질캅셀제의 안정성이 달라지게 된다. 본 발명에 따라 연질캅셀제에 사용된 공계면활성제의 젤라틴 피막에 대한 투과도를 측정하여, 선행기술에 따른 연질캅셀제에 사용되는 친수성 공계면활성제인 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨, 글리코퓨롤 및 디메틸이소소르비드의 피막에 대한 투과도와 비교하였다. 각 연질캅셀제 중의 용제의 함량은 가스 크로마토그래피와 HPLC 에 의해 분석하였다. 각 제제에 동일 조건을 적용시키기 위하여, 각 용제와 크레모포어 RH40을 3:7 의 비율로 섞어 충전하였다. 일정시간마다 일정량의 시료를 취하여 분석하였다. 그 실험결과와 분석조건은 하기 표 6 에 나타내었다.
A) 디메틸이소소르비드
칼럼 : 울트라(Ultra) 2; 칼럼온도 : 230℃; 검출기 : FID; 검출기 온도 : 270℃; 주입온도 : 275℃; 운반가스 : He; 주입용량 : 5㎕; 내부표준물질 : 옥틸알콜
B) 프로필렌글리콜
칼럼 : 10% PEG 20M; 칼럼온도 : 160℃; 검출기 : FID; 주입온도 : 200℃; 운반가스 : N2; 주입용량 : 1 ㎕; 내부표준물질 : 펜타데카노산 메틸에스테르
C) 트랜스큐톨
칼럼 : 울트라(Ultra) 2; 칼럼온도 : 230℃; 검출기 : FID; 검출기 온도 : 270℃; 주입온도 : 270℃; 운반가스 : He; 주입용량 : 5㎕; 내부표준물질 : 펜타데카노산 메틸에스테르
D) 글리코퓨롤
칼럼 : 울트라(Ultra) 2; 칼럼온도 : 230℃; 검출기 : FID; 검출기 온도 : 270℃; 주입온도 : 270℃; 운반가스 : He; 주입용량 : 5㎕; 내부표준물질 : 펜타데카노산 메틸에스테르
연질캅셀제내의 친수성 공계면활성제의 경시적 함량변화
제 제 용 제 친수성 공계면활성제의 함량변화(중량%, 일)
0 5 15 30 60 90 120
시험제제 프로필렌카보네이트 30.1 29.8 28.6 28.4 28.7 27.4 28.0
대조제제 디메틸이소소르비드 30.0 28.2 29.1 28.7 28.0 26.6 25.8
프로필렌글리콜 29.9 21.9 22.8 21.0 22.4 21.5 19.5
트랜스큐톨 30.1 22.1 23.1 21.9 22.1 21.7 20.3
글리코퓨롤 30.0 24.4 21.0 23.5 21.0 20.7 20.4
상기 표 6 에 기재된 결과에서 보는 바와 같이, 본 발명에서 친수성 공계면활성제로 사용된 프로필렌카보네이트는 선행기술에서 사용된 친수성 공계면활성제와 비교하여 볼때 적어도 디메틸이소소르비드 만큼은 안정하며 프로필렌글리콜, 트랜스큐톨 및 글리코퓨롤보다 안정하여 초기의 함량을 그대로 유지함을 알 수 있다.
본 발명에서 사용된 프로필렌카보네이트는 조성물의 조성비 변화를 일으키지 않으므로 이러한 공계면활성제 성분을 사용하여 제조된 제제의 안정성과 신뢰성은 선행기술의 것보다 우수하다.
실험예 4
본 발명의 조성물(시험제제)과 시판되는 조성물(대조제제)의 사이클로스포린의 생물학적 이용율 비교시험:
시험제제:
성 분 성분함량(㎎/캅셀)
사이클로스포린 100.0
프로필렌카보네이트 150.0
폴록사머 124 70.0
크레모포어(Cremophor) RH40 370.0
세폴 880 200.0
모노-/디-글리세라이드 120.0
토코페롤 3.0
총 계 1013.0
대조제제 : 산디문 네오랄(Sandimmun Neoral) 100㎎
A) 시험방법
시험동물로는 6 마리의 개(수컷, 체중 11.0-15.0 ㎏)를 사용하며, 3 마리를 한 그룹으로 하여 두 그룹으로 나누었다. 2 주간의 휴약기간을 두고 교차시험법을 수행하였다. 시험제제와 대조제제의 투여 18 시간 전부터는 물 이외에는 어떤 음식물도 섭취하지 않도록 하였다. 이 실험에서, 개 1 마리 당 사이클로스포린으로서 100㎎ 에 해당하는 제제를 투여한 후 물 50㎖ 씩을 공급하였다. 약제투여 4 시간 후부터 음식물을 공급하였다. 약제의 투여 전에 공시험용 혈액을 취하였다. 약제를 투여한 후 일정 시간에 각 개의 복대정맥에서 혈액 2㎖ 씩 채혈하였다. 채혈한 혈액은 -18℃ 에서 냉동 보관하였으며 분석은 RIA법으로 분석하였다.
B) 결과
6 마리의 개에 대하여 상기의 방법으로 시험제제와 대조제제를 투여한 결과 각 제제에 대한 사이클로스포린의 AUC 및 혈중농도는 다음 표 7 에 기재된 바와 같다.
본 발명에 따른 조성물과 시판조성물의 경구투여후의 AUC
대조제제 시험제제
A 2489 2690
B 2684 2456
C 2563 2538
D 2304 2381
E 2373 2568
F 2597 2630
G 2488 2501
평 균 2499.7 2537.7
상기 표 7 에 기재된 결과에서 보는 바와 같이 본 발명의 조성물은 개에서의 생체내이용율이, 시판되고 있는 사이클로스포린을 함유하는 대조제제와 거의 동등하였다. 본 발명에 따르는 제제는 활성성분의 흡수면에서 공지의 시판제제와 동등하기 때문에 선행기술의 제제가 갖는 문제점들을 해결하였다.
실험예 5
사이클로스포린-함유 시판제제(대조제제)와 본 발명에 따르는 제제(시험제제)의 인체에 대한 생물학적 동등성 평가:
본 발명에 따르는 제제(시험제제)와 사이클로스포린-함유 시판제제(대조제제)의 생물학적 동등성을, 인체에 투여 후 다음과 같은 방법으로 평가하였다.
본 시험은 최근에 일반 의약품의 투약 경험이 없는 자로 20 내지 28 세의 건강한 성인 남자 24 명을 대상으로 하였다. 먼저 지원자를 임의로 12 명씩 2 군으로 나눈 후 휴약기간 7일로 교차실험을 실시하였다. 각 피험자는 실험 12 시간 전에 동일한 식사를 제공하고 약물투여 4시간 후까지 금식하였다. 제제투여 4 시간 후에 표준 점심식사와 물을 제공하였다. 실시예 2-C에 따라 제조된 연질캅셀을 시험제제로 사용하였으며 시판제품인 산디문 네오랄을 대조제제로 사용하였다. 시험제제와 대조제제는 각각 1인당 사이클로스포린으로 200 mg의 양으로 투여하였다. 투여 전에 그리고 투여 후 계획된 시간표대로 전혈 중 사이클로스포린의 분석을 위한 정맥혈 샘플을 취하였다. 이렇게 취한 혈액은 분석할 때까지 냉동 보관하였다. 사이클로스포린 A의 농도는 방사성면역분석법(radioimmuniassay)을 이용하여 분석하였으며 시간에 대한 약물의 혈중농도 곡선하 면적(AUC)은 사다리꼴법에 따라 계산하였다. 생물학적 동등성 평가기준 항목을 기초로 하기 표 8에 각 제제의 생체내 이용율을 기재하였으며 사이클로스포린의 혈중농도 곡선은 도 4 에 도시하였다.
본 발명의 시험제제와 대조제제의 생체내이용율
파라미터 대조제제 (A) 시험제제 (B) P (B/A)**
평균 S.E.* 평균 S.E.
AUC(0-24hr)(ng·hr/㎖) 5379.2 194.1 5370.2 176.2 0.99
Cmax(ng/㎖) 1243.4 35.2 1208.9 28.6 0.97
Tmax(hr) 1.6 0.1 1.6 0.1 1.0
주의) * S.E.: 표준오차
** P(B/A): 대조제제의 평균값에 대한 시험제제의 평균값의 비
표 8 및 도 4 에 보인 바와 같이, 본 발명에 따라 프로필렌카보네이트와 폴록사머 124를 친수성 공계면활성제로 사용한 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은 선행기술에 따르는 시판제제와 비교할 때 실질적으로 동등한 사이클로스포린의 흡수패턴를 보이고 있다. 또한, 시험제제에서 혈중 농도 파라미터들의 표준오차는 대조제제의 것보다 작았다. 따라서, 시험제제는 대조제제와 비교하여 위장관내에서 마이크로에멀젼을 더 잘 형성하며 더욱 균일하게 흡수된다.
상기한 바와 같은 실험결과로부터, 본 발명에 따르는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물은 적어도 선행기술의 제제 만큼의 신뢰성 있는 약물학적 효과를 나타냄과 동시에, 선행기술의 제제들의 여러 가지 단점을 해결할 수 있음이 명백하다.

Claims (19)

  1. (1) 활성성분으로서 사이클로스포린;
    (2) 친수성 공계면활성제로서 프로필렌카보네이트;
    (3) 오일 성분으로서 중급 지방산의 트리글리세라이드 또는 모노- 및 디- 글리세라이드 또는 이 둘의 혼합물; 그리고
    (4) 계면활성제를 포함하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  2. 제 1 항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린 A 인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  3. 제 1 항에 있어서, 친수성 공계면활성제가 약제학적으로 허용가능한 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 추가로 함유하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  4. 제 3 항에 있어서, 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류가 폴록사머 124인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  5. 제 3항에 있어서, 친수성 공계면활성제가 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 중량기준으로 1:0.1-5의 비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  6. 제 5항에 있어서, 친수성 공계면활성제가 프로필렌카보네이트와 폴리옥시에틸렌-폴리옥시프로필렌 블록 공중합체류를 중량기준으로 1:0.1-1의 비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  7. 제 1항에 있어서, 중급 지방산의 트리글리세라이드가 C8-C10인 지방산의 트리글리세라이드인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  8. 제 1항에 있어서, 모노- 및 디- 글리세라이드가 지방산의 글리세롤 모노- 와 디- 에스테르의 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  9. 제 1항에 있어서, 오일 성분이 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드를 중량기준으로 1:0.1-1의 비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  10. 제 9항에 있어서, 오일 성분이 중급 지방산의 트리글리세라이드와 모노- 및 디-글리세라이드를 중량기준으로 1:0.1-0.5의 비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  11. 제 1항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 폴리에틸렌 글리콜 모노- 및 디- 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에테르류, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르류, 폴리옥시에틸렌 알킬 에테르류, 그리고 천연 식물성오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르기 전달반응 생성물류로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 계면활성제인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  12. 제 11항에서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류, 그리고 천연 식물성오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 전달반응 생성물류로 이루어진 군에서 선택되는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  13. 제 12항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류와, 천연 식물성오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 전달반응 생성물류를 중량기준으로 1:0.1-1의 조성비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  14. 제 13항에 있어서, 계면활성제가 폴리옥시에틸렌 글리콜화 천연 또는 수소화 식물성 오일류와, 천연 식물성오일 트리글리세라이드와 폴리알킬렌 폴리올의 에스테르 전달반응 생성물류를 중량기준으로 1:0.1-0.5의 조성비로 혼합한 혼합물인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  15. 제 1항에서, 사이클로스포린, 친수성 공계면활성제, 계면활성제 및 오일 성분이 중량기준으로 1 : 0.5-5 : 1-7 : 0.5-5의 조성비로 존재하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  16. 제 15항에서, 사이클로스포린, 친수성 공계면활성제, 계면활성제 및 오일 성분이 중량기준으로 1 : 1-3 : 3-7 : 1-3의 조성비로 존재하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  17. 제 1항에 있어서, 항산화제, 방부제 및 안정화제로 이루어진 군 중에서 선택되는 약제학적으로 허용가능한 첨가제 1종 이상을 추가로 함유하는 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  18. 제 1항에 있어서, 경구 투여용 제제로 제형화된 것인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
  19. 제 18항에 있어서, 경구 투여용 제제가 연질 캅셀제, 접합부를 젤라틴 벤딩으로 봉합한 경질 캅셀제, 또는 경구용 액제인 사이클로스포린-함유 약학적 조성물.
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