KR19990067875A - 벤조설폰 유도체 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소이고,
R2는 수소, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
R3은 수소 또는 아미노이거나,
R1과 R2또는 R3과 R2가 서로 연결되어 -CH=CH-CH=CH-를 이루고,
Z는 피리미딘-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 페닐이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알콕시, 니트릴로, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 비닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, t-부틸에티닐, 하이드록시알킬에티닐, 페닐에티닐, 나프틸, 티오페닐 또는 페닐(수소를 제외한 이 기들은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로 치환될 수 있다), 또는 -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -NH(CH2)nOH기이고,
n는 2 내지 4이고,
R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이다.
화학식 1의 화합물은 5HT6수용체에 선택적 결합성을 가짐을 발견하였다.

Description

벤조설폰 유도체{Benzosulfone derivatives}
본 발명은 하기 화학식 1의 신규한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
화학식 1
상기 식에서,
R1은 수소이고,
R2는 수소, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
R3은 수소 또는 아미노이거나,
R1과 R2또는 R3과 R2가 서로 연결되어 -CH=CH-CH=CH-를 이루고,
Z가 피리미딘-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 페닐이고,
R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알콕시, 니트릴로, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 비닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, t-부틸에티닐, 하이드록시알킬에티닐, 페닐에티닐, 나프틸, 티오페닐 또는 페닐(수로를 제외한 이 기들은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로 치환될 수 있다), 또는 -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -NH(CH2)nOH기이고,
n는 2 내지 4이고,
R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
단, Z가 피리미딘-4-일이면 R4가 R5와 상이하고, Z가 피리딘-2-일이면 R5는 저급 알킬이 아니고, Z가 페닐이면 R4및 R1내지 R3중 하나는 수소가 아니다.
본 발명에서 청구하지않은 화합물이 문헌[(Monatshefte Chemie, 92, 1212, (1961)) 및 (Chem. Pharm. Bull., 29(1), 98-104, (1981))], 일본 특허 제 09059254 호, 유럽 특허 제 524781 및 문헌[Helv. Chim. Acta, 56(1), 196-206, (1973)]에 기술되어 있다.
놀랍게도, 화학식 1의 화합물은 5HT6수용체에 대해 선택적 결합성을 가짐을 발견하였다. 따라서, 이들은 중앙 신경계의 질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 조울증(브라이언(Bryayn L. Roth) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 268, p.1403-1410(1994)] 참고); 우울증(데이비드(David R. Sibley) 등의 문헌[Mol. Pharmacol., 43, p 320-327(1993)] 참고), 신경계 질환(앤 불슨(Anne Bourson) 등의 문헌[J. Pharmacol. Exp. Ther., 274, p173-180 (1995)] 및 워드(R. P. Ward) 등의 문헌[Neuroscience, 64, p1105-1110(1995)] 참고); 기억 질환, 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 외측 경화증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 헌팅튼병(Huntington's disease)(앤드류(Andrew J. Sleight) 등의 문헌[Neurotransmissions, 11, p 1-5 (1995)] 참고)의 치료 또는 예방에 적당하다.
본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물과 이들의 약학적으로 허용가능한 부가염, 전술한 화합물의 제조 방법, 이들을 포함하는 약학 조성물과 전술한 화합물의 제조 방법 및 병, 구체적으로 전술한 바와 같은 종류의 병 및 질환을 치료하거나 예방하는데 있어서의 이러한 화합물의 용도 또는 해당하는 약학 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기 화학식 1a 내지 화학식 1d의 화합물을 포함한다:
상기 식에서, R1내지 R5는 상기와 같은 의미이다.
화학식 1a에 따른 [4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리미딘-2-일]-메틸아민,
화학식 1b에 따른 [4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-메틸아민,
[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-디메틸아민,
4-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
4-(2-요오도-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
4-(2-브로모-6-피페라진-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
4-(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민,
N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민,
N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민,
N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디에틸-프로판-1,3-디아민,
N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-부탄-1,4-디아민 및
1-[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피리딘-2-일]피페라진,
화학식 1c에 따른 [2-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일]-메틸아민, 및
화학식 1d에 따른 4-(3,5-디메톡시-벤젠설포닐)-페닐아민,
[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-메틸아민,
[3-(4-아미노-페닐설포닐)-5-브로모페닐]-디메틸아민,
[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-에틸메틸아민,
4-(3,5-디메톡시벤젠설포닐)-2-메틸페닐아민,
N-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-N'-메틸프로판-1,3-디아민 및
3-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐아미노]-프로판-1-올
이 전술한 용도에 특히 바람직하다.
본 발명의 설명에서 사용된 "저급 알킬"이라는 용어는, 탄소수 1 내지 7, 바람직하게는 1 내지 4의 기, 예를 들면 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸 및 t-부틸을 들 수 있다.
"저급 알콕시"라는 용어는, 저급알킬이 전술한 바와 같이 정의된 저급 알킬옥시기를 의미하고, 예를 들면 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시 및 t-부톡시를 들 수 있다.
"저급 알킬아미노"라는 용어는, 저급 알킬기가 전술한 바와 같이 정의되는 기를 의미하고, 예를 들면 메틸아미노 및 에틸아미노를 들 수 있다.
"디-저급 알킬아미노"라는 용어는, 동일하거나 상이한, 전술한 바와 같은 두개의 저급 알킬기를 갖는 기를 의미하고, 예를 들면 디메틸아미노, 디에틸아미노 또는 에틸-에틸-아미노를 들 수 있다.
"아미노 보호기"는 보호되지 않으면 특정 화학 반응에 의해 개질될 수 있는 반응성 아미노기를 보호하는 보호기를 의미한다. 이러한 기는 당 분야에 공지되어 있다. 본 발명에서는 아세틸기 및 BOC 기가 바람직하다.
"약학적으로 허용가능한 염"이란, 염화수소산, 브롬화수소산, 질산, 황산, 인산, 시트르산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등의 무기산 및 유기산의 염, 및 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 무기 염기와의 염을 들 수 있다. 이러한 염은 본 분야의 상태를 인식하고 염으로 전환되어야할 화합물의 특성을 고려한 당 분야의 숙련자라면 쉽게 제조할 수 있다.
화학식 1의 화합물 및 그의 염은 공지된 바와 같이 제조될 수 있고, 이때 이러한 제조 방법은
(a) 상응하는 니트로 화합물을 화학식 1의 아미노 화합물로 전환하거나;
(b) 하기 화학식 2의 설파닐기를 설포닐기로 산화시키거나;
(c) 하기 화학식 3의 화합물을 일반식 HNR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)nNR6R7, -(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -(CH2)nOH이거나 R' 및 R"가 서로 연결되어 -(CH2)2N(CH2)2, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)4-를 이룬다.)의 화합물과 반응시켜 화학식 1(이때, R5는 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7,
-NH(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -NH(CH2)nOH기이고, n는 2 내지 4이고, R6및 R7는 수소 또는 저급 알킬이다)의 화합물을 형성하거나;
(d) 화학식 1의 화합물의 상응하는 아미노기를 저급 알킬-아미노기 또는 디-저급 알킬-아미노기로 알킬화하거나;
(e) 하기 화학식 4의 화합물내의 아미노 보호기를 제거하거나; 또는
(f) 전술한 정의의 범위내에서 R4및/또는 R5를 변형시키고,
요구되는 경우, 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함한다:
상기 식에서, R1내지 R5, 및 Z는 전술한 의미와 같다.
상기 식에서, R1내지 R4는 전술한 의미와 같고, Z는 피리딜 또는 피리미딜이고, X는 할로겐 또는 니트로이다.
상기 식에서, R1내지 R4,Z 및 R'는 전술한 의미와 같고, P는 아미노 보호기이다.
(a) 방법에 따라, 화학식 2의 니트로기가 상응하는 아미노기로 전환된다. 이러한 방법은 당 분야에 공지되어 있고, 바람직하게는 용매의 혼합물(예: 메탄올/디옥산(1:1))내에서 환원제, 예를 들어 NH4Cl의 존재내의 Fe 분말로 수행될 수 있다.
이러한 반응은 실시예 2, 실시예 8, 실시예 56, 실시예 57 및 실시예 69에 보다 자세하게 기술되어 있다.
추가적인 방법은, 예를 들어 실시예 61 및 실시예 65에서 기술된 바와 같이 실온에서 Pd/C와 같은 촉매의 존재하에 H2대기하에서 환원시키는 것이다.
(b) 방법에서 기술되어 있는 설파닐기의 산화는 종래의 방법, 예를 들어 실시예 1 및 실시예 2에서 보다 상세하게 기술되어 있는 산화제(예: NaIO4) 또는 m-클로로퍼벤젠 카복실산과 함께 반응시킴으로써 수행된다.
(c) 방법에 따른 아민화는 약 20 내지 50℃에서 디옥산 또는 에탄올에서 적당한 아민, 예를 들어 메틸아민(실시예 9), 디메틸아민(실시예 10), 피롤리딘(실시예 12), 피페라진(실시예 40), 모폴린(실시예 41), 2-디메틸아미노에틸아민(실시예 42), 트리메틸에틸렌디아민(실시예 43), 4-(3-아미노프로필)-모폴린(실시예 44), 3-메틸아미노프로필아민(실시예 45), 3-디메틸아미노-1-프로필아민(실시예 46), 3-디에틸아미노-1-프로필아민(실시예 47), 3-아미노-1-프로판올(실시예 48) 또는 N-3급-부톡시-카보닐-1,4-디아미노부탄(실시예 49)로 수행한다.
아미노기의 모노- 또는 디-치환된 알킬 아미노기로의 알킬화는 편의상 하기와 같이 수행된다:
아미노기를 함유하는 화학식 1의 화합물을 아세토니트릴에 용해시키고, 예를 들어 포름알데히드 및 NaBH3CN으로 처리한다. 예를 들어 빙초산을 사용하여 pH 6으로 조절한 후, 본 방법을 반복하여, 약 2시간 반응시킨 후 화학식 1의 메틸아미노 화합물을 수득하였다. 또다른 방법은 아미노기를 포함하는 화학식 1의 화합물을, 예를 들어 포름산으로 처리한 후, BH3-THF 용액에서 수소화시킴을 포함한다.
화합물내의 다른 부분의 원소들은 영향을 받지 않는 조건에서의 방법으로 제거할 수 있는 보호기, 예를 들어 아세틸기 또는 BOC 기를 사용하는 경우, 적당한 보호기 및 이들의 제거 방법은 당 분야의 숙련자에게 익숙할 것이다. 하기 일반식 VII의 화합물내의 아세틸기는 환류하여 가열함으로써 디옥산 및 NaOH의 혼합물과 반응시킴으로써 제거될 수도 있다. 본 반응은 실시예 67에서 보다 상세하게 기술되어 있다. 실시예 49에서는, BOC기의 제거 방법을 기술하고 있다.
R4및/또는 R5가 전술한 정의내에서 개질할 수도 있는, (f) 방법에 따른 예로는
- 할로겐 원자를 다른 원자로 치환하는 방법(실시예 7),
- 할로겐 원자, 바람직하게는 브롬을, 비닐(실시예 15), t-부틸에티닐(실시예 21), 하이드록시알킬에티닐(실시예 22), 페닐에티닐(실시예 23), 사이클로알케닐(실시예 19) 또는 치환되지 않거나 치환된 페닐(실시예 24 내지 실시예 34 및 실시예 38)로 치환하는 방법;
- 저급 알케닐기를 수소화하는 방법(실시예 16 및 실시예 17)을 들 수 있다.
이러한 반응은 당 분야의 숙련자들에게 익숙하다.
다양한 방법에 따른 염 형성이 일반적으로 유용하고, 당 분야의 숙련자들에게 익숙한 방법에 따라 수행된다. 화학식 1의 염기성 화합물은 예를 들어 염화수소, 브롬화수소, 인산, 설폰산, 시트르산, p-톨루엔설폰산 등에 의해 약학적으로 허용가능한 염으로 전환될 수 있다.
하기 반응식 1 내지 9는 보다 자세하게 화학식 1의 화합물의 제조를 설명하고 있다. 이러한 반응은 당 분야의 숙련자들에게 익숙하다.
화학식 1의 화합물의 제조에서 필요한 출발 물질은 공지된 화합물이거나 공지된 방법으로 공지된 화합물로부터 제조할 수 있다.
상기 식에서,
R1, R2, R' 및 R"는 전술한 의미와 같고,
Y는 Na 또는 K와 같은 알칼리 금속이고,
X는 할로겐이고,
R3'는 수소 또는 니트로이다.
상기 식에서, R1내지 R4, 및 Y는 전술한 정의와 같다.
상기 식에서, R1, R2, R4및 Y는 전술한 정의와 같다.
상기 식에서, R1및 R2는 전술한 정의와 같고, 일반식 XII의 Y는 알칼리 금속이다.
상기 식에서, R1및 R2, X 및 Y는 전술한 정의와 같고, R3은 수소이다.
상기 식에서, R1과 R2및 X는 전술한 정의와 같다.
상기 식에서, R1및 R2는 전술한 정의와 같고, Z는 피리딜-4-일이다.
상기 식에서,
R1내지 R3, 및 R5는 전술한 정의와 같고,
R은 비닐, 이소프로페닐, t-부틸에티닐, 하이드록시알킬에티닐, 페닐에티닐, 사이클로알케닐 또는 페틸이고, 이들은 할로겐, 트리플루오로메틸, 저급 알콕시 또는 니트로로 치환될 수도 있고,
X는 -SnBu3, -B(OH)2또는 수소일 수도 있다.
상기 식에서, R1내지 R3, 및 R5는 전술한 정의와 같다.
모든 출발 물질은 공지된 화합물이거나 당 분야의 공지된 방법으로 제조될 수 있다.
전술한 바와 같이, 본 발명의 화합물은 5HT6수용체에 대한 선택적 결합성을 갖는다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물의 5HT6수용체에 대한 결합력은 하기와 같이 결정되었다.:
래트(rat)의 5HT6수용체로 트랜스펙션(transfection)되어 있는 HEK 293 세포로부터 수득한 세포막을 사용하였다.
세포를 인산염-완충된 염화나트륨 용액에서 2-폴드 원심분리(3000g에서 10분)로 정제하였다. 세포 덩어리를 50 mM 트리스-HCl 완충액, 10mM MgCl2,0.5 mM EDTA 및 0.1mM 페닐메틸설포닐 플루로라이드로 이루어진 빙냉 용액에 현탁시키고, 균질화시켰다(폴리트론 균질화기(Polytron homogenizer, 최대 속도로 15초)). 균질화물을 10분 동안 37℃에서 배양하고, 그다음 원심분리시켰다(20000g에서 20분). 세포 덩어리를 다시 전술한 트리스 완충액에 현탁시켰다. 이때, 세포의 농도는 4×107세포/㎖였다. 균질화물 1㎖씩을 함유하는 액적을 -80℃에서 냉동건조시켰다.
5HT6수용체에 대한 시험 물질의 결합성을 결정하기 위해서, 치환 시험을 수행하였다. 시험을 수행하기 위해, 균질화물을 해동시켜, 50 mM 트리스-HCl 완충액, 5mM MgCl2, 10-5M 파르길린 및 0.1% 아스코브산으로 이루어진 완충액(pH 7.4)에 현탁시켰다. 세포막 현탁액 100㎕, [3H]-LSD 50㎕(고유 활성도: 85 Ci/Mmol, 최종 농도: 1 nM) 및 시험 물질 50㎕ 용액을 1시간 동안 37℃에서 배양시켰다. 각각의 물질은 10-10M 내지 10-4M의 7가지의 상이한 농도에서 시험하였다. 시험 물질의 결합 반응은 [a] 와트만(Whatman) GF/B 필터를 통해 빠르게 여과되면서 방해받는다. 필터를 트리스-HCl 완충액(50mM, pH 7.4) 2×2㎖로 세척하고, 필터상의 방사선 활성을 2㎖의 섬광 용액에서 섬광 분광광도법으로 측정하였다. 모든 시험은 3개씩 수행되고, 이것을 3회 반복하였다.
DML험 물질의 pKi값(pKi=-log10Ki)을 결정하였다. Ki값은 하기 수학식 1로 정의된다:
상기식에서, IC50은 수용체에 결합되어 있는 리간드중 50%가 치환되는 시험 화합물의 농도(nM)을 의미한다. (L)은 리간드의 농도이고, KD는 리간드의 분리 상수이다.
본 발명에 따른 화합물의 5HT6수용체에 대한 선택적 결합성은 Ki가 1.6μM 미만이었다. 각각의 실시예에서 제조한 본 발명에 따른 구체적인 화합물의 pKi 값을 하기 표 1에서 제시하였다.
실시예 번호 pKi 실시예 번호 pKi
1 6.75 47 7.54
3 7.28 49 7.90
5 7.51 51 7.26
7 6.59 52 8.64
9 8.64 56 6.79
11 8.56 57 8.04
13 8.30 58 6.73
15 7.58 59 6.96
17 6.31 60 7.53
19 7.04 62 8.49
21 6.43 63 8.32
23 7.90 64 7.24
41 7.41 65 6.72
43 8.46 66 7.84
45 8.77 67 8.52
화학식 1의 화합물 및 화학식 1의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염은 의약품, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용할 수 있다. 약학 제제는 경구 투여, 예를 들면 정제, 코팅된 정제, 당의정, 경질 및 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 에멀젼 또는 현탁액 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 직장 투여, 예를 들면 좌제 형태로 투여될 수 있고, 비경구 투여, 예를 들면 주사액 형태로 투여될 수 있다.
화학식 1의 화합물은 약학 제제를 제조하기 위해, 약학적으로 불활성인 무기 담체 또는 유기 담체로 가공될 수 있다. 예를 들어 정제, 당의정 및 경질 젤라틴 캡슐의 제조를 위해 락토스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등을 사용할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐에 적합한 담체는 예를 들면 식물성 오일, 왁스, 지방, 반고체 물질 및 액체 폴리올 등이다. 그러나, 활성 물질의 특성에 따라, 연질 젤라틴 캡슐의 경우 일반적으로 임의의 담체도 요구되지 않을 수도 있다. 용액 및 시럽 제조에 적당한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 들 수 있다. 좌제에 적합한 보조제는 예를 들면 천연 또는 경화된 오일, 왁스, 지방, 반고체 또는 액체 폴리올 등이다.
상기 약학적 제제는 방부제, 용해제, 증점제, 안정제, 수화제, 유화제, 감미제, 착색제, 향료, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 다른 치료학적으로 사용가능한 물질을 포함할 수도 있다.
또한, 본 발명의 목적은 화학식 1의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료적으로 불활성인 담체를 함유하는 의약품이고, 1종 이상의 화학식 1의 화합물 및/또는 약학적으로 허용가능한 산 부가염 및 요구되는 경우 1종 이상의 다른 치료적으로 효과있는 물질을 1종 이상의 치료적으로 불활성인 담체와 함께 생약 형태로 제조함을 포함하는 이들의 제조 방법이다.
본 발명에 따른 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염은 우울증, 정신병, 정신분열증과 같은 중앙 신경계 질환, 신경계 질환; 기억 질환, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화증, 알츠하이머병 및 헌팅튼병의 치료 또는 예방에 사용할 수 있고 해당하는 의약품의 제조에 사용할 수 있다. 투여용량은 다양할 수 있으며, 물론 개개인의 각각의 특정 경우에서의 필요성에 맞추게 될 것이다. 경구 투여의 경우, 상한선은 지시에 따라서 초과될 수 있지만, 일일 투여 용량은 화학식 1의 화합물 약 0.01㎎ 내지 약 1000㎎, 바람직하게는 약 500㎎이고, 약학적으로 허용가능한 그의 염은 상응하는 양으로 투여할 수 있다.
하기 실시예는 본 발명은 보다 자세하게 설명하고 있다. 그러나, 이것이 본 발명을 한정하는 것은 아니다.
실시예 1
(4-벤젠설포닐-6-브로모피리미딘-2-일)-메틸아민
(4,6-디브로모피리미딘-2-일)-메틸아민 0.33g(0.00124 mol) 및 티오페놀 나트륨 염 0.33g(0.00248 mol)을 4시간 동안 120℃에서 1-메틸-2-피롤리돈 15㎖에서 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 물 및 디에틸 에테르 사이에 분배시켰다. 에테르 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과시켜 용매를 제거한 후, 디에틸 에테르/헥산 1:3으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였고, 그다음 고 진공에서 건조시켰다. (4-브로모-6-페닐설파닐피리미딘-2-일)-메틸아민 0.24g(65%)를 백색 결정(융점: 122-124℃)으로 수득하였다.
(4-브로모-6-페닐설파닐피리미딘-2-일)-메틸아민 0.10g(0.0003 mol)을 MeOH 20㎖에 용해시키고, NaIO41.80g(0.0085 mmol)의 용액으로 처리하였다. 현탁액을 24시간 동안 60℃에서 교반하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 디에틸 에테르로 분배하였다. 에테르상을 포화 염화나트륨으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피시킨 후, 고 진공에서 건조하였다. (4-벤젠설포닐-6-브로모피리미딘-2-일)-메틸아민 0.054g(55%)를 백색 결정(융점: 142-143℃)으로 수득하였다.
실시예 2
[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리미딘-2-일]-메틸아민
(4,6-디브로모피리미딘-2-일)-메틸아민 0.70g(0.0026 mol) 및 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.56g(0.0026 mol)을 1-메틸-2-피롤리돈에 용해시키고, 5시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배하였다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 여과하고 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [4-브로모-6-(4-니트로페닐설파닐)-피리미딘-2-일]-메틸아민 0.50g(56%)를 황색 결정(융점: 204-205℃)으로 수득하였다.
[4-브로모-6-(4-니트로페닐설파닐)-피리미딘-2-일]-메틸아민 0.17g (0.0005 mol)을 디클로로메탄 30㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산 0.35g(0.0011 mol)로 처리하였다. 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 Na2CO3용액, 물, 및 포화 염화나트륨으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피한 다음, 고 진공에서 건조시켰다. [4-브로모-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리미딘-2-일]-메틸아민 0.10g(53%)을 베이지색 결정으로 수득하였다. 융점: 185-186℃.
[4-브로모-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리미딘-2-일]-메틸아민 0.40g(0.0011 mol)을 아세트산 20㎖에 현탁시키고, 철 분말 0.40g으로 처리하고, 4시간 동안 60℃로 가열하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 물에 침지시키고, 이렇게 분리된 침전물을 단리하였다. 이것을 디클로로메탄에 용해시키고, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 실리카 겔에서 크로마토그래피한 후, 고 진공에서 건조시켰다. 이로써 [4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리미딘-2-일]-메틸아민 0.25g(68%)를 황색 고체(융점:>250℃)로서 수득하였다.
실시예 3
(4-벤젠설포닐-6-브로모피리딘-2-일)-메틸아민
4-니트로-2,6-디브로모피리딘 0.50g(0.00177 mol) 및 벤젠설핀산 나트륨 염 0.29g(0.00177 mol)을 디메틸포름아미드 17㎖에 용해시키고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 모아, 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피시킨 후, 고 진공에서 건조시켰다. 4-벤젠설포닐-2,6-디브로모피리딘 0.59g(88.5%)를 백색 결정(융점: 134-135℃)으로 수득하였다.
에탄올내 4-벤젠설포닐-2,6-디브로모피리딘 0.42g(0.00112 mol) 및 8M 메틸아민 1.4㎖를 48시간 동안 에탄올 11㎖ 및 디옥산 11㎖의 혼합물에서 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:10으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물을 함유하는 분획을 디에틸 에세트 25㎖에 현탁시키고, 초음파 욕에서 처리하고, 헥산 45㎖로 희석하였다. 현탁액을 흡입 여과하고, 필터 물질을 고 진공에서 건조시켰다. (4-벤젠설포닐-6-브로모피리딘-2-일)-메틸아민 0.224g(61%)을 백색 결정(융점: 145-148℃)으로 수득하였다.
실시예 4
(4-벤젠설포닐피리딘-2-일)-메틸아민
(4-벤젠설포닐-6-브로모피리딘-2-일)-메틸아민 0.09g(0.000275 mol)을 에탄올 7㎖에 용해시키고, Pd/C(10%) 0.009g으로 처리한 후, 18 시간 동안 정상 기압에서 수소화시켰다. 그다음, 촉매를 여거하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트와 포화 중탄산 용액에 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4 및 1:3으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. (4-벤젠설포닐피리딘-2-일)-메틸아민 0.025g(37%)를 베이지색 결정(융점: 142-143℃)으로 수득하였다.
실시예 5
(4-벤젠설포닐-6-브로모피리딘-2-일)-디메틸아민
4-벤젠설포닐-2,6-디브로모피리딘 0.113g(0.0003 mol) 및 에탄올내 5.6M 디메틸아민 0.54㎖를 5시간 동안 에탄올 3㎖ 및 디옥산 3㎖의 혼합물에서 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:10으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. (4-벤젠설포닐-6-브로모피리딘-2-일)-디메틸아민 0.09g(88%)를 백색 고체(융점: 128-130℃)로 수득하였다.
실시예 6
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민
2,6-디브로모-4-니트로피리딘 0.48g(0.0025 mol) 및 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.70g(0.0024 mol)을 디메틸포름아미드 12.5㎖에 용해시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트 사이에 분배시켰다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피한 후, 고 진공에서 건조시켰다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘 0.785g(81%)을 황색 결정(융점: 166-168℃)을 수득하였다.
2,6-디브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘 23.6g(0.0605 mol)을 디클로로메탄 0.5ℓ에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 33.0g(0.134 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 용매를 제거한 후, 디클로로메탄/헥산 1:1 및 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 22.30g(87%)을 황색 결정(융점: 204-206℃)에서 수득하였다.
2,6-디브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 22.30g(0.052 mol)을 메탄올 275㎖ 및 디옥산 275㎖의 혼합물에 현탁시키고, 철 분말 22.30g 및 물 550㎖내 22.30g NH4Cl의 용액으로 처리한 후, 1.5시간 동안 환류 가열하였다. 그다음, 유기 용매를 회전식 증발기에서 증발시켜 제거한 후, 잔류물을 1.0ℓ 디클로로메탄으로 희석한 후, 흡입여과하였다. 필터 물질을 메탄올 250㎖ 및 디클로로메탄 250㎖의 혼합물에서 초음파 욕에서 현탁시키고, 다시 흡입여과한 후, 여액을 모았다. 제 1 여액을 분별 깔데기에서 분리시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 여과한 후, 제 2 여액과 함께 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 16.6g(80%)을 황색 결정(융점: 196-198℃(분해))으로 수득하였다.
실시예 7
4-(2,6-디요오도-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2,6-디브로모-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.52g(0.00133M) 및 NaI 0.45g(0.003 mol)을 5시간 동안 120℃에서 수성 HI(10㎖)에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물로 희석하고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 중탄산 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 증발시켰다. 에틸 아세테이트: 헥산 1:3으로 SiO2에서 크로마토그래피시키고, 고 진공에서 건조시킨 후, 4-(2,6-디요오도-피리딘-4-일-설파닐)-페닐아민 0.255g(42%)을 갈색 고체(융점: 175-176℃)로 수득하였다.
4-(2,6-디요오도-피리딘-4-일설파닐)-페닐아민 0.227g(0.0005 mol)을 CH2Cl2(10㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 mCPBA(70%) 0.27g(0.0011 mol)로 처리하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 중탄산 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산(1:2)로 SiO2상에서 크로마토그래피시켜, 고 진공에서 건조시켜, 4-(2,6-디요오도-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.156g(68%)을 갈색을 띤 고체로 수득하였다. MS(EI) :me/e 486(M+)
실시예 8
4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일아민
2,6-디브로모-4-니트로피리딘 0.48g(0.0025 mol) 및 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.70g(0.0024 mol)을 디메틸포름아미드 12.5㎖에 용해시키고, 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배하였다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산(1:19)로 실리카 겔에서 크로마토그래피한 후, 고 진공하에서 건조시켰다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘 0.785g(81%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 166-168℃.
2,6-디브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘 23.6g(0.0605 mol)을 디클로로메탄 0.5ℓ에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 33.0g(0.134 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 여과하여 용매를 제거한 후, 디클로로메탄/헥산 1:1 및 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 22.30g(87%)를 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 204-206℃.
2,6-디브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 22.30g(0.052 mol)을 메탄올 275㎖ 및 디옥산 275㎖의 혼합물에 현탁시키고, 철 분말 22.30g 및 물 550㎖내 NH4Cl 22.30g의 용액으로 처리한 후, 1.5 시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 유기 용매를 회전식 증발기에서 증류하여 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄 1.0ℓ로 희석한 후 흡입여과하였다. 필터 물질을 메탄올 250㎖ 및 디클로로메탄 250㎖의 혼합물에 초음파 욕에서 현탁시키고, 다시 흡입여과한 후 여액을 모았다. 제 1 여액을 분별 깔때기에서 분리시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 제 2 여액과 함께 농축하였다. 디클로로메탄과 함께 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 16.6g(80%)를 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 196-198℃(분해).
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.196g(0.0005 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 메탄올내 포화 NH31.0㎖로 처리하고, 72 시간 동안 130℃에서 오토크레이브에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NH4Cl 용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시키고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2 및 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일아민 0.117g(71%)를 황색을 띤 비정질 결정으로 수득하였다. 융점: 204-205℃.
실시예 9
[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-메틸아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 1.45g(0.0037 mol)을 디옥산 40㎖에 용해시키고, 에탄올내 8M 메틸아민 9.6㎖로 처리하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:3 및 1:2로 크로마토그래피하였다. 농축시킨 후 생성물 함유 분획을 디에틸 에테르 50㎖에 현탁시키고, 1시간 동안 초음파 욕에서 처리하고, 헥산 75㎖로 처리한 후, 생성된 침전물을 흡입 여거하였다. 고 진공에서 건조시킨 후, [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-메틸아민 0.87g(69%)를 연한 베이지색 결정으로 수득하였다. 융점: 171-173℃.
실시예 10
[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-디메틸아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.07g(0.000179 mol)을 디옥산 1.5㎖에 용해시키고, 에탄올내 5.6M 디메틸아민 3.0㎖로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1 및 1:3으로 실리카 겔로 크로마토그래피하였다. [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-디메틸아민 0.04g(63%)를 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 170-172℃(분해).
실시예 11
4-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
-15℃의 디메틸포름아미드 (600㎖) 내 2,6-디브로모-4-니트로피리딘 63.7g (0.226 mol)의 용액에 4-아세트아미도-벤젠설핀산 나트륨 염 50.0g(0.226 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 3.5 시간 동안 15℃에서 교반하였다. 그다음, 2.0ℓ물을 첨가하였다. 추가로 1시간 동안 교반한 후, 여과하고, 필터상 잔류물을 물(150㎖)로 세척하였다. 그다음, 이것을 아세톤(고온, 700㎖)에 용해시키고, 증발시켰다. 잔류물을 톨루엔(700㎖)에 현탁시키고, 증발시킨 다음, 다시 톨루엔에 현탁시켜 여과하였다. 필터상의 잔류물을 톨루엔(200㎖)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. N-[4-(2,6-디브로모-피리딘-4-설포닐)-페닐]-아세트아미드 67.3g (69%)을 밝은 베이지색 분말로 수득하였다. 융점: 211℃.
N-[4-(2,6-디브로모-피리딘-4-설포닐)-페닐]-아세트아미드 30.0g(0.069 mol)을 디옥산(120㎖) 및 진한 HCL(166㎖)의 혼합물에 용해시키고, 6시간 동안 78℃에서 교반하였다. 주위 온도로 냉각시킨 후, 물(750㎖)을 첨가한 후, 현탁액을 여과하였다. 필터상의 잔류물을 물로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 4-(2,6-디클로로-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 16.9g(81%)을 밝은 황색 분말로 수득하였다. 융점: 190-192℃.
4-(2,6-디클로로-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 16.8g(0.0554 mol)을 디옥산(165㎖)에 용해시키고, 피롤리딘 23.0㎖(0.2753 mol)을 주위 온도에서 첨가하고 1.5 시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물(600㎖)에 부어서 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터상의 잔류물을 물(150㎖)로 세척하고, 테트라하이드로푸란(250㎖)에 용해시키고, Na2SO4(20.0g) 및 노리트(Norit)-SX-1(1.7g)으로 처리하였다. 여과한 후, 필터상의 잔류물을 테트라하이드로푸란(100㎖)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 4-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 18.4g(98%)를 밝은 황색 분말로서 수득하였다. 융점: 225-226℃.
실시예 12
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 1.0g(0.00255 mol)을 디옥산 25㎖에 용해시키고, 피롤리딘 2.1㎖로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.9g(93%)을 베이지색 결정으로 수득하였다. 융점: 216℃(분해).
실시예 13
4-(2-요오도-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2,6-디요오도-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.127g(0.000261 mol)을 디옥산(5㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 6시간 동안 피롤리딘 0.22㎖(0.0026 mol)로 처리하였다 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 1N HCl, 포화 중탄산 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 후, 증발시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2로 크로마토그래피하고, 고 진공에서 건조시킨 후, 4-(2-요오도-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.084g(75%)을 베이지색 고체로 수득하였다. 융점: 218-221℃(분해).
실시예 14
4-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 10.0g(0.026 mol)를 테트라하이드로푸란(200㎖)에 용해시키고, -40℃로 냉각시키고, 헥산내 33㎖(0.053 mol) nBuLi를 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간 동안 -15℃에서 교반하였다. 물(10㎖)를 첨가하고, 혼합물을 에틸아세테이트로 추출하고, 유기상을 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 에틸아세테이트/헥산 1:1로 SiO2에서 크로마토그래피하고, 고 진공에서 건조시킨 후, 4-(2-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 3.6g(45%)를 밝은 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 186-187℃.
실시예 15
4-(2-피롤리딘-1-일-6-비닐-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.38g(0.001 mol), Pd(PPh3)40.116g 및 비닐-트리부틸스탄난 0.292㎖(0.001 mol)을, 디옥산(10㎖) 및 2N Na2CO3(2㎖)의 혼합물에 18시간 동안 환류시키면서 교반하였다. 그다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척한 후, Na2SO4로 건조하였다. 에틸 아세테이트/헥산 2:3으로 SiO2에서 크로마토그래피시킨 후, 생성물 함유 분획을 증발시키고 잔류물을 헥산에 용해시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터상의 잔류물을 헥산(10㎖)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 4-(2-피롤리딘-1-일-6-비닐-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.16g(49%)을 황색 고체로 수득하였다. 융점: 181-182℃.
실시예 16
4-(2-에틸-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-피롤리딘-1-일-6-비닐-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.12g(0.00036 mol)을 에탄올(36㎖)에 용해시키고, 3시간 동안 주위 온도에서 촉매작용량의 Pd/C(10%)로 H2기체 대기하에서 수소화시켰다. 용매를 여거하고 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2에서 크로마토그래피시켰다. 고 진공하에서 건조시킨 후, 4-(2-에틸-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.10g(83%)을 회백색 고체로 수득하였다. 융점: 154-155℃.
실시예 17
4-(2-이소프로필-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-4-설포닐)-페닐아민 0.56g(0.0015 mol), Pd(PPh3)40.171g(0.00015 mol) 및 이소프로페닐 붕산 0.191g(0.0021 mol)을 디옥산(10㎖) 및 2N Na2CO3(4㎖)의 혼합물내에 18시간 동안 환류하에서 교반하였다. 그다음, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시켰다. 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2상에서 크로마토그래피한 후, 생성물을 함유하는 분획을 증발시키고, 잔류물을 헥산에 용해시켰다. 현탁액을 1시간 동안 교반한 후, 여과하였다. 필터상의 잔류물을 헥산(10㎖)로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 4-(2-이소프로페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.265g(52%)을 밝은 황색 고체로 수득하였다. 융점: 200-201℃.
4-(2-이소프로페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.05g (0.0001456 mol)을 에탄올(5㎖)에 용해시키고, 주위 온도에서 3시간 동안 촉매작용량의 Pd/C(10%)로 H2기체의 대기하에서 수소화하였다. 용매를 여과하여 증발시킨 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2에서 크로마토그래피하였다. 고 진공하에서 건조시킨 후, 4-(2-이소프로필-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.046g(92%)를 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 148-150℃.
실시예 18
4-(2-사이클로프로필-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-피롤리딘-1-일-6-비닐-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.165g(0.0005 mol)을 에틸 에테르(100㎖)로 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 에테르(30㎖)내 디아조메탄의 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 촉매작용량의 Pd(OAc)2를 첨가한 후, 기체 발생이 시작되었다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고 30분 동안 교반하였다. 아세트산을 몇 방울 적가한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2에서 크로마토그래피하였다. 4-(2-사이클로프로필-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.149g(87%)을 밝은 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 216-218℃.
실시예 19
4-(2-사이클로헥스-1-에닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
디메틸포름아미드 20㎖내 4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 382㎎(1 mmol), 트리부틸-사이클로헥스-1-에닐 스탄난 371㎎(1mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 70㎎의 혼합물을 80℃에서 3시간 동안 교반하였다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 포화 플루오르화 칼륨 수용액으로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실라카 겔, 헥산/AcOEt 3/1)하여 순수한 4-(2-사이클로헥스-1-에닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(50%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 237-238℃.
실시예 20
4-(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 벤젠-붕산 60.9㎎(0.5 mmol), 탄산 나트륨 55㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물울 1,2-디메톡시에탄 5㎖ 및 물 0.25㎖로 18시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 130㎎(68%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 255-258℃.
실시예 21
4-[2-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 382㎎, 3,3-디메틸-1-부틴 91㎎(1.1 mmol), 구리(I)-요오다이드 38㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 35㎎의 혼합물을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 디에틸아민 5㎖에서 1시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 에탄올로부터 잔류물을 재결정하여 순수한 4-[2-(3,3-디메틸-부트-1-이닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 250㎎(65%)을 밝은 갈색 고체로 수득하였다. 융점: 242-244℃.
실시예 22
4-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 382㎎(1 mmol), 2-메틸-3-부틴-2-올 93㎎(1.1 mmol), 구리(I)-요오다이드 38㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 35㎎의 혼합물을 디메틸포름아미드 5㎖ 및 디에틸아민 5㎖에서 1시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 헥산/에틸 아세테이트 7/3)하고 에탄올로부터 재결정하여, 순수한 4-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-2-일]-2-메틸-부트-3-인-2-올 200㎎(52%)을 백색 고체로서 수득하였다. 융점: 168-170℃.
실시예 23
4-(2-페닐에티닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
디메틸포름아미드 5㎖ 및 디에틸아민 5㎖내 4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 382㎎(1 mmol), 페닐아세틸렌 112㎎(1.1 mmol), 구리(I)-요오다이드 38㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 35㎎의 혼합물을 2시간 동안 환류하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 클로로포름/에탄올로부터 잔류물을 재결정하여 4-(2-페닐에티닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 260㎎(64%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 202-204℃.
실시예 24
4-[2-(2-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 2-메톡시페닐붕산 84㎎(0.55 mmol), 탄산나트륨 25㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 18시간 동안 1,2-디메톡시에탄 5㎖ 및 물 0.25㎖에서 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(2-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 100㎎(48%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 217-219℃.
실시예 25
4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐붕산 142㎎(0.55 mmol), 탄산나트륨 25㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 20㎎의 혼합물을 48시간 동안 1,2-디메톡시에탄 10㎖ 및 물 1㎖에서 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(3,5-비스-트리플루오로메틸-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 84㎎(32%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 184-186℃.
실시예 26
4-[2-(2-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎, 2-클로로페닐붕산 86㎎(0.55 mmol), 탄산나트륨 25㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 18시간 동안 1,2-디메톡시에탄 5㎖ 및 물 0.25㎖에서 환류시켰다. 용매를 제거하고 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(2-클로로-페닐)-6-피롤리딘-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 100㎎ (48%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 188-190℃.
실시예 27
4-[2-(4-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 4-클로로페닐붕산 86㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 1.5 시간 동안 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 수용액 2㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(4-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 147㎎(71%)을 백색 고체로 수득하였다. 융점: 236-237℃.
실시예 28
4-[2-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎, 3-메톡시페닐붕산 84㎎(0.55 mmol), 탄산나트륨 25㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 19시간 동안 1,2-디메톡시에탄 5㎖ 및 물 0.25㎖에서 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 메틸렌클로라이드로 희석하였다. 메틸렌클로라이드 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시킨 후, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(3-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 73㎎(36%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 214-215℃.
실시예 29
4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 4-플루오로페닐붕산 77㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 2시간 동안 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산나트륨 수용액 2㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(4-플루오로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 45㎎(22%)을 백색 고체로 수득하였다. 융점: 245-246℃.
실시예 30
4-[2-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 4-메톡시페닐붕산 77㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 2시간 동안 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 수용액 2㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(4-메톡시-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 145㎎(70%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 227-229℃.
실시예 31
4-[2-(3-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 3-클로로페닐붕산 84㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 톨루엔 7㎖ 및 2㎖ 2N 탄산칼륨 수용액에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(3-클로로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 47㎎(22%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 260-261℃.
실시예 32
4-(2-피롤리딘-1-일-6-p-톨릴-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 4-톨릴붕산 84㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 2㎖에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-(2-피롤리딘-1-일-6-p-톨릴-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 80㎎을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 250-251℃.
실시예 33
4-[2-피롤리딘-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 3-(트리플루오로메틸)페닐붕산 106㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산나트륨 2㎖에 2시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-피롤리딘-1-일-6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 186㎎(83%)을 순수한 연황색 고체로서 수득하였다. 융점: 219-220℃.
실시예 34
4-[2-(3-니트로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 3-니트로페닐붕산 92㎎(0.55 mmol) 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 수용액 2㎖에서 2.5시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-[2-(3-니트로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 102㎎(48%)을 황색 고체로 수득하였다. 융점: 249-251℃.
실시예 35
4-(2-피롤리딘-1-일-6-티오펜-3-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 3-티오펜-붕산 70㎎(0.5 mmol), 탄산나트륨 55㎎ 및 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 1,2-디메톡시에탄 5㎖ 및 물 0.25㎖에서 18시간 동안 환류시켰다. 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄으로 희석하였다. 디클로로메탄 용액을 물로 2회 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-(2-피롤리딘-1-일-6-티오펜-3-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 32㎎(16%)을 순수한 갈색 고체로 수득하였다. 융점: 260℃.
실시예 36
4-(2-나프탈렌-1-일-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 1-나프틸붕산 106㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 20시간 동안 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 수용액 2㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-(2-나프탈렌-1-일-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 44㎎(20%)을 해당하는 NMR- 및 질량 스펙트럼을 갖는 비정질 고체로서 수득하였다.
실시예 37
4-[2-(1-메틸-사이로클프로필)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-이소프로페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.164g (0.00048 mol)을 에틸 에테르(100㎖)에서 용해시키고, 0℃로 냉각시켰다. 에틸 에테르(30㎖)내 디아조메탄 용액을 조심스럽게 첨가하였다. 촉매작용량의 Pd(OAc)2를 첨가하자, 기체가 발생하였다. 반응 혼합물을 주위 온도로 승온시키고, 30분 동안 교반하였다. 아세트산을 몇방울 첨가한 후, 용매를 증발시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 SiO2에서 크로마토그래피하였다. 4-[2-(1-메틸-사이클로프로필)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민 0.136g(71%)을 연황색 결정으로 수득하였다. 융점: 235-236℃(분해).
실시예 38
4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 2-플루오로페닐붕산 77㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 3시간 동안 톨루엔 7㎖ 및 2N 탄산칼륨 수용액 2㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여, 순수한 4-[2-(2-플루오로-페닐)-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐]-페닐 아민 130㎎(65%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 246-248℃.
실시예 39
4-(2-나프탈렌-2-일-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 191㎎(0.5 mmol), 2-나프틸붕산 95㎎(0.55 mmol), 비스(트리페닐포스핀)-팔라듐(II)-클로라이드 18㎎의 혼합물을 2시간 동안 톨루엔 20㎖ 및 2N 탄산 칼륨 5㎖에서 환류시켰다. 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피(실리카 겔, 에틸 아세테이트/헥산 1/1)하여 순수한 4-(2-나프탈렌-2-일-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 76㎎(36%)을 연황색 고체로서 수득하였다. 융점: 244-246℃.
실시예 40
4-(2-브로모-6-피페라진-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.275g(0.0007 mmol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 피페라진 0.066g(0.00077 mol) 및 트리에틸아민 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 72시간 동안 40℃에서 교반한 후, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물 사이에 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시켜 여과하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄/메탄올(9:1)로 크로마토그래피하여, 4-(2-브로모-6-피페라진-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.23g(82%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 173-175℃.
실시예 41
4-(2-브로모-6-모폴린-4-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.211g(0.0005mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 모폴린 0.217g(0.0025 mol) 및 트리에틸아민 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 72시간 동안 40℃에서 교반하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 에틸 아세테이트와 물에 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하여, 4-(2-브로모-6-모폴린-4-일피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.07g(35%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 244-245℃.
실시예 42
N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.098g(0.00025 mol)을 디옥산 3㎖에 용해시키고, 2-디메틸아미노에틸아민 0.27㎖로 처리하였다. 혼합물을 48시간 동안 60℃에서 교반하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔에서 디클로로메탄내 2% 메탄올로 크로마토그래피하였다. N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N'N'-디메틸에탄-1,2-디아민 0.084g(84%)을 밝은 황색 비정질 고체로 수득하였다. MS(ISP): me/e=401, 399(C15H20BrN4O2S+).
실시예 43
N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.118g(0.0003 mol)을 디옥산 5㎖에 용해시키고, N,N,N'-트리메틸에틸렌디아민 0.39㎖로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄내 5% 메탄올로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N,N'N'-트리메틸에탄-1,2-디아민 0.123g(99%)을 밝은 황색의 비정질 결정으로 수득하였다. MS(ISP): me/e=415, 413(C16H21BrN4O2S+).
실시예 44
[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-(3-모폴린-4-일-프로필)아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.162g(0.00041㎎)을 디옥산 6㎖에 용해시키고, 4-(3-아미노프로필)-모폴린 0.60㎖로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 60℃로 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄내 3% 메탄올로 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하였다. [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-(3-모폴린-4-일프로필)아민 0.15g(80%)을 백색 비정질 고체 0.15g(80%)로 수득하였다. MS(ISP): me/e=457, 455(C18H24BrN4O3S+).
실시예 45
N-[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-N'-메틸프로판-1,3-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.20g(0.00051 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 3-메틸아미노프로필아민 5.1㎖로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에서 2회 크로마토그래피하였는데, 그중 1회는 디클로로메탄내 20% 메탄올로 용리시키고, 그다음은 디클로로메탄내 메탄올 10%로 용리시켰다. N-[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-N'-메틸프로판-1,3-디아민 0.085g(42%)을 연황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): me/e=401, 399(C15H20BrN4O2S+).
실시예 46
N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸프로판-1,3-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.16g(0.00041 mol)을 디옥산 6㎖에 용해시키고, 3-디메틸아미노-1-프로필아민 0.52㎖로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 60℃에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 처음에는 디클로로메탄내 5% 메탄올로 실리카 겔에서 크로마토그래피시키고, 그다음에는 디클로로메탄내 10% 메탄올에서 크로마토그래피시켰다. 생성물 함유 분획에서 용매를 제거하고, 잔류물을 1N HCl에 용해시키고, 여과하고, 여액을 1N NaOH로 pH 9로 조절하였다. 생성된 침전물을 흡입하여 여거하고, 고 진공에서 건조시켰다. N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N'N'-디메틸프로판-1,3-디아민 0.072g(43%)을 분홍색 결정으로 수득하였다. 융점:>250℃(분해).
실시예 47
N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디에틸프로판-1,3-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.20g(0.00051 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 3-디에틸아미노-1-프로필아민 8.0㎖로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 실리카 겔에서 2회 크로마토그래피하였는데, 그중 1회는 디클로로메탄내 20% 메탄올로 용리하였고, 그다음은 디클로로메탄내 10% 메탄올로 용리하였다. N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디에틸프로판-1,3-디아민 0.09g(41%)을 연황색 비정질 고체로서 수득하였다. MS(ISP): me/e=443, 441(C18H26BrN4O2S+).
실시예 48
3-[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐아미노]-프로판-1-올
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.20g(0.00051 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 3-아미노-1-프로판올 3.8㎖로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였고, 최종적으로 순수한 에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 3-[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐아미노]-프로판-1-올 0.158g(80%)을 갈색을 띤 오일로서 수득하였다. MS(ISP): me/e = 388, 386(C14H17BrN3O3S+).
실시예 49
N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-부탄-1,4-디아민
4-(2,6-디브로모피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.39g(0.001 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, N-3급-부톡시카보닐-1,4-디아미노부탄 1.9㎖(0.01 mol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 3급-부틸 [4-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일아미노]-부틸]-카바메이트 0.36g(77%)을 연황색 오일로 수득하였다. MS(ISP): me/e = 501, 499(C20H26BrN4O4S+).
3급-부틸 [4-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일아미노]-부틸]-카바메이트 0.36g(0.00072 mol)을 디옥산 15㎖에서 용해시키고, 3N HCl 수용액 5㎖로 처리하였다. 18시간동안 실온에서 교반한 후, pH를 9로 조절하였고, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄내 10% 메탄올로 실리카 겔에서 크로마토그래피하고, 그다음 디클로로메탄내 20% 메탄올로 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획로부터 용매를 제거한 후, 잔류물을 디에틸 에테르에 용해시키고, 헥산을 첨가하여 생성물을 침전시켰다. N-[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-부탄-1,4-디아민 0.03g(10%)을 주황색 결정을 수득하였다. MS(ISP): me/e = 401, 399(C15H20BrN4O2S+).
실시예 50
[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민
3-트리플루오로메틸티오페놀 1.0g(0.0056 mol)을 디메틸포름아미드 17㎖로 용해시키고, 칼륨 3급-부틸레이트 0.64g(0.0056 mol)로 처리하였다. 혼합물을 20분 동안 실온에서 교반한 다음, 2,6-디브로모-4-니트로-피리딘 1.58g(0.0056 mol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기 상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:39로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸페닐설파닐)-피리딘 2.08g(90%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 68-70℃.
2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸페닐설파닐)-피리딘 2.0g(0.0049 mol)을 디클로로메탄 200㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 8.05g(0.0323 mol)로 처리하였다. 혼합물을 72시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화 나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)피리딘 1.74g(80%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 156-158℃.
2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘 0.222g(0.0005 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 에탄올내 8M 메틸아민 1.25㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 18분 동안 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였고, 그다음에는 1:9로 크로마토그래피하였다. [6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민 0.16g(81%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 115-117℃.
실시예 51
[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-디메틸아민
2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠절포닐)-피리딘 0.222g(0.0005 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 에탄올내 5.6M 디메틸아민 0.89㎖로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-디메틸아민 0.18g(88%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 117-118℃.
실시예 52
1-[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-피페라진
2,6-디브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘 0.222g(0.0005 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 피페라진 0.047g(0.00055 mol) 및 트리에틸아민 0.7㎖로 처리하였다. 혼합물을 20시간 동안 실온에서 교반하고, 그 다음 3시간 동안 40℃에서 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 디클로로메탄내 5% 메탄올로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 1-[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸벤젠설포닐)-피리딘-2-일]-피페라진 0.14g(62%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 160-162℃.
실시예 53
[6-브로모-4-(나프틸-2-설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민
2,6-디브로모-4-니트로피리딘 0.085g(0.0003 mol)을 디메틸포름아미드 3㎖에 용해시키고, 2-나프틸설핀산 나트륨 염 0.065g(0.0003 mol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 50℃에서 교반하고, 용매를 증류하여 제거하고 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2,6-디브로모-4-(나프틸-2-설포닐)-피리딘 0.085g(66%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 178-179℃.
2,6-디브로모-4-(나프틸-2-설포닐)-피리딘 0.07g(0.00016 mol)을 디옥산 6㎖에 용해시키고, 에탄올내 8M 메틸아민 1㎖로 처리하였다. 혼합물을 48시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:7으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [6-브로모-4-(나프틸-2-설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민 0.049g(79%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 149-151℃.
실시예 54
[6-브로모-4-(나프틸-1-설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민
2,6-디브로모-4-니트로피리딘 0.564g(0.002 mol)을 디메틸포름아미드 20㎖에 용해시키고, 1-나프틸설핀산 나트륨 염 0.45g(0.0021 mol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 50℃에서 교반하고, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2,6-디브로모-4-(나프틸-1-설포닐)-피리딘 0.46g(54%)을 갈색 결정으로 수득하였다. 융점; 140-142℃.
2,6-디브로모-4-(나프틸-1-설포닐)-피리딘 0.21g(0.0005 mol)을 디옥산 10㎖에 용해시키고, 에탄올내 8M 메틸아민 0.63㎖로 처리하였다. 혼합물을 24시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [6-브로모-4-(나프틸-1-설포닐)-피리딘-2-일]-메틸아민 0.13g(69%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 162-164℃.
실시예 55
[3-브로모-5-(나프틸-1-설포닐)-페닐]-디메틸아민
2,6-디브로모-4-(나프틸-1-설포닐)-피리딘 0.185g(0.00043 mol)을 디옥산 8㎖에 용해시키고, 에탄올내 5.6M 디메틸아민 0.77㎖로 처리하였다. 혼합물을 6시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [3-브로모-5-(나프틸-1-설포닐)-페닐]-디메틸아민 0.16g(94%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 158-160℃.
실시예 56
2-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일아민
2,6-브로모-4-니트로피리딘 19.7g(0.0699 mol) 및 4-니트로티오페놀 칼륨 염 13.5g(0.0699 mol)을 디메틸포름아미드 350㎖에 용해시키고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄에 분배시켰다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 디클로로메탄으로 실리카 겔에서 크로마토그래피한 후, 고 진공에서 건조시켰다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로페닐-설파닐))-피리딘 및 2-브로모-4-니트로-6-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘의 혼합물 23.6g을 수득하고, 이것을 디클로로메탄 0.5ℓ에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산 33.0g(0.134 mol)으로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시키고, 용매를 여과하여 제거한 후, 디클로로메탄/헥산 1:1 및 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2,6-디브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 22.30g(87%)을 제 1 분획에서 수득하고, 2-브로모-4-니트로-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 0.55g(2.4%)을 황색을 띤 결정을 제 2 분획에서 수득하였다. 융점: 154-156℃.
2-브로모-4-니트로-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 0.10g(0.00026 mol)을 메탄올 1.5㎖ 및 디옥산 1.5㎖의 혼합물에 용해시키고, 철 분말 0.20 g 및 물 2.5㎖내 NH4Cl 0.20g의 용액으로 처리하였다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 붓고, 흡입 여과한 후, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일아민 0.037g(44%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 202-204℃.
실시예 57
[2-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일]-메틸아민
2-브로모-4-니트로-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 0.10g(0.00026 mol)을 디옥산 3.2㎖에 용해시키고, 에탄올내 8M 메틸아민 3.2㎖로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하고, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [2-브로모-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-4-일]-메틸아민 0.065g(68%)을 연황색 결정으로 수득하였다. 융점: 191-192℃.
[2-브로모-6-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-4-일]-메틸아민 0.078g (0.00021 mol)을 메탄올 1.5㎖ 및 디옥산 1.5㎖의 혼합물에 용해시키고, 철 분말 0.078g 및 물 2.5㎖내 NH4Cl 0.078g의 용액으로 처리하고, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 붓고, 흡입여과한 후, 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 추출한 후, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테에트/헥산 1:3으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. [2-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일]-메틸아민 0.063g(88%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 158-160℃.
실시예 58
4-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-설포닐)-페닐아민
2-브로모-6-메틸-4-니트로피리딘 1.0g(0.00458 mol) 및 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.885g(0.00458 mol)을 1-메틸-피롤리돈 10㎖에 용해시키고, 1시간 동안 50℃에서 교반하였다. 용매를 고 진공에서 제거하고, 잔류물을 물과 에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 모아 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgOS4로 건조시켰다. 용매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:4 및 1:3으로 크로마토그래피시킨 후, 고 진공에서 건조시켰다. 2-브로모-6-메틸-4-(4-니트로베텔설파닐)-피리딘 0.945g(63%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 124-126℃.
2-브로모-6-메틸-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘 0.50g(0.0015 mol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.865g(0.0034 mol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조하고, 용매를 여과하여 제거한 후, 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 2-브로모-6-메틸-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 0.53g(96%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 154-156℃.
2-브로모-6-메틸-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘 0.15g(0.00042 mol)을 메탄올 10㎖에 용해시키고, 철 분말 0.18g 및 물 5㎖내 NH4Cl 0.18 g의 용액으로 처리하고, 1시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물의 혼합물에 부어서, 흡입 여과하고, 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 고 진공에서 건조시켰다. 4-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.134g(98%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 189-191℃.
실시예 59
[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-메틸피리딘-2-일]-메틸아민
4-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.056g(0.00017 mol) 및 에탄올내 8M 메틸아민 1.1㎖를 24시간 동안 디옥산 5㎖에서 120℃에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 디에틸 에테르 25㎖에 현탁시키고, 초음파 욕에서 처리하고, 헥산 45㎖로 희석하였다. 현탁액을 흡입 여과하고, 필터 물질을 고 진공에서 건조시켰다. [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-메틸피리딘-2-일]-메틸아민 0.04g(84%)을 밝은 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 126-127℃.
실시예 60
[4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-메틸피리딘-2-일]-디메틸아민
4-(2-브로모-6-메틸피리딘-4-설포닐)-페닐아민 0.13g(0.0004 mol) 및 에탄올내 5.6M 메틸아민 5.0㎖를 24시간 동안 60℃에서 디옥산 20㎖에서 교반하였다. 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 생성물 함유 분획을 디에틸 에테르 25㎖에 현탁시키고, 초음파 욕에서 처리한 후, 헥산 45㎖로 희석하였다. 현탁액을 흡입 여과하고, 필터 물질을 고 진공에서 건조시켰다. [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-메틸피리딘-2-일]-디메틸아민 0.10g(86%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 157-159℃.
실시예 61
4-(3,5-디메틸벤젠설포닐)-페닐아민
3,5-디메틸티오페놀 칼륨 염 0.25g(0.0014 mol)을 1-메틸-2-피롤리돈 5㎖에 용해시키고, 1-플루오로-4-니트로벤젠 0.19g(0.00134 mol) 및 Cu 분말을 소량(약수저 끝에 묻은 양)으로 처리하고, 약 5시간 동안 160℃에서 교반하였다. 그다음, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척한 후, MgSO4로 건조시켰다. 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:15로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 1,3-디메틸-5-(4-니트로페닐설파닐)-벤젠 0.22g(62%)을 점성의 황색 오일로 수득하였다. MS(EI): me/e = 259(C14H13NO2S+).
1,3-디메틸-5-(4-니트로페닐설파닐)-벤젠 0.215g(0.00083 mol)을 디클로로메탄 25㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(55%) 0.56g(0.0018 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과하여 용매를 제거하여, 1,3-디메틸-5-(4-니트로벤젠설포닐)-벤젠 0.276g(100%)을 베이지색으로 수득하였다. 융점: 179-180℃.
1,3-디메틸-5-(4-니트로벤젠설포닐)-벤젠 0.27g(0.0009 mol)을 에탄올 40㎖에 현탁시킨 후, 0.03g Pd/C(10%)로 처리하고, 2시간 동안 정상 압력에서 실온에서 H2기체에서 교반하였다. 그다음, 촉매를 여거하고, 여과물에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(3,5-디메틸벤젠설포닐)-페닐아민 0.157g(73%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 178-179℃.
실시예 62
4-(3,5-디메톡시-벤젠설포닐)-페닐아민
3,5-디메톡시티오페놀 칼륨 염 0.30g(0.00144 mol)을 1-메틸-2-피롤리돈 5㎖에 용해시키고, 1-플루오로-4-니트로벤젠 0.21g(0.00144 mol) 및 Cu 분말을 소량(약수저 끝에 묻은 양)으로 처리하고, 약 3시간 동안 160℃에서 교반하엿다. 그다음, 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 물/에틸 아세테이트에 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:7로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 1,3-디메톡시-5-(4-니트로페닐설파닐)-벤젠 0.255g(60%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 63-65℃.
1,3-디메톡시-5-(4-니트로페닐설파닐)-벤젠 0.245g(0.00084 mol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.455g(0.0018 mol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 여과하여 제거한 후, 1,3-디메톡시-5-(4-니트로페닐설포닐)-벤젠 0.22g(81%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 150-152℃.
1,3-디메톡시-5-(4-니트로페닐설포닐)-벤젠 0.22g(0.00068 mol)을 메탄올 15㎖ 및 물 7.5㎖의 혼합물에 현탁시키고, 철 분말 0.30g 및 NH4Cl 0.30g으로 처리하고, 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 혼합물을 냉각시킨 후, 메탄올 50㎖로 희석하고, 초임파 욕에서 단시간 처리하고, 흡입여과하였다. 필터 물질을 다량의 메탄올로 세척하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 초음파 욕으로 처리하였다. 이렇게 수득된 침전물을 흡입 여거하고 고 진공에서 건조시켰다. 4-(3,5-디메톡시벤젠설포닐)-페닐아민 0.18g(90%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 128-130℃.
실시예 63
4-(3,5-디메톡시벤젠설포닐)-2-메틸페닐아민
3,5-디메톡시티오페놀 칼륨 염 0.426g(0.0021 mol)을 1-메틸-2-피롤리돈 7㎖에 용해시키고, 5-플루오로-2-니트로-톨루엔 0.317g(0.0021 mol) 및 Cu 분말 소량(약수저의 끝에 묻은 양)으로 처리하고, 약 5시간 동안 160℃에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 물/디에틸 에테르로 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 용매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐설파닐)-3-메틸-4-니트로벤젠 0.343g(55%)을 황색 오일로 수득하였다. MS(EI): me/e = 305(C15H15BNO4S+).
1-(3,5-디메톡시페닐설파닐)-3-메틸-4-니트로벤젠 0.317g(0.00104 mol)을 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.563 g(0.00228 mol)로 처리하였다. 혼합물을 1.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액및 포화 염화나트륨 용액으로 처리하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 여과하여 제거한 후, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 1-(3,5-디메톡시페닐설포닐)-3-메틸-4-니트로벤젠 0.31g(87%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 125-127℃.
1-(3,5-디메톡시페닐설포닐)-3-메틸-4-니트로벤젠 0.29g(0.00086 mol)을 메탄올 10㎖ 및 물 10㎖의 혼합물에 현탁시키고, 철 분말 0.30g 및 NH4Cl 0.30g으로 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 냉각시킨 후, 혼합물을 메탄올 50㎖로 희석하고, 단시간 동안 초음파 욕에서 처리한 후, 흡입 여과하였다. 필터 물질을 다량의 메탄올로 세척한 후, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 물에 현탁시키고, 초음파 용에서 처리하였다. 이렇게 수득된 침전물을 흡입 여거하고, 에틸 아세테이트/헥산 1:1으로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 4-(3,5-디메톡시벤젠설포닐)-2-메틸-페닐아민 0.246g(92.5%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점; 121-123℃.
실시예 64
(3-벤젠설포닐-5-브로모페닐)-메틸아민
3-브로모-5-니트로아닐린 28.40g(0.131 mol)을 피리딘 250㎖에 용해시키고, 아세트산 무수물 30㎖(0.317 mol)로 처리하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 2시간 동안 40℃에서 교반하였다. 그다음, 잔류물을 물에 침지시키고, 침전물을 여거하였다. 필터 물질을 다량의 물로 세척하고, 고 진공에서 45℃에서 건조시켰다. N-(3-브로모-5-니트로페닐)-아세트아미드 31.0g(91.5%)을 주황색 결정으로 수득하였다. MS(ISP): me/e = 260, 258(C8H8BrN2O3 +).
N-(3-브로모-5-니트로페닐)-아세트아미드 31.0g(0.1197 mol)을 디메틸포름아미드 240㎖에 용해시키고, 20분 동안 5℃로 냉각된, 디메틸포름아미드 120㎖내 NaH(60%) 5.8g(0.1325 mol)의 현탁액에 적가하였다. 그다음, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 다시 0 내지 5℃로 냉각하고, MeI 22.30 ㎖(0.358 mol)을 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 물과 디클로로메탄으로 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산으로 크로마토그래피하였다. N-(3-브로모-5-니트로페닐)-N-메틸아세트아미드 29.0g(88.7%)을 갈색 오일로 수득하였다. MS(EI): me/e = 274, 272 (C9H9BrN2O3 +).
N-(3-브로모-5-니트로페닐)-N-메틸아세트아미드 4.5g(0.0165 mol)을 에탄올 75㎖에 용해시키고, 냉각시키면서 HCl(37%) 30㎖내 SnCl2·2H2O 15.0g(0.0665 mol)의 용액으로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3용액으로 pH 8로 조절하고, 에틸 아세테이트 및 포화 염화나트륨 용액으로 추출하고, 유기상을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2, 1:1 및 최종적으로는 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드 2.35g(59%)을 밝은 갈색 결정으로 수득하였다. MS(EI): me/e = 244, 242(C9H11BrN2O+).
N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드 0.243g(0.001 mol)을 물 5㎖에 현탁시키고, HCl(37%) 0.2㎖(0.002 mol)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 물 1㎖내 NaNO20.069g(0.001 mol)의 용액을 여기에 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 10분 동안 실온에서 교반하고, 최종적으로 티오페놀 나트륨 염 0.35g(0.0025 mol)의 현탁액으로 처리하였다. 반응 혼합물을 10분 동안 초음파 욕에서 처리하고, 그다음 물/에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하여 용매를 제거하였다. 잔류물을 20분 동안 120 내지 130℃로 가열하고, 에틸 아세테이트에 용해시키고, 에틸 아세테이트/헥산 1:9 및 1:2로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-(3-브로모-5-페닐설파닐페닐)-N-메틸아세트아미드 0.085g(21%)을 황색 오일로 수득하였다. MS(EI): me/e = 337, 335(C15H14BrNOS+).
N-(3-브로모-5-페닐설파닐페닐)-N-메틸아세트아미드 0.13g(0.0004 mol)을 디클로로메탄 8㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.21g(0.0018 mol)로 처리하였다. 혼합물을 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액으로 추출하고 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 용매를 여과하여 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2 및 1:1로 크로마토그래피하였다. N-(3-벤젠설포닐-5-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드 0.105g (80%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 147-148℃.
N-(3-벤젠설포닐-5-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드 0.10g(0.000275 mol)을 디옥산 5.5㎖ 및 1N NaOH 5.5㎖의 혼합물에 용해시키고, 1시간 동안 가열하여 환류하였다. 그다음, 유기상을 여거하고, 잔류물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. (3-벤젠설포닐-5-브로모페닐)-메틸아민 0.86g(96%)을 연황색 고체로 수득하였다. 융점: 143-145℃.
실시예 65
[3-(4-아미노벤젠설포닐)-페닐]-메틸아민
NaH(60%) 0.265g(0.00657 mol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 현탁시키고, 얼음으로 냉각시키면서 디메틸포름아미드 20㎖내 N-[3-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-아세트아미드 1.72g(0.06 mol)의 용액으로 처리하였다. 수 분후, 혼합물을 실온으로 승온시키고, 1시간 동안 가열하였다. MeI 1.1㎖(0.0179 mol)을 천천히 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반한 후, 용매를 제거하고, 잔류물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-메틸-N-[3-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-아세트아미드 1.51g(83%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 66-68℃.
N-메틸-N-[3-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-아세트아미드 1.51g(0.0050 mol)을 디클로로메탄 40㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 2.70g(0.011 mol)로 처리하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 그다음 반응 혼합물을 포화 Na2CO3용액으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과하여 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-메틸-N-[3-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-아세트아미드 1.50g(90%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 194-195℃.
N-메틸-N-[3-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-아세트아미드 1.50g(0.00448 mol)을 에탄올 150㎖에 현탁시키고, Pd/C(10%) 0.15g으로 처리하고, 2시간 동안 정상 압력에서 실온에서 H2대기에서 교반하였다. 그다음, 촉매를 여거하고, 여액에서 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 2:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-페닐]-N-메틸-아세트아미드 1.19g(87%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 178-180℃.
N-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-페닐]-N-메틸-아세트아미드 1.19g(0.0039 mol)을 디옥산 70㎖ 및 1N NaOD 70㎖의 혼합물에 용해시키고, 5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 유기 용매를 여거하고, 잔류물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. 용매를 생성물 함유 분획에서 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산에서 재결정하였다. [3-(4-아미노-벤젠설포닐)-페닐]-메틸아민 0.63g(62%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 125-126℃.
실시예 66
[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-메틸아민
N-(3-아미노-5-브로모페닐)-N-메틸아세트아미드 0.243g(0.001 mol)을 물 5㎕에 현탁시키고, HCl(37%) 0.2㎖(0.002 mol)로 처리하고, 0℃로 냉각하였다. 여기에 물 1㎖내 NaNO20.069g(0.001 mol)의 용액을 첨가하고, 혼합물을 5분 동안 0℃에서 교반하고, 그다음 10분동안 실온에서 교반하고, 최종적으로 물 5㎖내 벤젠설핀산 0.25g(0.0015 mol)의 용액으로 처리하엿다. 반응 혼합물을 10분 동안 초음파 욕에서 처리하고, 그다음 물/에틸 아세테이트에 분배시켰다. 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. 잔류물을 디클로로메탄내 1% MeOH로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. N-[3-[2-(페닐설포닐)-디아제닐]-5-브로모페닐]-N-메틸아세트아미드 0.23g(58%)을 갈색 오일로서 수득하였다. MS(ISN): me/e = 456, 454(C15H14BrN3O3S-+NaOAc).
N-[3-[2-(페닐설포닐)-디아제닐]-5-브로모페닐]-N-메틸아세트아미드 0.22g (0.00055 mol)을 디메틸 설폭사이드 15㎖에 용해시키고, 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.185g(0.000825 mol)로 처리하고 18시간 동안 40℃로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 300㎖에 붓고, 디에틸 에테르로 추출하고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액에서 용매를 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔에서 디클로로메탄 1% MeOH로 크로마토그래피시켰다. N-[3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.217g(100%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS(EI): me/e = 382, 380(C15H13BrN2O3S+).
N-[3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.064g (0.00016 mol)을 디클로로메탄 20㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.09g(0.00035 mol)로 처리하였다. 혼합물을 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 Na2CO3용액으로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시키고, 여과하여 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 크로마토그래피하였다. N-[3-브로모-5-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.04g(61%)을 비정질 무색의 고체로서 수득하였다. MS(EI): me/e = 414, 412(C15H13BrN2O5S+).
N-[3-브로모-5-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.04g (0.00009 mol)을 에탄올 5㎖에 용해시키고, 냉각시키면서 HCl(37%) 0.34 ㎖내 SnCl2·2H2O 0.085g(0.00045 mol)의 용액으로 처리하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 포화 NaHCO3용액으로 pH 8로 조절하였다. 수성상을 에틸 아세테이트로 추출하고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 용매를 제거하였다. N-[3-브로모-5-(4-아미노벤젠설포닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.021g(61%)을 밝은 황색 오일로 수득하였다. MS(ISN): me/e=443, 441(C15H15BrN2O3S-+NaOAc).
N-[3-브로모-5-(4-아미노젠젠설포닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.021g(0.000054 mol)을 디옥산 10㎖ 및 1N NaOH 10㎖의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 유기 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 1N HCl로 중화하고 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 중화시켰다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 클로마토그래피하였다. [3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-메틸아민 0.01g(54%)을 황색 결정으로 수득하였다. MS(ISP): me/e = 343, 341(C13H14BrN2O3S+).
실시예 67
[3-(4-아미노페닐설포닐)-5-브로모페닐]-디메틸아민
N-[3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-N-메틸아세트아미드 0.79g(0.002 mol)을 디옥산 10㎖ 및 1N NaOH 10㎖의 혼합물에 용해시키고, 2시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 유기 용매를 증류하여 제거하고, 잔류물을 1N HCl로 중화시키고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 건조시켰다. [3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-메틸아민 0.723g(100%)을 적색 결정으로 수득하였다. 융점: 96-98℃.
[3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-메틸아민 0.34g(0.001 mol)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 포름알데히드 1.52㎖(0.020 mol), NaBH3CN 0.74g(0.010 mol) 및 아세트산 1.76㎖로 처리하고, 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 분배시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:19으로 크로마토그래피하였다. [3-브로모-5-(4-니트로-페닐설파닐)-페닐]-디메틸아민 0.35g(99%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 102-104℃.
[3-브로모-5-(4-니트로-페닐설파닐)-페닐]-디메틸아민 0.33g(0.00093 mol)을 디클로로메탄 35㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 1.1g(0.0041 mol)로 처리하였다. 혼합물을 4시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음. 반응 혼합물을 포화 Na2CO3로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 제거한 후, 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:9로 크로마토그래피하였다. [3-브로모-5-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-디메틸아민 0.06g(17%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 166-168℃.
[3-브로모-5-(4-니트로벤젠설포닐)-페닐]-디메틸아민 0.04g(0.0001 mol)을 MeOH 5㎖ 및 디옥산 5㎖에 용해시키고, 철 분말 0.04g 및 물 10㎖내 NH4Cl 0.04g의 용액으로 처리하고, 1.5시간 동안 가열하여 환류시켰다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH 대 디클로로메탄 1:1 혼합물로 3회 처리하고, 현탁액을 매번 흡입 여과하고, 필터 덩어리를 용매 혼합물에 침지시켰다. 여액을 모아 농축시키고, 잔류물을 실리카 겔에서 에틸 아세테이트/헥산 1:2로 크로마토그래피하였다. 3-(4-아미노-페닐설포닐)-5-브로모페닐]-디메틸아민 0.036g(97.5%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 205-207℃.
실시예 68
[3-(4-아미노벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-에틸메틸아민
[3-브로모-5-(4-니트로페닐설파닐)-페닐]-메틸아민 0.34g(0.001 mol)을 아세토니트릴 10㎖에 용해시키고, 아세트알데히드 1.4㎖(0.025 mol), NaBH3CN 0.74g(0.010 mol) 및 아세트산 1.76㎖로 처리하고, 1시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 에틸 아세테이트/물에 분배시키고, 유기상을 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:19로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. [3-브로모-5-(4-니트로-페닐설파닐)-페닐]-에틸메틸아민 0.33g(93%)을 주황색을 띤 적색 오일로 수득하였다. MS(EI): me/e = 368, 366(C15H15BrN2O2S+).
[3-브로모-5-(4-니트로-펜설파닐)-페닐]-에틸메틸아민 0.33g(0.00091 mol)을 디클로로메탄 35㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 0.49g(0.002 mol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 반응 혼합물을 포화 Na2CO3로 추출하고, 포화 염화나트륨 용액으로 추출하였다. MgSO4로 건조시킨 후, 여과하고, 용매를 제거한 후, 갈색을 띤 비정질 잔류물(설폰 및 설폰 N-옥사이드의 혼합물) 0.47g을 수득하고, 이것을 바로 다음 단계에 적용시켰다.
전 단계에서 수득한 비정질 잔류물 0.47g을 디옥산 7㎖ 및 메탄올 7㎖의 혼합물에 용해시키고, 철 분말 0.47g 및 물 12㎖내 NH4Cl 0.47g의 용액으로 처리하고, 1.5시간 동안 비등시켜 환류시켰다. 그다음, 용매를 제거하고, 잔류물을 MeOH와 디클로로메탄 1:1 혼합물로 3회 처리하고, 현탁액을 매번 흡입 여과하고, 필터 덩어리를 용매 혼합물에 침지시켰다. 여액을 모아 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피시키고, 그다음 1:3으로 크로마토그래피시켰다. [3-(4-아미노-페닐설포닐)-5-브로모페닐]-에틸메틸아민 0.061g (18.4%)을 주황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 162-164℃.
실시예 69
4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-카보니트릴
2-브로모-6-메틸-4-니트로피리딘 0.44g(0.002 mol)을 진한 황산 2.2㎖에 용해시키고, CrO30.84g(0.0084 mol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 혼합물을 빙수에 담그고, 이렇게 하여 분리된 침전물을 흡입 여과하고, 다량의 물로 세척하고, 고 진공하에서 건조시켰다. 6-브로모-4-니트로-피리딘-2-카복실산 0.35g(70%)을 베이지색 결정으로 수득하였다. 융점: 172-173℃.
6-브로모-4-니트로피리딘-2-카복실산 1.3g(0.00526 mol)을 디메틸포름아미드 10㎖에 용해시키고, 1,1-카보닐디이미다졸 0.94g(0.0058 mol)로 5℃에서 처리하고, 그다음 3시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 25% NH4OH 40㎖를 여기에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 디클로로메탄에 분배시키고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 6-브로모-4-니트로피리딘-2-카복스아미드 1.1g(85%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 179-180℃.
6-브로모-4-니트로피리딘-2-카복스아미드 0.25g(0.001 mol)을 디메틸포름아미드 5㎖로 용해시키고, 4-니트로티오페놀 칼륨 염 0.19g(0.001 mol)로 처리하고, 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물을 물 및 에틸 아세테이트로 분배시키고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 진공하에서 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. 6-브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘-2-카복스아미드 0.31g(86%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점; 192-194℃(분해).
6-브로모-4-(4-니트로페닐설파닐)-피리딘-2-카복스아미드 0.28g(0.0008 mol)을 디클로로메탄 35㎖에 용해시키고, 메타-클로로퍼벤조산(70%) 1.3g(0.0053 mol)로 처리하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. 그다음, 이것을 포화 Na2CO3용액에 용해시키고, 유기상을 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:1로 실리카 겔에서 크로마토그래피하였다. 6-브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-2-카복스아미드 0.29g(94%)을 백색 결정으로 수득하였다. 융점: 246-248℃(분해).
6-브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-2-카복스아미드 1.76g(0.0044 mol)을 디옥산/THF 1:1의 11㎖에 현탁시키고, 트리에틸아민 1.34㎖(0.0096 mol)로 처리하고, 0℃로 냉각시켰다. 트리플루오로아세트산 무수물 0.69㎖(0.00496 mol)을 이 현탁액에 천천히 적가하고, 혼합물을 실온까지 승온시키고, 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 물에 분배시키고, 유기상을 물과 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 여액을 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔에서 크로마토그래피시켰다. 6-브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-2-카보니트릴 1.40g(87%)을 황색을 띤 결정으로 수득하였다. 융점: 158-160℃.
6-브로모-4-(4-니트로벤젠설포닐)-피리딘-2-카보니트릴 0.184g(0.0005 mol)을 메탄올/디옥산 10㎖에 용해시키고, 철 분말 0.37g 및 물 10㎖내 NH4Cl 0.37g로 처리하고, 2시간 동안 비등시켜 환류시켰다. 그다음, 반응 혼합물을 여과하고, 필터 덩어리를 메탄올 및 에틸 아세테이트로 세척하였다. 여액을 농축시키고, 잔류물을 에틸 아세테이트에 용해시키고, 포화 NaHCO3용액, 물 및 포화 염화나트륨 용액으로 세척하고, MgSO4으로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 잔류물을 에틸 아세테이트/헥산 1:4로 실리카 겔로 크로마토그래피시켰다. 4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-카보니트릴 0.13g(75%)을 황색 결정으로 수득하였다. 융점: 186-188℃.
본 발명은 하기와 같은 실시예로 추가로 설명된다.
정제 제형(습윤 과립화)
번호 성분 정제 1개당 사용량(㎎)
1 화학식 1의 화합물 5 25 100 500
2 락톤 무수물 DTG 125 105 30 150
3 Sta-Rx 1500 6 6 6 30
4 미정질 셀룰로즈 30 30 30 150
5 마그네슘 스테아레이트 1 1 1 1
총 167 167 167 831
제조 방법
1. 성분 1, 성분 2, 성분 3 및 성분 4를 혼합하고, 정제된 물로 과립화한다.
2. 과립화물을 50℃에서 건조시킨다.
3. 과립화물을 적당한 분쇄 기기를 통과시킨다.
4. 성분 5를 첨가하고, 3분동안 혼합하고, 적당한 프레스에서 압착시킨다.
본 발명에 따라 5HT6수용체에 선택적 결합성을 갖는 화합물 및 이러한 화합물을 함유하는 약학 조성물을 제공함으로써, 정신병, 정신분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 질환, 파킨슨병, 근위축성 외측 경화증, 알츠하이머병 및 헌팅튼병과 같은 다양한 질환을 치료할 수 있다.

Claims (13)

  1. 화학식 1의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 1
    상기 식에서,
    R1은 수소이고,
    R2는 수소, 트리플루오로메틸 또는 저급 알킬이고,
    R3은 수소 또는 아미노이거나,
    R1과 R2또는 R3과 R2가 연결되어 -CH=CH-CH=CH-를 이루고,
    Z가 피리미딘-4-일, 피리딘-4-일, 피리딘-2-일 또는 페닐이고,
    R4및 R5는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, 트리플루오로메틸, 할로겐, 저급 알콕시, 니트릴로, 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, 비닐, C3-C6사이클로알킬, C3-C6사이클로알케닐, t-부틸에티닐, 하이드록시알킬에티닐, 페닐에티닐, 나프틸, 티오페닐 또는 페닐(수소를 제외한 이 기들은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬, 트리플루오로메틸 또는 니트로로 치환될 수 있다), 또는 -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -NH(CH2)nOH기이고,
    n는 2 내지 4이고,
    R6및 R7는 각각 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고,
    단, Z가 피리미딘-4-일이면 R4는 R5와 상이하고, Z가 피리딘-2-일이면 R5는 저급 알킬이 아니고, Z가 페닐이면 R4및 R1내지 R3중 하나는 수소가 아니다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    하기 화학식 1a의 화합물:
    화학식 1a
    상기 식에서, R1내지 R5는 제 1 항과 동일한 의미이지만, 단 R4는 R5와 상이하다.
  3. 제 2 항에 있어서,
    [4-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리미딘-2-일]-메틸아민인 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1b의 화합물:
    화학식 1b
    상기 식에서, R1내지 R5는 제 1 항의 의미와 동일하다.
  5. 제 4 항에 있어서,
    [4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-메틸아민,
    [4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-디메틸아민,
    4-(2-클로로-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
    4-(2-브로모-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
    4-(2-요오도-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
    4-(2-브로모-6-피페라진-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
    4-(2-페닐-6-피롤리딘-1-일-피리딘-4-설포닐)-페닐아민,
    N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸에탄-1,2-디아민,
    N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N,N',N'-트리메틸에탄-1,2-디아민,
    N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디메틸-프로판-1,3-디아민,
    N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-N',N'-디에틸-프로판-1,3-디아민,
    N-[4-(4-아미노-벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-2-일]-부탄-1,4-디아민 및
    1-[6-브로모-4-(3-트리플루오로메틸-벤젠설포닐)-피리딘-2-일]피페라진 디아민으로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1c의 화합물:
    화학식 1c
    상기 식에서, R1내지 R5는 제 1 항과 동일한 의미이지만, 단 R5는 저급 알킬이 아니다.
  7. 제 6 항에 있어서,
    [2-(4-아미노벤젠설포닐)-6-브로모피리딘-4-일]-메틸아민인 화합물.
  8. 제 1 항에 있어서,
    화학식 1d의 화합물:
    화학식 1d
    상기 식에서, R1내지 R5는 제 1 항과 동일한 의미이지만, 단 R4및 R1내지 R3중 하나는 수소가 아니다.
  9. 제 8 항에 있어서,
    4-(3,5-디메톡시-벤젠설포닐)-페닐아민,
    [3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-메틸아민,
    [3-(4-아미노-페닐설포닐)-5-브로모페닐]-디메틸아민,
    [3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-에틸메틸아민,
    4-(3,5-디메톡시벤젠설포닐)-2-메틸페닐아민,
    N-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐]-N'-메틸프로판-1,3-디아민 및
    3-[3-(4-아미노-벤젠설포닐)-5-브로모페닐아미노]-프로판-1-올로 구성된 그룹에서 선택된 화합물.
  10. 정신병, 정신분열증, 조울증, 우울증, 신경계 질환, 기억 질환, 파킨슨병(Parkinson's disease), 근위축성 외측 경화증, 알츠하이머병(Alzheimer's disease) 및 헌팅튼병(Huntington's disease)을 치료 또는 예방하기 위한, 제 1 항 내지 제 9 항중 한 항에 따른 화합물 및 치료적으로 불활성인 담체를 포함하는 약학 조성물.
  11. (a) 상응하는 니트로 화합물을 화학식 1의 아미노 화합물로 전환하거나;
    (b) 하기 화학식 2의 설파닐기를 설포닐기로 산화시키거나;
    (c) 하기 화학식 3의 화합물을 일반식 HNR'R"(이때, R' 및 R"는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬, -(CH2)nNR6R7, -(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -(CH2)nOH이거나 R' 및 R"가 연결되어 -(CH2)2N(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)2- 또는 -(CH2)4-를 이룬다)의 화합물과 반응시켜 화학식 1(이때, R5는 아미노, 저급 알킬-아미노, 디-저급 알킬-아미노, 피페라지닐, 모폴리닐, 피롤리디닐, -NH(CH2)nNR6R7, -N(CH3)(CH2)nNR6R7, -NH(CH2)n-모폴린-4-일 또는 -NH(CH2)nOH기이고, n는 2 내지 4이고, R6및 R7는 수소 또는 저급 알킬이다)의 화합물을 형성하거나;
    (d) 화학식 1의 화합물의 상응하는 아미노기를 저급 알킬-아미노기 또는 디-저급 알킬-아미노기로 알킬화하거나;
    (e) 하기 화학식 4의 화합물의 아미노 보호기를 제거하거나; 또는
    (f) 전술한 정의의 범위내에서 치환체 R4및/또는 R5를 변형시키고,
    요구되는 경우, 화학식 1의 화합물을 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킴을 포함하는,
    제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 따른 화합물의 제조 방법:
    화학식 2
    상기 식에서, R1내지 R5, 및 Z는 전술한 의미와 같다.
    화학식 3
    상기 식에서, R1내지 R4는 전술한 의미와 같고, Z는 피리딜 또는 피리미딜이고, X는 할로겐 또는 니트로이다.
    화학식 4
    상기 식에서, R1내지 R4, Z 및 R'는 전술한 의미와 같고, P는 아미노 보호기이다.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    제 11 항에 따른 방법 또는 이 방법과 동등한 방법에 따라 제조된 화합물.
  13. 제 1 항 내지 제 9 항중 어느 한 항에 있어서,
    치료 활성 물질로서 사용하기 위한 화합물 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염.
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