KR19990036304A - 디뎁시펩타이드에 기초한 내부 기생충 구제제, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법 - Google Patents

디뎁시펩타이드에 기초한 내부 기생충 구제제, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법 Download PDF

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페터 예쉬케
위르겐 쉐르켄벡
앤드류 플랜트
아힘 하더
노버트 멘케
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볼프강 에렌스타인, 크누트 샤우에르테
바이엘 악티엔게젤샤프트
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Abstract

본 발명은 일반식(I)의 디뎁시펩타이드 및 그의 염의 용도, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법에 관한 것이다:
상기 식에서,
라디칼은 명세서에 언급된 의미를 갖는다.

Description

디뎁시펩타이드에 기초한 내부 기생충 구제제, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법
특정의 디뎁시펩타이드는 내부 기생충 구제 활성 사이클릭 뎁시펩타이드 (참조, PF1022 A의 총합성: JP Pat. 05 229 997; Makoto Ohyama et al., Biotech. Biochem. 58(6), 1994, pp 1193-1194; Makio Kobayshi, et al., Annu. Rep. Sankyo Res. Lab. 46, 1994, pp. 67-75; Stephen J. Nelson et al., J. Antibiotics 47, (11), 1994, pp. 1322-1327; 사이클로옥타뎁시펩타이드: WO 93/19053, EP0 0 634 408 A1; WO 94/19334; WO 95/07272; EP 626 375; EP 626 376; 사이클로헥사뎁시펩타이드: DE-OS[German published Specification ] 4342 907; WO 93/25543) 및 개방쇄 뎁시펩타이드, 예를들어 옥타뎁시펩타이드 (DE-OS[German Published Specification] 4 341 993), 헥사뎁시펩타이드(DE-OS [German Published Specification ] 4 341 992) 또는 테트라뎁시펩타이드(DE-OS [German Published Specification ]4 341 991)의 출발물질로서 선행 공개된 출원 및 공보의 주제이다.
본 발명은 내부 기생충을 구제하기 위한 디뎁시펩타이드의 용도, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법에 관한 것이다.
본 발명은
1. 일반식(I)의 디뎁시펩타이드 및 그의 염 및 광학 이성체 및 라세메이트의 의약 및 수의약에서 내부 기생충 구제제로서의 용도에 관한 것이다.
상기 식에서,
R1은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐이 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내며,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R2및 R3는 함께 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내고,
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
R4및 R5는 함께 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내며,
A는 수소, 알킬, 아르알킬, 포르밀, 알콕시디카보닐 또는 그룹 G1의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
R6는 수소, 하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐, 할로게노알킬카보닐, 알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R7은 수소 또는 알킬을 나타내며,
Q는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나, 임의로 그룹 G2또는 G3라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며,
R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, N=, -NR11- 또는 사급화된(quarternized) 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R10은 수소 또는 알킬을 나타내며,
R11은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내고,
B는 각각이 임의로 치환된 하이드록실, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴알킬옥시를 나타내거나,
라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13또는 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴카보닐, 헤트아릴설포닐, 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나,
R12및 R13은 함께 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11- 또는 사급화된(quarternized) 질소가 의해 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R14는 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알킬카보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬을 나타내고,
R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타낸다.
바람직하게 사용된 디뎁시펩타이드는 의약 및 수의약에서 내부 기생충의 구제용 하기의 일반식 (I)의 디뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학적 이성체 및 라세메이트이다:
상기 식에서,
R1은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 6개 이하의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 측쇄 알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 황에 의해 임의로 차단될 수 있거나 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내며,,
R2및 R3는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 라디칼에 의해 또는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 C1-2-알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, 구아니디노알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R2및 R3는 함께 스피로사이클릭 환을 나타내며,
R4및 R5는 서로 독립적으로 수소, 또는 하나 또는 두 개의 벤질옥시카보닐 라디칼에 의해 또는 하나, 2개, 3개 또는 4개의 C1-2-알킬 라디칼에 의해 임의로 치환될 수 있는 탄소수 6개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 할로게노알킬, 하이드록시알킬, C1-4-알카노일옥시알킬, C1-2-알콕시알킬, 머캅토알킬, C1-2-알킬티오알킬, C1-2-알킬설피닐알킬, C1-2-알킬설포닐알킬, 카복시알킬, 카바모일알킬, 아미노알킬, C1-6-알킬아미노알킬, C1-6-디알킬아미노알킬, 구아니디노알킬, 또는 C1-4-알콕시카보닐아미노알킬, C2-6-알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 또는 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R4및 R5는 함께 스피로사이클릭 환을 나타내며,
A는 수소, C1-6-알킬, 아릴-C1-2-알킬, 포르밀, C1-4-알콕시디카보닐 또는 그룹 G1의 라디칼을 나타내고,
여기에서,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
R6는 수소,하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-할로겐알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
Q는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-할로게노알킬, 하이드록시-C1-6-알킬, C1-4-알카노일옥시-C1-6-알킬, C1-2-알콕시-C1-6-알킬, 머캅토-C1-6-알킬, C1-2-알킬티오-C1-6-알킬, C1-2-알킬설피닐-C1-6-알킬, C1-2-알킬설포닐-C1-6-알킬, 카복시-C1-6-알킬, 카바모일-C1-6-알킬, 아미노-C1-6-알킬, C1-6-알킬아미노-C1-6-알킬, C1-6-디알킬아미노-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C2-6-할로게노알키닐, C3-6-사이클로알킬, 및 임의로 치환된 아릴, 아릴-C1-2-아릴, 헤트아릴, 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 그룹 G2및 G3로 부터의 라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며,
R8및 R9가 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알케닐, C1-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, -N=, -NR11- 또는 사급화된(quarternized) 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R11은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄, 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
B는 각각이 임의로 치환된 하이드록실, C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, C3-7-사이클로알킬알킬옥시, 아릴옥시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시를 나타내거나, 라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13또는 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬설포닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴카보닐, 헤트아릴설포닐, 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R12및 R13은 함께 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된(quarternized) 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R14는 수소,또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타낸다.
일반식(I)의 화합물은 몇몇 경우에 알려져 있고 공지된 방법에 유사하게 제조할 수 있다.
2. 본 발명은 또한 일반식 (Ia)의 신규한 디뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트에 관한 것이다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐이 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내며,,
R2는 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 4이하의 알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
R3및 R4는 수소를 나타내며,
R5는 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 탄소수 6개 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 4 이하의 알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
R6는 수소,하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-할로게노알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
Q는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 그룹 G2또는 G3의 라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며,
R8및 R9는 서로 독립적으로 수소,또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, -N=, -NR11- 또는 사급화된 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
R11은 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
B는 각각이 임의로 치환된 C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬옥시, 아릴옥시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시를 나타내거나,
아미노 라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13및 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬설포닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴카보닐, 헤트아릴설포닐, 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
R12및 R13은 함께 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 및 8원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
R14는 수소,또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타내며,
단, 일반식(Ia)에서
R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내며,
가 카복실을 나타내는 경우,
라디칼 Q 및 B는 하기 조건을 만족해야하고:
Q는 메틸이외의 라디칼을 나타내며,
B는 -NH2이외의 라디칼을 나타내고,
단, 일반식(Ia)에서
가 카복실을 나타내고,
G2가 t-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로-벤질옥시를 나타내는 경우,
라디칼 B는 t-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시이외의 라디칼을 나타낸다.
3. 일반식(Ia) 및 그의 염의 신규의 디뎁시펩타이드의 제조 방법은
a) 일반식(II)의 N-말단-치환된 아미노산, 그의 카복실-활성화된 유도체 또는 그의 알칼리 금속염을 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서, 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(III)의 카복실산 유도체와 반응시키거나,
b) 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(IV)의 화합물과 반응시키거나,
c) 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물과 반응시키거나,
그룹가 카복실이고 Y가 산소인 일반식(Ia)의 뎁시펩타이드 및 그의 염을 제조하는 경우에
d) 제 1 단계에서 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 이산화 탄소 및 일반식(VII)의 알칼리 금속 카보네이트와 반응시킨 다음, 제 2 단계에서 생성된 일반식(VIII)의 알칼리 금속 염을 필요에 따라 희석제의 존재하에서 및 필요에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(IX)의 알킬화제와 반응시키거나,
e) 일반식(Ic)의 디뎁시펩타이드를 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나,
f) 일반식(Id)의 디뎁시펩타이드 또는 그의 카복실-활성화된 유도체 또는 그의 알칼리 금속염을 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XI)의 화합물과 반응시켜 제조함을 특징으로 한다:
,
R8-N=C=X (V)
M2CO3(VII)
R8-Hal (IX)
R8-Y-H (X)
H-B (XI)
상기 식에서,
라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R8, G, G1, Q, X, X1,Y 및 B는 상기 2항에서 언급된 의미를 갖고,
Z 는 할로겐, 예를들어 브롬, 염소, 불소, 또는 하이드록실과 같은 적절한 이탈 그룹을 나타내며,
W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 알콕시, 알킬티오 또는 아릴옥시를 나타내고,
M은 1가 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 특히 칼륨, 세슘을 나타내며, 일반식(VIII)에서 M은 염처럼 결합된 1당량 금속이온을 나타내고,
Hal은 할로겐, 예를들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
일반식(I)은 본 발명에 따른 치환된 디뎁시펩타이드 및 그의 염의 일반적인 정의를 제공한다.
본 발명에 따른 일반식(I)의 치환된 디뎁시펩타이드 및 그의 산 부가염 및 금속 염 복합체는 매우 우수한 내부 기생충 구제, 특히 살충 작용을 갖고 바람직하게는 수의학 의약 분야에서 이용될 수 있다.
그자체 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알킬은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 임의로 치환된 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1-1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, 2-메틸펜틸, 3-메틸펜틸, 4-메틸펜틸, 1,2-디메틸부틸, 1,3-디메틸부틸, 2,3-디메틸부틸, 1,1-디메틸부틸, 2,2-디메틸부틸, 3,3-디메틸부틸, 1,1,2-트리메틸프로필, 1,2,2-트리메틸프로필, 1-에틸부틸 및 2-에틸부틸을 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 것은 메틸, 에틸, n- 프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸 및 3급-부틸이다.
그자체 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알케닐은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알케닐을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 치환된 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 4-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1-메틸-2-부테닐, 1-메틸-3-부테닐, 2-메틸-3-부테닐, 3-메틸-3-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2--헥세닐, 3-헥세닐, 4-헥세닐, 5-헥세닐, 1-메틸-2-펜테닐, 2-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-2-펜테닐, 4-메틸-2-펜테닐, 3-메틸-3-펜테닐, 4-메틸-3-펜테닐, 1-메틸-4-펜테닐, 2-메틸-4-펜테닐, 3-메틸-4-펜테닐, 4-메틸-4-펜테닐, 1,1-디메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-3-부테닐, 1,2-디메틸-2-부테닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 1,3-디메틸-2-부테닐, 1,3-디메틸-3-부테닐, 2,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-3-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, 1,1,2-트리메틸-2-프로페닐, 1-에틸-1-메틸-2-프로페닐 및 1-에틸-2-메틸-2-프로페닐이다. 바람직하게 언급될 수 있는 것은 임의로 치환된 에테닐, 2-프로페닐, 2-부테닐 또는 1-메틸-2-프로페닐이다.
그자체 또는 일반식중의 라디칼의 구성성분으로서 임의로 치환된 알키닐은 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4 의 직쇄 또는 측쇄 알키닐을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 치환된 에티닐, 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, 1-메틸-2-프로피닐, 2-펜티닐, 3-펜티닐, 4-펜티닐, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐, 1-메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-2-프로피닐, 1-에틸-2-프로피닐, 2-헥시닐, 3-헥시닐, 4-헥시닐, 5-헥시닐, 1-메틸-2-펜티닐, 1-메틸-3-펜티닐, 1-메틸-4-펜티닐, 2-메틸-3-펜티닐, 2-메틸-4-펜티닐, 3-메틸-4-펜티닐, 4-메틸-2-펜티닐, 1,1-디메틸-2-부티닐, 1,1-디메틸-3-부티닐, 1,2-디메틸-3-부티닐, 2,2-디메틸-3-부티닐, 1-에틸-3-부티닐, 2-에틸-3-부티닐, 및 1-에틸-1-메틸-2-프로피닐이다.
바람직하게 언급될 수 있는 것은 임의로 치환된 에티닐, 2-프로피닐 또는 2-부티닐이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 사이클로알킬은 바람직하게는 탄소수 3 내지 10, 특히 3, 5 또는 7의 모노-, 비- 및 트리사이클릭 사이클로알킬을 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 치환된 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, 비사이클[2.2.1]헵틸, 비사이클로[2.2.2]옥틸 및 아다만틸이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 할로게노알킬은 1 내지 4, 특히 1 또는 2개의 탄소 원자 및 바람직하게는 1 내지 9, 특히 1 내지 5개의 동일하거나 상이한 할로겐 원자 바람직하게는 불소, 염소, 및 브롬, 특히 불소 및 염소를 함유한다. 언급될 수 있는 예에는 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-플루오로에틸, 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, 2-클로로-2,2-디플루오로에틸, 펜타플루오로에틸, 펜타플루오로-3급-부틸이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알콕시는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시를 나타낸다. 언급될 수 있는 예는 임의로 치환된 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소 부톡시, 2급 부톡시 및 3급 부톡시이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 할로게노알콕시는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로게노알콕시를 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 트리클로로메톡시, 클로로디플루오로메톡시, 1-플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에톡시이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알킬티오는 탄소수가 바람직하게는 1 내지 6, 또는 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬티오이다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 메틸티오, 에틸티오, n-프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 및 3급-부틸티오이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 할로게노알킬티오는 바람직하게는 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 할로게노알킬티오를 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 디플루오로메틸티오, 트리플루오로메틸티오, 트리클로로메틸티오, 클로로디플루오로메틸티오, 1-플루오로에틸티오, 2-플루오로에틸티오, 2,2-디-플루오로에틸티오, 1,1,2,2-테트라플루오로에틸티오, 2,2,2-트리플루오로에틸티오 및 2-클로로-1,1,2-트리플루오로에틸티오이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알킬 카보닐은 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알킬카보닐이다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급-부틸카보닐 및 3급 부틸카보닐이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 사이클로알킬카보닐은 탄소수가 바람직하게는 3 내지 10, 특히 3,5, 또는 7의 모노, 비 및 트리사이클릭 사이클로알킬카보닐을 나타낸다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐, 사이클로헥실카보닐, 사이클로헵틸카보닐, 사이클로옥틸카보닐, 비사이클로[2.2.1]헵틸카보닐, 비사이클로[2.2.2]옥틸카보닐 및 아다만틸카보닐이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 알콕시카보닐은 탄소수 1 내지 6, 특히 1 내지 4의 직쇄 또는 측쇄 알콕시카보닐이다. 언급될 수 있는 예에는 임의로 치환된 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n-프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐 및 3급 부톡시카보닐이다.
아릴은 예를들어 모노-, 비-, 또는 다핵 방향족, 예를들어 페닐, 나프틸, 테트라하이드로나프틸, 인다닐, 플루오로에닐등, 바람직하게는 페닐 또는 나프틸이다.
일반식중에서 임의로 치환된 아릴은 바람직하게는 임의로 치환된 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐이다.
일반식중에서 임의로 치환된 아릴알킬은 바람직하게는 아릴 잔기 및/또는 알킬에서 임의로 치환되고 아릴 잔기(바람직하게는 페닐 또는 나프틸, 특히 페닐)에서 탄소수가 6 또는 10, 특히 8 이고 알킬 잔기에서 탄소수가 바람직하게는 1 내지 4, 특히 1 또는 2(여기에서, 알킬 잔기는 직쇄 또는 측쇄이다)인 아릴알킬을 나타낸다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 임의로 치환된 벤질 및 페닐에틸이다.
그자체로서 또는 일반식중의 라디칼의 구성 성분으로서 임의로 치환된 헤트아릴은 바람직하게는 1 내지 3 개, 특히 1 또는 2개의 동일하거나 상이한 헤테로원자를 갖는 5- 내지 5-원 환을 나타낸다. 헤테로방향족에서의 헤테로원자는 산소,황 또는 질소이다. 바람직하게 언급될 수 있는 예는 임의로 치환된 푸릴, 티에닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 1,2,3- 및 1,2,4-트리아졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 1,2,3--, 1,3,4-, 1,2,4- 및 1,2,5-옥사디아졸릴, 아제피닐, 피페리딜, 피롤릴, 피리딜, 피페라지닐, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 1,3,5-, 1,2,4- 및 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-, 1,3,2-, 1,3,6- 및 1,2,6-옥사지닐, 옥쇄피닐, 티에피닐 및 1,2,4-디아제피닐이다.
일반식의 임의로 치환된 라디칼은 하나 또는 그이상, 바람직하게는 1 내지 3, 특히 1 또는 2의 동일하거나 상이한 치환체를 수반할 수 있다. 바람직하게 언급될 수 있는 치환체의 예에는 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2의 알킬, 예로 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급 부틸, 및 3급 부틸; 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2의 알콕시, 예를들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 및 3급-부톡시; 메틸티오, 에틸티오, n- 프로필티오, 이소프로필티오, n-부틸티오, 이소부틸티오, 2급-부틸티오 및 3급 -부틸티오와 같은 알킬티오; 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2 및 할로겐수 가 바람직하게는 1 내지 5, 특히 1 내지 3(여기에서 할로겐 원자는 동일하거나 상이하며 할로겐 원자로는 바람직하게는 불소, 염소 또는 브롬, 특히 불소 또는 염소이다)인 할로게노알킬, 예를들어 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸; 하이드록실; 할로겐, 바람직하게는 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 특히, 불소, 및 염소; 시아노;니트로; 아미노; 알킬 그룹당 탄소수 1 내지 4, 특히 1 또는 2인 모노알킬- 및 디알킬아미노, 예를들어 메틸아미노, 메틸에틸아미노, 디메틸아미노, n-프로필아미노, 이소프로필아미노, 메틸-n-부틸아미노; 메틸카보닐 과 같은 알킬카보닐 라디칼; 바람직하게는 탄소수 2 내지 4, 특히 2 내지 3의 알콕시카보닐, 예를들어 메톡시카보닐, 및 에톡시카보닐; 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2의 알킬설피닐; 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2 및 할로겐수 1 내지 5의 할로게노설피닐, 예를들어 트리플루오로메틸실피닐; 설포닐(-SO2-OH); 탄소수 1 내지 4, 특히 1 또는 2의 알킬설포닐, 예를들어 메틸설포닐 및 에틸서포닐; 탄소수 1 내지 4, 특히 1 내지 2 및 할로겐수 1 내지 5의 할로게노알킬설포닐, 예를들어 트리플루오로메틸설포닐, 퍼플루오로-n-부틸설포닐, 퍼플루오로이소부틸설포닐; 바람직하게는 아릴 탄소수 6 또는 10의 아릴설포닐, 예를들어 페닐설포닐, 아실, 아릴, 아릴옥시, 헤트아릴, 헤트아릴옥시(이들의 부분 경우 상기 언급된 치환체의 하나를 수반할 수 있다), 및 포름이미노 라디칼(-HC=N-O-알킬)이다.
적절한 사이클릭 아미노 그룹은 헤테로 원자로서 하나 또는 그이상의 질소 원자를 갖는 헤테로방향족 또는 지방족 환시스템(여기에서 헤테로사이클은 포화 또는 불포화 환 시스템 또는 수개의 융합된 환시스템일 수 있고 임의로 추가로 질소, 산소 및 황 등을 함유할 수 있다)이다. 또한, 사이클릭아미노 그룹은 스피로 환 또는 브릿지된(bridged) 환 시스템을 나타낼 수 있다. 사이클릭 아미노 그룹을 형성하는 원자수는 제한되지 않고, 예를들어 하나의 환 시스템인 경우 3 내지 8개의 원자로 구성되고 세개의 환시스템인 경우 7 내지 11개의 원자로 구성된다.
언급될 수 있는 헤테로원자로서 질소 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 1-아제티디닐, 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딜-일, 1,2,5,6-테트라하이드로피리딘-1-일, 호모피페리디노이다; 언급될 수 있는 헤테로원자로서 두 개 또는 그이상의질소 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1,2-디하이드로-피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 퍼하이드로피리미딘-1-일 및 1,4-디아자사이클로헵탄-1-일이다; 언급될 수 있는 헤테로원자로서 하나 내지 세 개의 질소 원자를 갖고 하나 내지 두 개의 황 원자를 갖는 포화 및 불포화 모노사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸린-2-일, 티오몰폴리노 또는 디옥소티오몰포리노이다; 언급될 수 있는 포화 및 불포화 융합된 사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 인돌-1-일, 1,2-디하이드로벤즈이미다졸-1-일, 퍼하이드로피롤로[1,2-a]피라진-2-일이다; 언급될 수 있는 스피로사이클릭 그룹을 갖는 사이클릭 아미노 그룹의 예는 2-아자스피로[4,5]데칸-2-일이다; 언급될 수 있는 사이클릭 아미노 그룹-브릿지된 헤테로사이클릭 그룹의 예는 2-아자비시클로[2,2,1]헵탄-7-일이다.
일반식(Ia)의 화합물 및 그의 염 및 그의 광학적 이성체 및 라세메이트의 바람직한 화합물은 다음과 같다:
상기 식에서,
R1은 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C3-6-사이클로알킬, 특히, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸또는 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내고,
R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 황이 임의로 삽입될 수 있고 하이드록실에 의해 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내며,,
R2는 수소, 또는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸에틸, 디플루오로에틸, 디플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급 부틸옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히, 트리플루오로메틸티오, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 또는 에틸렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오몰포리노 및 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아마노, 특히 N-메틸피페라지노로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 하이드록시-C1-2-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시메틸, 머캅토-C1-4-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 특히 메틸설피닐메틸, C1-4-알킬설포닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-4-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐-메틸, 에톡시카보닐메틸, 아릴-C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-4-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바바모일에틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-4-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-4-알콕시카보닐아미노-C1-4-알킬, 특히 3급-부틸-카보닐아미노프로필, 3급-부틸카보닐아미노부틸, 탄소수 6이하의 알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 벤조[b]티엔-1-일-메틸, 벤조[b]-티엔-3일,피리드-2-일-메틸, 피리드-3-일-메틸, 피리드-4일-메틸, 푸르-2-일-메틸, 푸르-3-일-메틸, 티엔-2-일-메틸, 티엔-3-일-메틸, 인돌-3-일-메틸, N-메틸-인돌-3-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, N-메틸이미다졸-4-일 메틸, 아릴-C1-2-알킬,특히 벤질을 나타내고,
R3및 R4는 수소를 나타내며,
R5는 수소, 또는 각각 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸에틸, 디플루오로에틸, 디플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급 부틸옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히, 트리플루오로메틸티오, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 또는 에틸렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오몰포리노 및 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아마노, 특히 N-메틸피페라지노로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, 하이드록시-C1-2-알킬, 특히 하이드록시메틸, 1-하이드록시에틸, C1-4-알카노일옥시-C1-4-알킬, 특히 아세톡시메틸, 1-아세톡시에틸, C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 메톡시메틸, 1-메톡시에틸, 아릴-C1-4-알콕시-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시메틸, 1-벤질옥시메틸, 머캅토-C1-4-알킬, 특히 머캅토메틸, C1-4-알킬티오-C1-4-알킬, 특히 메틸설피닐메틸, C1-4-알킬설포닐-C1-4-알킬, 특히 메틸설포닐에틸, 카복시-C1-4-알킬, 특히 카복시메틸, 카복시에틸, C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 메톡시카보닐-메틸, 에톡시카보닐메틸, 아릴-C1-4-알콕시카보닐-C1-4-알킬, 특히 벤질옥시카보닐메틸, 카바모일-C1-4-알킬, 특히 카바모일메틸, 카바바모일에틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노프로필, 아미노부틸, C1-4-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노프로필, 메틸아미노부틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노프로필, 디메틸아미노부틸, 구아니디노-C1-4-알킬, 특히 구아니디노프로필, C1-4-알콕시카보닐아미노-C1-4-알킬, 특히 3급-부틸-카보닐아미노프로필, 3급-부틸카보닐아미노부틸, 탄소수 6이하의 알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로헥실메틸, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 벤조[b]티엔-1-일-메틸, 벤조[b]-티엔-3일,피리드-2-일-메틸, 피리드-3-일-메틸, 피리드-4일-메틸, 푸르-2-일-메틸, 푸르-3-일-메틸, 티엔-2-일-메틸, 티엔-3-일-메틸, 인돌-3-일-메틸, N-메틸-인돌-3-일-메틸, 이미다졸-4-일-메틸, N-메틸이미다졸-4-일 메틸, 아릴-C1-2-알킬,특히 벤질을 나타내며,
는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
R6는 수소,하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, 2급-부틸옥시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, C1-4-할로게노알킬카보닐, 특히 트리플루오로메틸카보닐, 트리클로로메틸카보닐, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, 프로필설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
R7은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며,
Q는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸 또는 트리클로로메틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 클로로디플루오로메틸, 디클로로플루오로메틸, 1-플루오로에틸, 클로로메틸, 브로모메틸, 1-프루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 2,2,2-트리클로로에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-부테닐, C2-6-할로게노알케닐, 특히 디플루오로비닐, 디클로로비닐, 2-클로로-2-프로페닐, 2,3,3-트리플루오로-2-프로페닐, 2,3,3-트리클로로-2-프로페닐, 4,4-디플루오로-3-부테닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내거나, 임의로 그룹 G2및 G3로 부터의 라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타내며, 특히 각각이 할로겐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환된 1-아제티디닐, 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1-이미다졸리디닐, 1-이미다졸릴, 1-피라졸릴, 1-트리아졸릴, 1-테트라졸릴, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 1,2-디하이드로-피리다진-1-일, 1,2-디하이드로피리미딘-1-일, 퍼하이드로피리딘-1-일, 1,4-디아자사이클로-헵탄-1-일, 티아졸리딘-3-일, 이소티아졸린-2-일, 몰포리노, 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노를 나타내고,
R8및 R9가 서로 독립적으로 수소,또는 각각 임의로 할로겐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐 및 2-부테닐, C2-4-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, 및 2-부티닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 및 사이클로헥실메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 및 티아졸릴, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고, 임의로 C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도에 의해 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환시스템 또는 7 내지 10원 비사이클릭 환시스템을 나타내며,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리플루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 3급-부틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2프로페닐 및 2-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐 및 2-부티닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 및 사이클로헥실, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸 및 사이클로헥실메틸, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 특히 사이클로프로필카보닐, 사이클로부틸카보닐, 사이클로펜틸카보닐 및 사이클로헥실카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, n- 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, n-부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐, 2급-부톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-몰포리노에틸, N- 피페리디노에틸, N-티오몰포리노에틸, N1-(N4 -메틸-피페라지노)에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸, 시아노, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내고,
B는 각각 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-하로게노알킬티오, 특히 트리프루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬옥스아미노, 특히 몰포리노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아미노, 특히 N-메틸피페라지노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급 부톡시, 및 3급-부톡시, C2-6-알케닐옥시, 비닐옥시, 2-프로페닐옥시, 2-부테닐옥시, 3-부테닐옥시, 1-메틸-2-프로페닐옥시, 2-메틸-2-프로페닐옥시, 2-펜테닐옥시, 1-메틸-2부테닐옥시, 2-메틸-2-부테닐옥시, 3-메틸-2-부테닐옥시, 1-메틸-3-부테닐옥시, 1,1-디메틸-2-프로페닐옥시, 1,2-디메틸-2-프로페닐옥시, 1-에틸-2-프로페닐옥시, 2-헥세닐옥시, 1,1-디메틸-2-부테닐옥시, 1,2-디메틸-2-부테닐옥시, 1-에틸-2-부테닐옥시, C2-6-알키닐옥시, 특히 에티닐옥시, 2-프로피오닐옥시, 2-부티닐옥시, 3-부티닐옥시, 1-메틸-2-프로피오닐옥시, 2-펜티닐옥시, 1-메틸-3-부티닐, 2-메틸-3-부티닐옥시, 1,1-디메틸-2-프로피오닐옥시, 1-에틸-2-프로피오닐옥시, 및 1-메틸-2-펜티닐옥시, C3-8-사이클로알킬옥시, 특히 사이클로프로필옥시, 사이클로부틸옥시, 사이클로펜틸옥시, 사이클로헥실옥시, 사이클로헵틸옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬옥시, 특히 사이클로프로필메톡시, 사이클로부틸메톡시, 사이클로펜틸메톡시, 사이클로헥실메톡시, 사이클로헵틸메톡시, 아릴옥시-, 특히 페녹시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 벤질옥시, 헤트아릴옥시, 특히 피리딜옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 피리딜메틸 및티아졸릴메틸을 나타내거나, 아미노 라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13및 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급-부틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피페리디노 또는 몰포린으로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급-부틸카보닐, 3급-부틸카보닐, 펜틸카보닐, 1-메틸부틸카보닐, 2-메틸부틸카보닐, C1-6-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, n-프로필설포닐, 이소프로필설포닐, n-부틸설포닐, 이소부틸설포닐, 2급-부틸설포닐, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디-메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, C3-8-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 사이클로옥틸, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 사이클로펜틸메틸, 사이클로헥실메틸, 사이클로헵틸메틸, 하이드록시- C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, 메틸아미노프로필, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, C3-7-사이클로-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-몰포리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오몰포리노에틸, N1-(N4 -메틸-피페라지노)에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질 및 펜에틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, 헤트아릴-C1-6-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내며,
R12및 R13은 함께 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고, 아릴, 특히 페닐, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬-아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노 또는 몰포리노, 아미노, 하이드록실, 시아노, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 메톡시카보닐, 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드에 의해 또는 그룹 G4, G5, G6, G7및 G8으로 부터의 라디칼에 의해 치환되며,
여기에서,
n은 0,1,2,3 또는 4를 나타낼 수 있고,
R14는 수소,또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸-프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸펜틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 펜틸, 1-메틸-부틸, 2-메틸부틸, 3-메틸부틸, 1,2-디메틸프로필, 1,1-디메틸프로필, 2,2-디메틸프로필, 1-에틸프로필, 헥실, 1-메틸-펜틸, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 에틸카보닐, n-프로필카보닐, 이소프로필카보닐, n-부틸카보닐, 이소부틸카보닐, 2급 부틸카보닐, 3급 부틸카보닐, 펜틸카보닐, 1-메틸부틸카보닐, 2-메틸부틸카보닐, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 1-메틸-2-프로페닐, 2-펜테닐, 3-펜테닐, 1-메틸-2-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, 1,2-디-메틸-2-프로페닐, 1-에틸-2-프로페닐, 2-헥세닐, 1,2-디메틸-3-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, 1-에틸-3-부테닐, 2-에틸-2-부테닐, 2-에틸-3-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, 2-부티닐, 3-부티닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실을 나타내고,
R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타내며,
단, R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내며,
가 카복실을 나타내는 경우,
Q는 메틸이외의 라디칼을 나타내며,
B는 -NH2이외의 라디칼을 나타내고,
단가 카복실을 나타내고,
G2가 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로-벤질옥시를 나타내는 경우,
라디칼 B는 3급 부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시외의 라디칼을 나타낸다.
일반식(Ia)의 화합물 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트의 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
상기 식에서,
R1은 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 특히 메틸, 에틸, C3-6-사이클로알킬, 특히, 사이클로프로필을 나타내고,
R2는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸을 나타내고,
R3및 R4는 수소를 나타내며,
R5는 수소, 또는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급-부틸옥시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시, 또는 에틸렌디옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오몰포리노 및 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아미노, 특히 N-메틸피페라지노로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리드-2-일-메틸, 피리드-3-일-메틸, 피리드-4일-메틸, 티엔-2-일-메틸, 티엔-3-일-메틸, 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질을 나타내며,
는 카복실, -CH=CH-NO2, -CH=CH-CN, -C=N-R6, 설포닐을 나타내며,
R6는 C1-4-할로게노알킬카보닐, 특히 트리플루오로메틸카보닐, 트리클로로메틸카보닐, 알킬-C1-4-설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
Q는 그룹 G2또는 G3의 라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타내며, 특히 각각이 할로겐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환된 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1,4-디하이드로피리딘-1-일, 1-피페라지닐, 1-호모피페라지닐, 몰포리노, 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노를 나타내고,
R8및 R9가 서로 독립적으로 각각이 임의로 할로겐, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, C2-4-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, C2-4알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소에 의해 임의로 차단될 수 있고, 임의로 C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도에 의해 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7원 환 시스템을 나타내며,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R11은 수소 또는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-할로게노알콕시, 특히 트리플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, C1-4-알킬티오, 특히 메틸티오, C1-4-할로게노알킬티오, 특히 트리프루오로메틸티오, C1-4-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐에 의해 치환될 수 있는 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 특히 사이클로프로필카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 3급-부톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 에틸아미노, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-몰포리노에틸, N- 피페리디노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸, 시아노, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 페닐메틸, 헤트아릴, 특히 피리딜 또는 티아졸릴, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내고,
B는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-할로게노알킬, 특히 트리플루오로메틸, 트리클로로메틸, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-2-알킬렌디옥시, 특히 메틸렌디옥시 또는 에틸렌디옥시, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아미노, 특히 N-메틸피페라지노에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소부톡시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, C2-6-알케닐옥시, 비닐옥시, 2-프로페닐옥시, 1,1-디메틸-2-프로페닐옥시, 1,2-디메틸-2-프로페닐옥시, 1-에틸-2-프로페닐옥시, C2-6-알키닐옥시, 특히 2-프로피닐옥시, 1-메틸-2-프로피닐옥시, 1,1-디메틸-2-프로피닐옥시, C3-8-사이클로알킬옥시, 특히 사이클로프로필옥시, 사이클로헥실옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬옥시, 특히 사이클로프로필메톡시, 사이클로헥실메톡시, 아릴옥시-, 특히 페녹시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 벤질옥시, 헤트아릴옥시, 특히 피리딜옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내거나, 아미노 라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13및 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 하이드록실, C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 3급-부틸, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시 또는 3급-부틸옥시, 니트로, 아미노, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, C1-4-디알킬아미노, 특히 디메틸아미노로 구성된 그룹으로 부터 선택된 라디칼에 의해 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 2급-부틸, 3급-부틸, 1-메틸부틸, 2,2-디메틸프로필, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 2급-부틸카보닐, C1-6-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, 에틸설포닐, C2-6-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1,2-디메틸-2-프로페닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-에틸-2-부테닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, 2-부티닐, C3-8-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로헥실, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 사이클로부틸메틸, 하이드록시- C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 에틸아미노, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노메틸, 디메틸아미노에틸, 디메틸아미노프로필, C3-7-사이클로-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-피롤리디노에틸, N-몰포리노에틸, N-피페리디노에틸, N-티오몰포리노에틸, N1-(N4 -메틸-피페라지노)에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸, 아릴, 특히 페닐, 아릴-C1-2-알킬, 특히 벤질, 헤트아릴-C1-6-알킬, 특히 피리딜메틸 및 티아졸릴메틸을 나타내거나,
R12및 R13은 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설포닐, 카보닐, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소이 임의로 삽입될 수 있고, C1-4-알킬, 특히 메틸, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 아미노-C1-4-알킬, 특히 아미노메틸, 아미노에틸, C1-4-모노알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 메틸아미노메틸, 메틸아미노에틸, C1-4-디알킬-아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피롤리디노, 피페리디노 또는 몰포리노, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 메톡시카보닐 또는 그룹 G4, G5, G6, G7및 G8으로 부터의 라디칼에 의해 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8-원 환 시스템을 나타내며,
여기에서,
n은 0,1,2 또는 3 을 나타낼 수 있고,
R14는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 2급-부틸, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, 2급-부틸, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 2급 부틸카보닐, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, 1,1-디메틸-2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 나타내고,
R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타내며,
단, R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내며,
가 카복실을 나타내는 경우,
Q는 메틸이외의 라디칼을 나타내며,
B는 -NH2이외의 라디칼을 나타내고,
단,가 카복실을 나타내고,
G2가 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로-벤질옥시를 나타내는 경우,
B는 3급 부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시외의 라디칼을 나타낸다.
일반식(Ia)의 화합물 및 그의 염 및 그의 광학 이성체 및 라세메이트의 매우 특히 바람직한 화합물은 다음과 같다:
상기 식에서,
R1은 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R2는 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내며,
R3및 R4는 수소를 나타내며,
R5는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸 또는 에틸을 나타내고,
는 카복실 또는 설포닐을 나타내며,
Q는 그룹 G2또는 G3의 라디칼을 나타내고,
R8-Y- (G2)
여기에서,
는 카복실, 또는 설포닐을 나타내며,
Y는 산소 또는 -NR9를 나타내고,
R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타내며, 특히 피롤리디노, 2-피롤린-1-일, 1-피롤릴, 피페리디노, 1-피페라지닐, 몰포리노, 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노를 나타내고,
R8및 R9가 서로 독립적으로 직쇄 또는 측쇄 C1-4-알킬, 특히 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 2급-부틸, C2-4-알케닐, 특히 비닐, 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, C2-4알키닐, 특히 에티닐, 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 헤트아릴-C1-2-알킬, 특히 2-클로로-피리드-5일-메틸 및 클로로-티아졸-5-일-메틸을 나타내거나,
R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설포닐, 카보닐, N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, 하이드록실, C1-4-알콕시카보닐, 특히 바람직하게는 메톡시카보닐, 특히 피롤리디노, 3-옥소피롤리디노, 몰포리노, 2,6-디메틸몰포리노, 티오몰포리노, 디옥소티오몰포리노에 의해 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7원 환 시스템을 나타내며,
R10은 수소 또는 C1-4-알킬, 특히 메틸을 나타내고,
R11은 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, C2-6-알케닐, 특히 비닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 특히 사이클로프로필카보닐, 사이클로헥실카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 특히 메톡시카보닐, 하이드록시-C1-4-알킬, 특히 하이드록시에틸, 하이드록시설포닐에틸, C1-4-알킬아미노, 특히 에틸아미노, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, C3-7-사이클로알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-몰포리노에틸, N- 피페리디노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸을 나타내고,
B는 각각이 임의로 할로겐, 특히 불소, 염소, 브롬 또는 요오도, 아미노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬아미노, 특히 메틸아미노, 디-C1-4-알킬아미노, 특히 디메틸아미노, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피페리디노, C3-6-사이클로알킬티오아미노, 특히 디옥소티오몰포리노, C3-6-사이클로알킬디아미노, 특히 N-메틸피페라지노에 의해 임의로 치환될 수 있는 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알콕시, 특히 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 2급-부톡시, 3급-부톡시, C2-6-알케닐디옥시, 2-프로페닐옥시, 1,1-디메틸-2-프로페닐옥시, C2-6-알키닐옥시, 특히 2-프로피닐옥시, 1-메틸-2-프로피닐옥시, C3-8-사이클로알킬옥시, 특히 사이클로프로필옥시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 벤질옥시, 헤트아릴옥시, 특히 피리딜옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시, 특히 피리딜메틸옥시 또는 티아졸릴메틸옥시를 나타내거나, 아미노 라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13및 -NR15-OR16을 나타내며,
여기에서,
R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, 에틸, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-6-알킬설포닐, 특히 메틸설포닐, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, 1-메틸-2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C3-8-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필, 사이클로헥실, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 특히 사이클로프로필메틸, 하이드록시- C1-4-알킬, 특히 하이드록시메틸, 하이드록시에틸설포닐에틸, C1-4-디알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, C3-7-사이클로-알킬아미노-C1-4-알킬, 특히 N-몰포리노에틸, N1-(N4 -메틸-피페라지노)에틸, C3-6-사이클로알킬아미노카보닐-C1-2-알킬, 특히 N-몰포리노카보닐메틸을 나타내거나,
R12및 R13은 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 카보닐, -N=, -NR11-에 의해 또는 사급화된 질소가 임의로 삽입될 수 있고, C1-4-알킬, 특히 메틸, C1-4-디알킬-아미노-C1-4-알킬, 특히 디메틸아미노에틸, C3-6-사이클로알킬아미노, 특히 피페리디노, 하이드록실, C1-4-알콕시, 특히 메톡시, C1-4-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, C1-4-알콕시카보닐, 메톡시카보닐 또는 그룹 G4, G5, G6, G7및 G8으로 부터의 라디칼에 의해 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8-원 환 시스템을 나타내며,
여기에서,
n은 0,1 또는 2를 나타낼 수 있고,
R14는 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸을 나타내며,
R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, 특히 메틸, C1-6-알킬카보닐, 특히 메틸카보닐, 2급-부틸카보닐, C2-6-알케닐, 특히 2-프로페닐, C2-6-알키닐, 특히 2-프로피닐, C3-6-사이클로알킬, 특히 사이클로프로필을 나타내고,
단, R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
R5가 수소를 나타내며,
가 카복실을 나타내는 경우,
Q는 메틸이외의 라디칼을 나타내며,
B는 -NH2이외의 라디칼을 나타내고,
단,가 카복실을 나타내고,
G2가 3급-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로-벤질옥시를 나타내는 경우,
B는 3급 부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시이외의 라디칼을 나타낸다.
본 발명에서 사용되는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염은 또한 하나 이상의 키럴리티 중심을 함유하여 순수한 스테레오아이조머 또는 다양한 에나티오머 및 디아스테레오머 혼합물 형태로 존재할 수 있고, 필요하다면 그자체로서 알려진 방법에 의해서 분리될수 있다. 따라서, 본 발명은 특히 의약 및 수의학 의약분야에서 내부 기생충의 구제용의 순수한 에난티오머 및 디아스테에오머 및 그들의 혼합물에 관한 것이다.
그러나, 바람직하게는 일반식(I)의 화합물 및 그의 염의 광학적 활성 스테레오아이조머 형태가 본 발명에 따라 사용된다.
언급될 수 있는 일반식(I)의 화합물의 적절한 염은 통상적인 비독성 염, 즉 다양한 염기와의 염 및 첨가된 산과의 염이다. 바람직하게는 무기염기와의 염, 예를들어 알칼릴 금속 염, 예로 나트륨, 칼륨, 또는 세슘염, 알칼리 토금속염, 예를들어 칼슘 또는 마그네슘 염, 암모늄염, 유기 염기 또는 유기 아민과의 염, 예를들어 트리에틸암모늄염, 피리디늄, 피콜리늄, 에탄올 암모늄, 트리에탄올암모늄염, 디사이클로헥실암모늄염, 또는 N,N'-디벤질-에틸렌디암모늄염, 무기산과의 염, 예를들어 염산, 브롬화 수소, 디하이드로설페이트, 또는 트리하이드로포스페이트, 유기 카복실산 또는 유기 설포산과의 염, 예를들어 포르메이트, 아세테이트, 트리플루오로아세테이트, 말리에이트, 타르트레이트, 메탄설포네이트, 벤젠설포네이트, 또는 파라-톨루엔설포네이트, 염기성 아미노산과의 염, 산성 아미노산과의 염, 예를들어 알기네이트, 아스파르트레이트 또는 글루타메이트가 언급될 수 있다.
특히, 하기 표 1 내지 84에서 언급된 화합물의 그룹이 언급될 수 있다.
매우 특히 바람직한 화합물은 하기 표 1 내지 13에 나타나는 N-메틸-아미노산 N-메틸-알라닌(R1, R2=메틸 및 R3=수소) 및 2-하이드록시카복실산 2-하이드록시아세트산(R4, R5= 수소)으로 구성되는 일반식(Ia-1)의 화합물 및 그의 염이다.
표 1
표 1의 화합물은가 카복실을 나타내고; Q=-NMe2,B가 하기에 열거된 일반식(Ia-1)에 상응한다.
화합물 번호B 화합물 번호 B
표1(계속)
화합물 번호 B 화합물 번호 B
표1(계속)
화합물 번호 B 화합물 번호 B
표1(계속)
화합물 번호 B 화합물 번호 B
표1(계속)
화합물 번호 B 화합물 번호 B
표1(계속)
화합물 번호 B 화합물 번호 B
약어: Me: 메틸; Et: 에틸; Pr: 프로필; Bu: 부틸; i-, s- 및 t-: 이소, 2급- 및 3급
표2
표2는가 카복실을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 가지는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표3
표3은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me 를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표4
표4는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me 를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표5
표5는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2--CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표6
표6 은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표7
표7 은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표8
표8 은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표9
표9는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표10
표10은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표11
표11는가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표12
표12는가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표13
표13은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
표14
표14는가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-1)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 N-메틸-아미노산 N-메틸-알라닌(R1, R2=메틸 및 R3=수소) 및 2-하이드록시카복실산 2-하이드록시-프로피온산(락트산)(R4=수소; R5=메틸)으로 구성되는 일반식(Ia-2) 의 화합물 및 그의 염의 화합물이다.
본 발명에 따른 이들 신규의 화합물(Ia-2)의 매우 특히 바람직한 예가 표 15-28에 언급된다.
표15
표15는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물에 상응한다.
표16
표16은가 카복실을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표17
표17은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표18
표18은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표19
표19는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표20
표20은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표21
표21은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표22
표22는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표23
표23은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표24
표24는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표25
표25는가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표26
표26은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표27
표27은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
표28
표28은가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-2)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 N-메틸-아미노산 N-메틸-알라닌(R1, R2=메틸 및 R3=수소) 및 2-하이드록시카복실산-2-하이드록시-부티르산(R4=수소, R5=에틸)로 구성되는 일반식(Ia-3)의 화합물 및 그의 염의 화합물이다.
본 발명에 따른 이들 신규 화합물(Ia-3)의 매우 특히 바람직한 예가 표 29-42에 언급되어 있다.
표29
표29의 화합물은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물에 상응한다.
표30
표30은가 카복실을 나타내고; Q가 NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표31
표31은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표32
표32는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표33
표33은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표34
표34는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표35
표35는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표36
표36은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표37
표37은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표38
표38은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표39
표39는가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표40
표40은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표41
표41은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
표42
표42는가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-3)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 N-메틸-아미노산 N-메틸-아미노부티르산(R1=메틸, R2=에틸 및 R3는 수소) 및 2-하이드록시카복실산 2-하이드록시아세트산(R4, R5=수소)으로 구성되는 일반식(Ia-4)의 화합물이다.
본 발명에 따른 이들 신규 화합물의 매우 특히 바람직한 예가 표43-56에 언급된다.
표43
표43의 화합물은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물에 상응한다.
표44
표44는가 카복실을 나타내고; Q가 NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표45
표45는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표46
표46는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표47
표47은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표48
표48은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표49
표49는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표50
표50은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표51
표51은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표52
표52는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표53
표53는가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표54
표54는가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표55
표55는가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
표56
표56은가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-4)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 N-메틸-아미노산 N-메틸-아미노부티르산(R1=메틸, R2=에틸 및 R3=수소) 및 2-하이드록시카복실산 2-하이드록시프로피온산(락트산)(R4=수소; R5=메틸)로 구성되는 일반식(Ia-5)의 화합물 및 그의 염이다.
본 발명에 따른 이들 신규 화합물의 매우 특히 바람직한 예는 표 57-70에 언급된다.
표57
표57의 화합물은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물에 상응한다.
표58
표58은가 카복실을 나타내고; Q가 NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표59
표59는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표60
표60는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표61
표61은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표62
표62는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표63
표63는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표64
표64는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표65
표65는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표66
표66은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표67
표67은가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표68
표68은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표69
표69는가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
표70
표70은가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-5)의 화합물을 포함한다.
더욱 바람직한 화합물은 N-메틸-아미노산 N-메틸-아미노부티르산(R1=메틸, R2=에틸 및 R3=수소) 및 2-하이드록시카복실산 2-하이드록시부티르산(R4=수소, R5=에틸)으로 구성되는 일반식(Ia-6)의 화합물 및 그의 염의 화합물이다.
본 발명에 따른 이들 신규의 화합물(Ia)의 매우 특히 바람직한 예는 표71-84에 언급된다.
표71
표71의 화합물은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물에 상응한다.
표72
표72는가 카복실을 나타내고; Q가 NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표73
표73는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표74
표74는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH2-Me를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표75
표75는가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표76
표76은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CHMe-CH=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표77
표77은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CH2-C≡CH를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표78
표78은가 카복실을 나타내고; Q가 -O-CMe=CH2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표79
표79는가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표80
표80은가 카복실을 나타내고; Q가 -NMe-CO-NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표81
표81은가 카복실을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표82
표82는가 설포닐을 나타내고; Q가 -NMe2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표83
표83은가 설포닐을 나타내고; Q가 -NEt2를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
표84
표84는가 설포닐을 나타내고; Q가를 나타내며, B가 표1에 열거된 의미를 갖는 일반식(Ia-6)의 화합물을 포함한다.
상세하게는, R1내지 R5, G, Q, X 및 B가 하기 의미를 갖는 일반식(Ia)의 하기 화합물이 언급될 수 있다.
약어: Me: 메틸; Et: 에틸; Pr: 프로필; Bu: 부틸; i-, s- 및 t-: 이소, 2급- 및 3급
방법 3a에서 신규의 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위해 일반식(II)의 화합물로서 N- 메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닌 및 일반식(III)의 화합물로서 이소부틸 D-락테이트를 이용한 경우, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
일반식(II)는 본 발명에 따른 방법 3a를 수행하기 위한 출발물질로서 필요한 N-말단-아실화 N-알킬 아미노산의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, G, Q 및 X 는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(II)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 바람직한 것으로 이미 언급된 라디칼들을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(II)의 N-아실화 N-알킬-아미노산은 몇몇 경우에 알려져 있거나(참조, 예 N-methylamino acids: R. Bowmann et al. J. Chem. Soc.(1950) p. 1346, J.R. McDermott et al. Can. J. Chem. 51(1973) p.1915; H Wurziger et al. Kontakte(Merck, Darmstadt) 3 (1987) p. 8), 여기에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다.
일반식(III)은 본 발명에 따른 방법 3a 를 수행하기 위한 출발물질로서 추가적으로 사용되는 카복실산 유도체의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(III)에서, R4, R5, B 및 Z는 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
일반식(III) 의 화합물은 유기 화학의 일반적으로 알려진 화합물이거나, 문헌(예, 2-hydroxycarboxylic acid derivatives: cf. Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, Volume VIII; 2-halogenocarboxylic acid derivatives: S.M. Birnbaum et al.J. Amer. Chem. Soc. 76(1954) p. 6054, C.S. Rondestvedt, Jr. et al. Org. Reactions 11(1960) p. 189[Review])으로 부터 알려진 방법에 의해 수득할 수 있거나 여기에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다.
N-아실화 N-알킬아미노 산(II)과 2-하이드록시카복실산 유도체(III)의 반응은 바람직하게는 커플링제(coupling agent)의 존재하 및 염기성 반응 보조제의 존재하에서 희석제를 사용하여 수행한다.
방법 3a 를 수행하는데에 사용되는 커플링제는 아마이드 결합의 제조에 적절한 것들이다(참조, 예로 Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie[Methods of Organic Chemistry], Volume 15/2; Bodanszky et al., Peptides Synthesis 2nd ed.(Wiley & Sons, New York 1976) or Gross, Meienhofer, The Peptides: Analysis Synthesis, Biology (Academic Press, New York 1979). 바람직하게는 알콜 성분으로서 펜타클로로페놀(Pcp) 및 펜타플루오로페놀(Pfp), N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시-5-노르보넨-2,3-디카복스아미드(HONB), 1-하이드록시-벤조트리아졸(HOBt) 또는 3-하이드록시-4-옥소-3,4-디하이드로1,2,3-벤조트리아진을 사용하고, DCC 첨가 공정에 따라 디사이클로헥실-카보디이미드(DCC)와 같은 카보디이미드를 사용하거나 n-프로판포스핀-포닉 무수물(PPA)를 사용하는 활성 에스테르 방법 및 피발로일 클로라이드, 에틸 클로로포르메이트 (EEDQ) 및 이소부틸 클로로포르메이트 (IIDQ)를 사용하거나 포스포늄 시약 , 예를들어 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP), 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl)를 사용하거나 포스폰산 에스테르제, 예를들어 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 및 디페닐포스포릴 아지드(DPPA) 또는 우로늄제, 예를들어 2-(1H-벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3--테트라메틸우로늄 테트라플루오로 보레이트(TBTU)를 사용하는 혼합된 무수물 방법이 사용될 수 있다.
바람직한 커플링은 포스포늄 시약, 예를들어 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄 산 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 포스폰산 에스테르제, 예를들어 디에틸 시아노포스포네이트(DEPC) 또는 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)를 사용한다.
본 발명에 따른 방법 3a를 수행하는데에 이용될 수 있는 염기성 반응 보조제는 모든 적절한 산결합제, 예를들어 아민, 특히 3급 아민, 및 알칼리 금속 및 알칼리 토금속 화합물이다.
그러므로 언급될 수 있는 예는 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 및 바륨의 수산화물, 산화물 및 탄산염 및 추가의 다른 염기성 화합물, 예를들어 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기, 예를들어 7-메틸-1,5,7-트리아자비-사이클로(4.4.0)데크-5-엔(MTBD); 디아자바이시클로(4.3.0)노넨(DBN), 디아자바이시클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자-바이시클로(5.4.0)운데센(DBU), 사이클로헥실-테트라부틸구아니딘(CyTGB), 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG), N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 펜타메틸피페리딘, 3급 아민, 예를들어 트리에틸아민, 트리메틸아민, 트리벤질아민, 트리이소프로필아민, 트리부틸아민, 트리벤질아민, 트리사이클로헥실아민, 트리아밀아민, 트리헥실아닌, N,N-디메틸-아닐린, N,N-디메틸-톨루이딘, N,N-디메틸-p-아미노피리딘, N-메틸-피롤리딘, N-메틸-피페리딘, N-메틸-이미다졸, N-메틸-피롤, N-메틸-몰포린, N-메틸-헥사메틸렌이민, 피리딘, 4-피롤리디노피리딘, 4-디메틸아미노-피리딘, 퀴놀린, α-피콜린, 이소퀴놀린, 피리미딘, 아크리딘, N,N,N',N'-테트라메틸렌디아민, N,N',N'-테트라에틸렌디아민, 퀴녹살린, N-프로필-디이소프로필아민, N-에틸-디이소프로필아민, N,N'-디메틸사이클로헥실아민, 2,6-루티딘, 2,4-루티딘 또는 트리에틸렌디아민이다.
바람직하게 사용되는 것은 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필-디이소프로필아민, N,N'-디메틸-사이클로헥실아민 또는 N-메틸몰포린이다.
일반적으로, 본 발명에 따른 방법 3a를 희석제의 존재하에서 수행하는 것이 유리하다. 유리하게는 희석제는 반응 혼합물이 전 공정동안 쉽게 교반될 수 있도록 하는 양으로 이용된다. 본 발명에 따른 방법 3a 를 수행하는데에 적절한 희석제는 모든 불활성 유기 용매이다.
언급될 수 있는 예는 할로게노탄화수소, 특히 클로로하이드로카본, 예를들어 테트라클로로에틸렌, 테트라클로로에탄, 디클로로프로판, 메틸렌 클로라이드, 디클로로부탄, 클로로포름, 사염화 탄소, 트리클로로에탄, 트리클로로에틸렌, 펜타클로로에탄, 디플루오로벤젠, 1,2-디클로에탄, 클로로벤젠, 디클로로벤젠, 클로로톨루엔, 트리클로로벤젠; 알콜, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예를들어 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 부탄올; 에테르, 예를들어, 에틸 프로필에테르, 메틸 3급 부틸에테르, n-부틸 에테르, 아니솔, 페네톨, 사이클로헥실 메틸 에테르, 디메틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에스테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸에테르, 디이소아밀 에테르, 에틸렌 글리콜 디메틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 디클로로에틸 에테르 및 에틸렌 옥사이드의 폴리에테르 및/또는 프로필렌 옥사이드; 아민, 예를들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 트리부틸아민, N-메틸-몰포린, 피리딘 및 테트라메틸렌디아민, 니트로하이드로카본, 에를들어, 니트로메탄, 니트로에탄, 니트로프로판, 니트로벤젠, 클로로니트로벤젠, o-니트로톨루엔; 니트릴, 예를들어 아세토니트릴, 프로피온니트릴, 부티로니트릴, 이소부티로니트릴, 벤조니트릴, m-클로로-벤조니트릴, 및 예를들어 테트라하이드로프로펜, 디옥사이드, 및 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드과 같은 화합물; 설폰, 예를들어 디메틸설폰, 디에틸설폰, 디프로필설폰, 디부틸설폰, 디페닐설폰, 디헥실설폰, 메틸 에틸 설폰, 에틸 프로필 설폰, 에틸 이소부틸 설폰, 및 펜타메틸렌 설폰; 지방족, 지환족 또는 방향족 탄화수소, 예를들어 펜탄, 헥산, 헵탄, 옥탄, 노난 및 산업적 탄화수소, 예를들어 40 내지 250℃범위의 비점을 갖는 성분을 갖는 소위 백색 스피리트, 시멘, 70℃ 내지 190℃의 비점 간격내의 벤질 분획물, 사이클로헥산, 메틸사이클로헥산, 석유 에테르, 리그로인, 옥탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌; 에스테르, 예를들어 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트, 이소부틸 아세테이트, 및 또한 디메틸카보네이트, 디부틸카보네이트, 에틸렌 카보네이트, 아미드, 예를들어 헥사메틸렌포스포르아미드, 포름아미드, N-메틸포름아미드, N,N-디-메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸포름아미드, N-메틸-피롤리돈, N-메틸-카프로락탐, 1,3-디메틸-3,4,5,6--테트라하이드로-2(1H)-피리미딘, 옥틸피롤리돈, 옥틸카프로락탐, 1,3-디메틸-2-이미다졸린디온, N-포르밀피페리딘, N,N'-1,4-디포르밀피페라진; 케톤, 예를들어 아세톤, 메틸에틸케톤, 메틸부틸케톤이다.
물론, 언급된 용매 및 희석제의 혼합물이 본 발명에 따른 방법에서 이용될 수 있다.
바람직한 희석제는 할로게노탄화수소, 특히 클로로탄화수소, 예를들어 메틸렌 클로라이드 또는 1,2-디클로로에탄 및 이들과 언급된 다른 희석제와의 혼합물이다. 방법 3a는 소정의 커플링제중의 하나의 존재하에서 및 소정의 염기성 보조제의 하나의 존재하에서 일반식(II)의 화합물을 일반식(III)의 화합물과 반응시켜서 수행한다. 반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +120℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +50℃의 온도, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 반응은 보통 압력하에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법 3a 를 수행하는 경우, 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 커플링제가 일반식(II)의 N-아실화 N-알킬아미노산의 1몰당 이용된다.
반응이 완결된후, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리시키며, 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 생성된 생성물을 종래의 방법, 예로 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피(참조, 또한 제조 실시예)에 의해 정제할 수 있다.
달리는, 본 발명에 따른 디뎁시펩타이드는 전통적인 방법에 따라 , 에를들어 B.F. Gisin(Helv. Chim. Acta 56(1973) p. 1476)에 따른 에스테르화 방법을 이용하는 H.-G. Lerchen 및 H. Kunz (Tetrahedron Lett. 26(43) p. 5257-5260; 28(17) (1987) p. 1873-1876)의 방법에 따라 또한 제조할 수 있다.
방법 3b에서 신규의 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위해 일반식(Ib)의 화합물로서 메틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 및 일반식(IV)의 화합물로서 트리메틸알로판노일 클로라이드를 이용하는 경우 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다:
일반식(Ib)는 본 발명에 따른 방법 3b를 수행하기 위한 출발물질로서 필요한 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 B는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 언급된 것이다.
출발물질로서 사용된 일반식(Ib) 의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드는 몇몇 경우에 알려져 있거나(참조, DE-OS [독일 공개된 명세서] 4 341 991, DE-OS[독일 공개된 명세서] 4 341 992), 여기에 기술된 방법에 의해 N-말단-보호된 디뎁시펩타이드로 부터 수득할 수 있다.
일반식(IV)는 본 발명에 따른 방법 3b를 수행하기 위한 출발물질로서 부가적으로 사용되려는 화합물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(IV)에서, G, X, Y, 및 W는 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
일반식(VI)의 화합물은 일반적으로 유기화학의 공지된 화합물이거나 문헌(예, per substituted allophanoyl halides: DE-OS [독일 공개된 명세서] 2 008 116; carbamoyl chlorides: Liebigs Ann 299, p. 85; carbamates: Houben-Weyl Methoden der organischen Chemie, Volume E 4))으로 부터 알려진 방법에 의해 수득할 수 있다.
화합물 (Ib)와 (IV)의 반응은 바람직하게는 염기성 반응 보조제의 존재하에서 희석제를 사용하여 수행한다.
본 발명에 따른 방법 3b를 수행하는데에 사용되는 희석제는 방법 3a에서 언급된 아프로틱 용매, 예로 디옥산, 아세토니트릴 또는 테트라하이드로푸란 또한 할로게노하이드로푸란, 및 할로게노탄화수소, 특히 메틸렌 클로라이드와 같은 클로로하이드로카본이다.
본 발명에 따른 방법 3b 를 수행하는데에 사용될 수 있는 염기성 반응 보조제는 방법 3a에서 언급된 모든 산 결합제이나, 바람직하게는 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필-디이소프로필아민, N,N'-디메틸-사이클로헥실아민 또는 N-메틸몰포린이다.
방법 3b는 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(Ib)의 화합물과 일반식(IV)의 화합물을 소정의 희석제중의 하나에서 반응시켜 수행한다.
반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +150℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +80℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온의 온도에서 수행한다. 본 발명에 따라 방법b를 수행하기 위하여 일반적으로 1.0 내지 3.0몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 아실화제를 일반식(Ib)의 알킬 아미노산 1 몰당 이용한다.
반응이 완결된후, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리하며, 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 형성된 생성물을 종래의 방법, 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피(참조, 또한 제조 실시예)에 의해 정제할 수 있다.
신규 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위한 방법 3c에서, 일반식(Ib)의 화합물로서 3급-부틸 N-메틸-L- 알라닐-D-락테이트 및 일반식(V) 의 화합물로서 트리클로로아세틸 이소시아네이트를 이용하는 경우, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
일반식(Ib)는 본 발명에 따른 방법 3c 를 수행하기 위한 출발물질로서 필요한 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5및 B는 바람직하게는 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 이미 바람직한 것으로 언급된 라디칼을 나타낸다.
출발물질로서 사용되는 일반식(Ib) 의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드는 몇몇 경우에 알려져 있거나(참조, DE-OS[독일 공개 명세서] 4 341 991, DE-OS[ 독일 공개 명세서] 4 341 992), 여기에 기술된 방법에 의해 N-말단-보호된 디뎁시펩타이드로 부터 수득할 수 있다.
일반식(V) 및 일반식(IV)는 본 발명에 따른 방법 3c를 수행하기 위한 출발물질로서 부가적으로 사용될 수 있는 화합물의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(VI) 에서, R8, Y, G1, X1및 X는 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
일반식(VI)의 화합물은 유기 화학의 일반적으로 공지된 화합물이고 몇몇 경우에 상업적으로 수득될 수 있거나 문헌(Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie,[Methods of organic chemistry] Volume E4)으로 부터 공지된 방법에 의해 수득할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 3c에 의해 화합물(Ib)와 (VI)의 반응은 바람직하게는 희석제의 존재하에서, 필요에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행한다.
본 발명에 따른 방법 3c를 수행하는데에 사용되는 희석제는 방법 3a에서 언급된 용매, 예로 니트릴, 예를들어 아세토니트릴, 프로피오니트릴, 부티로니트릴, 특히 아세토니트릴, 및 에테르, 예를들어 에틸 프로필 에테르, n-부틸 에테르, 디에틸 에테르, 디프로필 에스테르, 디이소프로필 에테르, 디-n-부틸 에테르, 디이소부틸 에테르, 디이소아밀 에테르, 테트라하이드로푸란, 디옥산, 특히 테트라하이드로푸란 및 디옥산이다.
방법 3c는 또한 염기성 반응 보조제의 존재하에서 수행될 수 있다. 본 발명에 따른 방법 3c를 수행하기 위하여 사용될 수 있는 염기성 반응 보조제는 방법 3 a 에서 언급된 산 결합제이나 바람직하게는 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸몰포린 및 아미딘 염기 또는 구아니딘 염기, 예를들어 디아자바이시클로-(4.3.0)노넨(DBN), 디아자바이시클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)-운데센(DBU), 특히 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)-운데센(DBU)이다.
방법 3c는 상기 소정의 희석제중의 하나에서, 필요에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(Ib)의 화합물과 동몰량의 일반식(VI)의 화합물을 혼합하여 수행한다. 반응 시간은 1 내지 72시간이다. 반응은 -50℃ 내지 200℃, 바람직하게는 -20℃ 내지 +150℃, 특히 -10℃ 내지 +120℃의 온도에서 수행한다.
근본적으로, 반응은 보통 압력하에서 수행하나 승압 또는 감압하에서 수행할 수 있다. 방법은 보통 압력 또는 15바 이하에서 수행할 수 있다. 보다 고온에서는 승압, 필요에 따라 15바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응이 완결된후, 반응 혼합물은 일반적으로 종래의 방법(참조, 또한 제조실시예)에 의해 후처리한다.
염기성 알칼리 금속, 알칼리토금속 또는 암모늄염의 존재하에서 염기성 반응을 갖는 아민, 이산화 탄소 및 알킬화제로 부터 유기 카바메이트를 제조하는 방법이 알려져 있다(참조, EP-OS[ 유럽 공개 명세서] 511 948, EP-OS [유럽 공개 명세서 628 542 및 여기에 인용된 문헌).
아미노 화합물로서 본 발명에 따른 약한 염기성 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드가 메탈 카바메이트의 존재하에서 이산화탄소 및 알킬화제와 반응하여 일반식(Ia)의 카바메이트가 수득된다는 것이 밝혀졌다.
신규의 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위한 방법 3d에서 일반식(Ib)의 화합물로서 3급-부틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트, 이산화 탄소, 탄산 칼륨 및 일반식(IX)의 화합물로서 부틸 브로마이드가 이용된 경우, 방법은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
바람직하게는, 방법 3d에서, R1, R2, R3, R4, R5및 B가 바람직하게는 일반식(Ia)의 화합물의 경우에 바람직하고 특히 바람직한 의미를 갖는 일반식(Ib)의 디뎁시펩타이드가 이용된다.
출발물질로서 사용되는 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드가 몇몇 경우에 알려져 있거나(참조, DE-OS[독일 공개 명세서] 4 341 991, DE-OS[ 독일 공개 명세서] 4 341 992), 여기에 기술된 방법에 의해 N-말단-보호된 디뎁시펩타이드로 부터 수득할 수 있다.
종래의 시판되는 생성물인 이산화 탄소로서, 필요에 따라 달리는 소위 "드라이 아이스"가 본 발명에 따른 발명에서 이용될 수 있다.
본 발명에 따른 방법 3d를 수행하기 위한 출발물질로서 부가적으로 사용되는 일반식(IX)의 알킬화제는 유기화학의 일반적으로 알려진 화합물이다. 일반식(IX)에서 R8은 본 발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖고, Hal은 전자-당김 이탈 그룹의 의미를 갖는다.
적절한 이탈 그룹은 예를들어 할로겐, 예로 불소, 염소, 브롬 및 요오드, 설포네이트, 예로 아릴- 및 퍼플루오로알킬설포네이트, 일 치환된 디아조 및 일치환된 니트라토, 및 부가적으로 문헌[J. March, Advanced Organic Chemistry, 3rd ed., John Wiley & Sons, New York 1985, pp. 310-316]에 언급된 것이다.
본 발명에서 사용될 수 있는 염기성 반응을 갖는 화합물은 원소 리튬, 나트륨, 마그네슘, 칼륨, 칼슘, 루비듐, 스트론튬, 세슘, 바륨 및/또는 암모늄 이온의 하나 또는 그 이상의 염기성 화합물이다. 적절한 염기성 화합물은 예를들어 염기성 반응을 갖는 염, 산화물, 수소화물, 및 수산화물이다. 언급될 수 있는 예는 수소화 리튬, 수소화 나트륨, 수소화 칼륨, 수소화 칼슘, 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 수산화 루비듐, 수산화 마그네슘, 수산화 칼슘, 수산화 스트론튬, 수산화 바륨, 산화 리튬, 과산화 나트륨, 산화 칼륨, 과산화 칼륨, 산화 칼슘, 산화 바륨, 산화 마그네슘, 산화 스트론튬, 탄산 리튬, 탄산 수소 리튬, 탄산 루비듐, 탄산수소 루비듐, 탄산수소 세슘, 탄산 세슘, 시안화 리튬, 시안화 나트륨, 시안화 칼륨, 시안화 루비듐, 탄산 수소 암모늄, 탄산 세슘, 암모늄 카바메이트, 황화 칼륨, 황화 수소 칼륨, 황화 나트륨, 황화 수소 나트륨 및/또는 그들의 천연적으로 생성되거나 합성적으로 얻을 수 있는 혼합물, 예를들어 돌로마이트, 또는 탄산 산화 마그네슘 및/또는 분산된 형태로 상응하는 탄산염상에 나트륨 또는 칼륨 금속을 함유하는 화합물이다.
그러나 알칼리 금속 카보네이트 및/또는 탄산 수소화물이 바람직하나, 매우 특히 바람직하게는 탄산 세슘 또는 탄산 칼륨이다.
염기성 반응을 갖는 화합물은 무수 형태로 이용될 수 있거나 그들이 수화의 물과 결정화하는 염인 경우 또한 수화된 형태일 수 있다. 그러나, 바람직하게는 무수 화합물이 사용된다.
본 발명에 따른 방법 3d 를 수행하기 위해 사용되는 희석제는 방법 3a에서 언급된 용매, 예로 아미드, 예를들어 헥사메틸렌포스포르아미드, N,N-디-메틸포름아미드, N,N-디프로필포름아미드, N,N-디부틸-포름아미드, N-메틸-피롤리딘 또는 N-메틸-카프로락탐, 특히 N,N-디알킬포름아미드, 예를들어 N,N-디메틸포름아미드, 및 설폭사이드, 예를들어 디메틸 설폭사이드, 테트라메틸렌 설폭사이드, 디프로필 설폭사이드, 벤질 메틸 설폭사이드, 디이소부틸 설폭사이드, 디부틸 설폭사이드, 디이소아밀 설폭사이드, 특히 디메틸 설폭사이드이다.
달리는, 방법 3d는 또한 염기성 반응 보조제의 존재하에서, 즉 예를들어 이용된 염기에 기초하여 0.5몰 미만의 양으로 다른 염기의 존재하에서, 수행할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 3d를 수행하기 위하여 사용할 수 있는 염기성 반응 보조제는 방법 3a 에서 언급된 모든 산 결합제이나, 바람직하게는 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민 또는 N-메틸몰포린, 및 아미딘 염기 또는 구아니딘염기, 예를들어 7-메틸-1,5,7-트리아자비-사이클로(4.4.0)데크-5엔(MTBD); 디아자바이시클로-(4.3.0)노넨(DBN), 디아자바이시클로(2.2.2)-옥탄(DABCO), 1,8-디아자바이시클로(5.4.0)-운데센(DBU), 사이클로헥실테트라부틸구아니딘(CyTBG), 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG), 사이클로헥실테트라부틸구아니딘, N,N,N,N-테트라메틸-1,8-나프탈렌디아민, 특히 사이클로헥실테트라메틸구아니딘(CyTMG) 및 사이클로헥실테트라부틸구아니딘(CyTBG)이다.
방법 3d는 이산화 탄소의 존재하의 실온의 일반식(Ib)의 화합물을 상기 소정의 희석제중의 하나중에서, 필요에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(VII)의 2- 내지 3-배 과잉의 알칼리 금속 카보네이트 및 일반식(IX)의 알킬화제와 혼합하여 수행한다. 제 2 반응단계에서, 일반식 (IX)의 화합물과 동일계에서 형성된 일반식(VIII)의 알칼리 금속염의 알킬화가 1 내지 72시간 동안 및 50 내지 +180℃의 반응 온도에서 일어난다; -30 내지 +150℃범위의 온도가 바람직하고, 특히 -10 내지 +100℃의 범위가 바람직하다.
근본적으로, 반응은 보통 압력하에서 수행하나 승압 또는 감압하에서 수행할 수 있다. 방법은 보통 압력 또는 15바 이하에서 수행할 수 있다. 보다 고온에서는 승압, 필요에 따라 15바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응 생성물의 후처리 및 단리는 일반적으로 종래의 방법(참조, 또한 제조 실시예)에 의해 수행한다.
신규의 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위한 방법 3e에서, 일반식(Ic)의 화합물로서 3급-부틸 N-메틸-N-(4-니트로페녹시카보닐)-L-알라닐-D-락테이트 및 일반식(X)의 친핵제(nucleophile)로서 몰포린이 이용된 경우, 방법은 다음 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
일반식(Ie)는 본 발명에 따른 방법 3e를 수행하기 위한 출발물질로서 필요한 N-말단-아실화 디뎁시펩타이드의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, G, W, X 및 B는 바람직하게는 본발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 라디칼을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Ib)의 N-말단-아실화 디뎁시펩타이드는 몇몇 경우에 공지되어 있거나(참조, DE-OS[독일 공개 명세서] 4 341 991, DE-OS[ 독일 공개 명세서] 4 341 992), 여기에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있거나 상기 나타난 본 발명에 따른 방법 3b에 의해 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 방법3e 를 수행하는데에 출발물질로서 부가적으로 사용되는 일반식(X)의 친핵제는 유기 화학의 일반적으로 알려진 화합물이다. 일반식(X)에서, R8및 Y는 본 발명에 따른 일반식(Ia) 물질의 기술과 관련하여 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
방법 3e는 상기 주어진 희석제중의 하나에서 일반식(X)의 친핵제의 존재하에서 일반식(Ie)의 화합물을 반응시켜서 수행한다. 반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 +10℃ 내지 +200℃, 바람직하게는 +20℃ 내지 + 150℃, 특히 바람직하게는 희석제의 비점에서 수행한다.
근본적으로, 반응은 보통 압력하에서 수행하나 승압 또는 감압하에서 수행할 수 있다. 방법은 보통 압력 또는 15바 이하에서 수행할 수 있다. 보다 고온에서는 승압, 필요에 따라 15바 이상에서 수행하는 것이 유리하다.
반응이 완결된후, 반응 용액을 세척하고, 유기 상을 분리하여, 건조시켜 진공에서 농축시킨다. 형성된 생성물은 재결정화, 진공 증류, 또는 칼럼 크로마토그래피(참조, 제조 실시예)에 의한 종래의 방법으로 정제할 수 있다.
신규의 디뎁시펩타이드(Ia)의 제조를 위한 방법 3f에서, 일반식(Id)의 화합물로서 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락트산 및 일반식(XI)의 화합물로서 L-호모프롤린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(H-Pec-OME·HCl)이 이용된 경우, 반응은 하기 반응 도식에 의해 나타낼 수 있다.
일반식(Id)는 본 발명에 따른 방법 3e를 수행하기 위하여 필요한 출발물질로서 필요한 C-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드의 일반적인 정의를 제공한다. 이 일반식에서, R1, R2, R3, R4, R5, G, X 및 Q는 바람직하게는 본발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 라디칼을 나타낸다.
출발물질로서 사용된 일반식(Id)의 C-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드는 몇몇 경우에 공지되어 있거나(참조, DE-OS[독일 공개 명세서] 4 341 991, DE-OS[ 독일 공개 명세서] 4 341 992), 여기에 기술된 방법에 의해 수득할 수 있다.
예를들어, 출발물질로서 사용된 C-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드(Id)는 예를들어 3급-부틸 에스테르경우에 가산 분해, 또는 예를들어 벤질 에스테르의 경우 촉매적 수소화와 같은 C-말단 탈보호의 종래의 방법에 의해 제조할 수 있다.
일반식(XI)는 본 발명에 따른 방법 3e를 수행하기 위한 출발물질로서 부가적으로 사용되는 친핵제의 일반적인 정의를 제공한다.
일반식(XI)에서, B는 본발명에 따른 일반식(Ia)의 물질의 기술과 관련하여 이들 치환체에 대해 바람직한 것으로 이미 언급된 의미를 갖는다.
일반식(XI)의 화합물은 유기 화학의 일반적으로 알려진 화합물이고 몇몇 경우에 시판되거나 문헌으로 부터 알려진 방법에 의해 수득할 수 있다.
일반식(Id)의 C-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드와 일반식(XI) 화합물의 반응은 바람직하게는 커플링제의 존재하에서 및 염기성 반응 보조제의 존재하에서 희석제를 사용하여 수행한다.
방법 3f를 수행하기 위해 사용되는 커플링제는 아미드 결합의 제조에 적절하고 상기 언급된 방법 3a에서 이미 언급된 모든 커플링제이다.
바람직한 커플링은 포스포늄 시약, 예를들어 비스(2-옥소-3-옥사졸디닐)-포스포늄 산 클로라이드(BOP-Cl), 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스(디메틸아미노-포스포늄)헥사플루오로포스페이트(BOP) 및 포스폰산 에스테르 시약, 예를들어 디에틸 시아노포스포네이트(DEPA) 또는 디페닐포스포릴 아지드(DPPA)와 이다.
본 발명에 따른 방법 3f를 수행하기 위해 이용될 수 있는 염기성 반응 보조제는 또한 방법 3a에 적절한 산 결합제이다.
바람직하게는, 3급 아민, 특히 트리알킬아민, 예를들어 트리에틸아민 N,N-디이소프로필에틸아민, N-프로필-디이소프로필아민, N,N'-디메틸-사이클로헥실아민 또는 N-메틸몰포린이 적절하다.
본 발명에 따른 방법 3f를 수행하는데에 사용되는 희석제는 방법 3e에서 언급된 용매, 예로 할로게노탄화수소, 특히 클로로하이드로카본, 예를들어 1,2-디클로로에탄의 메틸렌 클로라이드 및 언급된 다른 희석제와의 혼합물이다.
방법 3j는 소정의 커플링제중 하나의 존재하에서 및 소정의 염기성 반응 보조제중 하나의 존재하에서 소정의 희석제의 존재하에서 일반식(Id)의 화합물과 일반식(XI)의 화합물을 반응시켜서 일반적으로 수행한다. 반응 시간은 4 내지 72시간이다. 반응은 -10℃ 내지 +120 ℃, 바람직하게는 -5℃ 내지 +50℃, 특히 바람직하게는 0℃ 내지 실온에서 수행한다. 반응은 보통 압력하에서 수행한다.
일반적으로, 1.0 내지 3.0 몰, 바람직하게는 1.0 내지 1.5몰의 커플링제를 본 발명에 따른 방법 3f를 수행하기 위한 일반식(Id)의 C-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드의 1몰당 이용한다.
반응이 완결된후, 반응 용액을 세척하고, 유기상을 분리하여 건조시키며 진공에서 농축시킨다. 형성된 생성물은 재결정화, 진공 증류 또는 칼럼 크로마토그래피(참조, 제조 실시예)에 의한 종래의 방법으로 정제할 수 있다.
본 발명에 따른 방법 3a 내지 3f를 사용하여, L- 및 D- 배위의 디뎁시펩타이드를 본래의 배위를 유지하면서 개개 성분으로 부터 얻을 수 있으나, 그 역(inversion)도 출발물질에 대해서 가능하다.
상기 방법 변형 3a 내지 3f에서, 각 경우 용매에서 기술된 "불활성 용매"란 각각의 반응조건하에서 불활성 인 것을 의미하나 어떠한 반응 조건하에서도 불활성 일 필요는 없다.
활성 화합물은 온혈 동물에 대해 저독성을 가지며, 인간, 및 동물 보호 및 가축 사육에 있어서 생산성 가축, 육종 동물, 동물원 동물, 연구소 동물, 실험용 동물 및 애완 동물에게 나타나는 병원성 내부기생충을 구제하는데 적당하다. 이와 관련해서, 이들은 해충의 성장단계의 전체 또는 각 단계에 대하여 및 내성 종 및 정상적 감수성 종에 대하여 활성이 있다. 병원성 내부 기생충을 구제하면, 질병, 사망 및 산출량 감소(예를 들어 고기, 우유, 양모, 가죽, 알, 꿀 등의 생산에 있어서)가 줄어들게 되므로, 본 발명의 활성 화합물을 사용함으로써, 더욱 경제적이고 간편한 동물 사육이 가능해진다. 병원성 내부 기생충에는 촌충류 (Cestodes), 흡충류(Trematodes), 선충류(Nematodes) 및 아칸토세팔라(Acantocephala), 특히 하기 종들이 포함된다:
슈도필리데아(Pseudophyllidea)목, 예를 들어 디필로보트리움 종 (Diph-yllobothrium spp.), 스피로메트라 종 (Spirometra spp.), 쉬스토세팔루스 종 (Sc-histocephalus spp.), 리굴라 종 (Ligula spp.), 보트리디움 종 (Bothridium spp.), 디플로고노포루스 종 (Diplogonoporus spp.);
사이클로필리데아(Cyclophyllidea)목, 예를 들어 메소세스토이데스 종 (Mesocestoides spp.), 아노플로세팔라 종 (Anoplocephala spp.), 파라노플로세팔라(Paranoplocephala spp.), 모니에지아 종 (Moniezia spp.), 티사노솜사 종 (Thysa-nosomsa spp.), 티사니에지아 종 (Thysaniezia spp.), 아비텔리나 종 (Avitellina spp.), 스틸레시아 종 (Stilesia spp.), 시토타에니아 종 (Cittotaenia spp.), 안디라 종 (Andyra spp.), 베르티엘라 종 (Bertiella spp.), 타에니아 종 (Taenia spp.), 에키노코쿠스 종 (Echinococcus spp.), 하이다티게라 종 (Hydatigera spp.), 다바이네아 종 (Davainea spp.), 라일리에티나 종 (Raillietina spp.), 하이메놀레피스 종 (Hymenolepis spp.), 에키놀레피스 종 (Echinolepis spp.), 에키노코틸레 종 (Echinocotyle spp.), 디오르키스 종 (Diorchis spp.), 디필리디움 종 (Dipylidium spp.), 조이육시엘라 종 (Joyeuxiella spp.), 디플로필리디움 종 (Diplopylidium spp.);
모노게네아(Monogenea) 아강, 예를 들어 지로닥틸루스 종 (Gyrodactyl-us spp.), 닥틸로기루스 종 (Dactylogyrus spp.), 폴리스토마 종 (Polystoma spp.);
디게네아(Digenea) 아강, 예를 들어 디플로스토뭄 종 (Diplostomum spp.), 포스토디플로스토뭄 종 (Posthodiplostomum spp.), 쉬스토소마 종 (Schist-osoma spp.), 트리코빌하르지아 종 (Trichobilharzia spp.), 오르니토빌하르지아 종 (Ornithobilharzia spp.), 오스트로빌하르지아 종 (Austrobilharzia spp.), 기간토빌하르지아 종 (Gigantobilharzia spp.), 류코클로리디움 종 (Leucochloridium spp.), 브라킬라이마 종 (Brachylaima spp.), 에키노스토마 종 (Echinostoma spp.), 에키노파리피움 종 (Echinoparyphium spp.), 에키노카스무스 종 (Echinochasmus spp.), 하이포데라에움 종 (Hypoderaeum spp.), 파시올라 종 (Fasciola spp.), 파시올리데스 종 (Fasciolides spp.), 파시올로프시스 종 (Fasciolopsis spp.), 사이클로코엘룸 종 (Cyclocoelum spp.), 티플로코엘룸 종 (Typhlocoelum spp.), 파람피스토뭄 종 (Paramphistomum spp.), 칼리코포론 종 (Calicophoron spp.), 코틸로포론 종 (Cotylophoron spp.), 기간토코틸레 종 (Gigantocotyle spp.), 피소에데리우스 종 (Fischoederius spp.), 가스트로틸라쿠스 종 (Gastrothylacus spp.), 노토코틸루스 종 (Notocotylus spp.), 카타트로피스 종 (Catatropis spp.), 플라기오르키스 종 (Plagiorchis spp.), 프로스토고니무스 종 (Prosthogonimus spp.), 디크로코엘룸 종 (Dicrocoelium spp.), 유리트레마 종 (Eurytrema spp.), 트로글로트레마 종 (Troglotrema spp.), 파라고니무스 종 (Paragonimus spp.), 콜리리클롬 종 (Colly-riclum spp.), 나노피에투스 종 (Nanophyetus spp.), 오피스토르키스 종 (Opistho-rchis spp.), 클로노르키스 종 (Clonorchis spp.), 메토르키스 종 (Metorchis spp.), 헤테로피에스 종 (Heterophyes spp.), 메타고니스무스 종 (Metagonismus spp.);
에노플리다(Enoplida)목, 예를 들어 트리쿠리스 종 (Trichuris spp.), 카필라리아 종 (Capillaria spp.), 트리코모소이데스 종 (Trichomosoides spp.), 트리키넬라 종 (Trichinella spp.);
랍디티아(Rhabditia)목, 예를 들어 마이크로네마 종 (Micronema spp.), 스트론길로이데스 종 (Strongyloides spp.);
스트론길리다(Strongylida)목, 예를 들어 스트로닐루스 종 (Stronylus spp.), 트리오돈토포루스 종 (Triodontophorus spp.), 오에소파고돈투스 종 (Oeso-phagodontus spp.), 트리코네마 종 (Trichonema spp.), 기알로세팔루스 종 (Gyal-ocephalus spp.), 실린드로파린크스 종 (Cylindropharynx spp.), 포테리오스토뭄 종 (Poteriostomum spp.), 사이클로코세르쿠스 종 (Cyclococercus spp.), 실리코스테파누스 종 (Cylicostephanus spp.), 오에소파고스토뭄 종 (Oesophagostomum spp.), 차베르티아 종 (Chabertia spp.), 스테파누루스 종 (Stephanurus spp.), 안실로스토마 종 (Ancylostoma spp.), 운시나리아 종 (Uncinaria spp.), 부노스토뭄 종 (Bunostomum spp.), 글로보세팔루스 종 (Globocephalus spp.), 신가무스 종 (Syngamus spp.), 시아토스토마 종 (Cyathostoma spp.), 메타스트론길루스 종 (Metastrongylus spp.), 딕티오카울루스 종 (Dictyocaulus spp.), 무엘레리우스 종 (Muellerius spp.), 프로토스트론길루스 종 (Protostrongylus spp.), 네오스트론길루스 종 (Neostrongylus spp.), 시스토카울루스 종 (Cystocaulus spp.), 뉴모스트론길루스 종 (Pneumostrongylus spp.), 스피코카울루스 종 (Spicocaulus spp.), 엘라포스트론길루스 종 (Elaphostongylus spp.), 파렐라포스트론길루스 종 (Parelaph-ostrongylus spp.), 크레노소마 종 (Crenosoma spp.), 파라크레노소마 종 (Paracr-enosoma spp.), 안지오스트론길루스 종 (Angiostrongylus spp.), 아엘루로스트론길루스 종 (Aelurostrongylus spp.), 필라로이데스 종 (Filaroides spp.), 파라필라로이데스 종 (Parafilaroides spp.), 트리코스트론길루스 종 (Trichostrongylus spp.), 헤몬쿠스 종 (Haemonchus spp.), 오스테르타기아 종 (Ostertagia spp.), 마르샬라기아 종 (Marshallagia spp.), 쿠페리아 종 (Cooperia spp.), 네마토디루스 종 (Nematodirus spp.), 히오스트론길루스 종 (Hyostrongylus spp.), 오벨리스코이데스 종 (Obeliscoides spp.), 아미도스토뭄 종 (Amidostomum spp.), 올룰라누스 종 (Ollulanus spp.);
옥시우리다(Oxyurida)목, 예를 들어 옥시우리스 종 (Oxyuris spp.), 엔테로비우스 종 (Enterobius spp.), 파살루루스 종 (Passalurus spp.), 시파시아 종 (Syphacia spp.), 아스피쿨루리스 종 (Aspiculuris spp.), 헤테라키스 종 (Heterakis spp.);
아스카리디아(Ascaridia)목, 예를 들어 아스카리스 종 (Ascaris spp.), 톡사스카리스 종 (Toxascaris spp.), 톡소카라 종 (Toxocara spp.), 파라스카리스 종 (Parascaris spp.), 아니사키스 종 (Anisakis spp.), 아스카리디아 종 (Ascaridia spp.);
스피루리다(Spirurida)목, 예를 들어 나토스토마 종 (Gnathostoma spp.), 피살로프테라 종 (Physaloptera spp.), 텔라지아 종 (Thelazia spp.), 곤길로네마 종 (Gongylonema spp.), 하브로네마 종 (Habronema spp.), 파라브로네마 종 (Parabronema spp.), 드라쉬아 종 (Draschia spp.), 드라쿤쿨루스 종 (Dracunculus spp.);
필라리이다(Filariida)목, 예를 들어 스테파노필라리아 종 (Stephanofilar-ia spp.), 파라필라리아 종 (Parafilaria spp.), 세타리아 종 (Setaria spp.), 로아 종 (Loa spp.), 디로필라리아 종 (Dirofilaria spp.), 리토모소이데스 종 (Litomosoi-des spp.), 브루기아 종 (Brugia spp.), 우케레리아 종 (Wuchereria spp.), 온코세르카 종 (Onchocerca spp.);
지간토린키다(Gigantorhynchida)목, 예를 들어 필리콜리스 종 (Filicollis spp.), 모닐리포르미스 종 (Moniliformis spp.), 마크라칸토린쿠스 종 (Macracant-horhynchus spp.), 프로스테노르키스 종 (Prosthenorchis spp.).
생산성 가축 및 육종 동물에는 예를 들어, 소, 말, 양, 돼지, 염소, 낙타, 물소, 당나귀, 토끼, 사슴 및 순록과 같은 포유 동물, 밍크, 친칠라 및 너구리와 같은 모피 동물, 닭, 거위, 칠면조 및 오리와 같은 조류, 송어, 잉어 및 뱀장어와 같은 담수어 및 염수어, 파충류, 및 꿀벌 및 누에와 같은 곤충류가 포함된다.
연구소 동물 및 실험용 동물에는 마우스, 랫트, 기니아 피그, 골든 햄스터, 개 및 고양이가 포함된다.
애완동물에는 개 및 고양이가 포함된다.
활성 화합물을 예방 및 치료적으로 모두 투여할 수 있다.
활성 화합물은 주변 환경을 처리함으로써 직접적으로 또는 적당한 제제의 형태로, 장내로, 비경구적으로, 경피적으로, 비강내로, 또는 스트립, 플레이트, 밴드, 목걸이(collar), 귀표식(ear tags), 다리 밴드 및 표시 장치와 같은 활성 화합물-함유 성형품 형태로 투여된다.
활성 화합물의 장내 투여는, 예를 들어 산제, 정제, 캅셀제, 페이스트, 드링크제, 입제, 또는 경구 투여할 수 있는 용액제, 현탁제 및 유제, 또는 거환제, 약물을 섞은 사료 또는 음료수의 형태로 경구내 투여한다. 경피 투여는, 예를 들어 침지, 분무 또는 붓기 및 점적의 형태로 수행한다. 비경구 투여는, 예를 들어 주사제 (근육내, 피하, 정맥내, 복강내) 의 형태로 또는 이식에 의해 수행한다.
적합한 제제들은 다음과 같다:
주사 용액, 경구 용액, 희석 후 경구 투여하기 위한 농축물, 피부 상에 또는 체강내에 사용하기 위한 용액, 붓기 및 점적 제제, 및 젤과 같은 용액제 ;
경구 또는 경피 투여용 및 주사용 유제 및 현탁제 ;
반-고형 제제 ;
활성 화합물이 연고 기제 또는 수중유형 또는 유중수형 유제 기제 내에 혼입된 제제 ;
산제, 프리믹스(premix) 또는 농축물, 입제, 펠렛, 정제, 거환제 또는 캅셀제와 같은 고형 제제 ;
에어로졸 및 흡입제 및 활성 화합물을 함유하는 성형품이다.
주사 용액은 정맥내, 근육내 및 피하로 투여한다.
주사 용액은 활성 화합물을 적당한 용매에 용해시키고, 경우에 따라 가용화제, 산, 염기, 완충염, 항산화제 및 방부제와 같은 첨가제를 가하여 제조한다. 용액은 멸균 여과하여 보관한다.
용매로는 물, 에탄올, 부탄올, 벤질 알콜, 글리세롤, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜과 같은 알콜, N-메틸-피롤리돈, 및 이들의 혼합물과 같은 생리학적으로 허용되는 용매들이 언급될 수 있다.
경우에 따라, 활성 화합물을 또한 주사에 적당한 생리학적으로 허용되는 식물오일 또는 합성오일에 용해시킬 수도 있다.
가용화제로는 주 용매내에서의 활성 화합물의 용해를 증진시키거나 이의 침전을 방지하는 용매들이 언급될 수 있다. 예로는 폴리비닐피롤리돈, 폴리옥시에틸화된 피마자유 및 폴리옥시에틸화된 소르비탄 에스테르가 있다.
방부제로는 벤질 알콜, 트리클로로부탄올, p-하이드록시벤조산 에스테르 및 n-부탄올이 있다.
경구 용액은 직접 투여한다. 농축물은 미리 투여 농도까지 희석한 후 경구 투여한다. 경구 용액 및 농축물은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조하며, 멸균 조건하에서의 처리는 생략할 수도 있다.
피부상에 사용하기 위한 용액은 점적, 솔질, 문질러 바르거나, 뿌리거나, 분무하여 도포한다. 이 용액들은 주사 용액의 경우에서 상기에 기술한 바와 같이 제조한다.
제조중에 농조화제를 가하는 것이 유리할 수 있다. 농조화제로는 벤토나이트, 콜로이드성 실리카, 알루미늄 모노스테아레이트와 같은 무기 농조화제, 셀룰로오즈 유도체, 폴리비닐 알콜 및 이들의 공중합체, 아크릴레이트 및 메트아크릴레이트와 같은 유기 농조화제가 있다.
젤은 피부상에 도포하거나 솔질하거나 체강내로 도입시킨다. 젤은 주사 용액의 경우에서 기술한 바와 같이 제조된 용액을, 연고와 같은 점도를 갖는 투명한 물질이 생성되도록 하는 양의 농조화제로 처리하여 제조된다. 농조화제로서 상기에 명시된 농조화제들이 사용된다.
붓기 및 점적 제제는 피부의 제한된 영역위에 붓거나 뿌려지고, 거기에서 활성 화합물이 피부에 침투하여 전신적으로 작용을 나타낸다.
붓기 및 점적 제제는 활성 화합물을 피부에 허용되는 적당한 용매 또는 용매 혼합물에 용해, 현탁 또는 유화시켜 제조한다. 경우에 따라, 착색제, 재흡수 촉진제, 항산화제, 광 안정화제 및 접착제와 같은 또다른 보조제들을 첨가한다.
용매로는 물, 알칸올, 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리프로필렌 글리콜, 글리세롤, 벤질 알콜, 페닐에탄올 및 페녹시에탄올과 같은 방향족 알콜, 에틸 아세테이트, 부틸 아세테이트 및 벤질 벤조에이트와 같은 에스테르, 디프로필렌 글리콜 모노메틸 에테르, 디에틸렌 글리콜 모노-부틸 에테르와 같은 알킬렌 글리콜 알킬 에테르와 같은 에테르, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤, 방향족 및/또는 지방족 탄화수소, 식물오일 또는 합성오일, DMF, 디메틸아세트아미드, N-메틸-피롤리돈 및 2, 2-디메틸-4-옥시-메틸렌-1, 3-디옥솔란이 언급될 수 있다.
착색제는 동물에 사용하는데 허용되며 용해 또는 현탁 상태일 수 있는 모든 착색제들이다.
재흡수 촉진제의 예로는 DMSO, 이소프로필 미리스테이트 및 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 바르는 오일류, 실리콘 오일, 지방산 에스테르, 트리글리세리드 및 지방 알코올이다.
항산화제는 설파이트 또는 칼륨 메타비설파이트와 같은 메타비설파이트, 아스코르브산, 부틸하이드록시톨루엔, 부틸하이드록시아니솔 및 토코페롤이다.
광 안정화제의 예는 노반티솔산이다.
접착제의 예는 셀룰로오즈 유도체, 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 및 알기네이트 및 젤라틴과 같은 천연 중합체이다.
유제를 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여할 수 있다.
유제는 유중수형이거나 수중유형이다.
유제는 활성 화합물을 소수성 또는 친수성 상중의 어느 하나에 용해시키고, 이 상을 적당한 유제 및, 경우에 따라, 착색제, 재흡수 촉진제, 방부제, 항산화제, 광 안정화제 및 점성-증가 물질과 같은 또다른 보조제를 사용하여 다른 상의 용매와 함께 균질화시킴으로써 제조된다.
소수성 상 (오일) 의 예로는, 액체 파라핀, 실리콘 오일, 호마유, 아몬드유 및 피마자유와 같은 천연 식물오일, 카프릴/카프르산 비글리세리드, 쇄 길이 C8-12의 식물성 지방산 또는 다른 특별히 선택된 천연 지방산과의 트리글리세리드 혼합물과 같은 합성 트리글리세리드, 하이드록실 그룹을 또한 함유할 수 있는 포화 또는 불포화 지방산의 부분적 글리세리드 혼합물, 및 C8/C10-지방산의 모노-및 디글리세리드; 에틸 스테아레이트, 디-n-부티릴 아디페이트, 헥실 라우레이트, 디프로필렌 글리콜 펠라르고네이트와 같은 지방산 에스테르, 쇄 길이 C16-C18의 포화 지방 알콜과의 중간 쇄 길이의 측쇄 지방산의 에스테르, 이소프로필 미리스테이트, 이소프로필 팔미테이트, 쇄 길이 C12-C18의 포화 지방 알콜의 카프릴/카프르산 에스테르, 이소프로필 스테아레이트, 올레일 올레에이트, 데실 올레에이트, 에틸 올레에이트, 에틸 락테이트, 오리의 인공 미저골 선 지방과 같은 왁스성 지방산 에스테르, 디부틸 프탈레이트, 디이소프로필 아디페이트, 후자에 연관된 에스테르 혼합물 등; 이소트리데실 알코올, 2-옥틸-도데칸올, 세틸스테아릴 알콜 및 올레일 알콜과 같은 지방 알코올 ; 올레산 및 이의 혼합물과 같은 지방산을 언급할 수 있다.
친수성 상으로는 물, 프로필렌 글리콜, 글리세롤, 소르비톨과 같은 알콜 및 이들의 혼합물이 언급될 수 있다.
유제로는 비이온성 계면 활성제, 예를 들어 폴리옥시에틸화된 피마자유, 폴리옥시에틸화된 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 글리세롤 모노스테아레이트, 폴리옥시에틸 스테아레이트 및 알킬페놀 폴리글리콜 에테르 ; 양쪽성 계면활성제, 예를 들어 디나트륨 N-라우릴-β-이미노디프로피오네이트 또는 레시틴 ; 음이온성 계면활성제, 예를 들어 나트륨 라우릴 설페이트, 지방 알코올 에테르 설페이트, 모노/디알킬 폴리글리콜 에테르 오르토인산 에스테르의 모노에틴올아민 염이 언급될 수 있다.
또다른 보조제로는 카복시메틸셀룰로오즈, 메틸셀룰로오즈 및 그외의 다른 셀룰로오즈 및 전분 유도체, 폴리아크릴레이트, 알기네이트, 젤라틴, 아라비아 고무, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알콜, 메틸 비닐 에테르와 말레산 무수물의 공중합체, 폴리에틸렌 글리콜, 왁스, 콜로이드성 실릭산, 또는 언급된 물질들의 혼합물과 같은 점성을 증가시키고 유제를 안정화시키는 물질들이 언급될 수 있다.
현탁제는 경구적으로, 경피적으로 또는 주사의 형태로 투여될 수 있다. 이들은 활성 물질을 경우에 따라 습윤제, 착색제, 재흡수 촉진제, 방부제, 항산화제 및 광 안정화제와 같은 또다른 보조제를 첨가하여 현탁화제중에 현탁시켜 제조된다.
현탁화제 액체로는 모든 균질 용매 및 용매 혼합물이 언급될 수 있다.
습윤제(분산매)로는 상기에 명시된 계면활성제가 언급될 수 있다.
언급할 수 있는 또다른 보조제는 상기에 추가 명시된 것이다.
반-고형 제제는 경구적으로 또는 경피적으로 투여될 수 있다. 이들은 단지 이들이 더 높은 점도를 가지고 있다는 면에서 상술된 현탁제 및 유제와 구별된다.
고형 제제를 제조하기 위해서는, 활성 화합물을 경우에 따라 보조제를 첨가하여 적당한 부형제와 혼합하고 이 혼합물을 목적 형태로 제형화한다.
부형제로는 모든 생리학적으로 허용되는 고체 불활성 물질들이 언급될 수 있다. 무기 및 유기 물질들은 그 자체로서 적당하다. 무기 물질의 예로는 염화나트륨, 탄산칼슘과 같은 탄산염, 탄산수소염, 산화 알루미늄, 실릭산, 점토, 침전 또는 콜로이드성 실리카 및 인산염이 있다.
유기 물질의 예로는 당, 셀룰로오즈, 분유, 동물 사료, 곡분 및 조곡분과 같은 식료품 및 동물 사료, 및 전분이 있다.
보조제들은 상기에 이미 명시한 방부제, 항산화제 및 착색제이다.
또다른 적합한 보조제들은, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산, 활석 및 벤토나이트와 같은 윤활제 및 활주제, 전분 또는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈과 같은 붕해제, 전분, 젤라틴 또는 선형 폴리비닐피롤리돈과 같은 결합제, 및 또한 미세결정성 셀룰로오즈와 같은 무수 결합제이다.
본 제제에 있어서, 활성 화합물은 또한 상승제 또는 병원성 내부 기생충에 대하여 작용하는 다른 활성 화합물과의 혼합물의 형태로 존재할 수 있다. 이러한 활성 화합물의 예로는, L-2, 3, 5, 6-테트라하이드로-6-페닐-이미다조티아졸, 벤즈이미다졸 카바메이트, 프라지콴텔, 피란텔, 페반텔이 있다.
즉석 사용 제제는 활성 화합물을 10 ppm 내지 20 중량 %, 바람직하게는 0.1 내지 10 중량 %의 농도로 함유한다.
투여하기 전에 희석시킨 제제는 활성 화합물을 0.5 내지 90 중량 %, 바람직하게는 5 내지 50 중량 %의 농도로 함유한다.
일반적으로, 효과적인 결과를 얻기 위해서는 1 일에 체중 1kg 당 활성 화합물 약 1 내지 약 100 mg 의 활성 화합물의 양을 투여하는 것이 유리한 것으로 입증되었다.
실시예 A
생체내 선충시험
트리코스트론길루스 콜루브리포르미스(Trichostronggylus colubriformis)/양
실험적으로 트리코스트론길루스 콜루브리포르미스로 감염시킨 양을 기생충의 발증전(prepatency) 시간의 만료후 처리했다. 활성 화합물을 순수 활성 화합물로서 경구 및/또는 정맥내 투여하였다.
유효도를 처리전 후에 배설물과 함께 분비되는 벌레 알을 양적으로 계수하여 결정한다.
처리후 산란의 완전한 멈춤은 벌레가 추방되거나 손상을 입어 더 이상 알을 생성할 수 없는 것(유효 투여량)을 의미한다.
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량을 하기 표로부터 알 수 있다.
활성 화합물 실시예 번호 유효 투여량[mg/kg]
2911121318I-74668 555555555
실시예 B
생체내 선충 시험
헤몬쿠스 콘토르투스(Haemonchus contortus)/양
헤몬쿠스 콘토르투스로 실험적으로 감염된 양을 기생충의 발증전(prepatency) 시간의 만료후 처리했다. 활성 화합물을 순수 활성 화합물로서 경구 및/또는 정맥내 투여하였다.
유효도를 처리전 후에 배설물과 함께 분비되는 벌레 알을 양적으로 계수하여 결정한다.
처리후 산란의 완전한 멈춤은 벌레가 추방되거나 손상을 입어 더 이상 알을 생성할 수 없는 것(유효 투여량)을 의미한다.
시험된 활성 화합물 및 유효 투여량을 하기 표로부터 알 수 있다.
활성 화합물실시예 번호 유효 투여량[mg/kg] 활성 화합물실시예 번호 유효 투여량[mg/kg]
28910111219203031 5555555555 343536384749506861I-4I-5I-7 555555555555
제조 실시예
방법 3a에 의한 제조
실시예 1
이소부틸 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락테이트
N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그의 염기) 2.9g(22.9 밀리몰) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl) 2.9 g(11.4 밀리몰)을 20 ml 메틸렌 클로라이드중의 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닌 2.4 g(10.4 밀리몰) 및 이소부틸 D-락테이트 1.5 g(10.4 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유기상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조후 진공에서 농축시켰다. 잔류 조생성물을 용리제로 사이클로헥산:아세톤(4:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다. 이소부틸 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닌-D-락테이트 1.6g(이론치의 57.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 0.92; 0.94(d, 6H, 2 ×-CH3; J=6.7 Hz); 2.91; 2.92; 2.94(3s, 9H, 3 ×N-CH3); 3.06(s, 3H, N-CH3); 3.92(m, 3H, -O-CH2)-; 5.14(m, 1H, CH)ppm
GC-MS m/z(%): 360(MH+, 100); 271(38); 214(62).
방법 3b에 의한 제조
실시예 2
메틸 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락테이트
N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 3.8 g(29.1 밀리몰) 및 트리메틸알로파노일 클로라이드 2.1 g(12.7 ml)을 메틸렌 클로라이드 100ml중의 메틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 2.0g(10.6 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유기상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조후 진공에서 농축시켰다. 잔류 조생성물을 용리제로 사이클로헥산:에틸 아세테이트(3:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닌-D-락테이트 1.35g(이론치의 40.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 Mhz, CDCl3, δ): 1.46; 1.49(2d, 6H, 2 ×-CH3; J=7.2 Hz); 2.91; 2.92; 2.93(3s, 9H, 3 ×N-CH3); 3.06(s, 3H, N-CH3); 3.75(s, 3H, -O-CH3-; 4.49; 5.13(2q, 2H, 2×CH; J=7.2 Hz)ppm
EI-MS m/z(%): 317(M+, 1); 286(M+-OMe,1); 273(M+-CO2,7); 214(3); 186(40); 72(100).
방법 3c에 의한 제조
실시예 3:
3급-부틸 N-메틸-N-트리클로로아세틸아미노카보닐-L-알라닐-D-락테이트
트리클로로아세틸 이소시아네이트 2.4 g(12.9 밀리몰) 을 아세토니트릴 30 ml중의 3급 부틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 3.0 g(12.9 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 이어서 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유기상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조후 진공에서 농축시켰다. 잔류 조생성물을 용리제로 사이클로헥산:아세톤(4:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다. 3급-부틸 N-메틸-N-트리클로로-아세틸-L-알라닌-D-락테이트 4.2 g(이론치의 77.2%)을 수득하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.49; (s, 9H, -O-tBu); 1.47;(2d, 6H, 2 ×-CH3; J=6.9 Hz); 2.95(s, 3H, -N-CH3); 3.98; 4.22(2q, 2H, 2×CH; J=6.9 Hz); 9.05(br., 1H, -CO-NH-CO-)ppm
방법 3d에 의한 제조
실시예 4:
3급-부틸 N-부틸옥시카보닐-N-메틸-L-알라닐-D-락테이트
3급-부틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 2.0 g(8.6 밀리몰), 탄산 칼륨 2.1 g(15.2 밀리몰) 및 디메틸설폭사이드 30ml를 1시간 동안 이산화 탄소로 가스처리하고, 부틸 브로마이드 1.2 g(8.6 밀리몰)로 처리하였다. 반응 혼합물을 실온에서 48시간 동안 교반하고, 이어서 고체로 부터 분리하여 휘발성 화합물을 감압하에서 스트리핑시키고 잔류물을 클로로포름-물로 추출하여 유기상을 분리하였다. 이어서 유기상을 황산 나트륨상에서 건조시켜 진공에서 농축시켜 잔류 오일을 실리카 겔(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46; (s, 9H, -O-tBu) ppm
EI-MS m/z(%): 331(M+, 0.5); 2875(M+-H2C=CMe2,5); 158(100)
방법 3e에 의한 제조
실시예 5
3급-부틸 N-메틸-N-(4-니트로-페녹시)카보닐-L-알라닐-D-락테이트
N,N-디이소프로필에틸-아민(휘니그 염기) 6.15 g(47.5 밀리몰) 및 4-니트로페닐 클로로포르메이트 4.4 g(21.6 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 150 ml중의 3급-부틸 N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 5.0 g(21.6 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고 혼합물을 0℃에서 2시간 동안 이어서 실온에서 약 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유기상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조후 진공에서 농축시켰다. 잔류 조생성물을 용리제로 사이클로헥산:아세톤(10:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 7.31; 8.24(2d, 4H, 4-NO2-페녹시)ppm
EI-MS m/z(%): 340(M+-H2C=CMe2, 2); 202(100).
실시예 6
3급-부틸 N-메틸-N-몰포리노카보닐-L- 알라닐-D-락테이트
N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기) 0.65 g(5.0 밀리몰) 및 몰포린 0.45 g(5.0 밀리몰)을 메틸렌 클로라이드 40 ml중의 3급-부틸 N-메틸-N-(4-니트로-페녹시)카보닐-L-알라닐-D-락테이트 2.0 g(5.0 밀리몰)의 용액에 실온에서 첨가하고 혼합물을 환류온도에서 18시간 동안 교반하였다. 이 과정동안 반응 혼합물의 강한 황색 착색화가 일어난다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유기상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조후 진공에서 농축시켰다. 잔류 조생성물을 용리제로 사이클로헥산:에틸 아세테이트(1:1)을 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063mm)상에서 크로마토그래피하였다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.42; 1.46(s/2d, 15H, -O-tBu/-CH3); 2.90(s, 3H,-N-Me) 3.25(m, 4H, -CH2-O-CH2-);3.68(m, 4H, -CH2-N-CH2-); 4.69; 4.96(2q, 2H, -2×-CH-)ppm
EI-MS m/z(%): 344(M+, 4); 171(100).
방법 3f에 의한 제조
실시예 7
N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락트산
건식(dry) 염산 가스를 250 ml의 무수 메틸렌 클로라이드중의 3급 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락테이트 11.8 g(32.8 밀리몰)의 0℃로 냉각된 용액에 보냈다. 이어서, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하고 전 반응 혼합물을 진공에서 농축시켰다.
N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락트산 10.0g(이론치의 100%)을 수득하고, 이는 추가의 정제없이 반응시킬수 있다.
1H-NMR (400 MHz, CDCl3, δ): 1.46; 1.51(2d, 2H, 2 × -CH3; J=7.2Hz); 2.91; 2.94; 3.05(3s, 12H, 4×N-Me); 4.84; 5.17(2q, 2H, -CH-, J=7.2 Hz)ppm
EI-MS m/z(%): 304(M+, 0.1); 259(2); 214(1); 186(15); 129(15); 72(52); 58(100).
실시예 8
N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락틸-L-호모프롤린 메틸 에스테르
N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 2.8 g(21.8 밀리몰) 및 비스(2-옥소-3-옥사-졸리디닐)포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl) 1.85 g(7.25 밀리몰)을 100 ml 메틸렌 클로라이드중의 N-메틸-N-트리메틸알로파노일-L-알라닐-D-락트산 2.0 g(6.6 밀리몰) 및 L-호모프로린 메틸 에스테르 하이드로클로라이드(H-Pec-Ome.HCl) 1.3 g(7.25 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하고, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 반응 용액을 물과 함께 2회 진탕하고 유시상을 분리하여 황산 나트륨상에서 건조시킨후 진공에서 농축하였다. 잔류 조생성물을 용리제 아세토니트릴-물(3:7)을 이용하여 LiChroprep RP-18 컬럼(LiChroprep RP-18-Merck, 입자 크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피하였다. 0.32 g(이론치의 11.3%)를 수득하였다.
EI-MS m/z(%): 428(M+, 2); 397(2); 352(17); 186(38); 72(100).
하기 표1에 나타난 일반식(Ia)의 화합물을 방법 3a-f에 유사하게 제조할 수 있다.
표1
일반식(Ia)의 화합물의 실시예
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
표1(계속)
약어: Ac: 아세틸; Me: -메틸; Et:-에틸; Pr:-프로필; Bu:-부틸; Bn-:-벤질; i-, s- 및 t- : 이소-, 2급- 및 3급
a) FAB-MS, MS-APCl 또는 EI-MS m/z(%);
b)1H-NMR(400 MHz, CDCl3,δ) (ppm)
일반식(1)의 출발 물질
실시예(I-1)
N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락트산 피페리디드
N,N-디이소프로필에틸아민 (휘니그 염기) 5.4 g(41.4 밀리몰) 및 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl) 5.3 g(20.7 밀리몰)을 150 ml 메틸렌 클로라이드중의 N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락트산 5.0 g(18.8 밀리몰) 및 피페리딘 1.6 g(20.7 밀리몰)의 용액에 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 0℃에서 2시간 동안, 이어서 실온에서 18시간 동안 교반하였다. 잔류 조 생성물을 용리제로 사이클로헥산: 에틸 아세테이트(3:1)를 사용하는 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피하였다. N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락트산 피페리디드 3.5 g(이론치의 55.8%)을 수득했다.
EI-MS m/z(%): 332(M+,1); 213(2); 192(2); 148(100); 120(35); 91(55)
실시예 (I-2)
메틸-L-알라닐-D-락트산 피페리디드
N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락트산 피페리디드 3.3 g(9.9 밀리몰)을 수소의 흡수가 완결될 때 까지(약 4시간) Pd(OH)2-탄소[20% Pd 함량] 0.35 g의 존재하에서 에탄올 100 ml중에서 수소화시켰다. 촉매를 여과한후, 전 반응 용액을 진공에서 농축시켰다. N-메틸-L-알라닐-D-락트산 피페리디드 2.4 g(이론치의 100%)을 수득하였다.
GC-MS m/z(%): 243(MH+, 100); 158(32)
실시예 (I-3)
메틸 N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락테이트
커플링 반응은 N-벤질-N-메틸-L-알라닌 18.5 g (95.7 밀리몰),
메틸(R)-(+)-락테이트 10.0 g(95.7 밀리몰),
무수 메틸렌 클로라이드 300 ml,
N,N-디이소프로필에틸아민(휘니그 염기) 36.7 g (284.5 밀리몰),
비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)-포스포늄산 클로라이드(BOP-Cl) 29.0 g 을 사용하여 실시예 1의 반응 과정과 유사하게 수행한다.
잔류 조생성물을 용리제 사이클로헥산:에틸 아세테이트(3:1)를 사용하여 실리카 겔 컬럼(실리카 겔 60-Merck, 입자크기: 0.04 내지 0.063 mm)상에서 크로마토그래피하였다. 메틸 N-벤질-N-메틸-L-알라닐-D-락테이트 5.6 g(이론치의 20.9%)을 수득하였다.
EI-MS m/z(%): 279(M+, 11); 148(Ph-CH2-NME-CHMe, 100); 91(Ph-CH2-, 99)
하기 표 2에 나타난 일반식(I)의 출발 물질을 실시예(I-1) 내지 (I-3)에 유사하게 제조할 수 있다.
표2
일반식(I) 화합물의 실시예
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
표2(계속)
약어: Me: -메틸; Et:-에틸; Pr:-프로필; Bu:-부틸; Bn-:-벤질; i-, s- 및 t- : 이소-, 2급- 및 3급
a) FAB-MS, MS-APCl 또는 EI-MS m/z(%);
b)1H-nmr(400 MHz, CDCl3,δ) (ppm)

Claims (6)

  1. 일반식(I)의 디뎁시펩타이드 및 그의 염 및 광학 이성체 및 라세메이트의 의약 및 수의약에서 내부 기생충 구제제로서의 용도:
    상기 식에서,
    R1은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬이고,
    R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐이 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 5- 또는 6- 원 환을 나타내며,
    R2및 R3는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
    R2및 R3는 함께 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내고,
    R4및 R5는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로아릴, 헤테로아릴알킬을 나타내거나,
    R4및 R5는 함께 임의로 치환된 스피로사이클릭 환을 나타내며,
    A는 수소, 알킬, 아르알킬, 포르밀, 알콕시디카보닐 또는 그룹 G1의 라디칼을 나타내고,
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
    R6는 수소,하이드록실, 알콕시, 알킬카보닐, 할로게노알킬카보닐, 알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R7은 수소 또는 알킬을 나타내며,
    Q는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나 임의로, 그룹 G2또는 G3라디칼을 나타내고,
    R8-Y- (G2)
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
    Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
    R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내거나,
    R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, -N=, -NR11- 또는 사급화된(quarternized) 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R10은 수소 또는 알킬을 나타내며,
    R11은 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 알콕시카보닐, 알킬카보닐, 사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴알킬을 나타내고,
    B는 각각이 임의로 치환된 하이드록실, 알콕시, 알케닐옥시, 알키닐옥시, 사이클로알킬옥시, 사이클로알킬알킬옥시, 아릴옥시, 아릴알킬옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴알킬옥시를 나타내거나,
    라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13또는 -NR15-OR16을 나타내며,
    여기에서,
    R12및 R13은 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알킬카보닐, 알킬설포닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴알킬, 헤트아릴, 헤트아릴카보닐, 헤트아릴설포닐, 또는 헤트아릴알킬을 나타내거나,
    R12및 R13은 함께 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11- 또는 사급화된(quarternized) 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R14는 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 사이클로알킬, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬을 나타내며,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 수소 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 알킬, 알킬카보닐, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 사이클로알킬알킬, 아릴알킬 또는 헤트아릴알킬을 나타내고,
    R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타낸다.
  2. 일반식 (Ia)의 신규한 디뎁시펩타이드 및 그의 염 및 그의 광학적 이성체 및 라세메이트:
    상기 식에서,
    R1은 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-4알킬, C3-6-사이클로알킬, 아릴-C1-2-알킬 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    R1및 R2는 그들이 결합된 원자와 함께 산소, 황, 설폭실 또는 설포닐이 임의로 치환될 수 있고, 임의로 치환된 5- 또는 6-원 환을 나타내며,,
    R2는 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 탄소수 6이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 4이하의 알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    R3및 R4는 수소를 나타내며,
    R5는 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 탄소수 6 이하의 직쇄 또는 측쇄 알킬, 탄소수 4 이하의 알케닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    는 카복실, 티오카복실, -C=CH-NO2, -C=CH-CN, -C=N-R6, 설폭실, 설포닐, -P(O)-OR7또는 P(S)-OR7을 나타내며,
    R6는 수소,하이드록실, C1-4-알콕시, C1-4-알킬카보닐, C1-4-할로게노알킬카보닐, C1-4-알킬설포닐, 니트로 또는 시아노를 나타내고,
    R7은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
    Q는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나, 임의로 그룹 G2또는 G3라디칼을 나타내고,
    R8-Y- (G2)
    여기에서,
    는 카복실, 티오카복실 또는 설포닐을 나타내며,
    Y는 산소, 황 또는 -NR9를 나타내고,
    R8은 Y가 질소를 나타내는 경우에 질소 원자를 통해 연결된 사이클릭 아미노 그룹을 나타낼 수 있으며,
    R8및 R9는 서로 독립적으로 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, 헤트아릴 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R8및 R9는 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O-, -N=, -NR11- 또는 사급화된 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R10은 수소 또는 C1-4-알킬을 나타내며,
    R11은 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬, C3-6-사이클로알킬-C1-2-알킬, C1-4-알콕시카보닐, C1-4-알킬카보닐, C3-6-사이클로알킬카보닐, 시아노, 아릴, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내고,
    B는 각각이 임의로 치환된 C1-6-알콕시, C2-6-알케닐옥시, C2-6-알키닐옥시, C3-7-사이클로알킬옥시, C3-7-사이클로알킬-C1-2-알킬옥시, 아릴옥시, 아릴-C1-2-알킬옥시, 헤트아릴옥시, 헤트아릴-C1-2-알킬옥시를 나타내거나,
    아미노라디칼 -NR12R13, -NR14-NR12R13또는 -NR15-OR16을 나타내며,
    여기에서,
    R12및 R13은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C1-6-알킬설포닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-8-사이클로알킬, C3-8-사이클로알킬-C1-2-알킬, 아릴, 아릴카보닐, 아릴설포닐, 아릴-C1-2-알킬, 헤트아릴, 헤트아릴카보닐, 헤트아릴설포닐, 또는 헤트아릴-C1-2-알킬을 나타내거나,
    R12및 R13은 인접한 N원자와 함께 산소, 황, 설폭실, 설포닐, 카보닐, -N-O, -N=, -NR11- 또는 사급화된 질소가 임의로 삽입될 수 있고, 임의로 치환된 카보사이클릭 5-, 6-, 7- 또는 8원 환 시스템 또는 7 내지 10-원 바이사이클릭 환 시스템을 나타내고,
    R14는 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C3-6-사이클로알킬을 나타내며,
    R15및 R16은 서로 독립적으로 수소, 또는 각각이 임의로 치환된 직쇄 또는 측쇄 C1-6-알킬, C1-6-알킬카보닐, C2-6-알케닐, C2-6-알키닐, C3-6-사이클로알킬을 나타내고,
    R15및 R16은 인접한 N-O-그룹과 함께 카보사이클릭 5-, 6- 또는 7-원 환을 나타내며,
    단 일반식(Ia)에서
    R1이 수소 또는 메틸을 나타내고,
    R5가 수소를 나타내며,
    가 카복실을 나타내는 경우,
    Q는 메틸이외의 라디칼을 나타내고,
    B는 -NH2이외의 라디칼을 나타내며,
    단 일반식(Ia)에서
    가 카복실을 나타내고,
    G2가 t-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로-벤질옥시를 나타내는 경우,
    라디칼 B는 t-부틸옥시, 벤질옥시 및 4-니트로벤질옥시이외의 라디칼을 나타낸다.
  3. a) 일반식(II)의 N-말단-치환된 아미노산, 그의 카복실-활성화된 유도체 또는 그의 알칼리 금속염을 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서, 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(III)의 카복실산 유도체와 반응시키거나,
    b) 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(IV)의 화합물과 반응시키거나,
    c) 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 필료에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(V) 또는 (VI)의 화합물과 반응시키거나,
    그룹가 카복실이고 Y가 산소인 일반식(Ia)의 뎁시펩타이드 및 그의 염을 제조하는 경우에
    d) 제 1 단계에서 일반식(Ib)의 N-말단-탈보호된 디뎁시펩타이드를 이산화 탄소 및 일반식(VII)의 알칼리 금속 카보네이트와 반응시킨다음, 제 2 단계에서 생성된 일반식(VIII)의 알칼리 금속 염을 필요에 따라 희석제의 존재하에서 및 필요에 따라 염기성 반응 보조제의 존재하에서 일반식(IX)의 알킬화제와 반응시키거나,
    e) 일반식(Ic)의 디뎁시펩타이드를 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(X)의 화합물과 반응시키거나,
    f) 일반식(Id)의 디뎁시펩타이드 또는 그의 카복실-활성화된 유도체 또는 그의 알칼리 금속염을 필요에 따라 촉매의 존재하에서, 필요에 따라 산결합제의 존재하에서 및 필요에 따라 희석제의 존재하에서 일반식(XI)의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제 2 항에 따른 일반식(Ia)의 신규한 디뎁시펩타이드 및 그의 염을 제조하는 방법:
    ,
    R8-N=C=X (V)
    M2CO3(VII)
    R8-Hal (IX)
    R8-Y-H (X)
    H-B (XI)
    상기 식에서,
    라디칼 R1, R2, R3, R4, R5, R8, G, G1, Q, X, X1,Y 및 B는 상기 제 2 항에서 언급된 의미를 갖고,
    Z 는 할로겐, 예를들어 브롬, 염소 또는 불소, 또는 하이드록실과 같은 적절한 이탈 그룹을 나타내며,
    W는 적절한 이탈 그룹, 예를들어 할로겐, 알콕시, 알킬티오 또는 아릴옥시를 나타내고,
    M은 1가 알칼리 금속 양이온, 바람직하게는 리튬, 나트륨, 칼륨, 세슘, 특히 칼륨 세슘을 나타내며, 일반식(VIII)에서 M은 염처럼 결합된 1당량의 금속 양이온을 나타내고,
    Hal은 할로겐, 예를들어 불소, 염소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
  4. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 디뎁시펩타이드를 적어도 하나 함유함을 특징으로 하는 내부 기생충 구제 조성물.
  5. 제 1 항에 따른 일반식(I)의 디뎁시펩타이드를 증량제 및/또는 계면 활성제와 혼합시킴을 특징으로 하는 내부 기생충 구제 조성물의 제조 방법.
  6. 내부 기생충 구제 조성물의 제조를 위한 제 1 항에 따른 일반식(I)의 디뎁시펩타이드의 용도.
KR1019980700972A 1995-08-11 1996-07-30 디뎁시펩타이드에 기초한 내부 기생충 구제제, 신규의 디뎁시펩타이드 및 그의 제조 방법 KR19990036304A (ko)

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